KR20080004608A - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-아미노카르보닐-피리미딘 유도체 및 인간과 다른 동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯하여, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관 질환이나 장애; 내장-, 간-, 신장-혈관 질환이나 장애; 심혈관과 뇌혈관 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관계한다.
피리미딘 유도체

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 피리미딘 유도체 및 인간과 다른 동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯하여, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관 질환이나 장애; 내장-, 간-, 신장-혈관 질환이나 장애; 심혈관과 뇌혈관 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관계한다.
지혈(Hemostasis)은 혈관계(vascular system) 내에서 혈액의 유동성(fluidity)을 유지하고, 혈관 손상이후 고형 혈병(blood clot)의 신속한 형성으로 과도한 혈액 상실을 예방하는 자연적인 균형으로서 간주된다. 혈관 손상이후, 혈관의 수축과 혈소판 부착(platelet adhesion)이 진행되고, 직후에 혈소판의 응집, 응고 캐스케이드(coagulation cascade)의 활성화, 응고 용해 체계(fibrinolytic system)의 활성화가 순차적으로 진행된다. 지혈 비정상(haemostatic abnormality)은 과도한 출혈 또는 혈전증(thrombosis)을 유발할 수 있는데, 이들 모두 생명에 치명적이다.
과거 몇년 동안, 상이한 작용 기전에 기초하여 일련의 항혈소판 제제(antiplatelet agent)가 개발되었다. 항혈소판 치료에 가장 폭넓게 이용되는 약 제는 아스피린(aspirin)인데, 이는 사이클로옥시게나아제-1을 비가역적으로 저해하고, 따라서, 트롬복산 경로(thromboxane pathway)에 영향을 준다. 최적으로 효과적인 것은 아니지만, 아스피린으로 치료는 여전히, 새로운 치료제의 비교 판단의 기준이 되는 표준 치료이다.
포스포디에스테라제 저해물질 디피리다몰(dipyridamole)과 실로스타졸(cilostazol) 및 비타민 K 길항물질(와파린(warfarin))과 같은 다른 약제가 시판되고 있긴 하지만 이들 약제가 모든 바람직한 특징을 나타내지는 못한다. 혈소판 응집을 차단하는 정맥내 투여가능한 3가지의 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항물질(압식시맙(abciximab), 엡티피바티드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban)이 현재 시판되고 있다. 게다가, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항물질(가령, 시브라피반(sibrafiban), 제밀로피반(xemilofiban) 또는 오르보피반(orbofiban))은 현재까지 임상 단계에서 성공하지 못하고 있다.
아데노신 5'-디포스페이트(ADP)는 2가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y1과 P2Y12를 간섭하는, 혈소판 활성화와 응집에서 핵심적인 매개인자다.
혈소판 ADP 수용체의 길항물질이 확인되었는데, 이들은 혈소판 응집(platelet aggregation)의 저해 및 항혈전 활성을 나타낸다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 길항물질은 티에노피리딘 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel), CS-747인데, 이들은 항혈전 제제(antithrombotic agent)로서 임상적으로 이용된다. 이들 약제는 그들의 반응성 대사물질을 통하여, ADP 수용체 아 형 P2Y12를 비가역적으로 차단한다.
AR-C69931MX(Cangrelor) 또는 AZD6140과 같은 일부 P2Y12 길항물질은 임상 II기에 도달하였다. 이들 저해물질은 선택적인 혈소판 ADP 수용체 길항물질인데, 이는 ADP-의존성 혈소판 응집을 저해하고, 생체내에서 효과적이다.
피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴놀릴 유도체는 WO 02/098856과 WO 2004/052366에서 ADP 수용체 길항물질로서 기술되었다.
하지만, 소수의 2-페닐-4-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리미딘 유도체만이 당분야에 알려져 있다: 실제로, JP 53073586에서만 이런 모티프(motif)를 보유하는 페니실린(penicicillin) 유도체(항생제로서)를 기술한다.
