KR20080007447A - 자동 이미징 프로세스 및 장치 - Google Patents
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- Y10S128/922—Computer assisted medical diagnostics including image analysis
Abstract
본 발명에 따른 자동 이미징 프로세스는 a) 생체 샘플에서 대상 디지털 이미지를 획득하는 단계와, b) 상기 디지털 이미지로부터 복수의 관심 대상을 선택하는 단계와, c) 복수의 상이한 파장에서 상기 선택된 관심 대상의 복수의 이미지를 획득하는 단계와, d) 상기 복수의 이미지 중 하나의 이미지를 대응하는 디지털 이미지와 결합하여 결합 이미지를 생성하는 단계와, e) 상기 생체 샘플을 특징지우기 위해 상기 결합 이미지를 분석하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 자동 이미지 분석에 유용한 방법 및 장치에 관한 것이다.
의료 검체(medical specimens)의 세포학적 촬영은 진부하지만 의료 분석에는 필수적인 방편이다. 보다 균일한 세포학적 이미지 분석에 대한 필요성을 충족시키기 위해 자동 세포학적 이미저(automated cytological imager)가 개발되어 왔다. 자동 세포학적 이미저는 슬라이드의 해석에 있어서 크게 다르지 않고, 피로에 영향을 덜 받으며, 사람에 비해 훨씬 더 높은 수율을 제공할 수 있다.
몇몇 이전에 개발되고 현재 이용가능한 자동 시스템(automated system)은 부가적인 인간의 해석과 함께 사용되며, 분석 샘플의 수를 증가시키고 분석자가 경험하는 피로를 줄이는데 사용된다. 각각의 샘플로부터 사람에 의한 추가적인 관찰을 위한 대상(object)을 선택하기 위해 자동 스크리너(automated screener)가 사용될 수 있다. 기계가 사람에 의해 분석될 각 샘플 내의 관심 대상을 보다 쉽고 경제적으로 식별할 수도 있으므로, 이 방법은 그러한 분석의 감도를 증가시킬 수 있다.
그러나, 자동 이미저는 이들에게 제공된 샘플 및 데이터로 한정되고, 이들의 프로그래밍에 의해 제한된다. 또한, 계산상의 이유로, 이미저는 통상 그들의 분석을 위해 단색, 흑색 및 백색 이미지를 사용하는 반면에, 샘플 그 자체는, 특히 세포학적으로 염색된 샘플에 있어서는, 넓은 범위의 스펙트럼 데이터 및 기타 정보를 제공할 수 있다.
예를 들면, 파파니콜로 염색(pap-stained) 샘플의 자동 이미지 분석에서, 통상의 자동 스크리닝 시스템에서 비정상 객체를 분류하는 것은 정상 화생 세포(metaplastic cell) 및 다른 혼동 객체(confounding object)의 존재로 인해 복잡해 질 수 있다. 일부 이미징 시스템은 그들의 광학 밀도에 기초하여 파파니콜로 염색 검체 내의 대상 세포를 식별하는데, 이는 이들 세포 또는 이들 세포의 핵이 보다 어둡게(광학적으로 보다 농밀함) 나타나거나 또는 검체 내의 정상 세포들보다 더 크기 때문이다. 염색된 검체 내의 화생 세포 또한 어두운 세포질을 가지며 그 결과 측정 시 에러를 일으킬 수 있는 핵:세포질 대비(contrast)를 감소시킨다. 화생 세포는 슬라이드 상에 많을 수 있고, 반면에 비정상 세포는 드물게 나타날 수 있으며, 따라서 자동 이미저는 사람의 관찰을 위해 바람직하지 못한 화생 세포를 선택할 수 있는데, 이는 이들 화생 세포가 이미저에 균일하게 어둡게 나타나지만 비정상 세포보다 훨씬 더 많이 나타나기 때문이다. 따라서 이미저에 의해 흔히 발생하지만 질병에 음성인 화생 세포의 잘못된 선택 비율은 정확한 질병 검출을 제한한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 자동 이미징 프로세스(an automated imaging process)는 a) 생체 샘플에서 대상의 디지털 이미지를 획득하는 단계와, b) 상기 디지털 이미지로부터 복수의 관심 대상을 선택하는 단계와, c) 복수의 상이한 파장에서 상기 관심 대상의 복수의 이미지를 획득하는 단계와, d) 상기 복수의 이미지 중 하나의 이미지를 대응하는 디지털 이미지와 결합하여 결합 이미지를 생성하는 단계와, e) 상기 생체 샘플을 특징짓기 위해 상기 결합 이미지를 분석하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 자동 이미징 프로세스는 a) 생체 샘플에서 대상 디지털 이미지를 획득하는 단계와, b) 상기 디지털 이미지로부터 적어도 하나의 관심 대상을 선택하는 단계와, c) 복수의 상이한 파장에서 상기 적어도 하나의 관심 대상의 적어도 하나의 이미지를 획득하여 다중 파장 이미지 세트를 형성하는 단계와, d) 상기 생체 샘플을 특징지우기 위해 상기 다중 파장 이미지 세트를 분석하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 자동 이미징 프로세스에서 사용하기 위한 장치는 a) 적어도 하나의 스펙트럼 영역을 샘플에 제공할 수 있는 적어도 하나의 광원과, b) 상기 적어도 하나의 스펙트럼 영역에 의해 조명될 때, 상기 샘플의 부분들 중 적어도 하나의 이미지 세트를 검출할 수 있는 적어도 하나의 검출기와, c) 적어도 하나의 표준 세트에 기초하여 상기 적어도 하나의 이미지의 서브세트를 선택할 수 있는 적어도 하나의 컴퓨터를 포함한다. 