KR20080017334A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

항바이러스 화합물

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KR20080017334A
KR20080017334A KR1020077028131A KR20077028131A KR20080017334A KR 20080017334 A KR20080017334 A KR 20080017334A KR 1020077028131 A KR1020077028131 A KR 1020077028131A KR 20077028131 A KR20077028131 A KR 20077028131A KR 20080017334 A KR20080017334 A KR 20080017334A
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플라자 에스터 아랜즈
크레이그 엠 야거
데이비드 앨런 게리쉬
마크 비 앤더슨
인철 김
데인지 비제이 쿠마
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미리어드 제네틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 바이러스 감염 치료에 유용한 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
바이러스 감염, HIV, AIDS

Description

항바이러스 화합물{Antiviral compounds}
관련된 미국 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용되는 2005년 6월 22일자로 출원된 미국 가특허원 제60/692,826호 및 2006년 2월 7일자로 출원된 미국 가특허원 제60/765,790호의 이득을 청구한다.
본 발명은 일반적으로 바이러스 감염 치료(및 개시의 지연)를 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물 및 방법은 바이러스, 예를 들면, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순포진 바이러스 1형, 단순포진 바이러스 2형, 단순포진 바이러스 4형(엡스타인바(Epstein-Barr) 바이러스), 인플루엔자 바이러스, 천연두 바이러스, 코로나바이러스(즉, SARS-연관) 및 웨스트 나일(West Nile) 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염 치료에 유용하다.
사람의 바이러스 감염은 주요한 건강 문제이고, 가축의 바이러스 감염은 주요한 경제적 관심사이다. 천연두 백신의 출현으로 질병이 필수적으로 근절된 천연 두와 같은 일부 경우, 바이러스 감염의 박멸은 매우 효과적으로 입증되었다. 천연두가 약 1980년에 필수적으로 근절되었음에도 불구하고, 현실성에 대한 가능성의 범위를 넘어선 바이러스 및 생물무기 테러의 비축이 존재하기 때문에, 천연두의 신규한 유행의 출현에 대한 이치에 맞는 상당한 두려움이 존재한다. 기타 바이러스 감염은 싸우기가 매우 더 힘들었다. B형 및 C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 단순포진 바이러스 및 인플루엔자는 세계적으로 건강을 뚜렷하게 위협하는 바이러스 목록의 소수의 유명 멤버이다. 또한, 바이러스 감염의 출현은 계속적으로 사람 전염병으로 세계를 위협하고, 이는 현재 코로나바이러스 감염과 연관된 심각한 급성 호흡기 증후군(SARS)의 최근 급증에 의해 설명된다. 다수의 바이러스 감염에 사용가능한 최근 치료는 부작용과 종종 관련된다. 게다가, 특정한 바이러스 유전자 생성물에 직접적으로 관련된 항바이러스 치료제는 이러한 치료제에 내성을 갖는 바이러스의 선택을 촉진하는 효과를 갖고, 최근 치료법에 내성을 갖는 바이러스 계통이 증가되고 있는 문제점이다. 따라서, 신규한 항바이러스 치료가 명백하게 항상 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 또한 바이러스 감염으로 유발된 증상을 치료하고/거나 이의 개시를 지연시킴에 관한 것이다. 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 포함하여 화학식 I'의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되 는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I' 및 화학식 I 내지 IV의 화합물은 하기 화학식 I', I, II, III 및 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 입체이성체를 포함한다.
[화학식 I']
Figure 112007086696691-PCT00001
Figure 112007086696691-PCT00002
Figure 112007086696691-PCT00003
Figure 112007086696691-PCT00004
Figure 112007086696691-PCT00005
위의 화학식 I', I, II, III 및 IV에서,
Q는 (CH2)1-2이고;
L은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 탄소수 0 내지 10의 알킬 그룹이고;
L의 알킬 그룹의 하나 이상의 탄소는 -O-, -S-, -N-, -C(=O)-, -NC(=O)-, -C(=O)N-, -SO2, -NSO2, -SO2N-, 사이클로알킬 및 -NC(=0)N-로 교체될 수 있고;
L은 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R1은 하이드로, -C(=O)-(CH2)m-CH3 및 -C(=O)-(CH2)m-C(CH3)2-C00H로부터 선택되고;
R2는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)0H, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)0H, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이고;
R3 및 R4는 -H, -CH3, -(CH3)2, -CH(CH3)2 및 -C(=CH2)CH3로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 관련 국면에서, 본 발명은 치료학적(또는 예방학적) 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 치료가 필요한 환자에 게 투여함으로써 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면에서, 바이러스의 성숙을 억제하는 방법이 또한 사람 또는 동물 세포로부터 바이러스의 성숙을 억제하는데 충분한 양의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 특정한 국면에서, 바이러스의 성숙을 억제하는 방법은 화학식 I 내지 IV의 화합물로 바이러스에 감염된 사람을 치료함을 포함한다.
또한, 본 발명은 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 바이러스 감염 또는 바이러스에 의한 감염의 위험 또는 바이러스 감염의 발달 증상의 위험이 있는 개체에게 투여함을 포함하는 바이러스 감염 증상의 개시를 지연시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 당해 양태의 하나의 특정한 국면에서, 바이러스 감염 증상의 개시를 억제하거나 지연시키는 방법은 화학식 I 내지 IV의 화합물로 바이러스에 감염된 사람을 치료함을 포함한다.
본 발명의 또 다른 국면에서, 방법은 레트로바이러스의 임의의 HIV 패밀리 보균자인, 즉, HIV에 감염되었지만 발달된 AIDS(보다 심각한 AIDS-정의 질병 및/또는 순환되는 CD4 세포 수의 효과적인 면역 기능과 양립되는 수준 이하로의 감소에 의해 정의된다)가 아닌 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 개체의 확인 및 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다. 따라서, 방법은 급성 초기 HIV 감염 증후군(무증후성이거나 열, 불쾌감, 설사 및 신경성 증상, 예를 들면, 두통과 연관될 수 있 다) 또는 무증후성 감염(순환하는 CD4 T-세포의 수가 점진적으로 감소하는 장기간의 잠복성이 있다)의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 국면에서, 방법은 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV)로 실질적으로 감염된 사람, 바이러스 감염의 발달된 증상(간 손상으로 정의된다)이 없거나 이러한 증상의 감소를 겪은 당해 바이러스 보균자인 사람 또는 당해 바이러스에 최근 노출되었던 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 이러한 개체의 확인 및 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다.
또 다른 국면에서, 방법은 단순포진 바이러스 1형, 2형 또는 4형(엡스타인바 바이러스로도 알려져 있다)에 실질적으로 감염된 사람, 바이러스 감염의 발달된 증상이 없거나 이러한 증상의 감소를 겪은 당해 바이러스 보균자인 사람 또는 당해 바이러스에 최근 노출되었던 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 이러한 개체의 확인 및 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다.
또 다른 국면에서, 방법은 인플루엔자 바이러스 A형, B형 또는 C형에 실질적으로 감염된 사람, 바이러스 감염의 발달된 증상이 없거나 이러한 증상의 감소를 겪은 당해 바이러스 보균자인 사람 또는 당해 바이러스에 최근 노출되었던 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 이러한 개체의 확인 및 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다.
또 다른 국면에서, 방법은 바이러스의 임의의 폭스바이러스 패밀리, 즉, 천연두 바이러스에 실질적으로 감염된 사람, 바이러스 감염의 발달된 증상(보다 심각한 천연두-정의 질병에 의해 정의된다)이 없거나 이러한 증상의 감소를 겪은 당해 바이러스 보균자인 사람 또는 당해 바이러스에 최근 노출되었던 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 이러한 개체의 확인 및 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다.
또 다른 국면에서, 방법은 바이러스의 임의의 코로나바이러스 패밀리, 즉, SARS-연관 코로나바이러스에 실질적으로 감염된 사람, 바이러스 감염의 발달된 증상(보다 심각한 SARS-정의 질병에 의해 정의된다)이 없거나 이러한 증상의 감소를 겪은 당해 바이러스 보균자인 사람 또는 당해 바이러스에 최근 노출되었던 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 이러한 개체의 확인 및 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다.
또 다른 국면에서, 방법은 웨스트 나일 바이러스에 실질적으로 감염된 사람, 바이러스 감염의 발달된 증상이 없거나 이러한 증상의 감소를 겪은 당해 웨스트 나일 바이러스 보균자인 사람 또는 웨스트 나일 바이러스에 최근 노출되었던 사람의 치료를 제공한다. 방법은 치료가 필요한 이러한 개체의 확인 및 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제의 개체로의 투여를 포함한다.
본 발명에서 사용되기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물은 하나 이상의 염, 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다. 본 발명에 사용되기 위한 화합물의 일부는 키랄 중심을 갖고, 본 발명은 따라서 모든 입체이성체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 병행 치료법을 위한 약제학적 조성물 또는 약제를 제공한다. 당해 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IV에 따른 제1 화합물 및 제1 화합물과는 상이한 치료학적 유효량의 제2 항바이러스 화합물을 포함한다. 항바이러스 화합물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 인테그라아제 억제제, 융합 억제제, 성숙 억제제, 면역 조절제 및 백신을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 추가 질환 및 조건, 예를 들면, 고혈압, 암(전이 포함), 면역계 관련 질환, 자가면역 질환, 박테리아성 감염(예: 소화관의 감염), 망막증 및 신경 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 및 기타 장점 및 특징, 및 이들이 달성되는 방식은 바람직하고 대표적인 양태를 설명하는 수반된 실시예와 연결하여 하기 본 발명의 상세한 설명의 고려하에 보다 쉽게 명백해질 것이다.
달리 기재되지 않는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 적합한 방법 및 물질이 하기 기재 되어 있다. 대립되는 경우, 정의를 포함하여 본 발명의 명세서는 조절될 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 오직 설명을 위한 것이고, 이로써 제한되지는 않는다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
본 발명은 바이러스 감염 및 이의 증상을 치료하는데 유용한, 화학식 I 내지 IV의 화합물을 포함하는, 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 화학식 I' 및 화학식 I 내지 IV의 화합물은 하기 화학식 I', I, II, III 및 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 입체이성체를 포함한다.
화학식 I'
Figure 112007086696691-PCT00006
화학식 I
Figure 112007086696691-PCT00007
화학식 II
Figure 112007086696691-PCT00008
화학식 III
Figure 112007086696691-PCT00009
화학식 IV
Figure 112007086696691-PCT00010
위의 화학식 I', I, II, III 및 IV에서,
Q는 (CH2)1-2이고;
L은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 탄소수 0 내지 10의 알킬 그룹이고;
L의 알킬 그룹의 하나 이상의 탄소는 -O-, -S-, -N-, -C(=O)-, -NC(=O)-, -C(=O)N-, -SO2, -NSO2, -SO2N-, 사이클로알킬 및 -NC(=0)N-로 교체될 수 있고;
L은 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R1은 하이드로, -C(=O)-(CH2)m-CH3 및 -C(=O)-(CH2)m-C(CH3)2-C00H로부터 선택되고;
R2는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)0H, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)0H, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이고;
R3 및 R4는 -H, -CH3, -(CH3)2, -CH(CH3)2 및 -C(=CH2)CH3로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 내지 IV의 일부 양태에서, R1은 -C(=O)-(CH2)m-CH3이고, m은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다. 화학식 I 내지 IV의 일부 양태에서, R1은 -C(=O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH이고, m은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다. 화학식 I 내지 IV의 특정한 양태에서, L은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 탄소수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬 그룹이고, 상기 L에서 정의된 바와 같은 치환체로 교체되고/거나 치환될 수 있다.
일부 양태에서, L은 할로, 알킬, 할로알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -CHF2, -CF3 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖을 수 있다. 일부 양태에서, L은 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), OCF3, -OCHF2 및 -SCF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖을 수 있다. 특정한 양태에서, L은 -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -NH2 및 -NO2으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖을 수 있다.
일부 양태에서, R2는 할로, 알킬, C-카복시, 할로알킬, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -CHF2, -CF3 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다.
일부 양태에서, R2는 하이드록실, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, 에스테르, 할로알콕시, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -OCF3, -OCHF2 및 -SCF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다.
