MX2007015341A - Formas cristalinas de un compuesto de pirrolotriazina. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona formas cristalinas del compuesto de pirrolotriazina acido [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5- ilamino]-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-o-il]-carbamico, (3S)-3-morfolinmetilester y composiciones farmaceuticas que comprenden al menos una forma cristalina, asi como metodos para utilizar las formas cristalinas en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, y metodos para obtener tales formas cristalinas. Los compuestos de la formula (I), que incluyen acido [4.- [ [1- (3-fluorofenil)metil] -1H-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-o-il] carbamico, (3S)-3-morfolinmetilester son utiles para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4 haciendolos utiles como agentes anti-proliferativos para el tratamiento de cancer y otras enfermedades.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE UN COMPUESTO DE PIRROLOTRIAZINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con formas cristalinas del compuesto de pirrolotriazina del ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . La presente invención también se relaciona en general con una composición farmacéutica que comprende por lo menos una forma cristalina, así como también métodos para utilizar las formas cristalinas en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como cáncer, y otras enfermedades que se asocian con las rutas de transducción de señales que operan a través de receptores del factor de crecimiento tales como HERÍ, HER2, y HER4 , y métodos para obtener tales formas cristalinas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona la forma cristalina N-2 del compuesto de pirrolotriazina ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -1H-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrólo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . En una segunda modalidad, la invención proporciona la forma cristalina monohidratada H-l del compuesto de pirrolotriazina ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -1H-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-il-carbámico, (3S)-3- morfolinilmetiléster . En una tercera modalidad, la invención proporciona la forma cristalina N-l de la sal ácido clorhídrico del compuesto de pirrolotriazina ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -1H-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . En una cuarta modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas cristalinas N-2, H-l, o N-l del compuesto de pirrolotriazina ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -1H-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrolo [2, 1-f"] [l,2,4]triazin-6-il] -carbámico, (3S) -3-morfolinilmetiléster; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una quinta modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa, tal como cáncer, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una de las formas cristalinas N-2, H-l, o N-l del compuesto de pirrolotriazina del ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2, 1-jf] [1, 2, 4] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster .

Los nombres utilizados en la presente para caracterizar una forma específica, por ejemplo "N-l" etc., no deben considerarse limitantes con respecto a cualquier otra sustancia que posee características físicas y químicas similares o idénticas, sino que debe entenderse que estas designaciones son meros identificadores que deben interpretarse de acuerdo con la información de caracterización presentada también aquí.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra patrones observados y simulados de difracción de rayos x sobre polvo (CuKa ?=1.5418 Á a T = 22°C) de la forma cristalina N-2 del ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -ÍH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-ß-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . La FIGURA 2 muestra patrones observados y simulados de difracción de rayos x sobre polvo (CuKa ?=1.5418 Á a T = 22°C) de la forma cristalina H-l del monohidrato del ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil)metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . La FIGURA 3 muestra patrones observados y simulados de difracción de rayos x sobre polvo (CuKa ?=1.5418 Á a T = 22°C) de la forma cristalina N-l de la sal HCl del ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -ÍH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . La FIGURA 4 muestra un termograma calorimétrico diferencial (DSC) de la forma cristalina N-2 del ácido [4-[ [1- (3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3- orfolinilmetiléster . La FIGURA 5 muestra un termograma calorimétrico diferencial y la pérdida termogravimétrica de peso (TGA) de la forma cristalina H-l del ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrólo [2,1-f] [1, 2 , 4 ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster . La FIGURA 6 muestra un termograma calorimétrico diferencial de la forma cristalina N-l de la sal HCl de ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil)metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-il] -carbámico, (3S)-3-morfolinilmetiléster .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con formas cristalinas del Compuesto la, las cuales se describen y caracterizan en la presente. Las siguientes son definiciones de términos que pueden utilizarse en la presente especificación. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente se aplica a aquel grupo o término en toda la presente especificación de manera individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otra manera. Como se utiliza en la presente "polimorfos" se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas, y/o iones que forman los cristales. Como se utiliza en la presente "solvato" se refiere a una forma cristalina de una molécula y/o iones que además comprende moléculas de un solvente o solventes incorporados en la estructura entramada cristalina. Las moléculas de solvente en el solvato pueden presentarse en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de moléculas de solvente puede resultar de la pérdida parcial de solvente del solvato. Las moléculas de solvente pueden presentarse como dímeros u oligómeros que comprenden más de una molécula de solvente dentro de la estructura entramada cristalina. Como se utiliza en la presente "amorfo" se refiere a una forma sólida de una molécula y/o iones que no es cristalina. Un sólido amorfo no exhibe un patrón definitivo de difracción de Rayos x con límite superior marcado. Como se utiliza en la presente, "sustancialmente puro," cuando se utiliza con referencia a una forma cristalina, significa un compuesto que tiene una pureza mayor de 90 % en peso, incluyendo mayor de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, y 99 % en peso, e incluyendo también igual a aproximadamente 100 % en peso del compuesto, con base en el peso del compuesto. El material restante comprende otra u otras formas del compuesto, y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que surgen de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina del Compuesto la puede estimarse sustancialmente puro en que tiene una pureza mayor de 90 % en peso de la forma cristalina del Compuesto la, tal y como se mide por medios que se conocen en este momento y generalmente aceptados en la técnica, donde el restante menos de 10 % en peso del material comprende otra u otras formas del Compuesto la y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento. La presencia de impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento puede determinarse por técnicas analíticas conocidas en el arte, tales como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa, o espectroscopia infrarroja. Como se utiliza en la presente, el parámetro de celda unitaria "moléculas/celda unitaria" se refiere al número de moléculas del Compuesto la en la celda unitaria.

La presente invención proporciona, por lo menos en parte, formas cristalinas del Compuesto la, sales, y solvatos del mismo. El Compuesto la es ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2,1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-il] -carbámico, ( 3S) -3-morfolinilmetiléster y tiene la estructura En un aspecto de la invención, se proporciona una forma cristalina del Compuesto la. Esta forma cristalina es una forma cristalina neta y se refiere en la presente como la forma "N-2", la cual comprende el Compuesto la. En una modalidad, la forma cristalina N-2 puede caracterizarse por parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda: a = 10.16 Á b= 10.46 Á c = 12.48 Á a = 96.4 grados ß = 103.3 grados ? = 93.7 grados Grupo espacial: Pl Moléculas/celda unitaria: 2 Volumen: 1277.5 Á3 Densidad (calculada): 1.379 g/cm3 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 25°C. En una modalidad diferente, la forma cristalina N-2 puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos x sobre polvo que comprende cuatro o más valores 2T (CuKa ?=1.5418 A), preferentemente cinco o más valores 2T, seleccionados del grupo que consiste de 7.3, 8.6, 12.0, 17.8, 19.3, 20.1, y 25.6, a una temperatura de 22°C. En otro aspecto de la invención, una forma cristalina diferente del Compuesto la se proporciona. Esta forma cristalina es un cristal monohidratado que comprende el Compuesto la y agua y se refiere en la presente como la forma "H-l". En una modalidad, la forma cristalina H-l puede caracterizarse por parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda: a = 8.78 Á b= 10.78 Á c = 14.08 Á a = 99.6 grados ß = 95.8 grados ? = 93.3 grados Grupo espacial: Pl Moléculas/celda unitaria: 2 Volumen: 1303.9 Á3 Densidad (calculada): 1.397 g/cm3 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 25°C. En una modalidad diferente, la forma cristalina H-l puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos x sobre polvo que comprende cuatro o más valores 2T (CuKa ?=1.5418 Á) , preferentemente cinco o más valores 2T, seleccionados del grupo que consiste de 6.5, 10.2, 11.4, 15.5, 18.3, 22.9, 25.8, y 28.4, a una temperatura de 22°C. Aún en un aspecto diferente de la invención, se proporciona una forma cristalina de la sal ácido clorhídrico del Compuesto la. Esta forma cristalina es una sal formada entre ácido clorhídrico y el Compuesto la y se refiere en la presente como la forma "N-l". En una modalidad, la forma cristalina N-l puede caracterizarse por parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda: a = 5.32 A b= 10.92 Á c = 22.95 Á a = 90.0 grados ß = 94.9 grados ? = 90.0 grados Grupo espacial: P2? Moléculas/celda unitaria: 2 Volumen: 1327.6 Á3 Densidad (calculada): 1.418 g/cm3 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 25°C. En una modalidad diferente, la forma cristalina N-l puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos x sobre polvo que comprende cuatro o más valores 2T (CuKa ?=1.5418 Á) , preferentemente cinco o más valores 2T, seleccionados del grupo que consiste de 3.9, 9.0, 11.3, 14.2, 16.8, 25.3, y 26.9, a una temperatura de 22°C. En una modalidad de la invención, una forma cristalina del Compuesto la, por ejemplo, la forma N-l, N-2, o H-l, se proporciona en forma sustancialmente pura. Esta forma cristalina del Compuesto la en forma sustancialmente pura puede emplearse en composiciones farmacéuticas las cuales pueden incluir opcionalmente uno o más componentes diferentes seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de excipientes, portadores, y una de otras entidades químicas activas de ingredientes farmacéuticos activos de diferente estructura molecular.