만약 두 세트보다 많은 이미지가 수집되면, 이들 이미지는 결합되어 적어도 하나의 결합 이미지를 형성할 수 있다. 그러면, 적어도 하나의 컴퓨터는 선택된 서브세트를 위한 이미지 세트를 분석하고 제 1 표준 세트와 동일 또는 상이한 세트일 수 있는 제 2 표준 세트에 기초하여 이들 이미지 세트들 중 추가의 서브세트를 선택할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 자동 이미징 프로세스에서 사용하기 위한 장치는 a) 제 1 스펙트럼 영역을 샘플에 제공할 수 있는 제 1 광원과, b) 상기 제 1 스펙트럼 영역에 의해 조명될 때, 상기 샘플의 부분들 중 제 1 이미지를 검출할 수 있는 제 1 검출기와, c) 제 1 표준 세트에 기초하여 상기 제 1 이미지의 서브세트를 선택할 수 있는 제 1 컴퓨터와, d) 상기 제 1 광원과 동일 또는 상이한 광원일 수 있으며, 또한 상기 제 1 스펙트럼 영역과 다른 제 2 스펙트럼 영역을 제공할 수 있는 제 2 광원과, e) 상기 제 1 검출기와 동일 또는 상이한 검출기일 수 있으며, 상기 제 2 스펙트럼 영역에 의해 조명될 때, 상기 선택된 서브세트 내의 이미지들 중 제 2 이미지를 검출할 수 있는 제 2 검출기와, f) 상기 제 1 컴퓨터와 동일 또는 상이한 컴퓨터일 수 있으며, 상기 제 2 이미지 및 상기 선택된 서브세트를 위한 상기 제 1 이미지를 포함하는 결합 이미지를 생성할 수 있고, 상기 제 1 표준 세트와 동일 또는 상이한 세트일 수 있는 제 2 표준 세트에 기초하여 상기 결합 이미지의 추가적인 서브세트를 선택할 수 있는 제 2 컴퓨터를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 자동 이미징 프로세스에 사용하기 위한 장치는 a) 제 1 스펙트럼 영역을 샘플에 제공할 수 있는 제 1 광원과, b) 상기 제 1 스펙트럼 영역에 의해 조명될 때, 상기 샘플의 부분들 중 제 1 이미지를 검출할 수 있는 제 1 검출기와, c) 제 1 표준 세트에 기초하여 상기 제 1 이미지의 서브세트를 선택할 수 있는 제 1 컴퓨터와, d) 상기 제 1 광원과 동일 또는 상이한 광원일 수 있으며, 또한 상기 제 1 스펙트럼 영역과 다른 제 2 스펙트럼 영역을 제공할 수 있는 제 2 광원과, e) 상기 제 1 검출기와 동일 또는 상이한 검출기일 수 있으며, 상기 제 2 스펙트럼 영역에 의해 조명될 때, 상기 선택된 서브세트 내의 이미지들 중 제 2 이미지를 검출할 수 있는 제 2 검출기와, f) 상기 제 1 컴퓨터와 동일 또는 상이한 컴퓨터일 수 있으며, 선택된 서브세트를 위한 제 1 이미지 및 제 2 이미지를 분석할 수 있으며 상기 제 1 표준 세트와 동일 또는 상이한 세트일 수 있는 제 2 표준 세트에 기초하여 제 1 이미지 및 제 2 이미지의 추가적인 서브세트를 선택할 수 있는 제 2 컴퓨터를 포함한다.
도 1은 11 개의 측정 대상에 대해, 단일 파장(570 nm) 이미지에 대한 이중 파장(570 nm + 2차 파장) 결합 이미지의 핵:세포질 대비 레벨을 도시한 도면으로서, 원=정상 중간단계 세포, x=정상 화생 세포, 점=비정상 세포를 나타내는 도면.
자동 이미징 프로세스 및/또는 장치는 복수의 광 파장을 이용하여 샘플을 조명하고 자동으로 또는 조작자에 의해 조작될 수 있는 이미지를 획득한다. 관련 정보를 포함하는 이미지는 결합 이미지를 추가로 분석하기 위해 다른 파장에서 획득될 수도 있다. 또한, 샘플에 기초하여 진단 전에 철저히 대상(object)을 분석하기 위해, 하나의 이미지에서 발견된 대상들을 다른 광 파장으로 촬영할 수도 있다. 일부 실시예에서는, 백색광으로 샘플 또는 검체를 조명하고 검체/샘플과 적어도 하나의 TV 카메라 또는 다른 카메라 사이에 적어도 하나의 컬러 필터를 배치함으로써 관련 정보가 획득될 수 있다. 교환 가능한 컬러 필터를 구비한 카메라를 이용해도 된다. 일부 실시예에서는, 만약 특정 이미지 세트가 "관심 세포(cell of interest)"를 포함하면, 시스템의 조작자가 다시 세포 위치로 돌아가서, 연구원, 컴퓨터 또는 전문가를 도와 샘플 또는 검체에 대한 정보를 완성하기 위해 부가적인 이미지를 생성하거나 검색한다.
여기서는 자동 이미저에 의해 대상 세트를 추가적으로 조사하는 몇몇 방법, 프로세스 및 장치를 제공하는데, 이들 방법, 프로세스 및 장치는 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 복수의 파장으로 대상을 분석하여 획득한 정보를 사용함으로써, 관심 특징("양성")을 포함하는 세포 또는 클러스터가 선택된 세트 내에서의 허위 경보(false alarm) 또는 음성 세포로부터 보다 잘 구별될 수 있다. 자궁내막 세포 또는 자궁경부 세포와 같은 특정 세포 유형 또는 어떠한 기형 세포는 이러한 조사를 통해 식별될 수 있다.
본 특허출원이 출원된 시점에, Cytyc 사의 THINPREP® 이미징 시스템, TriPath FOCALPOINTTM Profiler, ChromaVision ACIS® 시스템, CompuCyt iCyte 이미징 시스템, 어플라이드 이미징 CYTOVISIONTM 시스템, Veracel VerasysTM 이미징 시스템을 포함하는 다수의 이미징 시스템이 상용화되어 있다. 이들 장치 및 디바이스는 후술하는 바와 같이 부가적인 이미징 단계들을 포함하도록 수정될 수 있다.