일부 양태에서, R2는 N-카바밀, N-티오카바밀, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다. 특정한 양태에서, R2는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I(a) 내지 IV(a)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I(a)]
Figure 112007086696691-PCT00011
[화학식 II(a)]
Figure 112007086696691-PCT00012
[화학식 III(a)]
Figure 112007086696691-PCT00013
[화학식 IV(a)]
Figure 112007086696691-PCT00014
위의 화학식 I(a) 내지 IV(a)에서,
R1은 -C(=O)-CH2-C(CH3)2-COOH이고;
R2는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)CC=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬)NHC(=O)(C1-3 알킬), -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
n은 O, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R1이 -C(=O)-CH2-C(CH3)2-C00H이고; R2가 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)0H, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)0H, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 그룹이고; n이 O, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수인 화학식 I(a) 내지 IV(a)의 화합물, 및 당해 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 코어 베툴린 잔기의 입체화학이 유지된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 화학식 I(b)에 따른 입체화학을 갖을 수 있다.
[화학식 I(b)]
Figure 112007086696691-PCT00015
위의 화학식 I(b)에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과의 염 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 시트르산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등과의 염에 의해 예시화된다. 이들의 수화물(1 수화물, 2 수화물, 3 수화물, 1/2 수화물, 3/2 수화물, 1/4 수화물, 4/5 수화물, 1/5 수화물, 3/4 수화물, 1/3 수화물, 5/3 수화물, 5/4 수화물 등), 용매화물 등이 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, N-옥사이드 화합물이 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 염은 무기 염기, 예를 들면, 알칼리 양이온(예: Li+, Na+ 또는 K+), 알칼리 토 양이온(예: Mg++, Ca++ 또는 Ba++), 암모늄 양이온을 함유하는 염 뿐만 아니라 지방족 및 방향족 치환된 암모늄 및 4차 암모늄 양이온, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디에틸아민, N,N-디사이클로헥실아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), l,4-디아자바이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔(DBU)의 퍼알킬화의 양자화로부터 발생된 것들을 포함하는 유기 염기의 산 염를 포함한다.
추가로, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 광학 이성체 또는 에난티오머, 라세미체 및 디아스테레오머는 또한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 포함된다. 본 발명의 방법은 모든 이러한 이성체 및 이의 혼합물의 사용을 포함한다. 에난티오머 및 디아스테레오머 혼합물의 분리 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 화학식 I 내지 IV에 기재된 화합물의 임의의 분리된 라세미체 또는 광학 활성 형태 또는 임의의 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명이 하나의 양태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 입체화학은 화합물이 유도된 천연 생성물(예: 베툴린산)의 입체화학과 동일하다.
달리 기재되거나 결합 기호(- 또는 =)로 지시되지 않는 경우, 기재된 그룹에 대한 연결 점은 가장 오른쪽에 기재된 그룹 상에 있을 것이다. 따라서, 예를 들면, 하이드록시알킬 그룹은 알킬을 통해 주요한 구조에 연결되고 하이드록실은 알킬 상의 치환체이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는, 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다(본원에서 이렇게 기재되는 경우, "1 내지 20"과 같은 수 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미하고, 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 20개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다). 보다 바람직하게는, 이는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬이다. 매우 보다 바람직하게는, 이는 1 내지 6개의 탄소 원자, 매우 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴 및 아미노로부터 개별적으로 선택된 하나 이상이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드로"는 수소 원자(-H 그룹)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-사이클로알킬 그룹 둘 다를 의미한다. 저급 알콕시는 -0-저급 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 본원에서 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 그룹 둘 다를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "머캅토" 그룹은 -SH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오" 그룹은 본원에서 정의된 바와 같은 S-알킬 및 -S-사이클로알킬 그룹 둘 다를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴티오" 그룹은 본원에서 정의된 바와 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 그룹 둘 다를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐" 그룹은 -C(=O)R" 그룹을 의미하고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 하이드로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로사이클릭(환 탄소를 통해 결합된)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "알데히드" 그룹은 R"이 하이드로인 카보닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로케톤"은 환을 형성하는 탄소 원자 중 하나가 이에 결합된 "=O"를 갖는, 즉, 환 탄소 원자 중 하나가 -C(=O)- 그룹인 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오카보닐" 그룹은 R"이 본원에서 정의된 바와 같은 -C(=S)R" 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "O-카복시" 그룹은 R"이 본원에서 정의된 바와 같은 R"C(=O)O- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C-카복시" 그룹은 R"이 본원에서 정의된 바와 같은 -C(=O)OR" 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 본원에서 정의된 바와 같은 C-카복시 그룹이고, 여기서 R"은 하이드로를 제외한 임의의 열거된 그룹이다(예: 메틸, 에틸, 저급 알킬).
본원에서 사용되는 용어 "C-카복시 염"은 -C(=O)O-M+ 그룹을 의미하고, 여기서 M+은 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바륨, 철, 아연 및 4차 암모늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "아세틸" 그룹은 -C(=O)CH3 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시알킬"은 -(CH2)rC(=O)OR"을 의미하고, 여기서 r은 1 내지 6이고, R"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시알킬 염"은 -(CH2)rC(=O)O-M+을 의미하고, M+은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 철, 아연 및 4차 암모늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "카복실산"은 R"이 하이드로인 C-카복시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1 내지 6개의 할로 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 바람직하게는 할로알킬은 -CX3 그룹이고, 여기서 X는 할로 그룹이다. 할로 그룹은 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "트리할로메탄설포닐"은 X가 상기 정의된 바와 같은 X3CS(=O)2- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -C≡N 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아네이토"는 -CNO 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이소시아네이토"는 -NCO 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오시아네이토"는 -CNS 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "설피닐"은 -S(=O)R" 그룹을 의미하고, 여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "설포닐"은 -S(=O)2R" 그룹을 의미하고, 여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "설폰아미도"는 -S(=O)2NR17R18을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "트리할로메탄설폰아미도"는 X3CS(=O)2NR17- 그룹을 의미하고, 여기서 X 및 R17은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "O-카바밀"은 -OC(=O)NR17R18 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "N-카바밀"은 R18OC(=O)NR17- 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "O-티오카바밀"은 -OC(=S)NR17R18 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "N-티오카바밀"은 R17OC(=S)NR18- 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NR17R18 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 둘 다 하이드로이다.
본원에서 사용되는 용어 "C-아미도"는 -C(=O)NR17R18 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다. "N-아미도"는 R17(C=O)NR18- 그룹을 의미하고, 여기서 R17 및 R18은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "4차 암모늄"은 -+NR17R18R19 그룹을 의미하고, 여기서 R17, R18 및 R19는 하이드로 및 치환되지 않은 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "메틸렌디옥시"는 -OCH2O- 그룹을 의미하고, 여기서 산소 원자는 인접한 환 탄소 원자에 결합한다.
본원에서 사용되는 용어 "에틸렌디옥시"는 -OCH2CH2O- 그룹을 의미하고, 여기서 산소 원자는 인접한 환 탄소 원자에 결합한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클"는 하나 이상이 질소, 황 및 산소로부터 선택된 4 내지 12개의 원자를 함유하는 모노 또는 바이사이클릭 환을 의미하고, 여기서 -CH2- 그룹은 -C(=O)-로 임의로 교체될 수 있고, 환 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 환의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐을 포함한다. "헤테로사이클"는 헤테로사이클의 pi-전자계가 완전히 컨쥬게이티드되는 경우 헤테로아릴을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환 원자 및, 또한 완전히 컨쥬게이트된 pi-전자계를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 환(즉, 원자의 인접한 쌍을 공유하는 환)을 의미한다. 이로써 제한되지는 않지만, 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퓨린 및 카바졸이다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 완전히 컨쥬게이트된 pi-전가계를 갖는, 모든 탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하는 환) 그룹을 의미한다. 이로써 제한되지는 않지만, 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 완전히 컨쥬게이트된 pi-전가계를 갖지 않는, 모든 탄소 모노사이클릭 또는 융합된 환(즉, 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하는 환) 그룹을 의미한다. 이로써 제한되지는 않지만, 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 아다만탄, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄 및 사이클로헵타트리엔이다.
바이러스 감염 치료 방법
본 발명은 바이러스 보균자인 환자(사람 또는 기타 동물)에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 투여함으로써 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 바이러스의 보균자는 상기 기재된 바와 같이 당해 분야에 공지된 통상적인 진단학적 기술로 확인할 수 있다. 확인된 보균자에게 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 약제학적 조성물 중의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여할 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 바이러스 감염의 특징적인 증상을 나타내는 환자(사람 또는 기타 동물)에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 투여함으로써 활성 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 바이러스 감염의 존재는 당해 분야의 임의의 적절한 방법으로 검출하거나 직접적으로 측정할 수 있다. 이렇게 확인된 감염된 개체에게 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 약제학적 조성물 중의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여할 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 방법은 일반적으로 동물, 특히 사람의 바이러스 감염과 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 에방에 유용할 수 있다. 이러한 바이러스 감염은, 이로써 제한되지는 않지만, 안티바이러스, 예를 들면, 사람 면역결핍 바이러스 1형 및 2형(HIV), 사람 T-세포 림프친화성 바이러스 1형 및 2형(HTLV-I 및 HTLV-II), SIV, EIAV(말 감염성 빈혈증 바이러스), BIV, FIV, CAEV, VMV 및 MMLV(몰루니(Moloney) 뮤린 백혈병 바이러스)를 포함하는 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 이러한 바이러스 감염은 또한 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 사람 거품형성 바이러스 또는 사람 포진 바이러스(예: 단순포진 바이러스 1형, 단순포진 바이러스 2형, 단순포진 바이러스 타입-3(또한 바리셀라-조스터(Varicella-zoster) 바이러스라고 불린다), 단순포진 바이러스 4형(또한 엡스타인바(Epstein Barr) 바이러스 또는 EBV라고 불린다), 단순포진 바이러스 5형, 단순포진 바이러스 7형에 의해 유발될 수 있다. 이러한 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스(A, B 또는 C형), 사람 파라인플루엔자 바이러스, 호흡식 호흡기 세포융합 바이러스, 천연두 바이러스(두창 바이러스), 원숭이두창 바이러스, 우두 바이러스, 사람 유두종 바이러스, 사람 파레코바이러스 2, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 셈리키 삼림열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 콜로라도 진드기 열 바이러스, 구제역 바이러스, 에볼라 바이러스, 마버그 바이러스, 폴리오마바이러스, TT 바이러스, 라사 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 로타바이러스, 바리셀라 바이러스, 파보바이러스, 사이토메칼로바이러스, 뇌염 바이러스, 아데노바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 필로바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스(예: SARS-연관 코로나바이러스), 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스, 한타바이러스, 지역 출혈열 바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 라비에스 바이러스 등에 의해 유발될 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 인벨롭트(enveloped) 바이러스에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 하기와 같은 특정한 양태에서, 특정 바이러스는 사람을 감염시키고 본 발명의 방법에 의해 치료되는 질환을 유발하는 것으로 알려여 있다.
