KR20080026602A - 피롤로트리아진 화합물의 결정질 형태 - Google Patents

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잭 제트. 고고타스
바라트 피. 파텔
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 결정질 형태, 및 하나 이상의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 증식성 질환의 치료에서의 결정질 형태의 사용 방법, 및 그러한 결정질 형태의 수득 방법을 제공한다. [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르를 포함한 화학식 I의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 타이로신 키나아제 활성을 억제하는 데에 유용하기 때문에, 암 및 다른 질환의 치료를 위한 항증식성 제제로서 유용할 수 있다.
피롤로트리아진 화합물, 결정질 형태, 증식성 질환, 성장 인자 수용체

Description

피롤로트리아진 화합물의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF A PYRROLOTRIAZINE COMPOUND}
본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반적으로 하나 이상의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 암과 같은 증식성 질환 및 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체를 통하여 작동되는 신호 전달 경로와 관련된 다른 질환의 치료에서의 결정질 형태의 사용 방법, 및 그러한 결정질 형태의 수득 방법에 관한 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 N-2 결정질 형태를 제공한다.
제2 구현예에서, 본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 H-1 일수화물 결정질 형태를 제공한다.
제3 구현예에서, 본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐) 메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 염산염의 N-1 결정질 형태를 제공한다.
제4 구현예에서, 본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 N-2, H-1 또는 N-1 결정질 형태 중 하나 이상; 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제5 구현예에서, 본 발명은 피롤로트리아진 화합물 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 N-2, H-1 또는 N-1 결정질 형태 중 하나 이상의 치료 유효량을 암과 같은 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
"N-1" 등과 같이 여기에서 특정 형태를 특징짓기 위하여 사용된 명칭들은 유사하거나 또는 동일한 물리적 및 화학적 특성을 가지는 어떠한 다른 물질과 연관하여서도 제한하는 것으로 간주되어서는 아니되며, 그보다는 이러한 명칭은 여기에서 함께 주어지는 특성화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순 식별자라는 것이 이해되어야 한다.
도 1은 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 N-2 결정질 형태의 관찰 및 가상 분말 x-선 회절 패턴 (T=22 ℃에서 CuKα λ=1.5418 Å)을 나타낸다.
도 2는 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 일수화물 H-1 결정질 형태의 관찰 및 가상 분말 x-선 회절 패턴 (T=22 ℃에서 CuKα λ=1.5418 Å)을 나타낸다.
도 3은 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 HCl 염 N-1 결정질 형태의 관찰 및 가상 분말 x-선 회절 패턴 (T=22 ℃에서 CuKα λ=1.5418 Å)을 나타낸다.
도 4는 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 N-2 결정질 형태의 시차 열량 열분석도 (DSC)를 나타낸다.
도 5는 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 H-1 결정질 형태의 시차 열량 열분석도 및 열중량적 중량 손실 (TGA)을 나타낸다.
도 6은 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르의 HCl 염 N-1 결정질 형태의 시차 열량 열분석도를 나타낸다.
본 발명은 여기에서 개시되고 특징지워지는 화합물 Ia의 결정질 형태에 관한 것이다.
하기는 본 명세서에서 사용될 수 있는 용어의 정의이다. 여기에서 군 또는 용어에 대하여 제공된 최초의 정의는 다르게 나타내지 않는 한 개별적으로 또는 다른 군의 일부로서 본 명세서 내내 그 군 또는 용어에 적용된다.
여기에서 사용되는 "다형"은 동일한 화학적 조성을 가지나 분자 및/또는 결정을 형성하는 이온의 상이한 공간적 배열을 가지는 결정질 형태를 말한다.
여기에서 사용되는 "용매화물"은 결정질 격자 구조에 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 더 포함하는 분자 및/또는 이온의 결정질 형태를 말한다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적인 배열 및/또는 비-정돈된 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매 분자 중 어느 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학양론적 양의 용매 분자를 가지는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적인 손실로부터 유래할 수 있다. 용매 분자는 결정질 격자 구조 내에서 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 다이머 또는 올리고머로서 나타날 수 있다.
여기에서 사용되는 "비정질"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 말한다. 비정질 고체는 날카로운 최대값을 가지는 명확한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
여기에서 사용되는 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태와 관련하여 사용될 경우, 화합물 중량 기준으로 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량%를 초과하는 것을 포함하고 또한 약 100 중량%의 화합물과 동일한 것을 포함하여, 90 중량%를 초과하는 순도를 가지는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 그 제조시 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 Ia의 결정질 형태는, 그것이 현재 알려져 있으며 업계에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정되었을 때 90 중량%를 초과하는 화합물 Ia의 결정질 형태의 순도를 가지며 나머지 10 중량% 미만의 물질이 다른 형태(들)의 화합물 Ia 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함하는 경우, 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있다. 반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 예컨대 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분광측정법, 또는 적외선 분광법과 같이 업계에 알려진 분석 기술에 의해 확인될 수 있다.
여기에서 사용되는 단위 셀 파라미터 "분자/단위 셀"은 단위 셀 내의 화합물 Ia의 분자 수를 말한다.
본 발명은 적어도 부분적으로 화합물 Ia, 그의 염 및 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 화합물 Ia는 [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르이며, 하기의 구조를 가진다.
Figure 112008001805736-PCT00001
(Ia)
본 발명의 일 양태에서, 화합물 Ia의 결정질 형태가 제공된다. 이 결정질 형태는 순수 결정질 형태로서, 여기에서는 "N-2" 형태로 칭하며, 화합물 Ia을 포함한다.
일 구현예에서, N-2 결정질 형태는 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터에 의해 특징지워질 수 있다:
셀 치수: a = 10.16 Å
b = 10.46 Å
c = 12.48 Å
α = 96.4 도
β = 103.3 도
γ = 93.7 도
공간 군: P1
분자/단위 셀: 2부피: 1277.5 Å3
밀도 (계산): 1.379 g/cm3
여기서, 상기 결정질 형태의 측정치는 약 25 ℃의 온도에서의 것이다.
다른 구현예에서, N-2 결정질 형태는 22 ℃의 온도에서 7.3, 8.6, 12.0, 17.8, 19.3, 20.1, 및 25.6으로 이루어진 군에서 선택되는 4 이상의 2θ 값 (CuKα λ=1.5418 Å), 바람직하게는 5 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 화합물 Ia의 다른 결정질 형태가 제공된다. 이 결정질 형태는 화합물 Ia와 물을 포함하는 일수화물 결정으로서, 여기에서는 "H-1" 형태로 칭한다.
일 구현예에서, H-1 결정질 형태는 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터에 의해 특징지워질 수 있다:
셀 치수: a = 8.78 Å
b = 10.78 Å
c = 14.08 Å
α = 99.6 도
β = 95.8 도
γ = 93.3 도
공간 군: P1
분자/단위 셀: 2
부피: 1303.9 Å3
밀도 (계산): 1.397 g/cm3
여기서, 상기 결정질 형태의 측정치는 약 25 ℃의 온도에서의 것이다.