현재의 THINPREP® 이미징 시스템("TIS")은 파파니콜로 염색 프로세스에 의해 염색되고 디지털 방식으로 이미징된, 단일 세포와 클러스터를 모두 포함하는 검체 샘플 슬라이드에서 하나 이상의 관심 대상을 갖는 시야(field of view)를 식별한다. TIS는 예를 들어 최고 광학 밀도를 갖는 소정의 샘플 슬라이드 상의 100 개의 단일 대상의 리스트 및 최고 평균 광학 밀도를 갖는 20 개의 클러스터의 리스트를 수집할 수 있다. 다른 대상 및 클러스터의 값들은 전술한 100 개 및 20 개의 값을 초과하거나 또는 미달할 수 있다. 본 명세서에서 제시된 부가적인 분석은 구별, 적절한 선택 및 이들 식별된 대상의 개선된 분석을 향상시킨다. 이 부가적인 분석의 레벨은 식별된 대상에 초점을 맞추며 스펙트럼 분석의 이용을 포함한다는 점에서 특이점을 갖는다.
세포학적 샘플의 향상된 분류를 위한 광 파장 식별 방법은 스펙트럼 영역에 걸쳐서 샘플을 스캐닝하는 단계와, 그 영역 내의 특정 파장이 샘플 파라미터의 분류를 개선하는 지를 판단하는 단계를 포함한다. 샘플은 규칙적인 간격 또는 불규칙한 간격으로 스펙트럼 영역 전체에 걸쳐 스캔될 수 있으며, 그 다음에 여러 방법으로 수정되지 않은 이미지 및/또는 하나 이상의 다른 파장 특정 이미지와 결합할 수 있다. 또한 샘플의 한 부분이 스펙트럼 영역 전체에 걸쳐 규칙적이거나 또는 불규칙한 간격으로 스캐닝될 수도 있으며, 각각의 파장 특정 부분은 자동으로 또는 사용자에 의해 관찰되며, 따라서 샘플의 동일 부분에 대한 파장 특성 이미지가 복수 개 생성될 수 있다.
이미징된 샘플을 보다 정확하게 분류하기 위한 능력에 미치는 이들의 영향을 판단하기 위해 다양한 상이한 샘플 파라미터가 분석될 수 있다. 일부 실시예에서는, 핵의 경계를 식별하는 것이 바람직할 수도 있다. 핵의 형상의 규칙성은 이미징된 세포의 상태에 대한 중요한 단서를 제공할 수 있고, 핵 형상의 불규칙성은 전암(pre-malignant) 상태를 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어 핵과 세포질 사이의 대비를 증가시킴으로써 핵을 식별하는 개선된 능력은 세포의 상태를 자동으로 진단하는 개선된 방법을 가져온다.
일부 실시예에서, 세포의 핵을 이미징하는 것은 핵의 텍스처(texture), 핵의 형상, 통합 암(integrated darkness), 평균 암(average darkness) 또는 이들의 조합을 판단하는 것을 포함한다. 텍스처는 종래기술에서 알려져 있는 바와 같이, 이웃 픽셀과 비교하여 주어진 픽셀의 값을 분석하는 것을 지칭한다. 형상은, 예를 들어 4π배의 영역으로 나눈 파라미터의 제곱을 결정함으로써, 임의의 적절한 기법을 통해 결정될 수 있다. 또한, 핵을 둘러싸는 세포질의 "링(ring)"이 사용될 수도 있다. 이 링 내의 세포질의 광학 밀도는, 핵을 측정하는 능력을 향상시키고 상이한 세포의 세포질이 샘플 내에서 서로 중첩하는 상황에서 개선된 시각화를 허용할 수 있도록 이미지로부터 디지털 방식으로 감소될 수도 있다.
본 명세서에서의 예들은 파파니콜로 염색 프로세스에 의해 염색된 세포학적 샘플을 기술하지만, 이들 방법은 다른 적절한 프로세스 및/또는 종래의 프로세스 및/또는 재료에 의해 염색된 샘플과 함께 사용될 수도 있다. 염색 방법은 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신 염색(eosin staining), 포일겐 염색(Feulgen stain), DNA 염색, 화학양론적 염색(stoichiometric staining) 및 대비 염색(counterstaining)을 포함한다. 일부 실시예에서는, 이들 방법이 염색되지 않는 샘플을 포함하거나 이용할 수도 있다. 또한, 이들 예는 파파니콜로 염색으로부터 획득된 부인과 샘플(gynecological sample)에 대한 방법의 사용을 나타내지만, 여기서 기술된 방법에서는 임의의 적절한 생체 샘플을 이용해도 된다.
여기서 조합(combination)이 개시된 경우, 이 조합의 요소들의 각각의 부차적인 조합들도 구체적으로 제시된 것으로 이해해야 하며, 이들은 본 발명의 범주에 포함된다. 역으로, 상이한 요소들 또는 요소들의 그룹이 개시된 경우, 이들의 조합 또한 개시된 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 임의의 요소가 복수의 대체물을 갖는 것으로 개시되어 있는 경우에는, 각각의 대체물이 단독으로 또는 다른 대체물들과의 조합으로 제외되는 예 또한 개시되는데, 하나보다 많은 요소가 그러한 제외물을 가질 수 있으며, 이로써 이러한 제외물을 갖는 이들 요소의 모든 조합이 개시된다.
특별한 규정이 없다면, 또는 특별한 언급이 없다면, 본 명세서에서 사용하는 모든 기술적인 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 명세서에서 개시된 주제를 실시하거나 테스트하는데 사용될 수 있지만, 이하에서는 바람직한 방법 및 재료를 설명한다.
전술한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 방법, 프로세스 및/또는 장치는 TIS와 같은 기존의 자동 이미징 시스템의 능력을, 정상 세포, 비정상 세포, 특히 질병 관련 상태 또는 이들의 조합을 자동 인식하기 위해 검체 샘플 내의 "관심 대상(objects of interest)"의 식별된 서브세트를 분석하는 부가적인 능력과 결합한다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 하나의 자동 이미징 프로세스는 a) 생체 샘플 내의 대상의 디지털 이미지를 획득하는 단계와, b) 디지털 이미지로부터 복수의 관심 대상을 선택하는 단계와, c)복수의 상이한 파장에서 관심 대상의 복수의 이미지를 획득하는 단계와, d) 상기 복수의 이미지들 중에서 하나를 대응 디지털 이미지와 결합시켜 결합된 이미지를 생성하는 단계와, e) 생체 샘플을 특징지우기 위해 결합된 이미지를 분석하는 단계를 포함한다.