HIV:
본원에서 사용되는 용어 "HIV 감염"은 일반적으로 이로써 제한되지는 않지만 HIV I(또한 HTLV-III로도 알려짐), HIV II(또한 LAV-I로도 일려짐), HIV III(또한 LAV-2로도 알려짐) 등을 포함하는 레트로바이러스의 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 패밀리에 의한 숙주 동물, 특히 사람 숙주의 감염을 포함한다. "HIV"는 본원에서 사용되어 HIV 패밀리의 임의의 계통, 타입, 아형, 클레이드(clades) 및 변형을 의미할 수 있다. 따라서, HIV 감염 치료는 레트로바이러스의 임의의 HIV 패밀리의 보균자인 사람 또는 활성 AIDS로 진단된 사람의 치료 뿐만 아니라 이러한 사람들의 AIDS-관련된 질병의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. HIV 보균자는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 사람이 항-HIV 항체 양성 또는 HIV-양성이거나 AIDS 증상을 갖음을 기본으로 하여 사람을 HIV 보균자로서 확인될 수 있다. 이는 "HIV 감염 치료"가, 예를 들면, 급성 초기 감염 증후군(무증후성이거나 열, 불쾌감, 설사 및 신경 증상, 예를 들면, 두통과 인플루엔자-유사 질병과 연관이 있을 수 있다), 무증후성 감염(다수의 순환 CD4 T-세포에서 점진적으로 감소되어 연장된 장기간이다) 및 AIDS(보다 심각한 AIDS-정의 질병 및/또는 순환되는 CD4 세포 수의 효과적인 면역 기능과 양립되는 수준 이하로의 감소에 의해 정의된다)를 포함하는 HIV 감염 진행 단계 중 임의의 한 단계인 환자를 치료함으로써 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV 감염 개시의 지연"은 (1) HIV 감염 위험이 있거나, (2) HIV 감염 또는 HIV에 대한 노출이 의심되거나, (3) HIV에 대한 후 노출이 의심되는 개체를 치료하여 3개월 이상 급성 초기 감염 증후군의 개시를 지연시킴을 의미한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 급성 초기 감염 증후군과 전형적으로 관련된 임상적 발견은 열, 불쾌감, 메스꺼움/구토/설사, 인두염, 임파종, 근육통 및 신경 증후군, 예를 들면, 두통, 뇌염 등을 포함할 수 있다. 위험이 있는 개체는 HIV-오염된 혈액과 접촉, 혈액 수혈, 체액 교환, 감염된 사람과 "안전하지 않은" 성교, 우연적인 바늘 찌름, 오염된 바늘 또는 주사기에 의한 약물 주사, 오염된 기구에 의한 문신 또는 침술, 임신 중 모체로부터 태아로의 바이러스 전이, 전달 또는 그 직후와 같은 임의의 행동을 수행하는 사람들일 수 있다. 용어 "HIV 감염 개시의 지연"은 또한 HIV 감염을 갖는다고 진단되지 않았지만 HIV 감염의 위험이 있거나 오염된 혈액 등을 통해 HIV에 노출되었다고 여겨지는 사람의 치료를 포함할 수 있다.
또한, 용어 "AIDS 개시의 지연"은 AIDS(보다 심각한 AIDS-정의 질병 및/또는 순환되는 CD4 세포 수의 효과적인 면역 기능과 양립되는 수준 이하, 즉, 200/㎕ 이하로의 감소에 의해 정의된다) 및/또는 AIDS-관련 질병의 개시를 지연시켜 (1) HIV에 의해 감염되거나 HIV 감염이 의심되거나, (2) HIV 감염을 갖고 있지만 AIDS는 아닌 개체를 치료하여 6개월 이상 AIDS의 개시를 지연시킴을 의미한다. HIV 감염의 위험이 있는 개체는, 예를 들면, HIV-오염된 혈액과 접촉, 혈액 수혈, 장기이식, 체액 교환, 감염된 사람과 "안전하지 않은" 성교, 우연적인 바늘 찌름, 오염된 기구에 의한 문신 또는 침술, 임신 중 모체로부터 태아로의 바이러스 전이, 전달 또는 그 직후에 의해 HIV에 후 노출이 의심되거나 현대 또는 미래에 노출 위험이 있다고 여겨지는 개체일 수 있다.
용어 "AIDS 치료"는 보다 심각한 AIDS-정의 질병 및/또는 순환되는 CD4 세포 수의 효과적인 면역 기능과 양립되는 수준 이하, 즉, 200/㎕ 이하로의 감소를 나타내는 환자의 치료를 의미한다. 용어 "AIDS 치료"는 또한 AIDS 또는 HIV 감염에 부수하여 일어나거나 이와 관련된 장애 및 질환, 예를 들면, AIDS-관련 컴플렉스(ARC), 지속성 림프절염(PGL), 항-HIV 항체 양성 조건 및 HIV-양성 조건, AIDS-관련 신경 조건(예: 치매 또는 열대성 대부전 마비), 카포시육종, 혈소판 자반병 및 연관 기회 감염, 예를 들면, 폐포자충 폐렴, 마이코박테리아성 결핵, 식도 칸디다증, 뇌의 톡소포자충증, CMV 망막염, HIV-관련 뇌병증, HIV-관련 소모성 증후군 등을 의미하는 AlDS-관련 조건의 치료를 포함한다.
HBV:
본원에서 사용되는 용어 "HBV 감염"은 일반적으로 급성 B형 간염 감염 및 만성 B형 간염 감염을 포함하는 B형 간염 바이러스의 계통 또는 혈청형에 의한 사람의 감염을 포함한다. 따라서, HBV 감염 치료는 B형 간염 바이러스의 임의의 계통 또는 혈청형의 보균자이거나 활성 B형 간염으로 진단된 사람을 치료하여 사람에 HBV 바이러스 로딩을 감소시키거나 HBV 감염 및/또는 B형 간염과 연관된 하나 이상의 증상, 예를 들면, 메스꺼움 및 구토, 식욕 감퇴, 피로, 근육 및 관절 통증, 상승된 아미노기 전이효소 혈액 수치, 증가된 프로트롬빈 시간, 황달(눈과 신체가 황색으로 변색) 및 짙은 색 소변을 감소시킴을 의미한다. HBV 보균자는 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 사람은 항-HBV 항체 양성(예: B형 간염 코어 항체 또는 B형 간염 표면 항체를 기본으로 함) 또는 HBV-양성(예: B형 간염 표면 항원(HBeAg 또는 HbsAg) 또는 HBV RNA 또는 DNA를 기본으로 함)이거나, B형 간염 감염 또는 B형 간염 증상을 갖는 사람을 기본으로 하여 HBV 보균자 여부를 확인할 수 있다. 따라서, "HBV 감염 치료"는 HBV 감염 진행의 단계 중 임의의 한 단계인 환자를 치료함으로서 이해될 수 있다. 또한, 용어 "HBV 감염 치료"는 또한, 예를 들면, HBV-오염된 혈액과 접촉, 혈액 수혈, 체액 교환, 감염된 사람과 "안전하지 않은" 성교, 우연적인 바늘 찌름, 오염된 기구에 의한 문신 또는 침술, 임신 중 모체로부터 태아로의 바이러스 전이, 전달 또는 그 직후로 인해 HBV 감염이 의심되거나 HBV에 노출이 의심되는 개체의 치료를 포함할 것이다. 용어 "HBV 감염 치료"는 또한 HBV 감염이 아니지만 HBV에 의한 감염 위험이 있다고 여겨지는 사람의 치료를 포함할 것이다.
또 다른 국면에서, HBV 및 HIV에 공감염된 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법은 이러한 환자에게 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 제공된다. 특히, HIV 감염은 지속적인 B형 간염의 발달에서 약 3배로 증가함과 관련이 있다. 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물은 특히 HIV 및 HBV로 공감염된 환자에게 적합하다. 현재 시판중인 약물 인터페론 알파는 HBV 및 HIV 공감염 치료에 효과적이지 않다. 라미부딘(Lamivudine) 및 기타 일부 역전사효소 억제제는 이러한 공감염 치료에 유용하지만, 라미부딘은 특히 독성이 있고 B형 감염을 악화시키는 간 손상을 유발할 수 있다. 또한, 이러한 역전사효소 억제제는 종종 칵테일에 사용되어 왔다. 대조적으로, 본 발명에 따른 화합물은 독성이 적고 발달한 바이러스 내성을 잘 야기하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물은 단독으로 또는 또 다른 항-HIV 또는 항-HBV 약물과 배합물로서 치료학적 유효량으로 HBV 및 HIV 둘 다에 공감염된 동물, 특히 사람에게 투여된다. 당해 방법은 당해 분야에 통상적으로 공지된 기술에 의해 HBV 및 HIV에 공감염된 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, PCR 시험은 시험 대상체로부터 수득한 혈액 시료에서 HBV DNA 또는 RNA 및 HIV RNA를 검출하는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 바이러스-특이적 항체 또는 항원은 또한 HBV 및 HIV 감염의 검출에 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "B형 간염의 예방"은 HBV 감염의 의심되거나 HBV 감염 수축의 위험이 있는 환자에서 B형 간염(보다 심각한 간염-정의 증상으로 특징된다), 간경변 또는 간세포 암종의 발달을 예방함을 의미한다.
HCV:
본원에서 사용되는 용어 "HCV 감염"는 일반적으로 급성 C형 간염 감염 및 만성 C형 간염 감염을 포함하는 C형 간염 바이러스의 임의의 타입 또는 아형에 의한 사람의 감염을 포함한다. 따라서, HCV 감염 치료는 C형 간염 바이러스의 임의의 타입 또는 아형의 보균자인 사람 또는 활성 C형 간염으로 진단된 사람을 치료하여 당해 사람에서 HCV 바이러스 로딩을 감소시키거나 HCV 감염 및/또는 C형 간염와 연관된 하나 이상의 증상을 완화시킴을 의미한다. HCV 보균자는 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 사람은 항-HCV 항체 양성 또는 HCV-양성(예: HCV RNA 또는 DNA를 기본으로 함)이거나 C형 간염 감염 또는 C형 간염(예: 상승된 혈청 아미노기 전이효소)의 증상을 갖는 것을 기본으로 하여 HCV 보균자로서 확인할 수 있다. 따라서, "HCV 감염 치료"는 HCV 감염 진행의 단계 중 임의의 한 단계인 환자의 치료로서 이해되어야 한다. 또한, 용어 "HCV 감염 치료"는, 예를 들면, HCV-오염된 혈액과 접촉, 혈액 수혈, 체액 교환, 감염된 사람과 "안전하지 않은" 성교, 우연적인 바늘 찌름, 오염된 기구에 의한 문신 또는 침술, 임신 중 모체로부터 태아로의 바이러스 전이, 전달 또는 그 직후로 인해 HCV 감염이 의심되거나 HCV에 노출이 의심되는 개체의 치료를 포함할 것이다. 용어 "HCV 감염 치료"는 또한 HCV 감염이 아니지만 HCV에 의한 감염 위험이 있다고 여겨지는 사람의 치료를 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "HCV의 예방"은 HCV 감염을 갖거나 HCV 감염을 갖은 것으로 의심되는 환자 또는 HCV 감염의 위험이 있는 환자에서 발달 중인 C형 감염(보다 심각한 간염-정의 증상으로 특징화된다), 간경변 또는 간세포 암종의 발달을 예방함을 의미한다.
중요하게, 미국의 HIV-감염된 사람 모두 중 약 1/4 또는 200,000명으로 추정되는 사람이 HCV 및 HIV 둘 다에 감염된다[참조: National Center for HIV, STD and TB Prevention report at http://www.cdc. gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm and Thomas, D. L. Hepatology 36:S201-S209(2002)]. HIV-감염된 사람의 간이 고 활성 항-레트로 바이러스 치료법의 사용으로 연장되기 때문에, 간 질환은 중요하게 알려지고, 일부 경우, 사망률 및 치사율의 주요 원인으로 알려져 왔다. HIV 감염은 HCV 감염의 모든 단계에 부정적인 영향을 끼치는 것으로 나타난다. 특히, HIV 감염은 높은 역가의 HCV, HCV-관련 간 질환에 대한 보다 빠른 발달 및 간의 HCV-관련된 간경변증(흉터)에 대한 증가된 위험과 함께 지속적인 C형 간염의 발달의 뚜렷한 증가와 관련된다. 차례로, HCV는 HIV 감염의 관리에 영향을 주고, 항레트로바이러스 약제에 의해 유발된 간 독성의 발생을 증가시킨다[참조: Thomas, D. L. Hepatology 36:S201-S209,(2002) and National Center for HIV, STD and TB Prevention report at http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm].
미국에서, 2개의 상이한 치료법, 즉, 알파 인터페론에 의한 단일용법 및 알파 인터페론과 리바비린의 병행요법이 만성 C형 간염의 치료법으로서 입증되었다. 만성 C형 간염을 가진 HIV-음성 사람 중에서, 병행요법은 꾸준히 단일요법(10 내지 20%)보다 보다 높은 비율(30 내지 40%)의 지속된 반응을 수득한다. 병행요법은 바이러스 유전형 2 및 3에 대해 보다 효과적이고, 보다 짧은 치료 기간을 필요로 하지만, 바이러스 유전형 1은 미국 환자 중에서 가장 일반적이다. 병행요법은 단일요법 보다 부작용이 많지만, 대부분의 상황에서, 더 선호된다. 현재, 인터페론 단일요법은 리바비린의 사용이 금기시된 환자를 위해 남겨져 있다[참조: http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm].