Preferentemente, la forma cristalina tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura según se indica por menos de 10%, preferentemente menos de 5 %, y más preferentemente menos de 2 % del área de pico total en el patrón de PXRD medido en forma experimental que surge de los picos extraordinarios que están ausentes del patrón simulado de PXRD. Lo más preferido es una forma cristalina que tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de 1% del área de pico total en el patrón de PXRD medido en forma experimental que surge de los picos extraordinarios que están ausentes del patrón simulado de PXRD. En una modalidad, se proporciona una composición que consiste esencialmente de la forma cristalina N-2 del Compuesto la. La composición de esta modalidad puede comprender por lo menos 90 % en peso de la forma cristalina N-2 del Compuesto la, con base en el peso del Compuesto la en la composición. En una modalidad diferente, se proporciona una composición que consiste esencialmente de la forma cristalina H-l del Compuesto la. La composición de esta modalidad puede comprender por lo menos 90 % en peso de la forma cristalina H-l del Compuesto la, con base en el peso del Compuesto la en la composición. Aún en una modalidad diferente, se proporciona una composición que consiste esencialmente de la forma cristalina N-l del Compuesto la. La composición de esta modalidad puede comprender por lo menos 90 % en peso de la forma cristalina N-l del Compuesto la, con base en el peso del Compuesto la en la composición.

USO Y UTILIDAD Los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I, tal como el Compuesto la, inhiben la actividad proteína tirosina cinasa de miembros de la familia HER de receptores. Estos inhibidores serán útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como aquellas que dependen de señalización por uno o más de estos receptores. Tales enfermedades incluyen psoriasis, artritis reumatoide, y tumores sólidos del pulmón, cabeza y cuello, mama, colon, ovario, y próstata. El compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de pirrolotriazina de la fórmula I, o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de pirrolotriazina son útiles para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. En particular, la composición farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales se asocian con HERÍ (receptor de EGF) y HER2 , especialmente aquellos tumores los cuales dependen significativamente de HERÍ o HER2 para su crecimiento y diseminación, incluyendo por ejemplo, cánceres de la vejiga, célula escamosa, cabeza, colorrectal, esofágico, ginecológico (tal como ovárico) , páncreas, mama, próstata, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático (tal como tiroides), estómago, laringe, y pulmón. En otra modalidad, los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I son útiles también en el tratamiento de trastornos no cancerosos tales como psoriasis y artritis reumatoide. Un compuesto de pirrolotriazina preferido de la fórmula I es el compuesto de pirrolotriazina de la fórmula la. Más preferentemente, el compuesto de pirrolotriazina de la fórmula la se proporciona en la forma cristalina N-2. De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Preferentemente, el medicamento comprende la forma cristalina N-2, H-l, o N-l (sal HCl) del compuesto de la fórmula la. Más preferentemente, el medicamento comprende la forma cristalina N-2 del compuesto de la fórmula la. En virtud de su capacidad para inhibir las cinasas HERÍ, HER2 y HER , los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo psoriasis y cáncer. La cinasa receptora HERÍ se ha demostrado que se expresa y se activa en muchos tumores sólidos incluyendo cáncer de cabeza y cuello, próstata, pulmonar de células no pequeñas, colorrectal, y de mama. De manera similar, la cinasa receptora HER2 se ha demostrado sobreexpresada en cáncer de mama, ovario, pulmón y gástrico. Anticuerpos monoclonales que subregulan la abundancia del receptor HER2 o inhiben la señalización por el receptor HERÍ han mostrado eficacia anti-tumoral en estudios preclínicos y clínicos. Por lo tanto se espera que inhibidores de las cinasas HERÍ y HER2 tendrán eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de señalización de cualquiera de los dos receptores. Además, estos compuestos tendrán eficacia para inhibir tumores que se valen de la señalización de heterodímeros del receptor HER. Se espera que estos compuestos tengan eficacia como único agente o en combinación (simultánea o secuencialmente) con otros agentes quimioterapéuticos tales como Taxol, adriamicina, y cisplatina. Ya que la señalización HERÍ y HER2 ha demostrado que regula la expresión de factores angiogénicos tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e interleucina 8 (IL8), se espera que estos compuestos tengan eficacia anti-tumoral que resulta de la inhibición de angiogénesis además de la inhibición de la proliferación y supervivencia de células tumorales. El receptor HER2 se ha demostrado que está involucrado en la hiperproliferación de células sinoviales en artritis reumatoide, y puede contribuir al componente angiogénico de ese estado de enfermedad inflamatoria. Los inhibidores descritos en esta invención se espera por lo tanto que tengan eficacia en el tratamiento de artritis reumatoide. La capacidad de estos compuestos para inhibir HERÍ se agrega además a su uso como agentes anti-angiogénicos . Véanse los siguientes documentos y referencias citadas en los mismos: Schlessinger J. , "Cell signaling by receptor tyrosine kinases", Cell 103(2), p. 211-225 (2000); Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D. , Robert, N. J. , Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Patón, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J. , "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cáncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin . Oncol 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J. , Pfister, D. , Cooper, M. R. , Cohén, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J. , Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J. , "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin . Oncol . 18(4), p. 904-914 (2000); Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M. , Kabuyama, Y., Homma, M. K., and Homma Y., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthri tis Rheum . 44(2), p. 260-265 (2001) . El tratamiento anti-proliferativo definido antes en la presente puede aplicarse como una sola terapia o puede involucrar, además de un compuesto de pirrolotriazina de la fórmula I, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I también pueden ser útiles en combinación con agentes y tratamientos anti-cancerígenos y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I dentro del margen de dosificación descrito en lo siguiente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su margen de dosificación aprobado. Los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I pueden utilizarse en forma secuencial con agentes y tratamiento anticancerígeno o citotóxico conocido, incluyendo radiación cuando una formulación de combinación es inapropiada . En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica el o los otros componentes de tal tratamiento conjunto además del tratamiento anti-proliferativo definido anteriormente pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia Como se indica en lo anterior, los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I son de interés por sus efectos anti-proliferativos . Tales compuestos se espera que sean útiles en una amplia variedad de estados de enfermedad incluyendo cáncer, psoriasis, y artritis reumatoide. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a) los siguientes: -carcinoma, incluyendo aquél de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, y osteosarcoma.