이 실시예에서, 관심 대상이 샘플 내에서 식별되고, 그 다음에 다른 스펙트럼 영역으로 그 대상을 조명함으로써 이들 대상의 부가적인 이미지가 획득된다. 덧셈, 뺄셈 및/또는 결합 이미지에서의 비와 같은 수학적 수단에 의해 부가적인 이미지가 결합될 수도 있다. 둘보다 많은 이미지가 결합될 수도 있다. 그 다음에 결합된 이미지는 본 명세서에 개시된 바와 같이 표준 세트에 의해 분석되고, 그 결과는 단일 파장의 조명으로부터 획득된 것들과 비교된다. 이런 방법으로, 부가적인 유용한 조명 파장이 식별될 수 있다. 복수의 파장에서의 부가적인 이미지는 원 이미지가 나중의 사용을 위해 획득되어 저장된 것과 동일한 시간에 획득될 수도 있다. 또는, 객체들이 재배치될 수도 있고, 그 다음에 복수의 파장에서의 새로운 이미지가 획득될 수도 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 다른 자동 이미징 프로세스는, a) 생체 샘플 내의 대상의 디지털 이미지를 획득하는 단계와, b) 디지털 이미지로부터 적어도 하나의 관심 대상을 선택하는 단계와, c) 복수의 상이한 파장에서의 적어도 하나의 관심 대상의 적어도 하나의 이미지를 획득하여 복수 파장 이미지 세트를 형성하는 단계와, d) 생체 샘플을 특징지우기 위해 복수 파장 이미지 세트를 분석하는 단계를 포함한다.
이 실시예에서는, 복수의 상이한 파장에서 수집된 적어도 하나의 이미지가 이미지들로부터 특징들을 추출하는데 사용된다. 예를 들면, 생체 샘플로부터 취해진 이미지를 특징짓는데 스펙트럼의 청색 단부에서의 암(darkness)으로 나누어진 스펙트럼의 적색 단부에서의 암(darkness)의 비가 유용할 것이다. 이 실시예는 동일한 이미지상의 복수의 투시도(perspective)를 제공하거나 또는 생체 샘플로부터 이미지를 수집하도록 설계된다. 관련 실시예에서, 사용자는 4 개 또는 5 개의 이미지를 취할 수 있으며, 상이한 이미지로부터 핵 내의 픽셀의 일부 가중된 값이 비정상 상태 대 정상 상태를 나타낼 수 있는 결과를 제공한다는 것을 알게 된다. 이 프로세스는 생체 샘플로부터 이미지들의 "스펙트럼 기호(spectral signature)"를 제공한다.
일부 실시예에서는, 이미저가 먼저 최고의 집적된 광 밀도 핵과 최고의 평균 광 밀도 클러스터에 기초하여 특정 서브세트를 식별한다. 비정상 검체에서는 서브세트가 통상 비정상 대상 및 일부 "허위 경보"를 포함한다. 정상 검체에서는 서브세트가 통상 정상 대상을 포함하고 일부 "허위 경보"도 포함한다. 허위 경보는 오버래핑 핵 또는 핵과 세포질 사이의 낮은 대비를 갖는 정상 대상과 같은 반응/회복 타입의 세포 또는 인공물(artifact)의 존재로 인한 것이다.
여기에 제공된 일부 실시예에서, 이미저는 이들 식별된 대상으로 리턴하여 반응성/회복 타입의 변화들 및/또는 "허위 경보"로부터 비정상 대상을 보다 잘 분류하기 위해 부가적인 분석 또는 분석들을 적용한다. 부가적인 분석은 특정 분석 또는 표식자(marker) 검출을 포함할 수 있고, 세포의 핵과 세포질 모두로부터 취해진 측정들을 포함할 수 있다.
여기에 개시된 일부 실시예에서, 특정 분석은 상위 2000 개의 대상, 상위 1000 개 이하의 대상, 상위 500 개의 대상, 상위 200 개의 대상 또는 상위 120 개의 대상과 같은 특정 서브세트의 대상에 대해 행해진다. 서브세트에 대해 선택된 대상의 수는 컴퓨터 메모리, 컴퓨터 속도 및 증가된 정확성으로 샘플을 특징지우기 위한 사용자의 요구의 함수이다. 대상의 서브세트가 선택되어 저장되면, 상위 120 개의 이미지 또는 서브세트로부터의 대상이 적절한 표준에 기초하여 선택될 수 있다. 따라서, 예를 들면 대상의 서브세트는 한 파장에서 취해진 2000 개의 이미지를 포함할 수 있다. 다른 파장에서는 1000 개의 이미지가 수집된다. 분석 동안에, 각각의 2000 개의 이미지 세트 및 1000 개의 이미지 세트로부터 120 개의 이미지가 얻어진다.
다른 실시예에서는, 최초 이미지가 획득되는 순간에 대상의 서브세트로 리턴되기보다는 복수의 파장에서의 이미지가 저장될 수 있다. 대상을 재배치하지 않고 관심 대상의 서브세트에 대해 부가적인 분석이 행해질 수도 있다.
단일 또는 복수의 파장에서 취해진 흑색 및 백색 이미지를 디지털화하기 위 해 복수의 광 파장이 사용될 수 있다. 결과의 컬러 이미지들이 단일 흑색 및 백색 이미지보다 더 쉽게 특징지워질 수도 있다. 일부 실시예에서는, 그 다음에 대상의 분류가 시도될 수 있다. 식별된 대상의 분석에 기초하여, 사람에 의한 부가적인 검사를 요구하지 않고 검체를 정상으로서 식별하도록 판정이 이루어질 수 있다.