먼저, 본 발명은 화학식 I 화합물에 관계한다:
Figure 112007082163315-PCT00001
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 내지 3회(바람직하게는, 1 내지 2회, 더욱 바람직하게는, 1회) 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합이고, R2는 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬 사슬 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고;
Figure 112007082163315-PCT00002
,
Figure 112007082163315-PCT00003
,
Figure 112007082163315-PCT00004
또는
Figure 112007082163315-PCT00005
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고, 또는 p는 2 또는 3이고 q는 0이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소 또는 알킬이고,
Q'는 -CO-이고; 또는
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고;
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
W는 -NR3이고, R2는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
W는 -CH=CH-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -CO-이고, R2는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R7은 알킬 또는 아릴알킬이고;
R8은 알킬이고;
또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy-, -O-, -S-, -CO-, -NRz-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-, -O-, S-, -CO-, -NRz-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알콕시카르보닐 또는 알콕시이고, Rz는 수소, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R9는 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R10은 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
R12는 알킬 또는 아릴이고;
R13은 알킬이고;
R14는 알킬이고;
또는 W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고;
또는 W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴, 단일환 헤테로아릴, 아르알킬 또는 NR15R16이고, 또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
또는 R15와 R16은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -O-, -S-, -NRw-에서 각각 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 또는 알킬이지만, 상기 헤테로환 고리는 -O-, S-, -NRw-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 아릴이고; 또는
Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌, 알콕시페닐렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -COOR17, -NH-CO-R17, -NH-COOR17 또는 -NH-SO2-R17이고, R17은 알킬이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 IP2 화합물에 관계한다:
Figure 112007082163315-PCT00006
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 내지 3회(바람직하게는, 1 내지 2회, 더욱 바람직하게는, 1회) 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR3이고, R2는 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 또는 아래 라디칼 중의 하나
Figure 112007082163315-PCT00007
또는
Figure 112007082163315-PCT00008
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소 또는 알킬이고,
Q'는 -CO-이고;
W가 -O-, -S- 또는 -NR3-이면, R2는 헤테로아릴알킬이고; 또는
W는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2 는 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
또는 W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고;
또는 W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬이고,
또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
또는 Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌, 알콕시페닐렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -COOR8, -NH-CO-R8, -NH-COOR8 또는 -NH-SO2-R8이고, R8은 알킬이다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 화학식 IP1 화합물에 관계한다:
Figure 112007082163315-PCT00009
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 내지 3회(바람직하게는, 1 내지 2회, 더욱 바람직하게는, 1회) 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합, -CH2-, -O- 또는 -NR3-이고;
R2는 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 페닐사이클로프로필, 아르알킬, 또는 디페닐알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
또는 R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -NR4에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -O-, S-, -NR4에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, R4는 수소 또는 알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬이고,
또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
또는 Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -COOR8, -NH-CO-R8, -NH-COOR8 또는 -NH-SO2-R8이고, R8은 알킬이다.
화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물은 P2Y12 수용체 길항물질이다. 따라서, 이들은 치료(복합 치료(combination therapy) 포함)에 유용한데, 여기서 이들은 혈소판 활성화, 응집, 탈과립화(degranulation)의 저해물질로서, 혈소판 분리(disaggregation)의 촉진물질로서, 또는 항-혈전 제제로서 광범위하게 이용될 수 있다.
화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물에 대한 임의의 참조는 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso form), 기하학적 이성질체, 용매화합물, 형태학적 형태(morphological form), 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 지시하는 것으로 간주된다.
특히, 본 발명은 앞서 정의된 화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물, 또는 이런 화합물의 염(특히, 화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물, 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다.
염-형성 기(salt-forming group)는 염기성 또는 산성 특성을 갖는 기(group) 또는 라디칼(radical)이다. 적어도 하나의 산성 기 또는 적어도 하나의 염기성 기, 예를 들면, 아미노, 펩티드 단일결합을 형성하지 않는 이차 아미노 기 또는 피리딜 라디칼을 보유하는 화합물은 예로써, 무기산과 산 부가염(acid addition salt)을 형성한다. 여러 개의 염기성 기가 존재하면, 모노- 또는 폴리-산 부가염이 형성된다.