Debido al papel clave de las cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores pueden actuar como agentes citostáticos reversibles, lo cual puede ser útil en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que presenta proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis subsecuente a angioplastía o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica y síndrome de inflamación del intestino . Los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I, incluyendo el compuesto de pirrolotriazina de la fórmula la, son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una alta incidencia de actividad tirosina cinasa, tales como tumores de colon, de pulmón, y pancreáticos. Por la administración de una composición (o una combinación) que comprende los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I, el desarrollo de tumores en un huésped mamífero se reduce. Los compuestos de pirrolotriazina de la fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes a cáncer que pueden asociarse con rutas de transducción de señales que operan a través de receptores del factor de crecimiento tales como HERÍ (receptor de EGF), HER2, o HER4.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y solventes aceptables que puede emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Cuando un compuesto de acuerdo con esta invención se administra en un sujeto humano, la dosificación diaria se determinará normalmente por el médico que prescribe con la dosificación variando generalmente de acuerdo con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como también la severidad de los síntomas del paciente. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del margen de dosificación descrito en lo anterior y el otro agente o tratamiento farmacéuticamente activo dentro de su margen de dosificación aprobado. Los compuestos de la fórmula I pueden también administrarse en forma secuencial con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración; los Compuestos de la fórmula I pueden administrarse con anterioridad a o después de la administración del o los agentes anticancerígenos o citotóxicos. Los compuestos pueden administrarse en un margen de dosificación de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 200 mg/kg/día, preferentemente menos de 100 mg/kg/día, en una dosis única o en 2 a 4 dosis divididas. En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto la en forma cristalina N-2, H-l, o N-l (sal HCl), y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se prefiere la forma cristalina N-2. Una composición farmacéutica que comprende la forma N-2 puede proporcionarse con una combinación de estabilidad química y/o física para permitir la preparación de formas de dosificación con uniformidad y/o estabilidad de almacenamiento aceptable. La forma N-2 no es susceptible a la pérdida de humedad y conversión a una forma diferente.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se indique de otra manera. Las purificaciones por HPLC de Fase Inversa (RP) Preparativa se hicieron en columnas de fase inversa (RP) C18, columnas YMC S5 ODS eluyendo con 90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA como solución tampón y monitoreando a 220 mm. Para HPLC analítica se utilizó 0.2% de ácido fosfórico en lugar de TFA. Todos los compuestos sintetizados se caracterizaron al menos por NMR de protones y LC/MS. Durante el desarrollo de las reacciones, el extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04) , a menos que se mencione de otra manera. Las siguientes abreviaturas pueden incluirse para los reactivos comúnmente utilizados. Et20; dietiléter, Na2S04; sulfato de sodio; HCl; ácido clorhídrico, NaOH; hidróxido de sodio, NaCl; cloruro de sodio, Pd/C; paladio sobre carbono, K2HP0 ; fosfato monohidrogenado de potasio, K2C03; carbonato de potasio, NaHC03; bicarbonato de sodio, MgS04; sulfato de magnesio, LiOH; hidróxido de litio, TMSC1, . cloruro de trimetilsililo, H2S04; ácido sulfúrico, RT; temperatura ambiente, TFA; ácido trifluoroacético, DMF: dimetilformamida. Otras abreviaturas son h; hora, L; litro, ml; mililitro. Las formas cristalinas pueden prepararse por una diversidad de métodos, incluyendo por ejemplo, cristalización o recristalización a partir de un solvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de un material fundido, transformación en estado sólido a partir de otra fase, cristalización a partir de un fluido supercrítico, y aspersión por chorro. Las técnicas para cristalización o recristalización de formas cristalinas a partir de una mezcla de solventes incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla de solventes, siembra de cristal de una mezcla supersaturada de solventes de la molécula y/o sal, liofilización de la mezcla de solventes y adición de antisolventes (contrasolventes) a la mezcla de solventes. Técnicas de cristalización de alta resolución pueden emplearse para preparar formas cristalinas incluyendo polimorfos. Los cristales de fármacos, incluyendo polimorfos, métodos de preparación y caracterización de cristales de fármacos se discuten en Solid-Sta te Chemis try of Drugs , S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2a Edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999) . Para las técnicas de cristalización que emplean solvente, la elección del solvente o solventes típicamente depende de uno o más factores, tales como solubilidad del compuesto, técnica de cristalización, y presión de vapor del solvente. Pueden emplearse combinaciones de solventes, por ejemplo, el compuesto puede solubilizarse en un primer solvente para proveer una solución, seguido por la adición de un anti-solvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para proveer la formación de cristales. Un anti-solvente es un solvente en el cual el compuesto tiene baja solubilidad. En un método para preparar cristales, un compuesto se suspende y/o se agita en un solvente adecuado para proveer una lechada, la cual puede calentarse para promover la disolución. El término "lechada", como se utiliza en la presente, significa una solución saturada del compuesto, la cual puede contener también una cantidad adicional del compuesto para proveer una mezcla heterogénea del compuesto y un solvente a una temperatura dada. Pueden agregarse cristales semilla a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. La siembra puede emplearse para controlar el crecimiento de un polimorfo particular o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula de producto promedio como se describe, por ejemplo, en "Programmed Cooling of Batch Crystallizers", J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemi cal Engineering Science, 1971, 26, 369-377. En general, las semillas de tamaño pequeño se necesitan para controlar efectivamente el crecimiento de los cristales en el lote. La semilla de tamaño pequeño puede generarse al tamizar, moler o micronizar cristales grandes, o por la micro-cristalización de soluciones. Debe tenerse cuidado en que el molido o micronización de los cristales no resulte en ningún cambio en cristalinidad de la forma de cristal deseada (es decir, cambio a amorfo o a otro polimorfo) . Una mezcla de cristalización enfriada puede filtrarse bajo vacío, y los sólidos aislados pueden lavarse con un solvente adecuado, tal como solvente de recristalización frío, y secarse bajo una purga de nitrógeno para proveer la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados pueden analizarse por una técnica espectroscópica o analítica adecuada, tal como resonancia magnética nuclear en estado sólido, calorimetría de barrido diferencial, difracción sobre polvo de rayos x, o similares, para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante puede producirse en una cantidad de más de aproximadamente 70% en peso de producto aislado, preferentemente más de 90% en peso de producto aislado, con base en el peso del compuesto originalmente empleado en el procedimiento de cristalización. El producto puede molerse en conjunto o hacerse pasar a través de un tamiz de malla para desaglomerar el producto, si es necesario. Las formas cristalinas pueden prepararse directamente a partir del medio de reacción del proceso final para preparar el Compuesto la. Esto puede conseguirse, por ejemplo, al emplear en la etapa del proceso final un solvente o una mezcla de solventes a partir de la cual el Compuesto la puede cristalizarse. Alternativamente, las formas cristalinas pueden obtenerse por destilación o técnicas de adición de solventes. Los solventes adecuados para este propósito incluyen, por ejemplo, los solventes no polares y solventes polares mencionados anteriormente, incluyendo solventes polares próticos tales como alcoholes, y solventes polares apróticos tales como cetonas. La presencia de más de una forma cristalina y/o polimorfo en una muestra puede determinarse por técnicas tales como difracción por rayos x sobre polvo (PXRD) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido. Por ejemplo, la presencia de picos extraordinarios en la comparación de un patrón de PXRD medido en forma experimental con un patrón de PXRD simulado puede indicar más de una forma cristalina y/o polimorfo en la muestra. La PXRD simulada puede calcularse a partir de los datos de rayos x de un solo cristal. Véase Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Cal cula ting X-Ray Powder Dif f ra tion Pa t terns " , Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (abril de 1963) . Las formas del Compuesto la de acuerdo con la invención pueden caracterizarse utilizando diversas técnicas, cuya operación se conoce bien por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Las formas pueden caracterizarse y distinguirse utilizando difracción de rayos x de un solo cristal, la cual se basa en mediciones de celdas unitarias de un solo cristal de la forma a una temperatura analítica fija. Una descripción detallada de celdas unitarias se proporciona en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Mac illan Co . , New York (1968), Capítulo 3, la cual se incorpora en la presente para referencia. Alternativamente, la disposición única de los átomos en relación espacial dentro del entramado cristalino puede caracterizarse de acuerdo con las coordenadas atómicas fracciónales observadas. Otro medio para caracterizar la estructura cristalina es por análisis de difracción de rayos x sobre polvo en el cual el perfil de difracción se compara con un perfil simulado que representa material en polvo puro, ambos ejecutados a la misma temperatura analítica, y las mediciones para la forma objeto caracterizadas como una serie de valores 2? (usualmente cuatro o más) . Pueden utilizarse otros medios para caracterizar la forma, tales como resonancia magnética nuclear (NMR) en estado sólido, calorimetría de barrido diferencial, termografía y examen ordinario de la morfología cristalina o amorfa. Estos parámetros también pueden utilizarse en combinación para caracterizar la forma objeto. Las formas cristalinas N-l, N-2 y H-l pueden caracterizare por mediciones de difracción de rayos X de un solo cristal, realizadas bajo condiciones y temperaturas de operación estandarizadas. Las dimensiones aproximadas de celdas unitarias en Angstroms (Á) , así como también el volumen de celda cristalina, agrupación espacial, moléculas por celda y densidad de cristal pueden medirse, por ejemplo, a una temperatura de muestra de 25°C. Cada forma cristalina se analizó utilizando uno o más de los métodos de prueba descritos en lo siguiente.