스펙트럼 정보는 특정 유형의 세포를 식별하는데 사용될 수도 있다. 예를 들면, 클러스터의 리스트를 식별하는데 있어서는, 자궁내막 세포, 또는 자궁경부 세포를 식별하는 것이 바람직할 것이다. 단일 핵의 리스트를 식별하는데 있어서는, 화생 세포 또는 자궁경부 세포 또는 다른 특정 세포 유형의 식별이 세포학자에게 유용할 수 있다. 두 유형의 식별에 있어서, 여기서 제시된 스펙트럼 분석을 통해 어떠한 비정상 레벨이 판정될 수 있다. 이러한 측정은 형태학 정보 및 스펙트럼 정보의 핵 및 세포질 측정을 포함할 수 있다.
스펙트럼 정보는 질병 또는 기타 세포 변화와 관련된 어떠한 세포 변화를 검출할 수도 있다. 예를 들면, HPV 감염은 결국 스펙트럼 변화를 일으키는 세포 변화를 일으킬 수도 있다. 이것은 이미저에 의해 검출될 수 있으며, 분자 분석을 요구하지 않고, 검체를 HPV에 감염되는 것으로 식별되게 할 수 있다.
질병 또는 감염으로 인한 세포 내에서의 변화는 흔히 표식자의 존재에 의해 설명된다. 예를 들면, 항체는 HPV 또는 클라미디아 감염과 같은 감염의 존재를 검출할 수 있다. 또한 핵산 프로브 또는 앱테이머(aptamer)와 같은 다른 분자 표식자는 질병 또는 감염의 존재를 나타내는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서는, 프로브가, 예를 들어 표준 파파니콜로 염색과 같은 사용되는 염색에서는 일반적으로 존재하지 않는 고유 컬러 라벨에 부착될 수 있다. 이 라벨은 어떠한 흡수 스펙트럼을 포함할 수 있으며, 또는 어떠한 광 파장이 조명에 사용될 때에만 형광을 낼 수도 있다. 컬러 분석 및/또는 표식자의 조명은 식별된 대상에 대해 행해질 수 있다.
전반적으로, 이러한 방법은 후속 분석에서 슬라이드 상의 대상의 수를 감소시키는데, 이로서 전체 슬라이드 분석에 의해 달성할 수 있는 것보다 더 빠르게 검사를 할 수 있게 된다. 또한, 예를 들어 핵 밀도와 같은 관련 특성에서 감지된 변화로 인해 이미 의심스러운 것으로 선택된 대상에만 부가적인 분석이 행해지기 때문에, 민감도(sensitivity) 또는 특이도(specificity)가 증가할 수 있다.
예를 들어, TIS는 최고 IOD(integrated optical density)를 갖는 100 개의 대상(일반적으로 핵)을 식별한다. 여기서 제시된 방법을 이용하는 시스템에서, 스펙트럼 분석은 이들 100 개의 식별된 대상의 전부 또는 일부로 이루어질 수 있다. 스펙트럼 분석은 이들이 음성 세포 핵 또는 비정상 세포 핵과 보다 유사한 스펙트럼 특성을 갖는 세포 핵인지의 여부를 나타내는데 사용될 수 있다. 이 분석에 기초하여, 슬라이드가 음성일 것 같다는 판정이 내려질 수 있으며, 더 이상의 사람의 분석이 요구되지 않을 수 있다.
자동 스펙트럼 이미징 방법의 다른 실시예는, 파파니콜로 테스트, 관 세척(ductal lavage), 폐 등에 대해, 추가적인 분석을 위한 세포에 대한 진단, 분류 또는 선택을 위한 검체의 자동 분석 및 둘 이상의 조명 컬러로부터 획득된 이미지의 조합에 의해 개선된 분할 분석을 포함한다. 또한, 자동 방법은 관심 이미지 또는 대상의 정량화, 멀티스펙트럼 분해(multispectral unmixing), 및/또는 분리를 포함하는 단계들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "컬러", "파장" 및 "스펙트럼 영역"과 같은 용어는 예를 들어 레이저 소스에 의해 제공될 수 있는 협소한 대역폭을 갖는 정확한 파장 및 예를 들어 광대역 또는 복수 대역 광 소스를 갖는 필터의 사용에 의해 제공될 수 있는 다소 더 넓은 대역폭을 모두 포함할 수 있다. LED(Light emitting diode) 조명은 각각의 LED에 따라 협소한 조명 또는 다소 더 넓은 조명을 제공할 수 있다.
검체라고도 하는 분석되는 샘플은 세포, 조직 또는 유동체(fluid)를 포함하는 조직으로부터 직접 또는 간접적으로 획득될 수 있는 어떠한 생체 물질의 소스일 수도 있다. 샘플의 예로는 혈액, 소변, 정액, 유액, 담, 점액, 늑막액(pleural fluid), 골반액(pelvic fluid), 활액, 복수, 체강 와시(body cavity washes), 아이 브러싱(eye brushing), 스킨 스크래핑(skin scraping), 구강 채취(buccal swab), 질 분비물(vaginal swab), 팝 스미어(pap smear), 직장 채변(rectal swab), 흡인물(aspirate), 경피경침 생검(needle biopsy), 의사 또는 부검에 의해 획득된 조직의 부분, 혈장(plasma), 장액(serum), 척골액(spinal fluid), 림프액(lymph fluid), 피부의 외부 분비물, 호흡기, 창자, 및 비뇨생식기관, 눈물, 타액, 종양, 기관, 미생물 배양균, 바이러스, 시험관 세포 배양 요소의 샘플이 있다. 샘플은 관심 대상을 포함하는 것으로 알려져 있는 양성 제어 샘플일 수 있다.
자동 장치에 의해 선택될 수 있는 관심 대상은 검출하기를 희망하는 샘플의 어떠한 요소일수도 있다. 대상의 예로는, 폴리뉴클레오티드, 단백질, 팹티드, 다당류, 뮤코다당, 단백당, 탄수화물, 지질, 지방, 세포, 세포 타입, 유기체, 바이러 스, 구성, 항원, 무기 화합물 또는 기타 센서로 획득할 수 있는 분자가 있다.