산성 기, 예를 들면, 카르복시 기 또는 페놀성 하이드록시 기를 보유하는 화합물은 금속 또는 암모늄 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속(alkali metal) 또는 알칼리 토류 금속 염(alkaline earth metal salt); 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 3가 모노아민, 또는 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 같은 헤테로환 염기와의 암모늄 염을 형성한다. 염의 혼합물 역시 가능하다.
산성 기와 염기성 기를 모두 보유하는 화합물은 내부 염(internal salt)을 형성할 수 있다.
중간물질로서 사용되는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 분리 또는 정제 를 위하여, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들면, 피크르산염(picrate)이 사용될 수도 있다. 하지만, 치료 목적에는 제약학적으로 허용되는 비-독성 염만이 사용되고, 따라서 이들 염이 선호된다.
본 발명은 또한, 생체내에서 화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물의 전환되는 화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물의 프로-드러그(pro-drug)에 관계한다. 이런 이유로, 화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물에 대한 참조는 적절하고 편의하게, 화학식 I, IP1 또는 IP2의 화합물의 상응하는 프로-드러그 역시 지시하는 것으로 간주된다.
아래의 단락에서는 화학식 IP2 또는 ICEP2의 화합물의 다양한 화학적 모이어티(moiety)에 대한 정의를 제공하는데, 이들 정의는 명시적으로 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제시하지 않는 경우에 이들 화합물에 균일하게 적용된다.
달리 명시하지 않는 경우에, 단독으로 또는 공동으로, “알킬”은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 또는 이소-헥실)를 의미한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에서, “디알킬아미노알킬”은 하나의 수소 원자가 디알킬아미노 기로 대체되고, 후자가 2개의 동일하거나 상이한, 앞서 정의된 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기인 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 디메틸아미노알킬 기(이의 실례는 2-디메틸아미노-에틸과 3-디메틸아미노-프로필이다)가 디알킬아미노알킬 기 중에서 선호된다.
본 명세서에서, “카르복시알킬”은 하나의 수소 원자가 카르복시(즉, -COOH) 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 카르복시알킬의 실례에는 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시-프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “하이드록시알킬”은 하나의 수소 원자가 하이드록시(즉, -OH)로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 실례에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸, 3-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-부틸, 4-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-펜틸, 3-하이드록시-3-메틸-부틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시알킬”은 하나의 수소 원자가 하기에 정의된 알콕시 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 알콕시알킬의 실례에는 메톡시메틸과 2-메톡시-1-메틸-에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “알키닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 실례에는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “사이클로알킬”은 3개 내지 7개 탄소 원자를 보유하고, 하이드록시 또는 알콕시(여기서, 알콕시는 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 더욱 바람직하게는, 메톡시이다)에 의해 1회 치환되는 포화된 환형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 사이클로알킬의 대표적인 실례에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헥실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 사이클로알킬 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 사이클로알킬알킬의 실례는 사이클로프로필메틸이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “헤테로사이클릴”은 질소, 산소, 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 포화된 단일환 모이어티를 의미한다. 헤테로사이클릴의 대표적인 실례에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로사이클릴알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 헤테로사이클릴 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 헤테로사이클릴알킬의 대표적인 실례에는 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-모르폴린-4-일-프로필, 테트라하이드로푸란-2-일메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
단독으로 또는 공동으로, “알킬렌”은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하 게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 이가 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 대표적인 실례에는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
“알콕시”(단독으로 또는 공동으로)는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기(가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시)를 의미한다.