Mediciones de Rayos X de un Solo Cristal Se recolectaron los datos de rayos X de un solo cristal para cada uno de los Ejemplos 1-3. Para este análisis, se utilizó un difractómetro en serie Bruker-Nonius CAD4 (Bruker Axs, Inc., Madison Wl); o alternativamente, un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 utilizando radiación Cu Ka (? = 1.5418 Á) . Los parámetros de celda unitaria se obtuvieron a través de análisis de mínimos cuadrados de los ajustes experimentales del difractómetro de 25 reflexiones de ángulo elevado. Las intensidades se midieron utilizando radiación Cu Ka (? = 1.5418 Á) a una temperatura constante con la técnica de barrido variable T-2T y se corrigieron sólo para factores de polarización de Lorentz. Los conteos de fondo se recolectaron en los extremos del barrido durante la mitad del tiempo del barrido. El indexado y procesamiento de los datos medidos de intensidad se llevaron a cabo con el paquete de software HKL2000 en el paquete integrado de programas Collect de R. Hooft, Nonius B.V. (1998). Cuando se indica, los cristales se enfriaron en la corriente fría de un sistema criogénico Oxford en el transcurso de la recolección de datos . Las estructuras se resolvieron por métodos directos y se refinaron sobre la base de reflexiones observadas utilizando ya sea el paquete de software SDP, SDP Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia, N.Y.) con modificaciones locales menores o el paquete cristalográfico, MAXUS (paquete integrado de software de solución y refinamiento maXus : S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, y K. Shankland. maXus es un programa de computación para la solución y refinamiento de estructuras de cristal a partir de datos de difracción.

Difracción de Rayos X sobre Polvo Los datos de difracción sobre polvo de rayos X (PXRD) se obtuvieron utilizando un goniómetro de plataforma chi manual Bruker GADDS (Sistema de Difracción con Detector de Área General) . Las muestras de polvo se colocaron en capilares de vidrio de paredes delgadas de 1 mm o menos de diámetro; el capilar se giró en el transcurso de la recolección de datos. La distancia muestra-detector fue de 17 cm. La radiación fue Cu Ka (? = 1.5418 A) . Los datos se recolectaron para 3<2T <35° con un tiempo de exposición de muestra de por lo menos 300 segundos. Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron a través de mínimos cuadrados de matriz completa. La función minimizada en los refinamientos fue ?w ( I F0I - I Fc I ) 2. R se define como S ||F|-|F||/S|Fol mientras que Rw = [?w ( I F0I - I Fc I ) 2/?w I F0 I 2] 1/2 donde w es una función de ponderación apropiada con base en los errores en las intensidades observadas. Los mapas de diferencias se examinaron en todas las fases de refinamiento. Los átomos de hidrógeno se introdujeron en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópica, pero no se variaron los parámetros de hidrógeno.

Puntos de Fusión Los puntos de fusión para los cristales se determinaron por microscopía de calefacción. Los cristales se colocaron en un portaobjetos de vidrio, se cubrieron con un cubreobjetos y se calentaron sobre una platina caliente Linkham LTS350 montada en un microscopio (Linkham Scientific Instruments Ltd, Tadworth, U.K.). La tasa de calentamiento se controló a 10°C/minuto para el margen de temperatura, ambiental hasta 300°C. Los cristales se observaron en forma visual por evidencia de transformación de fase, cambios en birrefringencia, opacidad, fusión y/o descomposición.

Calorimetría de Barrido Diferencial La calorimetría de barrido diferencial (DSC) se condujo para cada forma cristalina utilizando un TA Instruments™ modelo Q1000. Para cada análisis, la cámara de celda/muestra DSC se purgó con 100 ml/minuto de gas nitrógeno de pureza ultra-elevada. El instrumento se calibró con indio de pureza elevada. La tasa de calentamiento fue de 10°C por minuto en el margen de temperatura entre 25 y 300°C. El flujo de calor, el cual se normalizó por el peso de la muestra, se gráfico versus la temperatura de la muestra medida. Los datos se reportaron en unidades de watts/gramo ("W/g") . El diagrama se elaboró con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo.