예시적인 분자 대상은 HPV E2 단백질, HPV E6 및 E7 단백질, HPV L1 캡시드 단백질, p16INK4a, E-카데린, N-카데린, p53, GCDFP-15, 페리사이클린(Pericyclin), NuMA, 탄산탈수 효소(carbonic anhydrase), MMP(matrix metalloproteinases), 핵 기질 단백질(nuclear matrix protein), 페리틴(ferritin), 오로라 A, 페리센트린(pericentrin), 오스테오폰틴(osteopontin), 프로스타틴(prostatin), 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor), BRCA1, BRCA2, 마마글로빈(mammoglobin), PSE, CEA, CA-125, CA 19-9, CA 15-3, 소마토스타틴(somatostatin), 시냅토피신(synaptophysin), 크로모그래닌chromogranin), 칼리크레인(kallikrein), 파이브리노넥틴(fibronectin), EGFR, K-ras, Her-2/neu, 트레포네마 항원(treponemal antigen), 신경단위 세포-에놀라이제(neuron-specific enolase), 막막모세포종 단백질(retinoblastoma protein), C형 간염 표면 항원(hepatitis C surface antigen), 클라미디아 트라코마티스의 세포외막 단백질을 포함하는 성인성 질환 표식자(sexually transmitted disease markers including the outer membrane protein of Chlamydia trachomatis), 암 표식자(cancer markers), 및 HIV gpl20이 있다.
대상이 세포 또는 세포 구성요소 또는 생성물인 경우, 그 세포는 원핵 세포, 진핵 세포 또는 아키어를 포함하는 임의의 착점(origin)일 수 있다. 이 세포는 살아있는 것일 수도 있고 죽은 것일 수도 있다. 만약 다세포 유기체로부터 획득된 것이면, 그 세포는 임의의 세포 타입일 수도 있다. 이 세포는 배양된 세포주 또는 일 차 격리(primary isolate)일 수도 있고, 포유류, 양서류, 파충류, 식물, 효모, 박테리아, 마이코박테리아, 스피로헤타(spirochetal) 또는 원생동물일 수도 있다. 이 세포는 인간, 쥐과 동물, 쥐, 햄스터, 병아리, 메추라기 또는 개일 수 있다. 이 세포는 정상 세포, 돌연변이 세포, 유전자 변형 세로, 종양 세포 등일 수 있다.
본 명세서에서 자동 이미징 개시된 방법을 수행하기 위한 일실시예에서, 장치는 복수의 광 파장에서 검체를 조명할 수 있는 하나 이상의 광원을 포함한다. 이 장치는 또한 복수의 조명 파장에서 검체의 이미지를 획득할 수 있는 하나 이상의 검출기를 포함한다.
이 장치는 또한 제 1 파장에서 검체로부터 획득된 이미지로부터 관심 대상의 서브세트를 선택할 수 있는 컴퓨터 또는 다른 선택 수단을 포함한다. 이 장치는 하나 또는 복수의 개별 분석을 포함하는 임의의 표준 세트에 기초하여 이들 대상을 선택할 수도 있다. 그러한 표준의 예로서 본 명세서에서는 평균 광학 밀도, 집적된 광학 밀도, 형상, 텍스처 등이 제공된다. 이 장치는 제 2 파장에서 식별된 관심 대상을 이미징할 수 있으며, 그 다음에 이들 부가적인 이미지를 대상의 제 1 이미지와 결합하여 결합된 이미지를 생성하는데, 이것은 그 다음에 추가적으로 분석되어 추가 표준에 기초하여 대상의 특정 서브세트를 선택할 수 있는데, 이 추가 표준은 처음에 행해진 것과 동일하거나 또는 다른 표준일 수 있다.
이미지는 아날로그 디바이스 또는 디지털 디바이스에 의해 함께 추가되거나 또는 서로 비교될 수 있다. 예를 들면, (예를 들어 두 개의 상이한 파장의 LED로부터)두 개의 컬러 조명을 동시에 턴온하고 아날로그 프로세스에서는 이미지들을 더 함으로써 두 개의 이미지가 더해질 수도 있다. 다른 실시예에서는, 이미지들이 디지털화되어 더해지거나 또는 비교될 수도 있다.
예
다음 예들은 당업자들에게 본 명세서에 기재된 주제를 이루고 사용하는 방법을 완전하게 설명하기 위해 기술한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 사용과 관련된 수치(예를 들면, 양, 온도 등)에 대해 정확도를 보장하기 위해 노력을 기울였지만, 일부 실험상의 에러 및 편차를 고려해야 한다.
예 1. 자동 이미징을 개선하기 위한 복수의 파장 심사(Screening for Multiple Wavelengths to Improve Automated Imaging)
복수의 파장에서 샘플을 이미징하는 것이 자동 이미저 상에서 장면 분할 동작 및/또는 특징 추출 동작을 향상시킬 수 있는 지의 여부를 결정하기 위해 실험이 수행되었다. 일부 비정상 세포 및 많은 화생 세포는 매우 두꺼운 세포질로 인해 핵 대비를 감소시켰다. 또한, 일부 염색 시스템은 염색 샘플에서 복수의 컬러를 생성하고, 단일 컬러의 조명은 샘플 내의 모든 세포에 대해 최적일 수 없다. 예를 들면, 파파니콜로 염색은 적, 청, 또는 녹색의 세포질을 갖는 세포를 생성할 수 있고, 일부 디지털 이미저에 사용된 단일 파장은 그러한 발산 세포(divergent cell)의 최적의 이미지를 제공하지 않을 수 있다. 따라서, 분석을 개선하기 위한 잠재적인 방법을 평가하기 위한 한 방법으로서 대비(contrast)의 전체적인 향상이 이용되 었다.