다른 구현예에서, H-1 결정질 형태는 22 ℃의 온도에서 6.5, 10.2, 11.4, 15.5, 18.3, 22.9, 25.8, 및 28.4로 이루어진 군에서 선택되는 4 이상의 2θ 값 (CuKα λ=1.5418 Å), 바람직하게는 5 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화합물 Ia의 염산염의 결정질 형태가 제공된다. 이 결정질 형태는 염산과 화합물 Ia 사이에 형성된 염으로서, 여기에서는 "N-1" 형태로 칭한다.
일 구현예에서, N-1 결정질 형태는 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터에 의해 특징지워질 수 있다:
셀 치수: a = 5.32 Å
b = 10.92 Å
c = 22.95 Å
α = 90.0 도
β = 94.9 도
γ = 90.0 도
공간 군: P21
분자/단위 셀: 2
부피: 1327.6 Å3
밀도 (계산): 1.418 g/cm3
여기서, 상기 결정질 형태의 측정치는 약 25 ℃의 온도에서의 것이다.
다른 구현예에서, H-1 결정질 형태는 22 ℃의 온도에서 3.9, 9.0, 11.3, 14.2, 16.8, 25.3, 및 26.9로 이루어진 군에서 선택되는 4 이상의 2θ 값 (CuKα λ=1.5418 Å), 바람직하게는 5 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 화합물 Ia의 결정질 형태, 예컨대 N-1, N-2, 또는 H-1 형태는 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 이와 같은 실질적으로 순수한 형태의 화합물 Ia의 결정질 형태는 임의로 예컨대 부형제, 담체, 및 상이한 분자 구조의 다른 활성 제약 성분 활성 화학 물질 중 하나로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 다른 성분을 포함할 수 있는 제약 조성물에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 결정질 형태는 가상 PXRD 패턴에는 없는 엑스트라 피크로부터 발생하는 실험적 측정의 PXRD 패턴에서 10 % 미만, 바람직하게는 5 % 미만, 더 바람직하게는 2 % 미만의 총 피크 면적으로 표시되는 실질적으로 순수한 상 균질도를 가진다. 가장 바람직한 것은 가상 PXRD 패턴에는 없는 엑스트라 피크로부터 발생하는 실험적 측정의 PXRD 패턴에서 1 % 미만의 총 피크 면적을 가지는 실질적으로 순수한 상 균질도의 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 본질적으로 화합물 Ia의 결정질 형태 N-2로 이루어진 조성물이 제공된다. 이 구현예의 조성물은 조성물 중 화합물 Ia의 중량 기준으로 90 중량% 이상의 화합물 Ia의 결정질 형태 N-2를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서는, 본질적으로 화합물 Ia의 결정질 형태 H-1으로 이루어진 조성물이 제공된다. 이 구현예의 조성물은 조성물 중 화합물 Ia의 중량 기준으로 90 중량% 이상의 화합물 Ia의 결정질 형태 H-1을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 본질적으로 화합물 Ia의 결정질 형태 N-1으로 이루어진 조성물이 제공된다. 이 구현예의 조성물은 조성물 중 화합물 Ia의 중량 기준으로 90 중량% 이상의 화합물 Ia의 결정질 형태 N-1을 포함할 수 있다.
<용도 및 유용성>
화합물 Ia와 같은 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 HER 수용체 계열 구성요소의 단백질 타이로신 키나아제 활성을 억제한다. 이와 같은 억제제는 하나 이상의 이러한 수용체에 의한 신호전달에 의존하는 것들과 같은 증식성 질환의 치료에 유용할 것이다. 이러한 질환에는 건선, 류마티스 관절염, 및 폐, 두부와 경부, 흉부, 결장, 난소 및 전립선의 고형 종양이 포함된다. 상기 화합물은 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 피롤로트리아진 화합물은 포유류에서 과증식성 장애를 치료하는 데에 유용하다. 구체적으로, 제약 조성물은 HER1 (EGF 수용체) 및 HER2와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예컨대 방광, 편평 세포, 두부, 직장결장, 식도, 부인과 (난소와 같은), 췌장, 흉부, 전립선, 음문, 피부, 뇌, 비뇨생식관, 림프계 (갑상선과 같은), 위, 후두 및 폐의 암을 포함하여 그 성장 및 확산을 HER1 또는 HER2에 많이 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 또한 건선 및 류마티스 관절염과 같은 비암성 장애의 치료에도 유용하다. 바람직한 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 화학식 Ia의 피롤로트리아진 화합물이다. 더 바람직하게는, 화학식 Ia의 피롤로트리아진 화합물은 결정질 형태 N-2로 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식성 효과를 발생시키는 데에 사용하기 위한 약제 제조에서의, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 상기 약제는 화학식 Ia의 화합물의 결정질 형태 N-2, H-1 또는 N-1 (HCl 염)을 포함한다. 더 바람직하게는, 약제는 화학식 Ia의 화합물의 N-2 결정질 형태를 포함한다.
HER1, HER2 및 HER4 키나아제를 억제하는 그의 능력으로 인하여, 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 건선 및 암을 포함하는 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. HER1 수용체 키나아제는 두경부, 전립선, 비소세포성 폐, 직장결장 및 흉부 암을 포함하는 많은 고형 종양에서 발현되고 활성화되는 것으로 알려져 있다. 유사하게, HER2 수용체 키나아제는 흉부, 난소, 폐 및 위의 암에서 과발현되는 것으로 알려져 있다. HER2 수용체의 과다를 하향조절하고 HER1 수용체에 의한 신호전달을 억제하는 단일클론 항체는 전임상 및 임상 연구에서 항-종양 효과를 나타내었다. 따라서, HER1 및 HER2 키나아제의 억제제가 두 수용체 중 어느 것으로부터의 신호전달에 의존하는 종양의 치료에 효과를 가질 것으로 기대되고 있다. 또한, 본 화합물은 HER 수용체 이질이합체(heterodimer) 신호전달에 의존하는 종양의 억제에 효과를 가질 것이다. 본 화합물은 단일 제제, 또는 탁솔(Taxol), 아드리아마이신 및 시스플라틴과 같은 다른 화학치료제와의 조합 (동시 또는 순차) 중 어느 것으로서 효과를 가질 것으로 기대된다. HER1 및 HER2 신호전달은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 인터류킨8 (IL8)과 같은 혈관형성 인자의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 화합물은 종양 세포 증식 및 생존의 억제와 더불어 혈관형성의 억제로부터 기인하는 항-종양 효과를 가질 것으로 기대된다. HER2 수용체는 류마티스 관절염에서의 윤활 세포 과증식과 관련되어 있으며, 이 염증성 질환 상태의 혈관형성 성분에 기여할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명 개시의 억제제가 류마티스 관절염의 치료에 효과를 가질 것으로 기대된다. 본 화합물이 HER1을 억제하는 능력은 항-혈관형성제로서의 그의 용도를 추가해준다. 하기의 문헌 및 거기에서 인용된 참고문헌을 참조하라: [Schlessinger J., "Cell signaling by receptor tyrosine kinases", Cell 103(2), p. 211-225 (2000)]; [Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol 17(9), p. 2639-2648 (1999)]; [Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin . Oncol . 18(4), p. 904-914 (2000)]; [Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., and Homma Y., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthritis Rheum . 44(2), p. 260-265 (2001)].