따라서, 또 다른 국면에서, HCV 및 HIV로 공감염된 환자에서 HCV 감염 치료 방법은 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 환자에게 투여함을 제공한다. 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물은 HIV 및 HCV로 공감염된 환자에게 특히 적합하다. 특히, 화합물은 숙주 세포로부터의 HCV 감염 및 배출에 특히 효과적이다. 또한, 화합물은 숙주 세포에의 HIV 도입 및/또는 이로부터의 탈출을 억제하는데 효과적이다. 상기 기재된 병행요법과 대조적으로, 본 발명에 따른 화합물은 뚜렷하게 독성이 적고 발달된 바이러스 내성을 적게 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물을 단독으로 또는 또 다른 항-HIV 또는 항-HCV 약물과 배합하여 치료학적 유효량으로서 HCV 및 HIV 둘 다에 공감염된 동물, 특히 사람에게 투여한다. 방법은 당해 분야에 일반적으로 공지된 기술로 HCV 및 HIV로 공감염된 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, PCR 시험은 시험 대상체로부터 수득한 혈액 시료에서 HCV DNA 또는 RNA 및 HIV RNA를 검출하는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 바이러스-특이적 항체 또는 항원은 또한 HCV 및 HIV 감염의 검출에 사용할 수 있다.
포진바이러스:
포진바이러스는 가장 일반적인 사람 병원체이다. 포진바이러스 패밀리의 멤버는 단순포진 바이러스 1형(HSV-I), 단순포진 바이러스 2형(HSV-2), 바리셀라-조스터 바이러스(단순포진 바이러스 타입-3 또는 HSV-3; 또한 수두로도 알려짐) 및 엡스타인바 바이러스(단순포진 바이러스 타입-4 또는 HSV-4)를 포함한다. HSV-I은 통상적으로 입술 포진(또한 경구 포진, 입가 염증, 열성수포로도 알려짐)를 유발하고, 이는 치료 전 껍질 상의 감염성이 높고 아프다. HSV-I은 또한 눈과 뇌 감염을 유발할 수 있다. HSV-2는 통상적으로 생식기 포진을 유발할 수 있다. HSV-I도 생식기 포진을 유발할 수 있지만, HSV-2 보다는 발병률이 낮다. 초기 감염성 사이클로, HSV-I 및 HSV-2는 일반적으로 감염 위치 근처의 감각 뉴런에서 일생 잠복성 감염으로 추정된다. 이러한 잠복성 감염은 임의의 사건이 바이러스를 재활성시킬 때까지 감염 또는 질환의 임의의 징후 또는 증상을 나타내지 않고 존재한다. 재활성화는 일반적으로 초기 감염 위치로서 일부 위치 또는 이에 근접한 재발 손상을 야기한다. 재활성화는 감정적인 스트레스 기간 또는 감소된 면역계 기능 기간 동안 발생하는 것으로 보인다.
경구 및 생식기 포진 이외에, HSV-I 및 HSV-2는 기타 질병을 유발할 수 있다. 이러한 질환의 예는 단순포진 뇌염-드물지만 잠재적으로는 치명적인 뇌의 간염 감염; 신생아 포진-드물지만 잠재적으로는 심각한 신생아의 HSV 감염(전달 중 모체에서 태아로 바이러스 전이의 결과); 포진성 표저-손가락의 HSV 감염(신체의 또 다른 부분 또는 HSV 감염을 갖는 또 다른 일행과 직접적인 접촉으로부터의 감염 전이가 필요함) 및 포진 각막염-눈의 HSV 감염(맹목의 가장 일반적인 원인 중 하나)를 포함한다. 사람의 단순포진 바이러스 감염은 큰 건강 문제이다.
생식기 포진은 억제성 및 일시적 치료법에 의해 우선적으로 치료된다. 억제성 치료법은 발생하기 전 발발을 치료하는데 사용되고, 일시적 치료법은 발생했을 때 발발을 치료한다. 발라사이클로비르 HCl, 아사이클로비르 및 팜시클로비르에 의한 치료는 억제성 및 일시적 치료법 둘 다에서 사용될 수 있다.
최근에는 HSV-I 감염의 공지된 치료법이 없다. 사용가능한 항바이러스 치료법은 완전하게 효과적이지 않고, 바이러스가 치료에 대해 내성을 갖게 되는 기회가 존재한다. 따라서 HSV-I의 치료를 위한 개선된 방법 및 조성물에 대한 분명한 요구가 존재한다.
이하 "EBV"로 언급되는 엡스타인바 바이러스(단순포진 바이러스-4)는 전세계적으로 발생한다. 사실, 대부분의 사람들은 일생 동안 EBV에 감염된다. 미국 성인의 높은 비율이 감염되었다. 아기는 모체의 항체 보호가 출생되는 순간 존재하자 마자 EBV를 받아들인다. 다수의 어린이는 EBV에 감염되고, 이들 감염은 일반적으로 증상을 유발하지 않는다. 어린이의 EBV 감염 증상은 기타 전형적인 소아 질병의 증상과 구별되지 않을 수 있다. 어린이로서 감염되지 않은 개체는 사춘기 또는 청년기 중 감염되는 위험을 가지고, 종종 전염성 단핵증(모노)을 유발한다. 열, 목 통증 및 부은 림프절, 적은 빈도로 부은 비장 또는 간 병발을 포함하는 전염성 단핵증의 증상이 발달할 수 있다. 드물게는, 중추신경계의 심장 문제 또는 병발이 발생할 수 있다. 전염성 단핵증은 거의 치명적이지 않다. 전염성 단핵증의 증상은 일반적으로 1 또는 2개월 동안 해결되지만, EBV는 감염된 사람의 일생동안 목 및 혈액에서 소량의 세포에서 휴면하거나 잠복하여 남아 있는다. 주기적으로, 바이러스는 재활성화될 수 있고, 통상적으로 감염된 사람의 타액에서 발견된다. 재활성화는 일반적으로 질병의 증상없이 발생한다.
EBV는 버킷림프종, 비인두암 및 호지킨병을 포함하는 다수의 기타 질환과 관련이 있다. EBV에 의해 유발되는 질환은 특히 면역력이 감소된 사람 중 일반적이다. EBV는 이식 후 발생하는 림프증식성 질환으로서 언급되는 장기 이식 환자에게서 종종 발견되는 종양과 관련이 있다. 이러한 환자의 면역계는 일반적으로 약물 치료법에 의해 인공적으로 억제되어 신체가 새로운 장기를 거부하는 것을 방지하도록 돕는다. HIV에 감염된 개체 및 AIDS를 갖는 개체는 또한 면역력이 감소되고, 일반적으로 혀의 끝에 속한 세포의 EBV의 상당한 복제가 관련된 질병인 경구 모백반증을 겪는다. 버킷림프종이 유행하는 나라에서 림프종의 높은 발생은 신체 면역계의 억제에 의한 질환에서 중요한 역할을 할 수 있음이 제안되었다.
과학자들은 바이러스가 일부 사람들에게는 선열과 같은 상대적으로 약한 질환을 일으키고 다른 사람들에게는 악성 종양을 유발하는 이유를 설명하는데 어려움을 겪는 것으로 밝혀졌다. 유전인자가 역할을 할 수 있다. 어쨌든 EBV를 퇴치할 치료가 필요하다.
본원에서 사용되는 용어 "단순포진 바이러스" 또는 HSV는, 이로써 제한되지는 않지만, HSV-I, HSV-2, HSV-3(바르셀라-조스터 바이러스 또는 수두) 및 HSV-4(또는 EBV)를 포함하는 단순포진 바이러스의 임의의 계통을 의미한다. 따라서, "HSV 감염 치료"는 포진 바이러스의 임의의 HSV 패밀리에 의해 활성적으로 감염된 사람 또는 이의 잠복성 감염 보균자인 사람의 치료를 포함할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSV 감염"은 일반적으로 단순포진 바이러스의 임의의 계통에 의한 사람의 감염을 포함하고, 활성 및 잠복성 감염 둘 다를 포함한다. 따라서, "HSV 감염 치료는" HSV의 임의의 계통의 보균자인 사람의 치료를 의미한다. 예를 들면, 사람은 항-HSV 항체 양성이거나 HSV 감염 증상을 갖는 것을 기본으로 하여 HSV 보균자로서 확인할 수 있다. 따라서, "HSV 감염 치료"는 HSV 감염 진행의 단계 중 임의의 한 단계인 환자의 치료로서 이해되어야 한다. 또한, 용어 "HSV 감염 치료"는, 예를 들면, HSV-오염된 혈액과 접촉, 혈액 수혈, 체액 교환, 감염된 사람과 "안전하지 않은" 성교, 우연적인 바늘 찌름, 오염된 기구에 의한 문신 또는 침술, 임신 중 모체로부터 태아로의 바이러스 전이, 전달 또는 그 직후로 인해 HSV 감염이 의심되거나 HSV에 노출이 의심되는 개체의 치료를 포함할 것이다. 용어 "HSV 감염 치료"는 또한 HSV 감염이 아니지만 HSV에 의한 감염 위험이 있다고 여겨지는 사람의 치료를 포함할 것이다.
또 다른 국면에서, HSV 및 HIV로 공감염된 환자에서 HSV 감염 치료 방법은 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 환자에게 투여함으로써 제공된다. 특히, HIV 감염은 활성 HSV 감염의 증가와 관련이 있고, 이는 아마 HIV 감염에 의해 발생한 면역절충 상태로 인한 것일 수 있다. 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물은 특히 HIV 및 HSV로 공감염된 환자에게 적합하다. 현재 시판중인 약물 인터페론 알파는 HBV 및 HIV 공감염 치료에 효과적이지 않다. 라미부딘 및 기타 일부 역전사효소 억제제는 이러한 공감염 치료에 유용하지만, 라미부딘은 특히 독성이 있고 B형 감염을 악화시키는 간 손상을 유발할 수 있다. 또한, 이러한 역전사효소 억제제는 종종 칵테일에 사용되어 왔다. 대조적으로, 본 발명에 따른 화합물은 독성이 적고 발달한 바이러스 내성을 잘 야기하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물은 단독으로 또는 또 다른 항-HIV 또는 항-HSV 약물과 배합물로서 치료학적 유효량으로 HSV 및 HIV 둘 다에 공감염된 동물, 특히 사람에게 투여된다. 당해 방법은 당해 분야에 통상적으로 공지된 기술에 의해 HSV 및 HIV에 공감염된 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, PCR 시험은 시험 대상체로부터 수득한 혈액 시료에서 HSV DNA 또는 RNA 및 HIV RNA를 검출하는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 바이러스-특이적 항체 또는 항원은 또한 HSV 및 HIV 감염의 검출에 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "HSV-연관 증상 개시의 지연"은 HSV 감염으로 의심되거나 HSV 감염의 수축 위험이 있는 HSV 감염 환자에서 경구 포진, 생식기 포진, 수두 또는 대상포진 또는 만성 EBV 감염의 발달을 예방함을 의미한다.
인플루엔자:
인플루엔자 감염은 미국에서만 연간 평균 36,000명 사망 및 114,000명 입원과 관련된다. 3종의 인식된 형태의 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 A, B 및 C가 있지만, A형 및 B형은 매년 겨울 유행성 독감의 원인이다. 사람 이외에 다양한 동물, 예를 들면, 오리, 닭, 돼지, 고래, 말 및 물개가 인플루엔자 A에 감염된다. 인플루엔자 B 바이러스는 일반적으로 사람만 감염시킨다.