정상 세포, 비정상 세포 및 화생 파파니콜로 염색 세포를 포함하는 11 개의 현미경 필드 세트가 흑백 비디오 카메라를 구비한 Zeiss Axioskop 현미경을 이용하여 51 개의 상이한 파장으로 디지털화되었다. 이것은 모노크로미터(EG&G 모델 585-22)를 광원과 현미경 사이에 배치함으로써 행해졌다. 그 다음에 이미저가 5 나노미터의 스텝에서, 450 내지 700 나노미터의 파장에서 디지털화되었다. 일단 복수 파장의 이미저가 디지털화되면, 두 개의 이미지를 함께 결합하고, 세포의 핵과 세포질 사이의 대비를 자동으로 판정하기 위한 알고리즘이 검토되었다. 대비는 세포질 내에서의 10×10 픽셀 박스에 대해 핵 내에서의 10×10 픽셀 박스의 그레이 레벨 차로서 정의되었다. 대부분의 이미지에 대해 최적의 대비를 제공한 단일 파장(570 nm)이 선택되었다.
결합 이미지(두 개의 이미지가 함께 더해진 다음에 2로 나누어졌다)에 대해, 570 nm 이미지로부터 대비의 변화를 판단하기 위해 이 이미지와 다른 파장과의 조합이 분석되었다. 도 1은 570 nm 이미지를 갖는 51 개의 모든 파장 조합(y 축)에 대한 11 개의 대상 각각에 대해, 대비의 순 변화의 산포도를 도시한 것이다(x 축 상의 diff3; diff3 = 이중 파장 이미지의 핵과 세포질 사이의 그레이 값의 차 - 단일 파장 이미지의 핵과 세포질 사이의 그레이 값의 차).
세포질 컬러 또는 세포 유형에 관계없이, 모든 대상에 대한 결합 이미지에서 대비가 개선된 (약 600 내지 670의) 범위가 식별되었다. 이것은 대비가 복수 파장으로부터의 이미지들의 결합으로 개선될 수 있다는 것을 예증한다.
예 2. 복수의 파장 이미징이 까다로운 검체의 분석을 개선한다(Multiple Wavelength Imaging Improves Analysis of Difficult Specimens)
복수의 파장 이미징의 잠재력을 조사하기 위해, 예 1에 기초하여 선택된, 두 개의 파장 570 nm 및 650 nm을 사용하는 흑백 비디오 카메라를 구비한 Zeiss Zxioskop 현미경을 사용하여 파파니콜로 염색 슬라이드로부터의 일련의 비정상 세포 및 정상 화생 세포가 디지털화된다. 클러스터, 데브리스, 혈액 등이 섞이도록 최대 이미지가 디지털화된다. 이들 이미지는 많은 파파니콜로 테스트 이미징 시스템(570 nm)에서 사용된 표준 녹색 조명과 같은 단일 파장만 사용하여 먼저 분석된다. 이들 이미지는 570 nm 및 650 nm의 두 파장의 조합을 사용하여 분석되었다.
그 다음에 핵을 찾기 위해 세포들이 자동으로 분할되었다. 잠재적 핵(암 대상)을 자동으로 검출함으로서 분할 알고리즘이 작동하고, 그 다음에, 이미지의 그레이 레벨 히스토그램에 기초하여 반복적인 방법을 이용한다. 이 방법은 대상의 현재의 윤곽 내에서의 그레이 레벨의 히스토그램으로부터 최소 및 최대 암 값의 변화를 감시한다. 핵, 세포질 또는 다른 대상을 이미지 내에 위치시키기 위해 많은 다른 분할 방법이 적용될 수 있다. 분할 후에, 형상 및 텍스처 측정에 기초하여, 핵의 특징들이 추출되고 인공물의 거부가 행해진다. 결합 이미지의 동작을 테스트하기 위해, 세포들의 IOD(integrated optical density)를 사용하여 세포들을 순서대로 간단히 리스트한다. 이 특징은 슬라이드 상에서 측정된 보다 차별적인 모든 특 징들 중 하나이다. 그러나, 비정상 세포들 중의 리스트 내의 위치에서 나타나는 "큰/어두운" 그러나 비정상 "화생" 세포에 의해 어려움에 직면한다.
까다로운 화생 세포를 갖는 환자의 샘플이 관리되었고, 최고 IOD를 갖는 40 개의 세포가 리스트에 저장되었다. 단일 파장만 사용된 경우, 화생 핵이 높은 등급의 편평세포 상피내 병변(squamous intraepithelial lesion)의 비정상 핵 특징 세트 중에서 리스트에 나타났는데, 하나는 위치 28에 다수는 위치 33 내지 40 내에 나타났다. 많은 비정상 핵이 최고 IOD를 갖는 100 개의 핵 내에서 발견되었다.
그러나, 동일 환자의 샘플로부터의 세포 IOD 값의 리스트를 생성하기 위해 두 파장으로부터의 결합 이미지가 사용되는 경우, 처음 40 개의 핵 중에서 하나의 화생 핵만이 위치 37에 나타났다. 이제, 보다 비정상적인 핵이 리스트 내의 첫 번째 40 위치에 나타났다. 따라서, 이 조합은 상위 랭킹에 보다 적은 "허위 양성(false positive)을 제공함으로써 세포를 분류하는 능력을 예시하였고, 매우 어려운 이 문제에 대해 두 컬러 분석의 유용성을 보여준다.
마지막 검사로서, 단일 파장 내의 매칭 클러스터로부터의 데이터와 이중 파장 조합 이미지와의 비교에 의해 이미지들이 분석되었다. 이 데이터는 백혈구 클러스터의 혼합(salt and pepper) 양상과 비정상 세포의 보다 부드러운 클러스터(픽셀 밀도의 변화가 적은) 사이의 그레이 레벨의 표준 편차에서 상당한 개선을 보여주었다. 이 특징은 백혈구 세포 클러스터로 인한 "허위 경보"를 제거할 수 있기 때문에 중요하다. 이 식별력이 없다면, 이미저는 수많은 백혈구 세포 클러스터의 일부를 선택하여 세포 병리사에게 동일 슬라이드 상에 존재할 수 있는 덜 빈번한 비정상 클러스터 대신에 보여줄 수 있다. 이들 데이터는, 대비가 개선되었으며, 이미저에 의해 보다 나은 식별을 허용했음을 분명히 나타낸다. 이중 파장 조명은 파파니콜로 테스트 슬라이드로부터의 세포에 대한 임상 적용에서 분할 및 분류를 개선하였다.