상기 규정된 항증식성 치료는 단일의 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물에 더하여 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 그러한 공동 치료는 개별적인 치료 성분의 동시적이거나, 순차적이거나 또는 별도의 투여 방식으로 달성될 수 있다. 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 또한 공지의 항암 및 세포독성 제제 및 방사선을 포함한 치료와의 조합에 유용할 수 있다. 고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 하기한 투여량 범위 내의 화학식 I 피롤로트리아진 화합물 및 그 허용된 투여량 범위 내의 다른 제약적 활성 제제를 사용한다. 조합 제제가 부적당할 경우, 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 공지의 항암 또는 세포독성 제제 및 방사선을 포함한 치료와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
의학적 종양학 분야에서 암에 걸린 각 환자를 치료하기 위하여 상이한 형태의 치료를 조합하여 사용하는 것은 정상적인 일이다. 의학적 종양학에서, 상기 규정된 항증식성 치료에 추가되는 이와 같은 공동 치료의 다른 성분은: 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 그 항증식성 효과 때문에 중요하다. 이러한 화합물은 암, 건선, 및 류마티스 관절염을 포함하는 광범위한 질환 상태에 유용할 것으로 기대된다.
더 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하는 (제한하는 것은 아님) 다양한 암의 치료에 유용하다:
- 방광, 흉부, 결장, 신장, 간, 소세포 폐암을 포함한 폐, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선, 및 편평세포 암종을 포함한 피부의 것을 포함하는 암종;
- 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 유래 종양;
- 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
- 흑색종, 고환종, 기형암종 및 골육종을 포함한 다른 종양.
일반적인 세포 증식의 조절에서의 키나아제의 핵심적인 역할로 인하여, 억제제는 가역적인 세포증식억제제로서 작용할 수 있으며, 이것은 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 모든 질환 과정, 예컨대 양성 전립선 비대증, 가족성 선종 폴립증, 신경-섬유종증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후의 재협착, 비대 흉터 형성 및 염증성 창자병의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 Ia의 피롤로트리아진 화합물을 포함하여 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 결장, 폐 및 췌장 종양과 같이 높은 타이로신 키나아제 활성 발생율을 가지는 종양의 치료에 특히 유용하다. 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물을 포함하는 조성물 (또는 조합)의 투여에 의해 포유류 숙주에서의 종양의 발달은 감소된다. 화학식 I의 피롤로트리아진 화합물은 또한 HER1 (EGF 수용체), HER2 또는 HER4와 같은 성장 인자 수용체를 통하여 작동하는 신호 전달 경로와 관련되었을 수 있는 암이 아닌 다른 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예컨대 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 그래뉼, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물 제조용으로 업계에 알려진 어떠한 방법에 따라서도 제조될 수 있다.
제약 조성물은 살균 주사가능 수성 용액의 형태일 수 있다. 허용가능한 운반체 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 생리식염액이다.
본 발명에 따른 화합물이 사람을 대상으로 투여될 경우, 하루 투여량은 보통 처방 의사에 의해 일반적으로 나이, 체중, 성 및 개별 환자의 반응은 물론 환자 증상의 심각성에 따라 변화하는 투여량으로 결정될 것이다.
고정된 투여량으로 제제화될 경우, 그러한 조합 생성물은 상기한 투여량 범위 내의 본 발명 화합물 및 그 허용된 투여량 범위 내의 다른 제약적 활성 제제 또는 치료를 사용한다. 조합 제제가 부적당할 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 공지의 항암 또는 세포독성 제제와 함께 순차적으로 투여될 수도 있다. 본 발명이 투여 순서에 제한을 두는 것은 아니다; 화학식 I의 화합물은 공지의 항암 또는 세포독성 제제(들) 투여 전 또는 후 중 어느 것으로 투여될 수 있다.
본 화합물은 약 0.05 내지 약 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량 범위에서, 단일 투여량 또는 2 내지 4 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 결정질 형태 N-2, H-1 또는 N-1 (HCl 염)의 화합물 Ia, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 결정질 형태 N-2가 바람직하다. N-2 형태를 포함하는 제약 조성물은, 허용가능한 균일성 및/또는 저장 안정성을 가지는 투여량 형태의 제조를 가능케 하기 위하여 화학적 및/또는 물리적 안정성이 조합되도록 제공될 수 있다. N-2 형태는 수분의 손실 및 다른 형태로의 전환에 민감하지 않다.
<제조 방법>
다르게 표시하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 (℃)이다. C18 역상 (RP) 컬럼인 YMC S5 ODS 컬럼 상에서, 버퍼 용액으로서 0.1 % TFA를 함유하는 90 % 수성 메탄올로 용리하고 220 nm에서 모니터링함으로써, 분취용 역상(Preparative Reverse Phase) (RP) HPLC 정제를 수행하였다. 분석용 HPLC를 위해서는, TFA 대신 0.2 % 인산이 사용되었다. 모든 합성된 화합물은 적어도 양자 NMR 및 LC/MS로 특성화하였다. 다르게 언급되지 않는 한, 반응 진행시 유기 추출물은 황산 마그네슘 상에서 건조되었다.
통상적으로 사용되는 시약을 위하여 하기의 약어들이 포함될 수 있다. Et2O; 디에틸 에테르, Na2SO4; 황산 나트륨; HCl; 염산, NaOH; 수산화 나트륨, NaCl; 염화 나트륨, Pd/C; 탄소상 팔라듐, K2HPO4; 칼륨 모노수소 인산염, K2CO3; 탄산 칼륨, NaHCO3; 탄산수소 나트륨, MgSO4; 황산 마그네슘, LiOH; 수산화 리튬, TMSCl; 트리메틸실릴 클로라이드, H2SO4; 황산, RT; 실온, TFA; 트리플루오로아세트산, DMF; 디메틸 포름아미드. 다른 약어는 h; 시간, L; 리터, ml; 밀리리터이다.
결정질 형태는 예컨대 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 다른 상으로부터의 고체 상태 변형, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술에는 예컨대 용매의 증발, 용매 혼합물 온도의 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물에 대한 결정 시딩(seeding), 용매 혼합물의 냉동 건조, 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (반용매)의 첨가가 포함된다. 다형을 포함하는 결정질 형태를 제조하기 위하여 고처리량 결정화 기술이 사용될 수 있다.
다형을 포함한 약물의 결정, 제조 방법, 및 약물 결정의 특성화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs , S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매를 사용하는 결정화 기술에 있어서, 용매 또는 용매들의 선택은 통상적으로 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압과 같은 하나 이상의 인자에 달려 있다. 용매의 조합이 사용될 수 있는데, 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 용해시켜 용액을 제공하고, 이어서 역용매를 첨가하여 용액에서의 화합물의 용해도를 감소시킴으로써 결정의 형성을 제공할 수 있다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 가지는 용매이다.
결정을 제조하기 위한 하나의 방법에서, 화합물은 적합한 용매 내에서 현탁 및/또는 교반되어 슬러리를 제공하는데, 이것은 용해를 촉진시키기 위하여 가열될 수 있다. 여기에서 사용된 "슬러리"라는 용어는 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 제공하기 위하여 추가적인 양의 화합물을 함유할 수도 있는 화합물의 포화 용액을 의미한다.