인플루엔자 바이러스의 모든 3가지 타입은 8종의 상이한 나선으로 구성되는 게놈을 갖고, 이는 단일 유전자를 인코딩하는 바이러스 타입인 A, B 또는 C를 결정하는 핵단백질에 결합된다. 사실상, 인플루엔자 게놈은 세포가 하나 이상의 바이러스 타입과 공감염되는 경우 바이러스 유전자의 신규한 배합으로 바이러스를 함께 형성할 수 있는 핵산의 8개의 분리된 조각으로 이루어진다. 이들 RNA 나선 중 2개는 중요한 바이러스의 표면 단백질 에마글루티닌 및 뉴르아미다제를 인코딩하고, 이는 성숙한 바이러스 입자의 지질 2중층에 끼워져있다.
바이러스의 헤마글루티닌 및 뉴르아미다제의 변형은 바이러스의 아형을 결정한다. 헤마글루티닌은 숙주 세포로의 바이러스의 진입에 책임이 있고, 뉴르아미다제는 감염된 세포로부터 신규하게 형성된 바이러스의 방출에 중요하다. 헤마글루티닌에 대한 항체는 바이러스를 무력화할 수 있고, 면역력의 중요한 척도이다. 뉴르아미다제에 대한 항체는 바이러스를 무력화할 수는 없지만, 바이러스의 복제 및 감염의 경로를 제한할 수 있다. 헤마글루티닌 및 뉴르아미다제의 특이적 타입에 대한 숙주 항테는 동일한 바이러스 계통에 대한 미래 감염을 예방하고 일반적으로 완화시킨다. 그러나, 바이러스 계통의 유전적 구성은 역동적이고 항상 변하기 때문에, 한 해에 감염 중 얻게된 하나의 계통에 대한 성공적인 내성을 통해 수득된 면역력은 다음 해에서 신규, 재조합, 변종 계통에서 소용이 없다.
인플루엔자 전염병은 바이러스 계통이 항원적 편류의 과정에 의해 시간에 따라 변화하는 것을 야기하는 것으로 여겨진다. 항원적 편류(원칙적인 바이러스 항원 유전자, 특히 헤마글루티닌 또는 뉴르아미다제 유전자에서의 변이로 인함)는 표면 항원에서 작은 변화를 야기하고, 시간에 따라 필수적이고 연속적으로 발생한다. 이러한 변화가 유전자에서 바로 발생하는 경우, 이들은 이전 감염 동안 기타 인플루엔자 바이러스의 계통에 대해 발생한 항체에 의해 인식되지 않는 신규한 항원이 된다.
인플루엔자 전염병(또는 세계적인 전염병)은 "항원적 이동"의 결과로서 발생한다. 항원적 이동은 인플루엔자 A 계통에서 나타나는 신규한 헤마글루티닌 및/또는 신규한 헤마글루티닌 및 뉴르아미다제 단백질을 야기하는 인플루엔자 A 바이러스에서의 갑작스럽고 중요한 변화이다. 이러한 변화는 일반적으로 가능하게는 사람이 아닌 종에서 바이러스의 게놈 RNA의 신규한 조합이 생기는 경우, 발생하는 것으로 여겨진다. 이러한 항원적 이동이 발생하는 경우, 대부분의 사람은 바이러스에 대한 보호가 거의 일어나지 않거나 아예 일어나지 않고, 감염은 치사에 이를 수 있다.
인플루엔자 전염병은 인류 역사상 대량의 인명 손상을 야기하였다. 1918년에서 1919년까지 인플루엔자 전염병으로 약 20,000,000 내지 40,000,000명의 사람이 사망하였다. 상기와 같은 항원적 이동 가설로 분자 분석은 1918년 내지 1919년의 전염병에 책임이 있는 인플루엔자 바이러스가 오늘날 사람의 독감을 발생시키는 인플루엔자 바이러스의 동일한 패밀리에 속하는 돼지 인플루엔자 바이러스와 관련이 있음을 최근 입증하였다.
치료/예방 전략의 2가지 카테고리가 인플루엔자 감염에 사용가능하다. "독감 예방주사(the flu shot)"에 관한 백신 및 항바이러스 약물의 투여이다. 독감 예방주사는 인플루엔자 바이러스를 사멸시키거나 불활성화시키는 백신을 포함한다. 인플루엔자 감염 치료에 사용할 수 있는 항바이러스 약물은 아만타딘, 리만타딘, 지나미비르 및 오스텔타미비르를 포함한다. 아만타딘 및 리만타딘은 인플루엔자 A 감염 치료 및 예방에 사용되고, 자나미비르는 인플루엔자 A 및 B 감염 치료에 사용되며, 오스텔타미비르는 인플루엔자 A 및 B 감염 치료 및 예방에 사용된다.
다수의 약물 및 백신이 사용가능함에도 불구하고, 인플루엔자 감염의 치료 및 예방 둘 다를 위한 개선된 방법 및 조성물이 요구된다.
본원에서 사용되는 용어 "인플루엔자" 및 "인플루엔자 바이러스"는 A, B 및 C형 및 이의 모든 아형을 포함하는 인플루엔자의 임의의 타입 및 아형을 의미한다. 결과적으로, 용어 "인플루엔자 감염"은 인플루엔자의 임의의 계통에 의한 감염을 포함하고, 용어 "인플루엔자 감염 치료"는 인플루엔자의 임의의 계통에 감염된 동물, 특히 사람의 치료를 의미하는 것으로 이해된다. 또한, 용어 "인플루엔자 감염 치료"는 인플루엔자에 대한 노출이 의심된 후 인플루엔자 감염이 의심되는 개체의 치료를 포함한다. 용어 "인플루엔자 감염 치료"는 또한 명백하게 인플루엔자 감염이 되지 않았지만 인플루엔자 감염의 위험성이 있다고 여겨지는 사람의 치료를 포함한다.
폭스바이러스:
본원에서 사용되는 용어 "천연두 바이러스" 또는 "두창 바이러스"는 대두창 및 소두창(아라스트림(alastrim)을 포함하는 천연두 바이러스의 임의의 계통을 의미한다. 이러한 인두창 바이러스의 예는 공지되어 있고, 완전한 유적적 뉴클레오티드 서열의 하나의 계통이 결정되어 있다[참조: Harrison's 15th Edition Principles of Internal Medicine, Braunwald et al., EDS. McGraw-Hill, United States 및 Genbank accession no. NC_001611]. 당업자는 천연두에 감염되거나 천연두 감염이 의심되는 개체를 진단할 수 있다. 용어 "천연두의 치료" 또는 "두창 바이러스의 치료"는 질환의 증상의 치료 뿐만 아니라 바이러스 로딩, 감염성 및/또는 바이러스의 복제의 감소를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "천연두 감염과 연관된 증상의 개시의 지연"은 천연두 감염으로 의심되거나 천연두 감염의 수축 위험이 있는 천연두 감염 환자의 치료하여 천연두 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 개시를 3개월 이상 지연시킴을 의미한다. 용어 "천연두의 치료"는 또한 천연두 감염으로 의심되거나 천연두의 발달 위험이 있는 사람을 천연두 바이러스 감염(반점 발진, 열, 소포 손상 및 농포 손상과 같은 보다 심각한 천연두-정의 증상으로 특징화된다)으로부터 치료함을 포함한다.
원두(monkeypox)의 급증은 2003년 6월에 미국에서 발생하였다. 원인이 되는 제제는 천연두 바이러스(두창), 천연두 백신(우두) 및 우두 바이러스에 사용되는 바이러스를 포함하는 바이러스 그룹에 속한 원두 바이러스이다. 사람에서, 원두의 징후 및 증상은 천연두와 같지만, 일반적으로 보다 약하고, 천연두가 아닌 원두는 림프절을 붓게한다. 아프리카에서, 원두의 일반적인 경우가 발생하고, 감염은 감연된 개체의 1 내지 10%를 사망시킨다. 본원에서 사용되는 용어 "원두의 치료" 또는 "원두 바이러스의 치료"는 질환의 증상의 치료 뿐만 아니라 바이러스 로딩, 감염성 및/또는 바이러스의 복제의 감소를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "원두 감염의 예방"은 원두 감염이 되지 않았지만 원두 감염의 위험성이 있다고 여겨지는 환자에서 감염의 예방을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "원두 감염과 연관된 증상의 개시의 지연"은 원두 감염으로 의심되거나 원두 감염의 수축 위험이 있는 원두 감염 환자의 치료하여 원두 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 개시를 3개월 이상 지연시킴을 의미한다.
코로나바이러스:
본원에서 사용되는 용어 "SARS-CoV", "SARS" 또는 "SARS-연관 코로나바이러스"는 심각한 급성 호흡기 증후군과 관련된 코로나바이러스의 임의의 계통을 의미한다. 이러한 사람 코로나바이러스 분리의 예는 HCoV-OC43 및 HCoV-229E로 알려져 있다[참조: Marra et al., Science 300:1399(2003) and Rota et al., Science 300: 1394(2003)(Genbank accession no. AY278741)]. 당업자는 SARS 연관 코로나바이러스에 감염되거나 이의 감염이 의심되는 개체를 진단할 수 있다. 용어 "SARS의 치료" 또는 "SARS 연관 코로나바이러스의 치료"는 질환의 증상의 치료 뿐만 아니라 SARS-연관 코로나바이러스의 감염성 및/또는 복제의 감소를 의미한다. 용어 "SARS의 치료"는 또한 SARS-CoV로 감염되지 않았지만 이의 감염이 의심되는 사람의 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "SARS의 예방"은 SARS-CoV로 감염되거나 SARS-CoV 감염이 의심되는 환자 또는 SARS-CoV 감염의 위험이 있는 환자에서 SARS의 발달(심각한 호흡기 질병, 열, 객담을 생성하지 않는 마른 기침, 짧은 호흡 및 이형성 폐렴과 같은 보다 심각한 SARS-CoV-정의 증상에 의해 특징화된다)을 예방함을 의미한다.
웨스트 나일 바이러스:
웨스트 나일(WN) 바이러스는 최근 공중 위생, 말 및 동물의 건상을 위협하면서 유럽 및 남아메리카의 온대성 지역에서 출현하였다. WN 바이러스 감염의 가장 심각한 징후는 사람 및 말에서의 치명적인 뇌염(뇌의 염증) 뿐만 아니라 특정한 가축 및 야생 조류에서의 치사율이다. WN 바이러스 감염은 남아메리카의 성장하고 있는 문제이다. 미국에서만 2002년에 4,156명의 사람이 WN 바이러스에 감염되었고, 284명이 사망하였다. 본원에서 사용되는 용어 "웨스트 나일 바이러스의 치료" 또는 "웨스트 나일 질환의 치료"은 WN 바이러스 감염으로 알려지거나 의심되는 경우 둘 다에서 질환의 증상을 치료함을 의미한다.
하나의 양태에서, 치료 방법은 일반적으로 상기 언급된 임의의 바이러스에 의한 급성 또는 만성 활성 바이러스 감염 개체를 치료하는데 사용된다. 또 다른 양태에서, 방법은 일반적으로 활성 바이러스 출현을 겪지 않는 상기 언급된 임의의 바이러스의 보균자를 치료하는데 사용된다. 또 다른 양태에서, 방법은 일반적으로 상기 언급된 임의의 바이러스에 노출되었거나 노출된 것으로 의심되는 개체를 치료하는데 사용된다. 또 다른 양태에서, 방법은 일반적으로 상기 언급된 임의의 바이러스에 노출되었거나 노출된 것으로 의심되는 개체를 예방학적으로 치료하여 감염을 예방하거나 이의 증상을 줄이는데 사용된다.
하나의 특정한 양태에서, 방법은 발달된 AIDS(보다 심각한 AIDS-정의 질병 및/또는 순환되는 CD4 세포 수의 효과적인 면역 기능과 양립되는 수준 이하, 즉, 200/㎕ 이하로의 감소에 의해 정의된다)로 진단되지 않은 HIV 보균자의 치료에 사용한다. 예를 들면, 방법은 급성 HIV 증후군(또는 급성 초기 HIV 감염 증후군) 및 무증후성 감염(순환 CD4 T 세포의 수에서의 점진적인 감소로 장기간 잠복성이다)을 포함하는, AIDS의 진단 전의 HIV 감염의 임의의 단계의 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.