이상, 개선된 자동 이미지 분석 시스템의 사용 및 응용 방법 및 특정 실시예를 설명하였다. 그러나, 당업자라면 본 명세서에서의 신규한 개념으로부터 벗어나지 않고 전술한 사항 외에 많은 변형이 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다.
Claims (25)
- 자동 이미징 프로세스(an automated imaging process)로서,생체 샘플에서 대상의 디지털 이미지를 획득하는 단계와,상기 디지털 이미지로부터 복수의 관심 대상을 선택하는 단계와,복수의 상이한 파장에서 상기 관심 대상의 복수의 이미지를 획득하는 단계와,상기 복수의 이미지 중 하나의 이미지를 대응하는 디지털 이미지와 결합하여 결합 이미지를 생성하는 단계와,상기 생체 샘플을 특징지우기 위해 상기 결합 이미지를 분석하는 단계를 포함하는 자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 관심 대상은 상기 생체 샘플 내의 다른 대상과 비교된 비교적 높은 광학 밀도의 대상을 포함하는 자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 디지털 이미지는 자외선으로부터 적외선까지의 범위 내에서 적어도 하 나의 파장으로부터 획득되는자동 이미징 프로세스.
- 제 3 항에 있어서,상기 디지털 이미지는 약 670 nm 미만의 적어도 하나의 파장으로부터 획득되는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 복수의 상이한 파장은 균일하게 증분되는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 관심 대상은 세포를 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 프로세스는 정상 검체(specimen)를 판정하는데 사용되는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 프로세스는 감염 또는 다른 질병을 식별하는데 사용되는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 생체 샘플의 특징은 표식자(marker)의 검출을 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 항에 있어서,상기 생체 샘플의 특징은 비정상 세포 또는 감염된 세포의 스펙트럼 지문의 검출을 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 자동 이미징 프로세스에 있어서,생체 샘플에서 대상의 디지털 이미지를 획득하는 단계와,상기 디지털 이미지로부터 적어도 하나의 관심 대상을 선택하는 단계와,복수의 상이한 파장에서 상기 적어도 하나의 관심 대상의 적어도 하나의 이미지를 획득하여 다중 파장 이미지 세트를 형성하는 단계와,상기 생체 샘플을 특징지우기 위해 상기 다중 파장 이미지 세트를 분석하는 단계를 포함하는 자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 적어도 하나의 관심 대상은 상기 생체 샘플 내의 다른 대상에 비해 비교적 높은 광학 밀도의 대상을 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 디지털 이미지는 자외선으로부터 적외선까지의 범위에서 적어도 하나의 파장으로부터 획득되는자동 이미징 프로세스.
- 제 13 항에 있어서,상기 디지털 이미지는 약 670 nm 미만의 적어도 하나의 파장으로부터 획득되는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 복수의 상이한 파장은 균일하게 증분되는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 적어도 하나의 관심 대상은 세포를 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 프로세스는 상기 핵을 정확하게 식별하는 개선된 능력을 판정하는데 사용되는자동 이미징 프로세스.
- 제 17 항에 있어서,상기 프로세스는 상기 핵의 밀도를 정확하게 식별하는 개선된 능력을 판정하는데 사용되는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 생체 샘플의 특징은 표식자의 검출을 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 프로세스는 정상 검체를 판정하는데 사용되는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 프로세스는 감염 또는 다른 질병을 식별하는데 사용되는자동 이미징 프로세스.
- 제 11 항에 있어서,상기 생체 샘플의 특징은 비정상 세포 또는 감염 세포의 스펙트럼 지문의 검출을 포함하는자동 이미징 프로세스.
- 제 1 스펙트럼 영역을 샘플에 제공할 수 있는 제 1 광원과,상기 제 1 스펙트럼 영역에 의해 조명될 때, 상기 샘플의 부분들 중 제 1 이미지를 검출할 수 있는 제 1 검출기와,제 1 표준 세트에 기초하여 상기 제 1 이미지의 서브세트를 선택할 수 있는 제 1 컴퓨터와,상기 제 1 광원과 동일 또는 상이한 광원일 수 있으며, 상기 제 1 스펙트럼 영역과 다른 제 2 스펙트럼 영역을 제공할 수 있는 제 2 광원과,상기 제 1 검출기와 동일 또는 상이한 검출기일 수 있으며, 상기 제 2 스펙 트럼 영역에 의해 조명될 때, 선택된 상기 서브세트 내의 이미지들 중 제 2 이미지를 검출할 수 있는 제 2 검출기와,상기 제 1 컴퓨터와 동일 또는 상이한 컴퓨터일 수 있으며, 상기 제 2 이미지 및 선택된 상기 서브세트를 위한 상기 제 1 이미지를 포함하는 결합 이미지를 생성할 수 있고 상기 제 1 표준 세트와 동일 또는 상이한 세트일 수 있는 제 2 표준 세트에 기초하여 상기 결합 이미지의 추가적인 서브세트를 선택할 수 있는 제 2 컴퓨터를 포함하는 장치.
- 제 23 항에 있어서,상기 제 1 컴퓨터와 동일 또는 상이한 상기 제 2 컴퓨터는 상기 선택된 서브세트를 위한 상기 제 1 및 제 2 이미지를 분석하고, 상기 제 1 표준 세트와 동일 또는 상이한 세트일 수 있는 제 2 표준 세트에 기초하여 상기 제 1 및 제 2 이미지의 추가적인 서브세트를 선택할 수 있는장치.
- 제 23 항에 있어서,상기 제 1 표준 세트 또는 제 2 표준 세트 중 적어도 하나는 적어도 하나의 파장을 포함하는장치.
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