“아릴”은 6개 내지 14개의 탄소 고리-원자, 바람직하게는, 6개 내지 10개의 탄소 고리-원자를 보유하고 1개, 2개 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 환형 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(특히, 페닐 기)를 의미한다; 이에 더하여, “아릴”은 인다닐(가령, 인단-1-일 또는 인단-2-일)과 테트라하이드로나프탈렌 기를 의미한다. 본 명세서에서 정의된 아릴 기(특히, 페닐 기)는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 시아노, 니트로에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상(바람직하게는, 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개)의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴 기의 특정 실례는 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오르메틸페닐, 3-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메톡시-페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페 닐, 2,4-디메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 5-아미노-2,4-디플루오르페닐, 2,4-디메틸페닐이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “아릴알킬(또는 아르알킬)”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프트-2-일에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “페닐알킬”은 하나의 수소 원자가 치환되지 않은 페닐 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 페닐알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “헤테로아릴”은 최대 14개의 고리 원자를 보유하는 단일-, 이중- 또는 삼중환 방향족 고리 체계를 의미하는데, 여기서 이들 고리 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개의치환기)에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 카르 바졸릴, 페노티아진, 페녹사진 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “5개 고리 구성원의 헤테로아릴”은 5개의 고리 원자를 보유하고, 이들 고리 원자 중에서 1개 또는 2개가 O, N, S에서 선택되는 헤테로원자인 단일환 방향족 고리 체계를 의미한다. 5개 고리 구성원의 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로아릴알킬”은 하나의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미하는데, 상기 헤테로아릴 기는 최대 10개의 고리 원자를 보유하는 단일- 또는 이중환 방향족 고리 체계이고, 여기서 이들 고리 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다. 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴은 치환되지 않거나 알킬 기에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의치환기에 의해 치환될 수 있다(바람직하게는, 치환되지 않거나 1개의치환기에 의해 치환될 수 있다). 헤테로아릴알킬의 대표적인 실례에는 2-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 2-티에닐메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로아릴메틸”은 알킬 기가 메틸인 앞서 정의된, 헤테로아릴알킬 기를 의미한다. 헤테로아릴메틸의 대표적인 실례에는 2-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 2-티에닐메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “디페닐알킬”은 2개의 수소 원자가 각각, 치환되지 않은 페닐 기로 대체되는 알킬 기를 의미한다. 디페닐알킬의 실 례는 1,2-디페닐-에틸이다.
본 명세서에서, “카르복시알콕시”는 하나의 수소 원자가 카르복시(즉, -COOH) 기로 대체되는 앞서 정의된, 알콕시 기를 의미한다. 카르복시알콕시의 실례는 카르복시메톡시이다.
본 명세서에서, “페닐알킬렌”은 알킬이 앞서 정의된 바와 동일한, 치환되지 않은 이가 페닐알킬 기를 의미하는데, 상기 이가 기는 한편으로, 페닐 기의 탄소 원자 중의 하나 및 다른 한편으로, 알킬 기의 탄소 원자 중의 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
본 명세서에서, “알콕시알킬렌”은 알콕시와 알킬이 앞서 정의된 바와 동일한, 치환되지 않은 이가 알콕시알킬 기를 의미하는데, 상기 이가 기는 한편으로, 알킬 기의 탄소 원자 중의 하나 및 다른 한편으로, 알콕시 기의 탄소 원자 중의 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 알콕시알킬렌의 대표적인 실례에는 메톡시에틸렌과 에톡시메틸렌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시페닐알킬렌”은 알콕시와 알킬렌 부분이 앞서 정의된 바와 동일하고, 페닐이 치환되지 않은 페닐 기인 기를 의미한다. 알콕시페닐알킬렌의 대표적인 실례에는 2-메톡시페닐메틸렌과 3-메톡시페닐메틸렌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
아래의 단락에서는 화학식 IP1 또는 ICEP1의 화합물의 다양한 화학적 모이어티(moiety)에 대한 정의를 제공하는데, 이들 정의는 명시적으로 더욱 넓은 또는 더 욱 좁은 정의를 제시하지 않는 경우에 이들 화합물에 균일하게 적용된다.
달리 명시하지 않는 경우에, 단독으로 또는 공동으로, “알킬”은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 또는 이소-헥실)를 의미한다.
본 명세서에서, “디알킬아미노알킬”은 하나의 수소 원자가 디알킬아미노 기로 대체되고, 후자가 2개의 동일하거나 상이한, 앞서 정의된 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기인 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 디메틸아미노알킬 기가 디알킬아미노알킬 기 중에서 선호된다.