결정화를 촉진하기 위하여, 모든 결정화 혼합물에 시드(seed) 결정이 첨가될 수 있다. 시딩은 특정 다형의 성장을 조절하기 위하여 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 시드 양의 계산은, 예컨대 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science , 1971, 26, 369-377]에 개시된 바와 같이, 가용한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 원하는 크기에 달려 있다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 조절하기 위해서는 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 분쇄 또는 미분화에 의해, 또는 용액의 미세-결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 분쇄 또는 미분화가 원하는 결정 형태로부터의 어떤 결정성의 변화 (즉, 비정질 또는 다른 다형으로의 변화)로 귀결되지 않도록 주의를 기울여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물은 진공 하에서 여과될 수 있으며, 분리된 고체는 저온의 재결정화 용매와 같은 적합한 용매로 세척되고 질소 퍼지 하에서 건조되어 원하는 결정질 형태를 제공할 수 있다. 분리된 고체는 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인하기 위하여 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량법, x-선 분말 회절 등과 같은 적합한 분광 또는 분석 기술에 의해 분석될 수 있다. 생성되는 결정질 형태는 처음에 결정화 절차에 사용되었던 화합물의 중량 기준 약 70 중량% 분리 수율을 초과하며, 바람직하게는 90 중량% 분리 수율을 초과하는 양으로 제조될 수 있다. 생성물은 필요에 따라 생성물의 덩어리제거를 위하여 공분쇄되거나 또는 체 스크린을 통과할 수 있다.
결정질 형태는 화합물 Ia를 제조하기 위한 최종 공정의 반응 매체로부터 직접 제조될 수 있다. 이것은 예컨대 최종 공정 단계에서 그로부터 화합물 Ia가 결정화될 수 있는 용매 또는 용매 혼합물을 사용함으로써 달성될 수 있다. 다르게는, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매에는 예컨대 알콜과 같은 양성자성 극성 용매 및 케톤과 같은 비양성자성 극성 용매를 포함하여 상기 언급된 비극성 용매 및 극성 용매가 포함된다.
샘플에서의 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형의 존재는 분말 x-선 회절 (PXRD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법과 같은 기술에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 가상 PXRD 패턴과의 비교시 엑스트라 피크의 존재는 샘플 중 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형을 표시할 수 있다. 가상 PXRD는 단결정 x-선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X- Ray Powder Diffraction Patterns ," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조하라.
본 발명에 따른 화합물 Ia의 형태는 그 작동이 업계 일반의 숙련자에게 잘 알려져 있는 다양한 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 형태는 단결정 x-선 회절을 사용하여 특성화되고 구분될 수 있는데, 이것은 고정된 분석 온도에서의 형태 단결정의 단위 셀 측정에 기반한다. 단위 셀에 대한 상세한 기술은 여기에 참조되어 개재되는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에서 제공된다. 다르게는, 결정질 격자 내 공간 관계상의 원자의 독특한 배열은 관찰된 분율 원자 좌표(fractional atomic coordinate)에 따라 특성화될 수 있다. 결정질 구조 특성화의 또 다른 수단은 분말 x-선 회절 분석에 의한 것으로서, 여기에서는 회절 프로필이 순수한 분말 물질을 나타내는 가상 프로필에 비교되는데, 둘 모두 동일한 분석 온도에서 진행되며, 대상 형태의 측정치는 일련의 2θ 값 (통상 4 이상)으로 특성화된다.
고체 상태 핵 자기 공명 (NMR), 시차 주사 열량법, 열분석법 및 결정질 또는 비정질 형태의 육안 검사와 같이, 형태를 특성화하는 다른 수단이 사용될 수 있다. 대상 형태를 특성화하기 위하여 이러한 파라미터들이 조합되어 사용될 수도 있다.
N-1, N-2 및 H-1 결정질 형태는 표준화된 작동 조건 및 온도 하에서 수행되는 단결정 X-선 회절 측정에 의해 특성화될 수 있다. 옹스트롬 (Å)으로 나타낸 단위 셀 근사 치수는 물론, 결정질 셀 부피, 공간 군화(spatial grouping), 셀당 분자, 및 결정 밀도가 예컨대 25 ℃의 샘플 온도에서 측정될 수 있다.
각 결정질 형태는 하나 이상의 하기한 시험 방법을 사용하여 분석되었다.
단결정 X-선 측정
실시예 1-3 각각에 대한 단결정 X-선 데이터가 수집되었다. 본 분석을 위하여, 브루커-노니우스(Bruker-Nonius) CAD4 연속 회절분석기 (위스콘신, 매디슨의 브루커 악스, 인크.(Bruker Axs, Inc.) 사); 또는 다르게는, CuKα 방사선 (λ=1.5418 Å)을 사용하는 브루커-노니우스 카파(Kappa) CCD 2000 시스템이 사용되었다. 단위 셀 파라미터는 25 고각(high-angle) 반사의 실험 회절분석기 설정의 최소-자승 분석을 통하여 수득되었다. 강도는 일정한 온도에서 CuKα 방사선 (λ=1.5418 Å)을 사용하여 θ-2θ 가변 스캔 기술로 측정하였으며 로렌츠-편광 인자로만 보정되었다. 바탕 계수는 스캔 시간의 절반 동안 스캔의 극단에서 수집되었다. 측정된 강도 데이터의 색인화 및 가공은 컬렉트(Collect) 프로그램 수트 R. 후프(Hooft), 노니우스 B.V. (1998)의 HKL2000 소프트웨어 패키지로 수행되었다. 나타날 경우, 결정은 데이터 수집 동안 옥스포드 극저온 시스템의 저온 스트림에서 냉각되었다.
구조는 직접법에 의해 해석되었으며, 약간의 국부적 변형을 가한 SDP 소프트웨어 패키지 (SDP, 구조 결정 패키지, 뉴욕, 보헤미아의 엔라프-노니우스(Enraf-Nonius) 사) 또는 결정학 패키지인 맥서스(MAXUS) (맥서스(maXus) 해석 및 정밀화 소프트웨어 수트: S. 맥케이(Mackay), CJ. 길모어(Gilmore), C. 에드워드(Edwards), M. 트레메인(Tremayne), N. 스튜어트(Stewart), 및 K. 샹클랜드(Shankland)) 중 어느 것을 사용하여 관찰된 반사를 기초로 하여 정밀화되었다. 맥서스는 회절 데이터로부터의 결정 구조의 해석 및 정밀화를 위한 컴퓨터 프로그램이다.
분말 X-선 회절
브루커 GADDS (일반 영역 검출기 회절 시스템) 수동 카이(chi) 플랫폼 고니오미터(goniometer)를 사용하여 X-선 분말 회절 (PXRD) 데이터를 수득하였다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 얇은 벽 유리 모세관에 넣고; 데이타 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 샘플-검출기 거리는 17 cm이었다. 방사선은 CuKα (λ=1.5418 Å)이었다. 300초 이상의 샘플 노출 시간으로 3 < 2θ < 35°에 대하여 데이터가 수집되었다.