하나의 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 측정된 항바이러스 약물로 치료되었거나, 치료 중인 환자에서 (임의의 단계에서, 상기 언급된 임의의 바이러스, 특히 HIV 에 의해 유발되는) 바이러스 감염 치료 방법을 제공한다. 이러한 기타 항바이러스 화합물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 인테그라아제 억제제, 융합 억제제 및 이의 배합물을 포함한다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 기타 항바이러스 약물에 반응하지 않거나(예: 비반응성 또는 발달된 바이러스 내성), 하나 이상의 기타 항바이러스 약물 또는 섭생에 의한 치료 후 재발을 겪고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "비반응성 환자" 또는 "기타 항바이러스 약물에 잘 반응하지 않는" 환자는 항바이러스 감염 치료의 분야에서 관련 의학 표준 또는 통상적인 관습하에 전문의의 전문적인 관찰 또는 판단을 암시한다. 예를 들면, HIV의 경우, 충분한 기간 동안 하나 이상의 기타 항-HIV 약물의 치료 후 그 또는 그의 혈청 HIV RNA 수치(또는 이의 당량)이 충분히 감소하지 않거나, 치료 개시 4주 후 혈청 HIV RNA 수치(또는 이의 당량)의 감소가 10배 감소 이하인 경우, 비반응성 또는 잘 반응하지 않는다고 특징화될 수 있다. 비반응성 환자를 위한 기타 지시는, 예를 들면, CD4 T-세포수의 지속적인 감소, 역 약물 반응 또는 독성 및 임상적 악화를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 이러한 환자를 확인하고 연속적으로 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 바이러스 단백질, 예를 들면, 바이러스 프로테아제, 역전사효소, 인테그라아제, 인벤로프 단백질(예: gpl20 및 gp41 for 항-융합 또는 이의 호모로그)를 타겟으로 하는 하나 이상의 약물로 치료를 받았고, 치료에 잘 반응하지 않는 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 특정한 숙주 세포 단백질(들)을 표적하는 것으로 여겨지는 항바이러스 약물의 신규한 부류에 속한다. 이의 작용 방식은 기타 항바이러스 약물과 구별된다. 따라서, 상이한 부류의 하나 이상의 기타 항바이러스 약물에 반응하지 않거나 상이한 부류의 하나 이상의 항바이러스 약물로 치료된 후 재발을 겪은 바이러스-감염된 환자의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
또한, 본 발명은 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 급성 바이러스 감염을 갖거나 바이러스 감염의 위험성이 있거나 발달된 증후성 감염의 위험이 있는 개체에 투여함을 포함하는, 급성 감염의 개시를 지연시키는 방법을 추가로 제공한다. 예를 들면, 증후성 감염의 개시의 지연에서, 바이러스에 감염되거나 바이러스 감염의 위험이 있는 개체를 확인하거나, 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물의 예방학적 유효량, 즉, 급성 바이러스 감염의 개시를 6개월 이상 지연시키는데 충분한 양을 투여할 수 있다. 바람직하게는, 양은 급성 바이러스 감염의 개시를 12, 18 또는 24개월 이상 지연시키는데 충분하게 사용된다.
또한, 본 발명은 (1) 바이러스 감염 위험이 있거나, (2) 바이러스 감염 또는 바이러스에 대한 노출이 의심되거나, (3) 바이러스 에 대한 후 노출이 의심되는 개체를 확인하고, 개체에게 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 투여함을 포함하는, 증후성 바이러스 감염의 개시를 지연시키는 방법을 제공한다.
바이러스 감염의 예방, 무증후성 바이러스 감염 치료, 증후성 바이러스 감염의 개시의 지연 또는 증후성 바이러스 감염 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 항바이러스 화합물, 바람직하게는 상이한 작용 기제를 통해 작용하는 기타 항바이러스 화합물과의 배합물로서 사용할 수 있다. 이러한 기타 항바이러스 화합물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 인테그라아제 억제제, 융합 억제제 및 이의 배합물을 포함한다. "공투여 또는 공투여함"은 활성 약제학적 제제를 동일한 치료학적 또는 치료 섭생의 부분으로서 함께 투여함을 의미한다. 활성 약제학적 제제는 상이한 시간 일에 분리되거나 동일한 시간에 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물 및 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 인테그라아제 억제제, 융합 억제제, 성숙 억제제, 면역 조절제, 백신 및 이의 배합물로부터 선택된 화합물을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러나, 이러한 기타 항바이러스 화합물은 본 발명의 활성 화합물의 의도된 효과를 방해하거나 부작용으로 방해할 수 없음이 이해되어야 한다. 치료가 필요한 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 기타 항바이러스 화합물을 투여함은 본 발명의 당해 국면에 따른 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 치료 및 예방 목적에 유용하고, 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 기타 항바이러스 화합물을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 제공한다. 바람직하게는, 이러한 기타 항바이러스 화합물은 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물과는 상이한 작용 방식을 갖는다. 보다 바람직하게는, 이러한 기타 항바이러스 화합물은 바이러스 단백질을 표적으로 한다. 이러한 화합물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 인테그라아제 억제제, 융합 억제제 및 이의 배합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 갖는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함하는 제조 제품을 추가로 제공한다. 약제학적 조성물 또는 약제는 용기, 예를 들면, 병, 겔 캡슐, 바이알 또는 주사기에 담길 수 있다. 제조 제품은 또한 상기 제공된 다양한 항바이러스 적용에서 약제학적 조성물 또는 약제의 사용을 위한 지침을 포함할 수 있다. 지침은 종이에 인쇄되거나 팜플렛 또는 책의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제조 제품은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 바와 같은 기타 항바이러스 화합물을 추가로 포함한다.
전형적으로, 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물은 총 체중을 기준으로 하여 1일 약 0.01㎍/kg 내지 약 100mg/kg의 양에서 효과를 갖을 수 있다. 활성 성분은 한번에 투여되거나 예정된 시간 간격에 소량으로 나누어 투여될 수 있다. 각 투여량에 대한 적합한 투여량은, 예를 들면, 약 1㎍ 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 5㎍ 내지 약 1000mg일 수 있다. 병행 치료의 경우에서, 치료학적 유효량의 하나 이상의 기타 항바이러스 화합물은 분리된 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 대안적으로는 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함되어 투여될 수 있다. 다수의 이러한 기타 항바이러스 화합물의 약리학 및 독성학은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; 및 The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ]. 당해 분야에서 사용되는 이러한 화합물의 치료학적 유효량 및 적합한 단위 용량 범위는 본 발명에서 동일하게 적용될 수 있다.
상기 기재된 용량 범위는 오직 예시를 위함이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않음이 이해되어야 한다. 각 활성 화합물의 치료학적 유효량은 이로써 제한되지는 않지만, 사용된 화합물의 활성, 환자 체내에서 활성 화합물의 안정성, 완화되는 질병의 중증도, 치료되는 환자의 총중량, 투여 경로, 흡수의 용이성, 신체에 의한 활성 화합물의 분포 및 배출, 치료되는 환자의 연령 및 감각성과 같은 인자에 따라 다양하고, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 투여량은 시간에 따른 다양한 인자의 변화에 따라 조절될 수 있다.
약제학적 조성물에서, 활성제는 임의의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 포함하는, 활성 화합물의 상대적인 비독성, 유기 또는 무기 염을 의미한다. 염기성 활성 성분 화합물의 염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 바이설페이트염, 질산염, 아세트산염, 인산염, 질산염, 옥살산염, 발레레이트염, 올레에이트염, 보레이트염, 벤조에이트염, 라우레이트염, 스테아레이트염, 팔미테이트염, 락테이트염, 토실레이트염, 시트레이트염, 말레에이트염, 석시네이트염, 타르타레이트염, 나프틸레이트염, 푸마레이트염, 메실레이트염, 라우릴설포네이트염, 글루코헵토네이트염 등을 포함한다[참조: Berge, et al., J. Pharm. Sci, 66: 1-19(1977)]. 산성 활성 성분 화합물의 염의 예는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염 및 암모늄염을 포함한다. 따라서, 적합한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 염일 수 있다. 또한, 유기염은, 예를 들면, 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인 및 트리스의 염을 포함하여 사용할 수 있다.
경구 전달을 위하여, 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 결합제(예: 겔라틴, 셀룰로오스, 검 트라가칸트), 부형제(예: 전분, 락토오스), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소), 분해제(예: 알지네이트, 프리모겔(Primogel) 및 옥수수전분) 및 감미제, 향미제(예: 포도당, 슈크로오스, 사카린, 메틸 살리실레이트 및 페퍼민트)를 포함하는 제형에 도입될 수 있다. 제형은 감싸진 겔라틴 캡슐제 또는 압축 정제의 형태로 경구적으로 전달될 수 있다. 캡슐제 및 정제는 임의의 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 캡슐제 및 정제는 또한 캡슐제 및 정제의 향미, 맛, 색 및 모양을 개질하는 당해 분야에 공지된 다양한 피복 코팅으로 코팅될 수 있다. 또한, 액체 담체, 예를 들면, 지방산 오일이 또한 캡슐제에 포함될 수 있다.
적합한 경구 제형은 또한 현탁액, 시럽, 츄잉검, 물, 엘릭서제 등의 형태일 수 있다. 경우에 따라, 특정한 형태의 향미, 맛, 색 및 모양을 개질하는 통상적인 제제가 포함될 수 있다. 또한, 삼킬 수 없는 환자의 장 공급 튜브에 의한 통상적인 투여를 위하여, 활성 화합물은 허용되는 친유성 식물성 오일 비히클, 예를 들면, 올리브유, 옥수수유 및 홍화유 중에 용해될 수 있다.
활성 화합물은 또한 용액 또는 현탁액의 형태 또는 사용 직전 용액 또는 현탁액으로 전환할 수 있는 동결건조된 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 제형에서, 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 무균수 및 생리학적 식염 완충액이 사용될 수 있다. 기타 통상적인 용매, pH 완충액, 안정화제, 항박테리아제, 계면활성제 및 항산화제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들면, 유용한 구성분은 염산나트륨, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 완충액, 글리세린, 덱스트로스, 고정유, 메틸 파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 중황산나트륨, 벤질 알코올, 아스코르브산 등을 포함한다. 비경구적인 제형은 임의의 통상적인 용기, 예를 들면, 바이알 및 앰플에 저장될 수 있다.
국소 투여 경로는 코, 구강, 점막, 직장 또는 질 적용을 포함한다. 국소 투여를 위하여, 활성 화합물은 로션, 크림, 연고, 겔, 분말, 페이스트, 스프레이, 현탁액, 드롭제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 습윤제 및 안정화제가 제형에 포함될 수 있다. 이러한 제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 크산탄 검, 바셀린, 밀랍 또는 광유, 라놀린, 스쿠알렌 등을 포함한다. 국소 투여의 특정한 형태는 경피 패치에 의해 전달된다. 경피 패치의 제조 방법은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Brown, et al., Annual Review of Medicine, 39:221-229(1988)]에 공지되어 있다.
활성 화합물의 지속 방출을 위한 피하 주입이 적합한 투여 경로일 수 있다. 이는 피하 공간, 예를 들면, 앞 복벽의 바로 밑에 임의의 적합한 제형의 활성 화합물을 주입하기 위한 수술 과정을 수반한다[참조: Wilson et al., J. Clin. Psych. 45:242-247(1984)]. 하이드로겔이 또한 활성 화합물의 지속적인 방출을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 하이드로겔은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 이들은 전형적으로 네트워크로 고분자량의 생물혼화적 중합체를 가교결합시킴으로써 제조되어 수중에서 팽창하여 물질과 같은 겔을 형성한다. 바람직하게는, 하이드로겔은 생분해성 또는 생흡수성이다. 본 발명의 목적을 위하여, 폴리에틸렌 글리콜, 콜라겐 또는 폴리(글리콜릭-코-L-락트산)으로 제조된 하이드로겔이 유용할 수 있다[참조: Phillips et al., J. Pharmaceut. Sci., 73:1718-1720(1984)].