본 명세서에서, “카르복시알킬”은 하나의 수소 원자가 카르복시(즉, -COOH) 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서, “하이드록시알킬”은 하나의 수소 원자가 하이드록시(즉, -OH)로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “알키닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 실례에는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “사이클로알킬”은 3개 내지 7개 탄소 원자를 보유하는 포화된 환형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 사이클로알킬의 대표적인 실례에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 사이클로알킬 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “헤테로사이클릴”은 질소, 산소, 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 포화된 단일환 모이어티를 의미한다. 헤테로사이클릴의 대표적인 실례에는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로사이클릴알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 헤테로사이클릴 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다.
단독으로 또는 공동으로, “알킬렌”은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 이가 탄화수소를 의미한다.
“알콕시”(단독으로 또는 공동으로)는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기(가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시)를 의미한다.
“아릴”은 6개 내지 14개의 탄소 고리-원자, 바람직하게는, 6개 내지 10개 의 탄소 고리-원자를 보유하고 1개, 2개 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 환형 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(특히, 페닐 기)를 의미한다; 이에 더하여, “아릴”은 인다닐과 테트라하이드로나프탈렌 기를 의미한다. 본 명세서에서 정의된 아릴 기(특히, 페닐 기)는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 시아노, 니트로에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상(바람직하게는, 1개 또는 2개)의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴 기의 특정 실례는 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오르메틸페닐, 3-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메톡시-페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 5-아미노-2,4-디플루오르페닐, 2,4-디메틸페닐이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “아릴알킬”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프트-2-일에틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “헤테로아릴”은 최대 14개의 고리 원자를 보유하는 단일-, 이중- 또는 삼중환 방향족 고리 체계를 의미하는데, 여 기서 이들 고리 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개의치환기)에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 페노티아진, 페녹사진 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “5개 고리 구성원의 헤테로아릴”은 5개의 고리 원자를 보유하고, 이들 고리 원자 중에서 1개 또는 2개가 O, N, S에서 선택되는 헤테로원자인 단일환 방향족 고리 체계를 의미한다. 5개 고리 구성원의 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “디페닐알킬”은 2개의 수소 원자가 각각, 치환되지 않은 페닐 기로 대체되는 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서, “페닐알킬렌”은 알킬이 앞서 정의된 바와 동일한, 치환되지 않은 이가 페닐알킬 기를 의미하는데, 상기 이가 기는 한편으로, 페닐 기의 탄소 원자 중의 하나 및 다른 한편으로, 알킬 기의 탄소 원자 중의 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
본 명세서에서, “알콕시알킬렌”은 알콕시와 알킬이 앞서 정의된 바와 동일 한, 치환되지 않은 이가 알콕시알킬 기를 의미하는데, 상기 이가 기는 한편으로, 알킬 기의 탄소 원자 중의 하나 및 다른 한편으로, 알콕시 기의 탄소 원자 중의 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
본 명세서에서, “알콕시페닐알킬렌”은 알콕시와 알킬렌 부분이 앞서 정의된 바와 동일하고, 페닐이 치환되지 않은 페닐 기인 기를 의미한다.
아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 모이어티에 대한 정의를 제공한다. 이들 정의는 명시적으로 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제시하지 않는 경우에 전체 명세서와 특허청구범위에서 균일하게 적용된다(자체적인 정의를 갖는 화학식 IP1 또는 ICEP1의 화합물 및 화학식 IP2 또는 ICEP2의 화합물 제외).
달리 명시하지 않는 경우에, 단독으로 또는 공동으로, “알킬”은 1개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, n-헵틸 또는 이소-헵틸)를 의미한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에서, “할로알킬”은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 실례에는 플루오르메틸과 트리플루오르메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “디알킬아미노알킬”은 하나의 수소 원자가 디알킬아미노 기로 대체되고, 후자가 2개의 동일하거나 상이한, 앞서 정의된 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기인 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 디메틸아미노알킬 기(이의 실례는 2-디메틸아미노-에틸과 3-디메틸아미노-프로필이다)가 디알킬아미노알킬 기 중에서 선호된다.