전체 매트릭스 최소 자승을 통하여 검출된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)를 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 Σw(|Fo|-|Fc|)2이었다. R은 Σ||F|-|F||/Σ|Fo|로 정의되는 반면, Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2로 정의되며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차에 기초한 적절한 가중 함수이다. 정밀화의 모든 단계에서 차이 맵(map)을 조사하였다. 수소 원자를 등방성 온도 인자의 이상적 위치로 도입하였지만, 수소 파라미터는 변화하지 않았다.
융점
고온 스테이지 현미경에 의해 결정에 대한 융점이 확인되었다. 결정을 유리 슬라이드에 놓고 커버 슬립으로 덮은 다음 현미경 (영국, 타드워스의 링캠 싸이언티픽 인스트루먼츠 엘티디(Linkham Scientific Instruments Ltd) 사)에 마운팅된 링캠 LTS350 고온 스테이지 상에서 가열하였다. 가열 속도는 주변온도 내지 300 ℃의 온도 범위에서 10 ℃/분으로 조절되었다. 결정은 상 변형의 증거, 복굴절의 변화, 불투명성, 용융, 및/또는 분해에 대하여 시각적으로 관찰되었다.
시차 주사 열량법
TA 인스트루먼츠TM(InstrumentsTM) 모델 Q1000을 사용하여 각 결정질 형태에 대하여 시차 주사 열량법 (DSC)이 수행되었다. 각 분석에 있어서, DSC 셀/샘플 챔버는 100 ml/분의 초고순도 질소 기체로 퍼징되었다. 기기는 고순도 인듐으로 보정되었다. 가열 속도는 25 내지 300 ℃ 사이의 온도 범위에서 분당 10 ℃이었다. 샘플 중량에 의해 표준화된 열 흐름을 측정된 샘플 온도에 대하여 플로팅하였다. 데이터는 와트/그램 ("W/g") 단위로 기록되었다. 플롯은 흡열 피크가 아래를 향하도록 제작되었다. 흡열 용융 피크 (융점)는 외삽된 온셋(onset) 온도에 대하여 평가되었다.
하기의 비제한적인 실시예들은 본 발명의 예시이다.
실시예 1
Figure 112008001805736-PCT00002
[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 (Ia)
A. 2-벤질아미노-3-하이드록시-프로피온산 및 2-디벤질아미노-3-하이드록시-프로피온산의 제조
Figure 112008001805736-PCT00003
반응 용기에 고체 L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.000 당량)을 첨가하였다. 메탄올 (2.85 부피)를 첨가하고 교반을 시작하였다. 약 14 ℃ 내지 약 18 ℃의 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 약 11 ℃ 내지 약 15 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 15분에 걸쳐 벤즈알데하이드 (0.99 당량)를 첨가하였다. 약 8 ℃ 내지 약 12 ℃에서 30분 동안 반응을 유지하였다. 약 10 ℃ 내지 약 20 ℃에서 온도를 유지하면서 2시간에 걸쳐 고체 나트륨 보로하이드라이드 (하이드라이드 4 당량)을 첨가하였다. 약 14 ℃ 내지 약 16 ℃에서 30분 동안 반응을 유지한 다음, HPLC로 분석하였다.
별도의 플라스크에 메탄올 (1.15 부피) 및 물 (1.72 부피)을 첨가하였다. 수 중 50 wt/wt% 수산화 나트륨 (3.04 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 15 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 16~22 ℃ 사이의 내부 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 쉬프 베이스를 넣었다. 20 ℃에서 30분 동안 반응을 유지하고, HPLC로 메틸 에스테르의 소비를 분석하였다. 물 (1.72 부피)을 첨가하고, 이어서 15~25 ℃에서 온도를 유지하면서 수 중 12.2 M의 농축 HCl (2.67 당량)을 첨가하여 pH를 9.5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 여과-케이크를 2 분할의 물 (각각 0.58 부피)로 세척하였다. 세척액은 분리 깔대기에서 여과액과 조합되었다. 조합된 수성 부분을 에틸 아세테이트 (각각 5.75 부피)로 2회 세척하였다. 물질을 분리 깔대기로부터 플라스크로 이동시켰다. 혼합물을 25 ℃로부터 15 ℃로 냉각하고, 17-22 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 혼합물의 pH가 6.5에 도달할 때까지 수 중 12.2 M의 농축 HCl (0.89 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 15~25시간 동안 유지한 다음, 여과 깔대기 상에서 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 2 분할의 물 (각각 1.43 부피) 및 2 분할의 헵탄 (각각 1.43 부피)으로 세척하였다. 습한 고체를 건조 트레이(tray)로 이동시키고, 45 ℃에서 21시간 동안 건조하였으며, 수율은 61 %였다.
B. 4-벤질-5-옥소-모르폴린-3-카르복실산의 제조
Figure 112008001805736-PCT00004
반응기에 N-벤질-L-세린 (1.0 당량) 및 THF (6.1 부피)를 충전하였다. 생성된 용액을 0±5 ℃로 냉각하고, 수 중 탄산 칼륨 (3.0 당량)의 예비-냉각 용액 (0-5 ℃) (6.1 부피)을 첨가하였다. 다음에, 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가 깔대기를 통하여 클로로아세틸 클로라이드 (1.4 당량)를 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 0±5 ℃에서 대략 30분 동안 숙성시켰다. 숙성 후, HPLC 분석을 위하여 혼합물에서 샘플을 채취하였다. >6 영역 백분율의 잔류 N-벤질-L-세린이 존재할 경우, 추가적인 클로로아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 일단 반응 완료 조건이 충족되고 나면, 내부 온도를 5 내지 10 ℃ 사이로 유지하면서 pH가 >13.5로 일정하게 유지될 때까지 50 wt%의 수산화 나트륨을 충전하였다. HPLC 분석이 <1 영역 백분율 (조합하여)의 중간물을 나타낼 때 반응은 완료된 것으로 간주된다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 헵탄 (2.03 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 빠르게 교반한 다음, 상을 분리시켰다. 상부의 유기 상을 버리고, 풍부한 수성 상을 다시 헵탄 (3.04 부피)으로 처리하였다. 10분 동안 빠르게 교반한 후, 상이 침전되도록 한 다음, 상부의 유기 상을 버렸다. 풍부한 수성 부분을 5 내지 0 ℃로 냉각하고, 배치 온도를 <10 ℃로 유지하면서 pH가 <2가 될 때까지 37 wt%의 염산을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 최소 4시간 동안 -10 내지 0 ℃로 유지하였다. 슬러리를 와트만 1 여과지 또는 그 등가물에서 여과하고, 예비-냉각된 (3-7 ℃) 물 (2 × 4.57 부피)로 세척하였다. 습한 케이크를 40-45 ℃에서 진공에서 건조시켰다. 건조 후, 1.475 kg (84.9 %, 보정되지 않음)의 4-벤질-5-옥소-모르폴린-3-카르복실산을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 1.82분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6×50 mm, 0.2 % 인산을 함유하는 10-90 % 수성 메탄올에서 4분 동안, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); 키랄 HPLC 체류 시간: 7.94분, e.e. 100%, (키랄셀(Chiralcel) OJ-R, 150×4.6 mm, 5 μM, 용리액: MeOH: 0.2% aq. H3PO4 [50:50], 흐름 속도 1 mL/분, 210 nm)
C. [R-(4-벤질-모르폴린-3-일)]-메탄올 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112008001805736-PCT00005
무수 THF (16 부피) 중 4-벤질-5-옥소-모르폴린-3-카르복실산 (1 당량)의 질소 하 교반 혼합물에 트리에틸 아민 (1.19 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 반응 혼합물의 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 보레인-메틸 설파이드 착물 (7.45 당량)이 첨가되었다. 첨가에는 1시간이 소요되었다. 반응 혼합물을 질소 하에서 5.5시간 동안 천천히 환류 (65 ℃)하였다. 혼합물을 냉각하고 MeOH (1.39 부피)을 천천히 첨가하였다 (첨가 동안 내부 온도는 25 ℃ 미만으로 유지되었으며, 첨가에는 1시간이 소요되었다). 이 생성 혼합물에 물 (4.18 부피)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 2N 수성 수산화 나트륨 (4.59 당량) 및 물 (1.74 부피)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 7 부피)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 20 % 수성 염화 나트륨 용액 (4.18 부피)으로 세척하였다. 다음에, 에틸 아세테이트 추출물을 진공에서 농축하여 조 오일을 산출하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 (10.2 부피) 및 메탄올 (0.52 부피)로 희석하였다. 이 용액에 용액의 pH가 산성이 될 때까지 트리메틸실릴 클로라이드 (352 mL, 0.61 부피)를 적가하였다. 트리메틸실릴 클로라이드의 첨가 동안 배치 온도는 20 ℃ 미만으로 유지되었다. 첨가 종료시 혼합물을 0 ℃로 2시간 동안 냉각하고, 여과에 의해 침전물을 수집하여 [R-(4-벤질-모르폴린-3-일)]-메탄올 하이드로클로라이드 (547 g)를 백색 고체로서 92 % 수율로 산출하였다.