활성 화합물은 또한 수용성 비면역성 비펩타이드 고분자량의 중합체에 컨쥬케이트되어 중합체 컨쥬게이트를 형성할 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 폴리에틸렌 글리콜에 공유적으로 결합되어 컨쥬게이트를 형성한다. 전형적으로 이러한 컨쥬게이트는 개선된 용해도, 안정성 및 감소된 독성 및 면역성을 나타낸다. 따라서, 환자에게 투여되는 경우, 컨쥬게이트된 활성 화합물은 신체에서 더 긴 반감기를 갖고 보다 우수한 효능을 나타낼 수 있다[참조: Burnham, Am. J. Hosp. Pharm., 15:210-218(1994)]. PEGylated 단백질은 최근 단백질 교체 치료법 및 기타 치료학적 용도를 위해 사용된다. 예를 들면, PEGylated 인터페론(PEG-인트론 에이(INTRON A®))는 B형 간염의 치료에 임상적으로 사용된다. PEGylated 아데노신 데아미나제(ADAGEN®)는 중증의 면역결핍 질환(SCIDS)의 치료에 사용된다. PEGylated L-아스파라지나제(ONCAPSPAR®)는 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 치료에 사용된다. 바람직하게는, 중합체와 및 활성 화합물 및/또는 이의 중합체의 공유 결합은 생리학적 조건하에 가수분해적으로 분해된다. "전구약물"로 알려진 이러한 컨쥬게이트는 체내에서 활성 화합물을 용이하게 방출할 수 있다. 활성 화합물의 조절된 방출은 또한 당해 분야에 일반적으로 공지된 미세캡슐, 나노캡슐 또는 하이드로겔로의 활성 성분의 도입에 의해 달성된다.
리포솜을 또한 본 발명의 활성 화합물을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 리포솜은 다양한 지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 인지질, 지방산 및 이의 유도체로 이루어진 마이셀이다. 다양한 개질된 지질이 또한 사용될 수 있다. 리포솜은 활성 화합물의 독성을 감소시키고 이의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분을 함유하는 리포솜 현탁액의 제조 방법은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제4,522,811호; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976)].
활성 화합물은 또한 동일한 증상을 상승적으로 치료 또는 예방하거나 치료되는 환자의 또 다른 질환 또는 증상에 효과적인 또 다른 활성제와의 배합물로서 투여될 수 있고, 이 때 기타 활성제는 본 발명의 활성 화합물의 효과를 방해하거나 역효과를 내지 않는다. 이러한 기타 활성제는, 제한되지는 않지만 항염증제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 항혈전제, 심혈관 약물, 콜레스테롤 저하제, 항암 약물, 고혈압 약물 등을 포함한다. 당해 병행 치료 접근에서, 2개의 상이한 약제학적으로 활성 화합물은 분리되어 투여되거나, 동일한 약제학적 조성물에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 병행 치료에 사용되기에 적합한 항바이러스 화합물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 성숙 억제제, 면역 조절제 및 백신을 포함한다.
뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(지도부딘(Zidovudine), 또한 AZT 및 레트로비르로 알려짐), 2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘(스타부딘(Stavudine), 또한 2',3'-디하이드로-3'-데옥시티미딘, d4T 및 제리트(ZERIT®)로 알려짐), (2R-시스)-4-아미노-1-[2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-2(1H)-피리미디논(라미부딘, 또한 3TC 및 에피비르(EPIVIR®)로 알려짐), 2,3'-디데옥시이노신(ddI) 및 9-[(R)-2-[[비스[[이소프로폭시카보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필] 아데닌 푸마레이트(테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 또한 비리드(VireadTM)으로 알려짐)을 포함한다.
비뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 (-)-6-클로로-4-사이클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-2H-3,1-벤족사진-2-온(에파비렌즈, 또한 DMP-266 또는 수스티바(SUSTIVA®)로 알려짐)[미국 특허 제5,519,021호 참조], 1-[3-[(1-메틸에틸)아미놀]-2-피리디닐]-4-[[5-[(메틸설포닐)아미노]-1H -인돌-2-일]카보닐]피페라진(델라비르딘(Delavirdine), 국제특허공보 제WO 91/09849호) 및 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-사이클로펜텐-1-메탄올(아바카비르(Abacavir))를 포함한다.
프로테아제 억제제의 예는 [5S-(5R*,8R*,1OR*,11R*)]-10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오산 5-티아졸릴메틸 에스테르(리토나비르(Ritonavir), 애보트(Abbott)사에서 노르비르(NORVIR®)로 시판됨), [3S-[2(2S*,3S*),3a,4ab,8ab]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카하이드로-2-[2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린카복사미드 모노메탄설포네이트(넬피마비르(Nelfinavir), 아고우론(Agouron)사에서 비라셉트(VIRACEPT®)로 시팜됨), N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(4-(2-벤조[b]푸라닐메틸)-2(S)-N'(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드[미국 특허 제5,646,148호 참조], N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐), (R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드(인디나비르(Indinavir), 머크(Merck)사에서 크릭시반(CRIXIVAN®)으로 시판됨), 4-아미노-N-((2 syn,3S)-2~하이드록시-4-페닐-3-((S)-테트라하이드로furan-3-일옥시카보닐아미노)-부틸)-N-이소부틸-벤젠설폰아미드(암프레나비르, 미국 특허 제5,585,397호 참조) 및 N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라그밀]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(사퀴나비르(Saquinavir), 로쉐 라보라토리스(Roche Laboratories)사에서 인비라세(INVIRASE®)로 시판 됨)을 포함한다.
적합한 HIV 인테그라아제 억제제의 예는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,110,716호; 제6,124,327호 및 제6,245,806호에 기재되어 있다.
다양한 기타 항바이러스제는 본 발명의 화합물과 병행 치료에 사용될 수 있고, 이로써 제한되지는 않지만, 9-(2-하이드록시에톡시메틸) 구아닌(아사이클로비르), 2-아미노-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린, 수라민, 리바비린, 안티모니오툰그스테이트(HPA-23), 인터페론, 인터류킨 II 및 포스포노포르메이트(포스카네트(Foscarnet))를 포함한다. 또한, 림프구의 성장 및/또는 기능을 자극하는 기타 약제, 예를 들면, 레바미솔 또는 티모신을 사용할 수 있다.
HIV 융합 억제제의 예는 HIV 인벨로프 단백질(예: gpl20, gp41) 및 HIV 인벨로프 단백질로부터 유도된 펩티드에 대한 항체를 포함한다. 예를 들면, T-20으로 불리는 gp41-유도된 펩타이드[참조: Trimeris Inc., Durham, NC]는 단계 III 임상 시도에서 HIV 감염을 치료하는데 효과적으로 나타났다.
상기 화합물의 임의의 적합한 약제학적으로 허용되는 유도체가 또한 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 포함하여 사용될 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 합성을 하기 일반 합성 경로에 따라 달성할 수 있다. 대표적인 구조 및 관련 특성 데이타는 표 1 내지 3을 참조한다.
Figure 112007086696691-PCT00016
상기 반응식은 표 1 내지 3의 화합물의 합성 경로를 요약하고, 이 때 시약/조건은 다음과 같다.
i. Ac2O, DMAP, Py, Δ.
ii. 옥살릴 클로라이드(2M), CH2Cl2.
iii. NHR1R2, TEA, CH2Cl2.
iv. NaOH(4M), THF/MeOH.
v. 2,2-디메틸석신산 무수물, DMAP, Py, Δ.
vi. PtO2, H2(15psi), AcOH.
일반적으로, 본 발명의 화합물은
(i) 보호 그룹을 출발 물질의 선택된 위치(즉, 베툴린산의 C3 위치)에 가하는 단계;
(ii) 단계(i)에서 형성된 화합물의 목적하는 위치(즉, C28 위치)에서 아실 클로라이드를 형성하는 단계;
(iii) 단계(ii)에서 형성된 아실 클로라이드를 적절한 목적하는 잔기(예: 상기 반응식에서 NH2-R 그룹)와 반응시키는 단계;
(iv) 단계(i)에서 가해진 보호 그룹을 제거하는 단계 및 임의로
(v) 단계(iv)에서 형성된 화합물의 탈보호화된 위치에 임의의 잔기를 가하는(즉, 상기 반응식에 나타난 바와 같이 C3 위치에 디메틸석시닐 그룹을 가하는) 단계에 의해 합성될 수 있다.
임의로, 포화된 결합을 감소시켜 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한
(i) 출발 물질의 선택된 위치(즉, 베툴린산의 C28 위치)를 활성화시키는 단계;
(ii) 단계(i)에서 형성된 화합물을 적절한 목적하는 잔기(예를 들면, 상기 반응식에서 NH2-R 그룹)와 반응시키는 단계 및
(iii) 잔기를 단계(ii)에서 형성된 물질의 기타 목적하는 위치에 가하는(즉, 상기 반응식에 나타난 바와 같이 C3 위치에 디메틸석시닐 그룹을 가하는) 단계에 의해 합성될 수 있다.
보호 그룹은 목적하지 않는 반응으로부터 화학적 그룹을 보호하는 잔기를 의미한다. 예를 들면, 보호 그룹은 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T., John Wiley & Sons, New York, N.Y.,(1st Edition, 1981)]에 기재된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 것을 포함하고, 당해 문헌에 기재된 방법을 사용하여 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호된 하이드록실 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 하이드록실 그룹과 시약, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 트리에틸클로로실란; 치환된 메틸 및 에틸 에테르, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르; 에스테르, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오르아세테이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있는 것들과 같은 실릴 에테르를 포함한다. 보호된 아민 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미드, 예를 들면, 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 및 벤즈아미드; 이미드, 예를 들면, 프탈이미드 및 디티오석신이미드 등을 포함한다. 보호된 설프하이드릴 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 티오에테르, 예를 들면, S-벤질 티오에테르 및 S-4-피콜릴 티오에테르; 치환된 S-메틸 유도체, 예를 들면, 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈 등을 포함한다. 단백질 합성을 보호 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, BOC, FMOC 및 CBZ(즉, 각각 3급-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐)을 포함한다.
그룹은 당해 분야에 공지된 방법을 수행함으로써 합성 과정 중 첨가되거나 제거될 수 있다. 예를 들면, 보호 그룹은 활성화된 산(예를 들면, 아세트산 무수 물) 및 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘)을 가하고, 수득된 혼합물을 가열함으로써 첨가될 수 있다. 화합물의 위치는 당해 분야에 공지된 활성화제, 예를 들면, 디사이클로헥실카보이미드, EDCI, HATU 또는 PyBOP에 의한 반응으로 활성화될 수 있다. 아실 클로라이드는 카복실산과 염화제, 예를 들면, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포로스옥시 클로라이드 및 시아누릭 클로라이드와 반응시켜 형성될 수 있다. 아실 클로라이드는 적절한 잔기, 예를 들면, 1차 및 2차 아민과 반응시켜 목적하는 그룹, 예를 들면, 아미드 그룹을 형성할 수 있다.
보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법으로 제거될 수 있다. 예를 들면, 아세테이트 보호 그룹의 제거는 물질을 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 용액과 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 추가의 잔기는 물질의 목적하는 위치에 가해질 수 있고, 예를 들면, 물질과 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재하에 디메틸석신산 무수물과 반응시킴으로써 디메틸석시닐 그룹을 C3 위치에 가할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물을 또한 베툴린산을 적절한 출발 물질로 치환한 상기 일반 경로에 따라 합성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 베툴린산을 올레아놀산으로 치환한 상기 일반 경로에 따라 합성할 수 있고, 화학식 III의 화합물은 베툴린산을 우르솔산으로 치환함으로써 합성할 수 있다.
HPLC 정제의 일반적인 과정:
시료를 DMSO(약 50mg/mL)에 용해시키고, 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 하이드로-RP(00G-4376-P0) HPLC 컬럼(250 x 21.2 mm, 구 크기 10㎛, 구멍 크기 80Å)에서 정제하고, 용매 시스템은 수중 50 내지 90% 아세토니트릴(0.01% 트 리플루오로아세트산)이고, 25분 동안 단일화를 수행하였다. 분획 수집은 203λ에서 흡수도를 기준으로 하였다.