본 명세서에서, “카르복시알킬”은 하나의 수소 원자가 카르복시(즉, -COOH) 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 카르복시알킬의 실례에는 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시-프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “하이드록시알킬”은 하나의 수소 원자가 하이드록시(즉, -OH)로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 실례에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 1-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-부틸, 4-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-펜틸, 3-하이드록시-3-메틸-부틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시알킬”은 하나의 수소 원자가 하기에 정의된 알콕시 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 알콕시알킬의 실례에는 메톡시메틸과 2-메톡시-1-메틸-에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “알키닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄 화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 실례에는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “사이클로알킬”은 3개 내지 7개 탄소 원자를 보유하고, 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸(바람직하게는, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, 더욱 바람직하게는, 메톡시메틸), 알콕시(바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 더욱 바람직하게는, 메톡시) 또는 알콕시카르보닐(여기서, 알콕시는 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 더욱 바람직하게는, 메톡시이다)에 의해 1회 치환되는 포화된 환형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 사이클로알킬의 대표적인 실례에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시메틸-사이클로프로필, 2-에톡시카르보닐-사이클로헥실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 사이클로알킬 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 사이클로알킬알킬의 실례는 사이클로프로필메틸이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “헤테로사이클릴”은 질소, 산소, 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 포화된 단일환 모이어티를 의미한다. 헤테로사이클릴의 대표적인 실례에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로사이클릴알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 헤테로사이클릴 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 헤테로사이클릴알킬의 대표적인 실례에는 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-모르폴린-4-일-프로필, 테트라하이드로푸란-2-일메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
단독으로 또는 공동으로, “알킬렌”은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 이가 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 대표적인 실례에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), n-프로필렌(-CH2-CH2-CH2-), 이소-프로필렌(-CH2-CH)(CH3)-)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
“알콕시”(단독으로 또는 공동으로)는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기(가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시)를 의미한다.
“아릴”은 6개 내지 14개의 탄소 고리-원자, 바람직하게는, 6개 내지 10개의 탄소 고리-원자를 보유하고 1개, 2개 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 환형 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(특히, 페닐 기)를 의미한다; 이에 더하여, “아릴”은 인다닐(가령, 인단-1-일 또는 인단-2-일), 테트라하이드로나프탈렌, 비페닐-4-일, 벤조[1,3]디옥솔릴 기를 의미한다. 본 명세서에서 정의된 아릴 기(특히, 페닐 기)는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시메틸, 아세틸, 메탄술포닐, 트리플루오 르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 시아노, 니트로에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상(바람직하게는, 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개, 이보다 더욱 바람직하게는, 1개)의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴 기의 특정 실례는 페닐, 비페닐-4-일, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오르메틸페닐, 3-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메톡시-페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 4-하이드록시메틸-페닐, 5-아미노-2,4-디플루오르페닐, 2,4-디메틸페닐이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “아릴알킬”은 알킬 기를 통하여 부모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프트-2-일에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “아릴알콕시”는 알콕시 기를 통하여 부모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴알콕시의 대표적인 실례에는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 2-나프트-2-일에톡시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “페닐알킬”은 하나의 수소 원자가 치환되지 않은 페닐 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미한다. 