HPLC: 샘플 제조: 1 mL 가성 소다 중 20 uL로 15분 동안; 6.19분에서 AP=98 % (YMC 팩 ODS-A, 3 ㎛ 컬럼 6.0×150 mm, 0.2 % 인산을 함유하는 10-90% 수성 아세토니트릴에서 20분 동안, 2 mL/분, 220 nm 및 254 nm에서 모니터링)
LC/MS: M+H = 208
키랄 HPLC: RT= 8.38분, e.e. 100%, (키랄셀 OD-RH, 150×4.6 mm, 용리액: 아세토니트릴: MeOH: 20 mm 암모늄 비카보네이트, pH 7.8 (15:15:70), 흐름 속도 1 mL/분, 21O nM)
D. 3-((R)-하이드록시메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008001805736-PCT00006
[R-(4-벤질-모르폴린-3-일)]-메탄올 하이드로클로라이드 (1 당량), 수성 K3PO4 (4.6 당량) 및 EtOAc의 혼합물을 2개의 명확한 상이 수득될 때까지 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고, 수성 층을 새로운 EtOAc로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 20 wt% Pd(OH)2/C (50 % 물 습윤, 투입 중량 기준 0.10 당량)을 함유하는 플라스크에 충전하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.2 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15 psi에서 4시간 동안 수소화하였다. HPLC에 의해 완료된 것으로 확인된 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고, 용매를 싸이클로헥산으로 교체하였다. 생성물을 싸이클로헥산 (7-10 부피)으로부터 결정화하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (수율 82 %).
Figure 112008001805736-PCT00007
HPLC 체류 시간: 5.28 분 (YMC 팩 ODS-A, 3 ㎛, 4.6×50 mm 컬럼, 10분 구배, 2.5 mL/분); 100 % ee [키랄 HPLC 체류 시간: 13.6분 (키랄셀 OD-RH, 5 ㎛, 4.6×150 mm 컬럼, 20분 와소크래틱법(wasocratic method), 1 mL/분)]
E. 5-니트로-1-(3-플루오로벤질)인다졸 (16)의 제조
Figure 112008001805736-PCT00008
화합물 16
5-니트로 인다졸 (1 당량), 세슘 카보네이트 (1.1 당량) 및 DMF (5 부피)를 용기에 충전하였다. 혼합물을 70-80 ℃로 가열하고, 75분에 걸쳐 3-플루오로 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 반응의 완료를 HPLC로 시험분석 (조합된 이성질체에 대한 니트로 인다졸의 <2 AP)한 다음, 20 ℃로 냉각하였다. 염을 여과하고, 케이크를 DMF (2.7 부피)로 세척하였다. 생성물을 15-21 ℃ 사이의 충전수(charging water) (1.35 내지 1.45 부피)에 의해 결정화하였다. 결정 슬러리를 4시간 동안 유지한 후, 결정을 여과하여 2:1 DMF:물 혼합물 (2.1 부피), 물 (2 부피) 및 최종적으로 3:1 저온 ACN:물 혼합물 (1.5 부피)로 세척하였다. 습한 케이크를 <45 ℃에서 LOD <1 %로 건조하였으며, 수율은 약 49 %였다.
Figure 112008001805736-PCT00009
MS: 272 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 6.99 분 (YMC ODS-A 3 um, 4.6×50 mm 컬럼, 10분 구배, 2.5 mL/분)
F. 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민 (화합물 C)의 제조
Figure 112008001805736-PCT00010
화합물 C
벤질 니트로 인다졸 (1 당량)을 수소화기에 충전하고, THF (8 부피)를 첨가한 다음, 30-40 ℃ 사이 15 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 ~1시간 동안 유지하여 (HPLC에 의해 s.m. <3 %) 25 ℃로 냉각한 후, 촉매를 여과하고 혼합물을 THF (0.9 부피)로 세척하였다. 혼합물을 다른 용기로 이동시켜 다시 THF (0.4 부피)로 세정하고 대기압에서 원하는 부피 (5.5 부피)로 증류한 다음, 47-60 ℃에서 1시간에 걸쳐 헵탄 (15 부피)을 첨가하였다. 슬러리를 1.5시간에 걸쳐 18-23 ℃로 냉각하였다. 슬러리를 1시간 동안 유지하고, 여과하여 THF/헵탄 (1:4, 10.4 부피)으로 세정한 다음 <45 ℃의 오븐에서 건조함으로써, (LOD <1 %), 84 %의 수율을 얻었다. 융점 = 130 ℃, HPLC 체류 시간: 9.09분.