El pico de fusión endotérmico (punto de fusión) se evaluó para temperatura de inicio extrapolada. Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la invención. Ejemplo 1 ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrolo [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-il]-carbámico, (3S) -3-morfolinilmetiléster (la) A. Preparación de ácido 2-bencilamino-3-hidroxi-propiónico y ácido 2-dibencilamino-3-hidroxi-propiónico Se agregó en un recipiente de reacción clorhidrato de L-metiléster serina sólido (1.000 equiv.). Se agregó metanol (2.85 volúmenes) y se inició la agitación. Se agregó trietilamina (1 equiv.) durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura de aproximadamente 1 °C a aproximadamente 18 °C. La agitación se continuó hasta que se disolvieron todos los sólidos. La mezcla se enfrió a 10°C y se agregó benzaldehído (0.99 equiv.) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura entre aproximadamente 11°C a aproximadamente 15°C. La reacción se mantuvo durante 30 minutos a aproximadamente 8°C a aproximadamente 12°C. Borhidruro de sodio sólido (4 equiv. de hidruro) se agregó durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C. La reacción se mantuvo durante 30 minutos de aproximadamente 14 °C a aproximadamente 16°C y entonces se analizó por HPLC. En un matraz separado, se agregaron metanol (1.15 volúmenes) y agua (1.72 volúmenes). Se agregó hidróxido de sodio, 50 % en p/p en agua (3.04 equiv.), y la solución resultante se enfrió a 15°C. La base de Schiff se transfirió a esta mezcla durante 1 hora manteniendo la temperatura interna entre 16~22°C. La reacción se mantuvo durante 30 minutos a 20°C y se analizó por HPLC para consumo de metiléster. Se agregó agua (1.72 volúmenes), seguida por HCl concentrado, 12.2 M en agua (2.67 equiv.) mientras se mantenía la temperatura a 15-25 °C para ajustar el pH a 9.5. La mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con dos porciones de agua (0.58 volúmenes cada una) . Los lavados se combinaron con el filtrado en un embudo de separación. Las porciones acuosas combinadas se lavaron dos veces con acetato de etilo (5.75 volúmenes cada una). El material se transfirió del embudo de separación a un matraz. La mezcla se enfrió de 25°C a 15°C, y HCl concentrado, 12.2 M en agua (0.89 equiv.) se agregó hasta que el pH de la mezcla alcanzó 6.5, mientras se mantenía la temperatura entre 17-22°C. La mezcla se mantuvo durante 15-25 horas a 5°C, entonces los sólidos se recolectaron en un embudo de filtro. La torta filtrada se lavó con dos porciones de agua (1.43 volúmenes cada una) y dos porciones de heptano (1.43 volúmenes cada una) . El sólido húmedo se transfirió a una bandeja de secado, y se secó a 45°C durante 21 horas y el rendimiento fue de 61%. B. Preparación de ácido 4-Bencil-5-oxo-morfolin-3-carboxílico Se cargó en un reactor N-bencil-L-serina (1.0 eq) y THF (6.1 volúmenes). La solución resultante se enfrió a 0±5°C y se agregó una solución pre-enfriada (0-5°C) de carbonato de potasio (3.0 eq) en agua (6.1 volúmenes). Se agregó entonces cloruro de cloroacetilo (1.4 eq) mediante embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla de reacción bifásica se añejó durante aproximadamente 30 minutos a 0±5°C. Después de añejar, la mezcla se muestreó para análisis de HPLC. Si se presentó N-bencil-L-serina restante en porcentaje de área >6, se agregó cloruro de cloroacetilo adicional. Una vez que el requisito de integridad de la reacción se ha cumplido, 50 % en peso de hidróxido de sodio se carga mientras se conserva la temperatura interna entre 5 y 10° C hasta que el pH permanece constante >13.5. La reacción se estimó terminada cuando el análisis de HPLC mostró intermediarios de porcentaje de área (combinados) <1. La mezcla se calentó a 25°C, y se agregó heptano (2.03 volúmenes). La mezcla se agitó rápidamente durante 10 minutos, y después se dejaron separar las fases. La fase superior orgánica se descartó, y la fase acuosa rica se trató nuevamente con heptano (3.04 volúmenes). Después de agitar rápidamente durante 10 minutos, las fases se dejaron asentar, y la fase superior orgánica se descartó. La porción acuosa rica se enfrió de - 5 a 0°C y se agregó 37 % en peso de ácido clorhídrico mientras se mantenía una temperatura del lote de <10°C hasta pH <2. La lechada resultante se conservó de -10 a 0°C durante un mínimo de 4 horas. La lechada se filtró sobre papel filtro Whatman 1, o equivalente, y se lavó con agua pre-enfriada (3-7°C) (2 x 4.57 volúmenes). La torta húmeda se secó in vacuo a 40-45°C. Después de secar, se obtuvo 1.475 kg (84.9%, sin corregir) de ácido 4-bencil-5-oxo-morfolin-3-carboxílico . Tiempo de Ret de HPLC: 1.82 minutos (columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 m , 10-90% de metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.2% de ácido fosfórico, 4 mL/minuto, monitoreando en 220 nm) ; Tiempo de Ret de HPLC Quiral: 7.94 minutos, e.e. 100%, (Chiralcel OJ-R, 150x4.6 mm, 5µM, eluyente: MeOH:0.2% ac. H3P04 [50:50], tasa de flujo 1 mL/minuto, 210 nm) C. Preparación de clorhidrato de [R- (4-Bencil-morfolin-3-il) ] -metanol A una mezcla agitada de ácido 4-bencil-5-oxo-morfolin-3-carboxílico (1 equiv.) en THF seco (16 volúmenes) bajo nitrógeno se agregó trietilamina (1.19 equiv.). A esta mezcla se agregó complejo borano-sulfuro de metilo (7.45 equiv.) a tal proporción que la temperatura de la mezcla de reacción se conservó por debajo de 10°C. La adición tomó 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a reflujo suavemente (65°C) bajo nitrógeno durante 5.5 horas. La mezcla se enfrió y MeOH (1.39 volúmenes) se agregó lentamente (La temperatura interna se conservó por debajo de 25°C durante la adición y la adición tomó 1 hora) . A esta mezcla resultante se agregó agua (4.18 volúmenes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró ín vacuo y se diluyó con 2N de hidróxido de sodio acuoso (4.59 equiv.) y agua (1.74 volúmenes) . Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 7 volúmenes) . Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con una solución al 20% de cloruro de sodio acuoso (4.18 volúmenes). Los extractos de acetato de etilo entonces se concentraron in va cuo para dar un aceite sin purificar. Este aceite se diluyó con acetato de etilo (10.2 volúmenes) y metanol (0.52 volúmenes). A esta solución se agregó cloruro de trimetilsililo (352 mL, 0.61 volúmenes) por goteo hasta que el pH de la solución se acidificó. La temperatura del lote durante la temperatura de adición de cloruro de trimetilsililo se conservó por debajo de 20°C. Al final de la adición, la mezcla se enfrió a 0°C durante 2 horas y el precipitado se recolectó por filtración para dar clorhidrato de [R- ( 4-Bencil-morfolin-3-il )] -metanol (547 g) en 92% de rendimiento como un sólido blanco. HPLC: preparación de la muestra: 20 uL en 1 L de sustancia cáustica durante 15 minutos; AP=98% en 6.19 minutos (YMC Pack ODS-A, columna de 3µm 6.0x150 mm, 10-90% acetonitrilo acuoso durante 20 minutos que contiene 0.2% de ácido fosfórico, 2 mL/minuto, monitoreando en 220 nm y 254 mn) LC/MS: M+H= 208 HPLC Quiral: RT= 8.38 minutos, e.e. 100%, (Chiralcel OD-RH, 150x4.6 mm, eluyente: acetonitrilo: MeOH:20mm Bicarbonato de Amonio, pH 7.8 (15:15:70), tasa de flujo 1 mL/minuto, 210 nM) D. Preparación de ter-butiléster del ácido 3- ( (R) -Hidroximetil) -morfolin-4-carboxílico Una mezcla de clorhidrato de [R- ( 4-bencil-morfolin-3-il) ] -metanol (1 equiv.), K3PO4 acuoso (4.6 equiv), y EtOAc se agitó hasta que se obtuvieron dos fases claras. La capa de EtOAc se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc fresco. Las capas de EtOAc combinadas se cargaron en un matraz que contiene 20% en peso de Pd(OH)2/C (50% mojado en agua, 0.10 equiv con base en peso de entrada). Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1.2 moles). La mezcla se hidrogenó durante 4 horas a 1.055 kgf/cm2 (15 psi). Después de encontrarse terminada por HPLC, la mezcla se filtró a través de Celite y el solvente se intercambió con ciciohexano. El producto se cristalizó a partir de ciciohexano (7-10 volúmenes) para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 82%). XH NMR (CDC13) d 1.45 (s, 9H) , 3.17 (m, ÍH) , 3.47 (dt, ÍH, J = 3.1, 11.4 Hz), 3.56 (dd, ÍH, J = 3.5, 11.9 Hz), 3.7-4.0 (m, 6H) ; 13C NMR (CDC13) d 28.21, 40.01, 52.09, 59.59, 65.97, 66.49, 80.23, 155.30; MS : 218 (M+H)+; Análisis Calculado para C10H?9NO4: C, 55.28; H, 8.81; N, 6.44. Encontrado: C, 55.45; H, 8.87; N, 6.34; Pd <5 ppm; Tiempo de Ret de HPLC: 5.28 minutos (columna YMC Pack ODS-A, 3 µm, 4.6 x 50 mm, 10 minutos de gradiente, 2.5 mL/minuto); 100% de ee [Tiempo de Ret de HPLC Quiral: 13.6 minutos (columna Chiralcel OD-RH, 5 µm, 4.6 x 150 mm, 20 minutos método isocrático, 1 mL/minuto) ] .