페닐알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “페닐알콕시”는 하나의 수소 원자가 치환되지 않은 페닐 기로 대체되는, 앞서 정의된 알콕시 기를 의미한다. 페닐알콕시의 대표적인 실례에는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “헤테로아릴”은 최대 14개의 고리 원자를 보유하는 단일-, 이중- 또는 삼중환 방향족 고리 체계를 의미하는데, 여기서 이들 고리 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다; 이에 더하여, “헤테로아릴”은 1-옥시-피리디닐 기를 또한 의미한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개의치환기)에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 1-옥시-4-피리디닐, 1-옥시-3-피리디닐, 1-옥시-2-피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 페노티 아지닐, 페녹사지닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “단일환 헤테로아릴”은 5개 또는 6개의 고리 원자를 보유하고, 이들 고리 원자 중에서 1개 또는 2개는 O, N, S에서 선택되는 헤테로원자인 단일환 방향족 고리 체계를 의미하는데, 다. 단일환 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의치환기(바람직하게는, 1개의치환기)에 의해 치환될 수 있다. 단일환 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “5개 고리 구성원의 헤테로아릴”은 5개의 고리 원자를 보유하고, 이들 고리 원자 중에서 1개 또는 2개가 O, N, S에서 선택되는 헤테로원자인 단일환 방향족 고리 체계를 의미한다. 5개 고리 구성원의 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로아릴알킬”은 하나의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체되는, 앞서 정의된 알킬 기를 의미하는데, 상기 헤테로아릴 기는 최대 10개의 고리 원자를 보유하는 단일- 또는 이중환 방향족 고리 체계이고, 여기서 이들 고리 중에서 적어도 하나는 질소, 산소, 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다. 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴은 치환되지 않거나 알킬 기에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의치환기에 의해 치환될 수 있다(바람직하 게는, 치환되지 않거나 1개의치환기에 의해 치환될 수 있다). 헤테로아릴알킬의 대표적인 실례에는 2-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 2-티에닐메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로아릴메틸”은 알킬 기가 메틸인 앞서 정의된, 헤테로아릴알킬 기를 의미한다. 헤테로아릴메틸의 대표적인 실례에는 2-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 2-티에닐메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로, “디페닐알킬”은 2개의 수소 원자가 각각, 치환되지 않은 페닐 기로 대체되는 알킬 기를 의미한다. 디페닐알킬의 실례는 1,2-디페닐-에틸이다.
본 명세서에서, “카르복시알콕시”는 하나의 수소 원자가 카르복시(즉, -COOH) 기로 대체되는 앞서 정의된, 알콕시 기를 의미한다. 카르복시알콕시의 실례는 카르복시메톡시이다.
본 명세서에서, “페닐알킬렌”은 알킬이 앞서 정의된 바와 동일한, 치환되지 않은 이가 페닐알킬 기를 의미하는데, 상기 이가 기는 한편으로, 페닐 기의 탄소 원자 중의 하나 및 다른 한편으로, 알킬 기의 탄소 원자 중의 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
본 명세서에서, “알콕시알킬렌”은 알콕시와 알킬이 앞서 정의된 바와 동일한, 치환되지 않은 이가 알콕시알킬 기를 의미하는데, 상기 이가 기는 한편으로, 알킬 기의 탄소 원자 중의 하나 및 다른 한편으로, 알콕시 기의 탄소 원자 중의 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 알콕시알킬렌의 대표적인 실례에는 메 톡시에틸렌과 에톡시메틸렌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시페닐알킬렌”은 알콕시와 알킬렌 부분이 앞서 정의된 바와 동일하고, 페닐이 치환되지 않은 페닐 기인 기를 의미한다. 알콕시페닐알킬렌의 대표적인 실례에는 2-메톡시페닐메틸렌과 3-메톡시페닐메틸렌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
더 나아가, 아래의 단락에서는 다양한 다른 용어에 관한 정의를 제시한다. 이들 정의는 명시적으로 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제시하지 않는 경우에 전체 명세서와 특허청구범위에서 균일하게 적용된다.
“제약학적으로 허용되는 염”은 생존 생물체에 비독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산, 술팜산(sulfamic acid), 인산, 질산, 아인산(phosphorous acid), 아질산(nitrous acid), 구연산(citric acid), 포름산, 아세트산, 옥살산(oxalic acid), 말레산(maleic acid), 락트산(lactic acid), 주석산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 벤조산(benzoic acid), 만델산(mandelic acid), 신남산(cinnamic acid), 파모익산(pamoic acid), 스테아르산(stearic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파르트산(aspartic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살릴실산(salicylic acid), 숙신산(succinic acid), 트리플루오르아세트산 등과의 염, 또는 화학식 I 화합물이 산성이면, 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 또는 토류 알칼리 염기(earth alkali base)와의 염을 포괄한다. 제약학적으로 허용되는 염의 다른 실례는 특히, "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “실온”은 25℃ 온도를 의미한다.
온도와 관련하여 이용되지 않는 경우에, 수치 “X”앞에서 “대략”은 본 명세서에서, X에서 -10% 내지 +10% 범위, 바람직하게는, X에서 -5% 내지 +5% 범위의 간격을 의미한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 “Y”앞에서 “대략”은 본 명세서에서, Y에서 -10℃ 내지 +10℃ 범위, 바람직하게는, Y에서 -5℃ 내지 +5℃ 범위의 간격을 의미한다.