G. 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (19)의 제조
Figure 112008001805736-PCT00011
19
3-구 플라스크에 5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 당량) 및 무수 톨루엔 (15 부피)를 충전하였다. POCl3 (1.2 당량) 1분할을 첨가하고, 이어서 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하도록 하는 속도로 DIEA (1.1 당량)를 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 111 ℃로 가열하고 80 ℃에서 균질화하였다. 2 M MeNH2/THF (10 μL 반응 혼합물, 200 μL 아세토니트릴 중 20 μL MeNH2/THF)로 급냉한 후, HPLC로 반응을 모니터링하였다. 완료 후, 반응을 -2 ℃로 냉각하고, 10 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 H2O (15.6 부피) 중 K2HPO4 (3.98 당량) 용액에 첨가하였다. 용액을 -22 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 밝은 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 층을 분리하였다. 유기 층을 23.5 wt%의 H2O 중 K2HPO4 (2.94 부피)로 세척하고, 이어서 물 (2.47 부피)로 세척하였다. 용액을 여과하고, 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르에 대한 톨루엔의 HPLC 비가 26-36 %가 될 때까지; 22 ℃ 내지 58 ℃ 온도 범위로 가열함으로써 농축하였다. 용액을 58 ℃에서 40~50 ℃로 냉각하였다. 생성된 현탁액에 1-(3-플루오로-벤질)--1H-인다졸-5-일아민 (0.988 당량) 및 DIEA (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 70-80 ℃로 가열하고, 이 온도에서 HPLC에 의해 완료 확인될 때까지 유지하였다. 다음에, 이것을 55 ℃로 냉각하고 이소프로필 알콜 (15.5 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 1.8~2.2시간의 기간에 걸쳐 55 ℃로부터 22 ℃로 냉각하여 여과하였다. 여과 케이크를 저온 이소프로필 알콜 (2 × 5.5 부피)로 세척하고, <50 ℃ 진공 하에서 건조하여 84 % 수율의 크림색 결정질 고체로서 생성물을 산출하였다.
Figure 112008001805736-PCT00012
MS: 445 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.847분 (YMC S5 ODS 4.6×50 mm 컬럼, 4분 구배, 3 mL/분)
H. 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (20)의 제조
Figure 112008001805736-PCT00013
20
기계식 교반기가 장착된 플라스크에 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (19) (1 당량), THF (4 부피) 및 MeOH (2.5 부피)를 충전하였다. 현탁액을 5 ℃로 냉각하고, 15 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 50 % NaOH (5.3 당량) 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 60 ℃로 가온한 다음 25 ℃로 냉각하였다. THF (7 부피)를 반응에 충전하고, 35 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 농축 HCl (9.95 당량)을 천천히 첨가하여 pH를 3으로 하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 H2O (3×5 부피)로 세척하고, 필터 상에서 1시간 동안 건조하였다. 필터 케이크를 헵탄 (1×1 부피)으로 세척하고 50 ℃ 진공 하에서 건조하여 88 % 수율로 오프-화이트(off-white) 색상의 고체로서 생성물을 산출하였다.
Figure 112008001805736-PCT00014
MS: 417 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 3.350분 (YMC S5 ODS 4.6×50 mm 컬럼, 4분 구배, 3 mL/분)
I. 3-[[[[[5-에틸-4-[[(1-(3-플루오로페닐)메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (21)의 제조
Figure 112008001805736-PCT00015
21
플라스크에 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (20) (1 당량) 및 톨루엔 (15 부피)을 충전하였다. 공비 증류에 의해 잔류수를 제거하고, 상등액의 물 함량을 분석하였다 (KF: <200 ppm 물). 다음에, 약 77 ℃에서 3-하이드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.05 당량)를 플라스크에 충전하였다. 트리에틸 아민 (1.2 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.2 당량)을 77-85 ℃ 사이에서 첨가하였다. HPLC에 의해 완료 확인될 때까지 ~87 ℃에서 반응을 가열하였다. 반응을 25 ℃로 냉각하고, THF (15 부피)로 희석한 후, 10 % K2CO3 (10 부피), 포화 NaCl (10 부피) 및 물 (10 부피)로 각각 희석하였다. 생성물이 풍부한 유기 층을 폴리쉬(polish) 여과하고 대기압에서 포트 온도가 >100 ℃가 될 때까지 증류하였다. 톨루엔 (필요에 따라)을 첨가함으로써 최종 부피를 15 부피로 조정하였다. 혼합물을 80 ℃로 냉각하고, 물 (1 당량)을 첨가한 후, 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 25 ℃로 냉각하고 17시간 동안 유지하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 필터 케이크를 톨루엔 (2×2 부피)으로 세정하였다. 고체를 밤새 공기 건조한 다음, 50 ℃에서 진공 하에 건조하여 82 %의 수율로 생성물을 산출하였다.
Figure 112008001805736-PCT00016
MS: 631 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 5.01분 (YMC ODS-A 3 um, 4.6×50 mm 컬럼, 10
분 구배, 2.5 mL/분).
J. [4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 (Ia)
Figure 112008001805736-PCT00017
Ia
플라스크에 3-[[[[[5-에틸-4-[[(1-(3-플루오로페닐)메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (21) (1 당량), 7 부피의 물, 1 부피의 메탄올 및 농축 HCl 용액 (5.0 당량)을 충전하였다. 슬러리를 70 ℃로 가열하고, 이 온도에서 HPLC에 의해 완료확인될 때까지 유지하였다. 완료 후, 고온의 반응 혼합물에 물 (3 부피)을 충전하여 혼합물을 45-55 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트 (2 × 6 부피)로 추출하였다. 분리된 수성 상에 에틸 아세테이트 (10 부피), 메탄올 (2-3 부피) 및 BHA (2.7 wt%)를 충전하였다. 50 % NaOH 용액을 사용하여, 혼합물의 pH를 pH 9-13으로 조정하였다. 상이 분리되도록 방치하였다. 생성물이 풍부한 유기 층을 수집하고, 15-30 분 내에 55-60 ℃에서 혼합물에 물 (10 부피)을 첨가하였다. 물 첨가 후 혼합물을 55-60 ℃에서 30분 동안 유지한 다음, 1시간에 걸쳐 19-25 ℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 × 3 부피)로 세척하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (15 부피)로 재슬러리화하고, BHA (2.7 wt%)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 대기압에서 증류하여 습기를 제거하였다. 배치 온도를 74-78 ℃로 유지하면서 혼합물의 부피를 8-10 부피로 조정하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 19-25 ℃로 냉각하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (2.2 부피)로 세정하였다. 고체를 45 ℃에서 진공 하에 건조하여 77 % 수율 (HPLC AP 99.2)로 결정질 고체 (형태 N-2)를 산출하였다.
MS: 531 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 4.55분 (YMC ODS-A 3 um, 4.6×50 mm 컬럼, 10분 구배, 2.5 mL/분)
실시예 2
화합물 Ia 의 일수화물 결정질 형태 H-1의 제조
Figure 112008001805736-PCT00019
1-L 플라스크에 3-[[[[[5-에틸-4-[[(1-(3-플루오로페닐)메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (39.8 g, 63.2 mmol) 및 메탄올 (300 mL)을 충전하였다. 현탁액에 15분에 걸쳐 (최대 온도 30 ℃에 달함) 농축 HCl (26 mL, 316 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 55 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 25 ℃로 냉각하고, DM 수 (600 mL)로 희석하였다. 생성 용액을 #5 여과지를 통하여 여과함으로써 미세 입자를 제거하였다. 용액을 2-L의 분리 깔대기로 이동시켰다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 깔대기의 내용물을 5분 동안 교반하였다. 상이 분리되도록 방치하였다. 생성물이 풍부한 바닥 층을 수집하여 상기한 바와 같이 추가적인 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하였다. 생성물이 풍부한 바닥 층을 2-L 플라스크에 충전하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고 교반하였다 (pH = 1.3). 50 % NaOH 용액 (~25 mL)을 사용하여, 혼합물의 pH를 pH ~10으로 조정하였다. 혼합물을 2-L 분리 깔대기로 이동시켰다. 상이 분리되도록 방치하였다. 생성물이 풍부한 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 조합된 생성물이 풍부한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 MgSO4를 제거하였다. 여과액을 진공에서 황갈색 고체로 농축하여 31.8 g의 화합물 Ia를 산출하였다.