E. Preparación de 5-Nitro-l- (3-fluorobencil) indazol .16) Compuesto 16 5-nitroindazol (1 equiv.), carbonato de cesio (1.1 equiv.) y DMF (5 volúmenes) se cargaron a un recipiente. La mezcla se calentó a 70-80°C y bromuro de 3-fluorobencilo se agregó durante 75 minutos. La reacción se sometió a ensayo por HPLC para integridad (<2 AP de nitroindazol versus isómeros combinados) y se enfrió entonces a 20°C. Las sales se filtraron y la torta se lavó con DMF (2.7 volúmenes). El producto se cristalizó al cargar agua (1.35 a 1.45 volúmenes) entre 15-21°C. La lechada de cristal se mantuvo durante 4 h, los cristales se filtraron y se lavaron con mezcla de 2:1 DMF: agua (2.1 volúmenes), agua (2 volúmenes) y finalmente mezcla 3:1 ACN: agua fría (1.5 volúmenes) . La torta húmeda se secó <45°C a LOD <1% y el rendimiento fue de aproximadamente 49%. XH NMR (CDC13) d 5.64 (s, 2H) , 6.87 (d, ÍH, J= 9.4 Hz), 6.95 (m, 2H) , 7.30 (m, ÍH) , 7.42 (d, ÍH, J= 9.2 Hz), 8.23 (d de d, ÍH, J= 10 Hz y 2 Hz), 8.26 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J= 2 Hz); MS: 272 (M+H)+; Tiempo de Ret de HPLC: 6.99 minutos (columna YMC ODS-A 3 um, 4.6 x 50 mm, 10 minutos de gradiente, 2.5 mL/minuto). F. Preparación de 1- ( 3-Fluoro-bencil) -lH-indazol-5-ilamina (Compuesto C) Compuesto C Se cargó bencil nitroindazol (1 equiv.) a un hidrogenador, se agregó THF (8 volúmenes) y se hidrogenó a 1.055 kgf/cm2 (15 psi) entre 30-40°C. La mezcla de reacción se mantuvo durante ~1 h (s.m. <3% por HPLC) frío a 25°C, el catalizador se filtró y la mezcla se lavó con THF (0.9 volúmenes). La mezcla se transfirió a otro recipiente, se enjuagó nuevamente con THF (0.4 volúmenes) destilado al volumen deseado (5.5 volúmenes) atmosféricamente, y se agregó heptano (15 volúmenes) entre 47-60°C durante 1 hora. La lechada se enfrió durante 1.5 horas a 18-23°C. La lechada se mantuvo durante 1 hora, se filtró y se lavó con THF/heptano (1:4, 10.4 volúmenes) y se secó en horno a <45°C, (LOD <1%), el rendimiento fue de 84%. punto de fusión = 130°C. Tiempo de Ret de HPLC: 9.09 minutos. G. Preparación de etiléster del ácido 4-[l-(3-Fluoro-bencil) -l.Fí-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2,1-f] [ 1, 2 , ] triazin-6-carboxílico (19) 19 Se cargó un matraz de 3-cuellos con etiléster del ácido 5-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-pirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4 ] triazin-6-carboxílico (1.00 equiv.) y tolueno seco (15 volúmenes). Se agregó POCl3 (1.2 equiv.) en una porción, seguido por adición lenta de DIEA (1.1 equiv.) a una tasa la cual mantuvo la temperatura por debajo de 30°C. La suspensión resultante se calentó a 111°C durante 24 horas volviéndose homogénea a 80°C. La reacción se monitoreó por HPLC después de extinguir con 2 M de MeNH2/THF (10 µL de mezcla de reacción, 20 µL de MeNH2/THF en 200 µL de acetonitrilo) . Al terminar, la reacción se enfrió a -2°C y se agregó a una solución de K2HP04 (3.98 equiv) en H20 (15.6 volúmenes) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. La solución se agitó durante 20 minutos a -22°C. Se filtró la suspensión clara resultante a través de una almohadilla de Celite y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 23.5 % en peso de K2HP04 en H20 (2.94 volúmenes), seguido por agua (2.47 volúmenes). La solución se filtró y se concentró al calentar sobre el margen de temperatura de 22°C a 58°C; hasta que la relación de HPLC de tolueno a etiléster del ácido 4-cloro-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , ] triazin-6-carboxílico es de 26-36%. La solución se enfrió de 58°C a 40~50°C. A la suspensión resultante se agregó 1- (3-fluoro-bencil) -lH-indazol-5-ilamina (0.988 equiv) y DIEA (1.1 equiv). La reacción se calentó a 70-80°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se mostró terminada por HPLC. Entonces se enfrió a 55°C y se agregó alcohol isopropílico (15.5 volúmenes). La mezcla se enfrió de 55°C a 22°C durante un periodo de 1.8 ~ 2.2 horas y se filtró. La torta filtrada se lavó con alcohol isopropílico frío (2 x 5.5 volúmenes) y se secó bajo vacío a <50°C para proporcionar el producto como un sólido cristalino color crema en 84% de rendimiento. H NMR (500 MHz, CDC13) d 1.39 (t, 3H, J= 7.15 Hz), 2.93 (s, 3H) , 4.35 (q, 2H, J= 7.15 Hz), 5.59 (s, 2H) , 6.86 (d, ÍH, J= 9.34 H) , 6.97 (m, 2H) , 7.26 (ddd, ÍH, = 6.04, 8.24, 14.29 Hz), 7.35 (d, ÍH, J= 8.80 Hz), 7.42 (br s, ÍH) , 7.49 (dd, ÍH, J= 1.65, 8.80 Hz) , 7.91 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) ; MS : 445 (M+H)+; Tiempo de Ret de HPLC: 3.847 minutos (columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 minutos de gradiente, 3 mL/minuto) . H. Preparación de ácido 4- [ 1- (3-Fluoro-bencil) -1H-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-carboxílico (20) 20 Un matraz equipado con agitador mecánico se cargó con etiléster del ácido 4- [1- (3-fluoro-bencil) -lH-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico (19) (1 equiv), THF (4 volúmenes) y MeOH (2.5 volúmenes). La suspensión se enfrió a 5°C y solución al 50% de NaOH (5.3 equiv.) se agregó lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La solución resultante se calentó a 60°C durante 4 horas, y se enfrió entonces a 25°C. THF (7 volúmenes) se cargó a la reacción y HCl concentrado (9.95 equiv.) se agregó lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 35°C a pH 3. La lechada resultante se agitó a temperatura ambiental durante la noche, y después se filtró.