(3β)-3-(아세틸옥시)룹-20(29)-엔-28-오산(1)
무수 피리딘(10mL) 중의 베툴린산(0.50g, 1.1mmol) 용액을 질소 기체하에 Ac2O(0.26ml, 2.8mmol) 및 DMAP(0.14g, 1.1mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물(1)(0.42g, 76 %)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.79(s, 6H, CH3), 0.80(s, 3H, CH3), 0.87(s, 3H, CH3), 0.94(s, 3H, CH3), 1.25-1.62(m, 18H, CH2), 1.65(s, 3H, CH3), 1.75-1.85(m, 2H, CH2), 1.99(s, 3H, CH3CO), 2.08-2.14(m, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 4.36(dd, 1H, J = 11.24Hz, J = 4.8 Hz, H-3), 4.56(m, 1H, CH=), 4.69(d, 1H, J = 2.15 Hz, CH=), 12.10(bs, 1H, CO2H).
3(3β)-3-(아세틸옥시)룹-20(29)-엔-28-오산(2)의 산 클로라이드의 제조
옥살릴 클로라이드 용액(CH2Cl2 중의 2M, 4mL)을 3-O-아세틸-베툴린산(0.1g, 0.2mmol)에 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조물로 농축시 켰다. 잔여물을 무수 CH2Cl2(3 x 1mL)로 희석하고, 감압하에 건조물로 농축시키고, 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물(3 내지 34)의 일반 합성 방법
질소 기체하에 무수 CH2Cl2(5mL) 중의 산 클로라이드(2)(0.2mmol)의 용액에 적절한 아민(0.26mmol) 및 TEA(0.44mmol, 0.061mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, CH2Cl2로 희석한 다음, CH2Cl2 층을 H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켜 아미드 화합물을 수득하였다. 일부 경우, 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분하게 순수하였고, 일부 생성물은 HPLC로 정제하였다.
Figure 112007086696691-PCT00017
Figure 112007086696691-PCT00018
Figure 112007086696691-PCT00019
Figure 112007086696691-PCT00020
Figure 112007086696691-PCT00021
Figure 112007086696691-PCT00022
Figure 112007086696691-PCT00023
Figure 112007086696691-PCT00024
화합물(35 내지 68)의 일반 합성 방법
THF(1.6mL) 및 메탄올(1mL) 중의 적절한 아미드(0.21mmol)의 용액을 NaOH(4M, 0.27mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2로 희석하고, HCl 용액(0.5N)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켜 아미드 화합물(35 내지 68)을 수득하였다.
Figure 112007086696691-PCT00025
Figure 112007086696691-PCT00026
Figure 112007086696691-PCT00027
Figure 112007086696691-PCT00028
Figure 112007086696691-PCT00029
Figure 112007086696691-PCT00030
Figure 112007086696691-PCT00031
Figure 112007086696691-PCT00032
Figure 112007086696691-PCT00033
화합물(69 내지 121)의 일반 합성 방법
질소 기체하에 무수 피리딘(4mL) 중의 적절한 아미드(35 내지 68)(0.17mmol) 용액을 2,2-디메틸석신산 무수물(0.109g, 0.85mmol) 및 DMAP(0.021g, 0.17mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켜 카복실산 생성물을 수득하였다. 조악한 물질을 HPLC로 정제하였다.
Figure 112007086696691-PCT00034
Figure 112007086696691-PCT00035
Figure 112007086696691-PCT00036
Figure 112007086696691-PCT00037
Figure 112007086696691-PCT00038
Figure 112007086696691-PCT00039
Figure 112007086696691-PCT00040
Figure 112007086696691-PCT00041
Figure 112007086696691-PCT00042
Figure 112007086696691-PCT00043
Figure 112007086696691-PCT00044
Figure 112007086696691-PCT00045
Figure 112007086696691-PCT00046
화합물(122)의 합성 방법
Figure 112007086696691-PCT00047
화합물(73)(0.112g, 0.15mmol)을 빙초산(10mL)에 현탁하고, 질소로 정화하였다. 촉매량의 산화백금(IV)(0.012g)을 가하였다. 반응을 15psi의 수소 기체하에 밤새 수행하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 조악한 화합물(122)을 HPLC로 정제하였다.
화합물(123 및 124)을 화합물(122)과 유사하게 합성하였다.
Figure 112007086696691-PCT00048
화합물(125)의 일반 합성 방법
화합물(125)을 출발 물질의 베툴린산을 우르솔산으로 교체하여 표 1 내지 3의 화합물에 대한 상기 합성 반응식과 유사하게 합성하였다.
Figure 112007086696691-PCT00049
실시예 2: 항바이러스 활성의 측정
본 발명의 화합물을 하기 분석에서 시험하여 항바이러스 활성 및 일반적인 독성을 검출할 수 있다.
MT-4 세포보호 분석
HTLV-I 변형된 T 세포주, MT-4는 HIV-I 감염에 감염되기가 매우 쉽다. 항-HIV-1 제제는 표적 세포주를 HIV-유도된 세포변성 효과로부터 보호함으로써 평가한다. 당해 분석에서, HIV-I 및 모크(mock)-감염된 세포의 생존력을 테트라졸륨 염 WST-1을 감소시키는 대사활성 세포의 능력을 모니터링하는 비색분석으로 접근한다. 항바이러스 화합물이 세포보호는 증가된 WST-1 개열의 양성 판독에 의해 지시된다.
간략하게는, 지수적으로 성장하는 MT-4 세포는 0.0005의 감염 증가로 HIV-I 실험 계통, NL4-3에 의해 모크-감염되거나 배치(batch)-감염된다. 2시간 감염 후, 세포를 세척하여 미결합된 바이러스를 제거하고, 화합물의 농도 증가의 존재하에 플레이팅한다. 3일 동안 배양한 다음, 감염된 세포에서의 세포보호 및 모크-감염된 세포를 WST-1 분석을 사용하여 분석하였다.
PBMC 약물 감염용이성 분석
사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 임상적 효과의 지시로서 화합물의 항바이러스 활성을 시험하기 위해 사용하였다. PBMC를 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 밀도 구배를 사용하여 2명의 기증자로부터 분리하고, 풀링하고, 3일 동안 PHA-L로 자극하였다. 자극 후, 세포를 세척하고, IL-2로 오염된 배지 매질에서 유지하였다. 그 후, 자극된 세포를 1시간 동안 MOI 0.01에서 HIV-1IIIB로 모크-감염 또는 배치-감염시켰다. 그 후, (세척되지 않은) 세포를 화합물 농도 증가의 존재하에 플레이팅하고, 7일 동안 배양하였다. 이러한 배양에서 바이러스 복제의 판독은 상청액 중의 HIV-I p24 농도이고, 이는 PBMC가 일반적으로 HIV-유도된 세포변성 효과를 압도하지 않기 때문이다. 모크-감염된 세포에서 화합물 독성은 WST-1 분석을 사용하여 분석하였다.
본 발명의 화합물은 당해 분석에 따라 항바이러스 활성을 갖고 있음이 밝혀졌다. 화합물(71)은 약 126nanomalar의 EC50(세포변성 효과로 유도된 바이러스를 50%(MT-4)로 감소시키는 화합물의 농도)(항바이러스 활성 측정) 및 약 7.7micromolar의 TC50(TC50는 숙주 세포의 50%를 사멸시키는 화합물의 농도이다(독성 측정))를 갖는다. 화합물(73)은 약 8.1nanomolar의 EC50 및 약 6.3micromolar의 TC50을 갖는다. 화합물(70)은 약 2.9nanomolar의 EC50 및 10micromolar 이상의 TC50를 갖는다. 화합물(76)은 약 11nanomolar의 EC50 및 10micromolar 이상의 TC50를 갖는다. 화합물(46)은 약 8.6micromolar의 EC50 및 10micromolar의 TC50을 갖는다. 본 발명의 대표적인 화합물은 약 100nm 이하의 EC50을 갖는 것들, 예를 들면, 화합물(69), (70), (73) 내지 (84), (87), (88), (91) 내지 (95), (97), (99) 내지 (106), (108) 내지 (117), (119) 내지 (124)을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 숙련가들의 수준으로 이해된다. 각 개별적인 문헌 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조문헌으로 지시되는 경우, 모든 문헌 및 특허 출원은 본원에 참조로서 인용된다. 문헌 및 특허 출원의 언급은 본 출원의 선행 기술임을 확인하는데 필수적이지는 않다.
상기 본 발명이 명확한 이해를 목적으로 설명 및 예시의 방식으로 일부 상세하게 설명되었지만, 특정한 변화 및 개질이 첨부된 청구항의 범위에서 실시될 수 있음이 분명하다.

Claims (23)

  1. 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 입체이성체.
    화학식 I'
    Figure 112007086696691-PCT00050
    위의 화학식 I'에서,
    Q는 (CH2)1-2이고;
    L은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 탄소수 0 내지 10의 알킬 그룹이고;
    L의 알킬 그룹의 하나 이상의 탄소는 -O-, -S-, -N-, -C(=O)-, -NC(=O)-, -C(=O)N-, -SO2, -NSO2, -SO2N-, 사이클로알킬 및 -NC(=0)N-로 교체될 수 있고;
    L은 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R1은 -C(=O)-(CH2)m-C(CH3)2-C00H이고;
    R2는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)0H, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)0H, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 -H, -CH3, -(CH3)2, -CH(CH3)2 및 -C(=CH2)CH3로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 입체이성체.
    화학식 I
    Figure 112007086696691-PCT00051
    위의 화학식 I에서,
    L은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 탄소수 0 내지 10의 알킬 그룹이고;
    L의 알킬 그룹의 하나 이상의 탄소는 -O-, -S-, -N-, -C(=O)-, -NC(=O)-, -C(=O)N-, -SO2, -NSO2, -SO2N-, 사이클로알킬 및 -NC(=0)N-로 교체될 수 있고;
    L은 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R1은 -C(=O)-(CH2)m-C(CH3)2-C00H이고;
    R2는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)0H, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)0H, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    m은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
  3. 제1항에 있어서,
    L이 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 탄소수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬 그룹이고;
    L의 알킬 그룹의 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, -N-, -C(=O)-, -NC(=O)-, -C(=O)N-, -SO2, -NSO2, -SO2N-, 사이클로알킬 및 -NC(=O)N-으로 교체될 수 있고;
    L이 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I(a)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 입체이성체.
    화학식 I(a)
    Figure 112007086696691-PCT00052
    위의 화학식 I(a)에서,
    R1은 -C(=O)-CH2-C(CH3)2-C00H이고;
    R2는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)0H, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)0H, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 환으로부터 선택되고,
    n은 O, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, N-카바밀, N-티오카바밀, 에스테르, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
    n이 O, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, n이 O 또는 1인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    R2가 할로, 알킬, C-카복시, 할로알킬, -C(=0)0H, -CH(CH3)C(=O)OH; -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -CHF2, -CF3 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R2가 하이드록실, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 티오카보닐, O-카복시, O-카바밀, O-티오카바밀, 에스테르, 할로알콕시, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -OCF3, -OCHF2 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R2가 N-카바밀, N-티오카바밀, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -NH2 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R2가 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00053
  13. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00054
  14. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00055
  15. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00056
  16. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00057
  17. 제5항에 있어서, 하기 화학식 중 하나의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00058
    ,
    Figure 112007086696691-PCT00059
    및
    Figure 112007086696691-PCT00060
    .
  18. 제5항에 있어서, 하기 화학식 중 하나의 화합물.
    Figure 112007086696691-PCT00061
    ,
    Figure 112007086696691-PCT00062
    및
    Figure 112007086696691-PCT00063
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I(b)의 입체화학을 갖는 화합물.
    화학식 I(b)
    Figure 112007086696691-PCT00064
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 질환 및 장애의 치료에 유용한 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 질환 및 장애가 바이러스 감염인 용도.
  23. (i) 보호 그룹을 출발 물질의 선택된 위치에 가하는 단계;
    (ii) 단계(i)에서 형성된 화합물의 목적하는 위치에서 아실 클로라이드를 형성하는 단계;
    (iii) 단계(ii)에서 형성된 아실 클로라이드를 적절한 목적하는 잔기와 반응시키는 단계;
    (iv) 단계(i)에서 가해진 보호 그룹을 제거하는 단계 및 임의로
    (v) 단계(iv)에서 형성된 화합물의 탈보호화된 위치에 잔기를 가하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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