원소 분석:
계산된 %: %C, 59.17; %H, 5.32; %N, 20.45.
측정된 %: %C, 58.94; %H, 5.31; %N, 20.07.
KF 습기: 3.18 % (0.97 몰)
화합물 Ia 의 일수화물 결정질 형태 H-1의 제조 (대안 절차)
플라스크에 3-[[[[[5-에틸-4-[[(1-(3-플루오로페닐)메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (1 당량), 7 부피의 물, 1 부피의 메탄올 및 농축 HCl 용액 (5.0 당량)을 충전하였다. 슬러리를 70 ℃로 가열하고 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 확인될 때까지 이 온도에서 유지하였다. 완료 후, 고온의 반응 혼합물에 물 (3 부피)을 충전하여 혼합물을 45-55 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트 (2 × 6 부피)로 추출하였다. 분리된 수성 상에 에틸 아세테이트 (10 부피) 및 BHA (2.7 wt%)를 충전하였다. 25 % NaOH 용액을 사용하여, 혼합물의 pH를 pH 9-13으로 조정하였다. 이 혼합물을 19-25 ℃에서 2시간 동안 유지하였다. 혼합물로부터 결정화된 생성물을 여과하여 물 (4 부피) 및 에틸 아세테이트 (4 부피)로 순차적으로 세척하였다. 습한 케이크를 공기 건조한 후, 백색의 결정질 고체 (HPLC 99.2 AP)로서 일수화물을 수득하였다.
실시예 3
N-1 결정질 형태 화합물 Ib 의 제조
Figure 112008001805736-PCT00020
(Ib)
화합물 Ib는 화합물 Ia의 염산염이다.
5-L 플라스크에 3-[[[[[5-에틸-4-[[(1-(3-플루오로페닐)메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (330 g, 0.51 몰) 및 메탄올 (2.5 L)을 충전하였다. 현탁액에 15분에 걸쳐 (최대 온도 30 ℃에 달함) 농축 HCl (170 mL, 2.04 몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 55 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 25 ℃로 냉각하고, DM 수 (5 L)로 희석하였다. 생성 용액을 #5 여과지를 통하여 여과함으로써 미세 입자를 제거하였다. 용액을 10-L 용기로 이동시켰다. 에틸 아세테이트 (5 L)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 상이 분리되도록 방치하였다. 생성물이 풍부한 바닥 층을 수집하여 상기한 바와 같이 추가적인 에틸 아세테이트 (2 L)로 세척하였다. 생성물이 풍부한 바닥 층을 다시 10-L 반응기에 충전하였다. 에틸 아세테이트 (2.5 L)를 첨가하고 교반하였다 (pH = 1.3). 50 % NaOH 용액 (약 190 mL)을 사용하여, 혼합물의 pH를 pH 9.5-10으로 조정하였다. 상이 분리되도록 방치하였다. 생성물이 풍부한 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2.5 L)로 추출하였다. 조합된 생성물이 풍부한 유기 추출물을 여과 (#5 여과지를 통하여) 하였다. 여과액을 진공에서 고체로 농축하였다. 고체로부터 물을 상층분리하였다. 에틸 아세테이트 (2 L) 및 메탄올 (2 L)을 사용하여 고체를 10-L 반응기로 이동시켰다. 생성된 현탁액을 50 ℃로 가열하여 균질의 용액을 수득하였다. 15분에 걸쳐 농축 HCl (41 mL, 0.49 몰)을 천천히 첨가하였다. 용액으로부터 고체를 결정화하여 슬러리를 형성시켰다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 25 ℃로 냉각하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 여과 케이크를 1:1 에틸 아세테이트:메탄올 (1 × 500 mL)로, 그리고 에틸 아세테이트 (1 × 500 mL)로 세정하였다. 결정질 고체를 1시간 동안 공기 건조한 다음, 45 ℃ 진공 하에서 건조하여 화합물 Ia의 염산염인 화합물 Ib 204 g을 산출하였다 (HPLC AP 99.6).
Figure 112008001805736-PCT00021
MS: 531 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 4.55분 (YMC ODS-A 3 um, 4.6×50 mm 컬럼, 10분 구배, 2.5 mL/분).
실시예 4
[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 (Ia)의 결정질 형태
실시예 1 내지 3에서 제조된 결정질 형태를 x-선 및 다른 기술에 의해 특성화하였다. 단위 셀 파라미터는 표 2에 도표화하였다. 본 단위 셀 파라미터는 단결정 X-선 결정학 분석으로부터 수득하였다.
[표 2]
단위 셀 파라미터 및 융점
Figure 112008001805736-PCT00022
* 분자/단위 셀은 단위 셀당 화합물 Ia의 분자 수를 나타낸다.
[표 3]
분말 X-선 회절 패턴 (CuKα λ=1.5418 Å)로부터의 몇 가지 피크 (2θ 값)
Figure 112008001805736-PCT00023
도 5는 화합물 Ia의 일수화 형태 (H-1)에 대한 열중량적 중량 손실을 보여준다. H-1 형태는 115 ℃의 온도에서 대략 3.4 중량%의 탈수 중량 손실을 나타낸다. 일수화 형태 H-1으로부터의 물의 이론적인 중량 손실은 3.5 중량%이다.

Claims (8)

  1. 형태 N-2를 포함하는 화합물 Ia의 결정질 형태.
    Figure 112008001805736-PCT00024
    Ia
  2. 제1항에 있어서, 형태 N-2로 본질적으로 이루어진 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 상기 형태 N-2가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터:
    셀 치수: a = 10.16 Å
    b = 10.46 Å
    c = 12.48 Å
    α = 96.4 도
    β = 103.3 도
    γ = 93.7 도
    공간 군: P1
    분자/단위 셀: 2
    (여기서, 상기 결정질 형태의 측정치는 약 25 ℃ 온도에서의 것임)
    를 특징으로 하는 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, 약 22 ℃의 온도에서 7.3, 8.6, 12.0, 17.8, 19.3, 20.1, 및 25.6으로 이루어진 군에서 선택되는 4 이상의 2θ 값 (CuKα λ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, 하기 특성:
    a) 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터:
    셀 치수: a = 10.16 Å
    b = 10.46 Å
    c = 12.48 Å
    α = 96.4 도
    β = 103.3 도
    γ = 93.7 도
    공간 군: P1
    분자/단위 셀: 2
    (여기서, 상기 결정질 형태의 측정치는 약 25 ℃ 온도에서의 것임);
    b) 약 22 ℃의 온도에서 7.3, 8.6, 12.0, 17.8, 19.3, 20.1, 및 25.6으로 이루어진 군에서 선택되는 4 이상의 2θ 값 (CuKα λ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 및/또는
    c) 166 ℃ 내지 174 ℃ 범위의 융점
    중 하나 이상을 특징으로 하는 결정질 형태.
  7. 실질적으로 순수한 형태의 제1항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 치료 유효량의 제1항의 결정질 형태를 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
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