La torta filtrada se lavó con H20 (3 x 5 volúmenes) y se secó sobre el filtro durante 1 hora. La torta filtrada se lavó con heptano (l l volumen) y se secó bajo vacío a 50°C para proveer el producto en 88% de rendimiento como un sólido blanquecino . XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 2.86 (s, 3H) , 5.71 (s, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.10 (dd, ÍH, J = 1.65, 8.80 Hz), 7.17 (d, ÍH, J = 7.70 Hz), 7.25 (t, ÍH, J = 7.70 Hz), 7.37 (dd, (ÍH, J = 7.70, 13.74 Hz), 7.57 (dd, ÍH, J = 1.65, 8.80 Hz), 7.73 (d, ÍH, J = 8.80 Hz), 7.87 (s, ÍH) , 8.05 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 8.16 (s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 12.47 (s, ÍH) ; MS : 417 (M+H)+; Tiempo de Ret de HPLC: 3.350 minutos (columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 minutos de gradiente, 3 mL/minuto) . I. Preparación de ácido 3- [ [ [ [ [5-etil-4- [ [ ( 1- ( 3-fluorofenil) metil) -ltf-indazol-5-il] amino] pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-6-il] amino] carbonil] oxi] metil] -4-morfolincarboxílico, (3S) -1, 1-dimetiletiléster (21) 21 Un matraz se cargó con ácido 4- [ 1- (3-fluoro-bencil) - ÍH-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrolo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-6-carboxílico (20) (1 equiv.) y tolueno (15 volúmenes). El agua residual se eliminó por destilación azeotrópica y el sobrenadante se analizó por contenido de agua (KF: <200ppm de agua) . El matraz se cargó entonces con ter-butiléster del ácido 3-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico (1.05 equiv.) a aproximadamente 77°C. Trietilamina (1.2 equiv) y azida de difenilfosforilo (1.2 equiv) se agregaron entre 77-85°C. La reacción se calentó a -87°C hasta que se encontró terminada por HPLC. La reacción se enfrió a 25°C diluida con THF (15 volúmenes) y se lavó con 10% de K2C03 (10 volúmenes), NaCl saturado (10 volúmenes) y agua (10 volúmenes) respectivamente. La capa orgánica rica en el producto se filtró por pulimento y se destiló a presión atmosférica hasta que la temperatura de la vasija fue >100°C. El volumen final se ajustó a 15 volúmenes al agregar tolueno (si era necesario). La mezcla se enfrió a 80°C, agua (1 equiv) se agregó y el producto se cristalizó. La lechada se enfrió a 25°C durante 1 hora y se mantuvo durante 17 horas. El sólido se recolectó por filtración y la torta de filtro se enjuagó con tolueno (2x2 volúmenes) . El sólido se secó al aire durante la noche y después se secó bajo vacío a 50°C para dar el producto en 82% de rendimiento. XH NMR (DMSO) d 1.38 (s, 9H) , 2.53 (m, 3H) , 3.35 -4.34 (m, 10H), 5.71 (s, 2H) , 7.03 - 7.37 (m, 4H) , 7.57 (d de d, ÍH, J= 9 Hz y 1.7 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 9 Hz), 7.82 (s, ÍH) , 8.08 (d, ÍH, J = 1 Hz), 8.15 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) ; MS : 631 (M+H)+; Tiempo de Ret de HPLC: 5.01 minutos (columna YMC ODS-A 3 um, 4.6 x 50 mm, 10 minutos de gradiente, 2.5 mL/minuto) . J. Preparación de ácido [4-[[l-(3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-meti1-pirrolo [2,1-f] [1, 2, ] triazin-6-il] -carbámico, ( 3S) -3-morfolinilmetiléster (la) Un matraz se cargó con ácido 3- [ [ [ [ [ 5-etil-4- [ [ ( 1- (3-fluorofenil) metil) -ltf-indazol-5-il] amino] pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-il] amino] carbonil] oxi] metil] -4-morfolincarboxílico, (3S) -1, 1-dimetiletiléster (21) (1 equiv. ) , 7 volúmenes de agua, 1 volumen de metanol y solución de HCl concentrado (5.0 equivalentes). La lechada se calentó a 70°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se encontró terminada por HPLC. Después de terminar, agua (3 volúmenes) se cargó en la mezcla de reacción caliente la cual enfrió la mezcla a 45-55°C. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 6 volúmenes) . Acetato de etilo (10 volúmenes), metanol (2-3 volúmenes) y BHA (2.7 % en peso) se cargó en la fase acuosa aislada. Utilizando solución de NaOH al 50%, el pH de la mezcla se ajustó a pH 9-13. Se dejaron separar las fases. Se recolectó la capa orgánica rica en el producto y se agregó agua (10 volúmenes) en la mezcla a 55-60°C en 15-30 minutos. La mezcla se mantuvo a 55-60°C durante 30 minutos después de la adición de agua, se enfrió entonces a 19-25°C durante 1 hora. El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 3 volúmenes) . La torta filtrada se remojó con acetato de etilo (15 volúmenes) y se agregó BHA (2.7 % en peso). La lechada resultante se destiló a presión atmosférica para eliminar la humedad. El volumen de la mezcla se ajustó a 8-10 volúmenes mientras se mantenía la temperatura del lote a 74-78°C. La mezcla se enfrió a 19-25°C durante una hora. El sólido se recolectó por filtración y la torta filtrada se enjuagó con acetato de etilo (2.2 volúmenes) . El sólido se secó bajo vacío a 45°C para proveer un sólido cristalino (Forma N-2) en 77% de rendimiento (HPLC AP 99.2) . XH NMR (DMSO) d 2.51 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 3.10 -4.04 (m, 10H), 4.35 (m, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 7.03 - 7.13 (m, 3H) , 7.37 (m, ÍH) , 7.59 (m, ÍH) , 7.71 (m, ÍH) , 7.83 (s, 2H) , 8.07 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) , 9.47 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH) ; MS: 531 (M+H)+; Tiempo de Ret de HPLC: 4.55 minutos (columna YMC ODS-A 3 um, 4.6 x 50 mm, 10 minutos de gradiente, 2.5 mL/minuto).

Ejemplo 2 Preparación de la Forma H-l Cristalina Monohidratada del Compuesto la Un matraz de 1-L se cargó con ácido 3- [ [ [ [ [5-etil-4- [ [ (1- (3-fluorofenil)metil) -lH-indazol-5-il] amino] pirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-il] amino] carbonil] oxi] metil] -4-morfolincarboxílico, (3S) -1, 1-dimetiletiléster (39.8 g, 63.2 mmol) y metanol (300 mL) . A la suspensión se agregó HCl concentrado (26 mL, 316 mmol) durante 15 minutos (la temperatura máxima alcanzó 30°C). La solución resultante se agitó a 55°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua en DM (600 mL) . La solución resultante se filtró a través de papel #5 para eliminar partículas finas. La solución se transfirió hacia un embudo de separación de 2-L. Acetato de etilo (500 mL) se agregó y los contenidos del embudo se agitaron durante 5 minutos. Se dejaron separar las fases. La capa inferior rica en el producto se recolectó y se lavó con acetato de etilo adicional (300 mL) como se describe en lo anterior. La capa inferior rica en el producto se cargó en un matraz de 2-L. Acetato de etilo (300 mL) se agregó y se agitó (pH = 1.3). Utilizando solución de NaOH al 50% (-25 mL) , el pH de la mezcla se ajustó a pH ~10. La mezcla se transfirió hacia un embudo de separación de 2-L. Se dejaron separar las fases. Se recolectó la capa orgánica rica en el producto. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (300 mL) . Se secaron los extractos orgánicos ricos en el producto combinado con MgS04. El MgS04 se eliminó al filtrar. El filtrado se concentró in vacuo hasta un sólido marrón para rendir 31.8 g del Compuesto la. Análisis elemental: % Calculado: %C, 59.17; %H, 5.32; %N, 20.45. % Encontrado: %C, 58.94; %H, 5.31; %N, 20.07. Humedad KF: 3.18% (0.97 moles).

Preparación de la Forma H-l Cristalina Monohidratada del Compuesto la (Procedimiento Alterno) Un matraz se cargó con ácido 3- [ [ [ [ [5-etil-4- [ [ ( 1- (3-fluorofenil) metil) -lH-indazol-5-il] amino] pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-6-il] amino] carbonil] oxi]metil] -4-morfolincarboxílico, (3S) -1, 1-dimetiletiléster (1 equiv.), 7 volúmenes de agua, 1 volumen de metanol, y solución de HCl concentrado (5.0 equivalentes). La lechada se calentó a 70°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que la reacción se encontró terminada por HPLC. Después de terminar, se cargó agua (3 volúmenes) en la mezcla de reacción caliente la cual enfrió la mezcla a 45-55°C. Se filtró la mezcla y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (2 x 6 volúmenes) . Se cargó acetato de etilo (10 volúmenes) y BHA (2.7 % en peso) en la fase acuosa aislada. Utilizando solución de NaOH al 25%, el pH de la mezcla se ajustó a pH 9-13. Esta mezcla se mantuvo a 19-25°C durante 2 horas. Se filtró el producto cristalizado a partir de la mezcla y se lavó en forma secuencial con agua (4 volúmenes) y acetato de etilo (4 volúmenes) . Se obtuvo el monohidrato como un sólido cristalino blanco (HPLC 99.2 AP) después de secar al aire la torta húmeda.

Ejemplo 3 Preparación del Compuesto Ib en Forma Cristalina N-l (Ib) El Compuesto Ib es la sal ácido clorhídrico del Compuesto la. Se cargó un matraz de 5-L con ácido 3- [ [ [ [ [5-etil-4- [ [ (1- (3-fluorofenil)metil) -lH-indazol-5-il] amino] pirrólo [2, 1-f ] [1, 2, ] triazin-6-il] amino] carbonil] oxi] metil] - -morfolincarboxílico, (3S) -1, 1-dimetiletiléster (330 g, 0.51 mol) y metanol (2.5 L) . A la suspensión se agregó HCl concentrado (170 mL, 2.04 mol) durante 15 minutos (la temperatura máxima alcanzó 30°C). La solución resultante se agitó a 55°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a 25 °C y se diluyó con agua en DM (5 L) . La solución resultante se filtró a través de papel #5 para eliminar partículas finas. La solución se transfirió hacia un recipiente de 10-L. Acetato de etilo (5 L) se agregó y se agitó durante 5 minutos. Se dejaron separar las fases. La capa inferior rica en el producto se recolectó y se lavó con acetato de etilo adicional (2 L) como se describe en lo anterior. La capa inferior rica en el producto se cargó nuevamente en el reactor de 10-L. Se agregó acetato de etilo (2.5 L) y se agitó (pH = 1.3). Utilizando solución de NaOH al 50% (aproximadamente 190 mL) , el pH de la mezcla se ajustó a pH 9.5-10. Se dejaron separar las fases. La capa orgánica rica en el producto se recolectó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2.5 L) . Se filtraron los extractos orgánicos ricos en el producto combinados (a través de papel #5) . El filtrado se concentró in va cuo hasta un sólido. El agua se decantó del sólido. El sólido se transfirió hacia un reactor de 10-L utilizando acetato de etilo (2 L) y metanol (2 L) . La suspensión resultante se calentó a 50°C para obtener una solución homogénea. HCl concentrado (41 mL, 0.49 mol) se agregó lentamente durante 15 minutos. El sólido cristalizó a partir de la solución y formó una lechada. La lechada se enfrió a 25°C durante 1 horas. El sólido se recolectó por filtración y la torta filtrada se enjuagó con 1 : 1 de acetato de etilo:metanol (1x500 mL) y con acetato de etilo (1x500 mL) . El sólido cristalino se secó al aire durante 1 h y entonces se secó bajo vacío a 45°C para rendir 204 g del Compuesto Ib, la sal de ácido clorhídrico del Compuesto la. (HPLC AP 99.6). XH NMR (DMSO) d 2.51 (m, ÍH) , 2.57 (s, 3H) , 3.10 - 4.04 (m, 10H), 4.35 (m, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 7.03 - 7.13 (m, 3H) , 7.37 (m, ÍH) , 7.59 (m, ÍH) , 7.71 (m, ÍH) , 7.83 (s, 2H) , 8.07 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH), 9.47 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH) ; MS : 531 (M+H)+; Tiempo de Ret de HPLC: 4.55 minutos (columna YMC ODS-A 3 um, 4.6 x 50 mm, 10 minutos de gradiente, 2.5 mL/minuto).

Ejemplo 4 Formas cristalinas de ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -1H- indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-6- il] -carbámico, (3S) -3- morfolinilmetiléster (la) Las formas cristalinas preparadas en Ejemplos 1 a 3 se caracterizaron por rayos x y otras técnicas. Los parámetros de celda unitaria se tabulan en la Tabla 2. Los parámetros de celda unitaria se obtuvieron de análisis cristalográfico por Rayos x de cristal sencillo.

Tabla 2 Parámetros de Celda Unitaria y Puntos de Fusión Moléculas/celda unitaria representa el número de moléculas del Compuesto la por celda unitaria.

Tabla 3 Varios Picos (valores 2T) de Patrones de Difracción de Rayos X sobre Polvo (CuKa ?=1.5418 Á) La Figura 5 muestra la pérdida termogravimétrica de peso para la forma monohidratada (H-l) del Compuesto la. La forma H-l exhibió pérdida de peso por deshidratación de aproximadamente 3.4 % en peso a una temperatura de 115°C. La pérdida de peso teórica de agua de la forma monohidratada H-l es de 3.5 % en peso.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina del Compuesto la: que comprende la Forma N-2. 2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste esencialmente de la Forma N-2. 3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la Forma N-2 está en forma sustancialmente pura. . La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda: a = 10.16 Á B = 10.46 Á c = 12.48 Á a = 96.4 grados ß = 103.3 grados ? = 93.7 grados Grupo espacial: Pl Moléculas/celda unitaria: 2 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 25 °C. 5. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos x sobre polvo que comprende cuatro o más valores 2T (CuKa ?=1.5418 Á) seleccionados del grupo que consiste de 7.3, 8.6, 12.0, 17.8, 19.3, 20.1, y 25.6, a una temperatura de aproximadamente 22 °C. 6. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por uno o más de los siguientes : a) unos parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda: a = 10.16 Á b = 10.46 A c = 12.48 Á a = 96.4 grados ß = 103.3 grados ? = 93.7 grados Grupo espacial: Pl Moléculas/celda unitaria: 2 en donde la medición de la forma cristalina es a una temperatura de aproximadamente 25°C; b) un patrón de difracción de rayos x sobre polvo que comprende cuatro o más valores 29 (CuKa ?=1.5418 A) seleccionados del grupo que consiste de 7.3, 8.6, 12.0, 17.8, 19.3, 20.1, y 25.6, a una temperatura de aproximadamente 22°C; y/o c) un punto de fusión en el intervalo de 166°C a 174°C. 7. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en forma sustancialmente pura y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 8. Un método para tratar una enfermedad proliferativa, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina de la reivindicación

1.