게다가, 원자 부근에 위치된 기호 “*” 은 분자의 나머지 부분에 라디칼의 부착 지점(point of attachment)을 표시하는데 이용된다:
Figure 112007082163315-PCT00010
이는 4-옥소-사이클로헥스-1-에닐 라디칼을 표시한다.
화학식 I 화합물은 특히, 화학식 ICE 화합물이다
Figure 112007082163315-PCT00011
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합이고, R2는 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬 사슬 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬; 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시, 알콕시카르보닐에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3개 내지 7개 탄소 원자의 사이클로알킬; 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시메틸, 아세틸, 메탄설포닐, 트리플루오르메틸, 카르복시, 시아노에서 선택되는 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐, 비페닐-4-일, 치환되지 않은 단일환 헤테로아릴, 1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일, 1-옥시-피리딘-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고:
Figure 112007082163315-PCT00012
,
Figure 112007082163315-PCT00013
,
Figure 112007082163315-PCT00014
또는
Figure 112007082163315-PCT00015
m은 1이고, n은 2이고,
p는 1이고, q는 2이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소이고,
Q'는 -CO-; 또는
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬, 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 치환되지 않은 단일환 헤테로아릴이고; 또는
W는 -S-이고, R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 3개 내지 7개 탄소 원자의 치환되지 않은 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 헤테로아릴은 치환되지 않은 단일환 헤테로아릴이고; 또는
W는 -NR3이고, R2는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알 킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬; 할로겐으로 선택적으로 1회 치환된 페닐, 인단-1-일, 인단2-일, 2-페닐사이클로프로필, 페닐알킬, 디페닐알킬, -COR11 또는 -SO2R12이고;
W는 -CH=CH-이고, R2는 하이드록시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 수소 또는 하이드록시알킬이고; 또는
W는 -CO-이고, R2는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R7은 알킬 또는 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고;
또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy- 또는 -O-에서 각각 독립적으로 선택되지만 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-와 -O-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐이고;
R9는 3개 내지 7개 탄소 원자의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 알킬, 3개 내지 7개 탄소 원자의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 페닐이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 3개 내지 7개 탄소 원자의 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알킬이 3개 내지 7개 탄소 원자의 치환되지 않은 사이클로알킬인 사이클로알킬알킬, 페닐, 단일환 헤테로아릴 또는 페닐알킬이고;
R12는 알킬 또는 페닐이고;
R13은 알킬이고;
R14는 알킬이고;
또는, W가 -NR3-이면, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -NR4에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 메톡시, 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이고, R4는 수소이고;
또는, W가 -NR3-이면, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일을 형성할 수 있고;
R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐, 5개 고리 구성원의 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고, 또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소이고;
또는 R15와 R16은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 각각 -CH2-이고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
또는 Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌, 알콕시페닐렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -NH-CO-R17, -NH- COOR17 또는 -NH-SO2-R17이고, R17은 알킬이다.
화학식 IP2 화합물은 특히, 화학식 ICEP2 화합물이다:
Figure 112007082163315-PCT00016
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR3이고, R2는 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고:
Figure 112007082163315-PCT00017
또는
Figure 112007082163315-PCT00018
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(OH)-이고,
Q'는 -CO-이고,
W가 -O-, -S- 또는 -NR3-이면, R2는 헤테로아릴알킬일 수도 있는데, 여기서 헤테로아릴은 O, N, S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 헤테로아릴이고; 또는
W는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2는 수소 또는 하이드록시알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
또는, W가 -NR3-이면, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -NR4에서 선택되는 하나이상의 구성원 을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 하이드록시메틸이고, R4는 수소이고;
또는 W가 -NR3-이면, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 고리을 형성할 수 있고;
R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐, 5개 고리 구성원의 헤테로아릴 또는 페닐알킬이고, 또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
또는 Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌, 알콕시페닐렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -NH-CO-R8, -NH-COOR8 또는 -NH-SO2-R8이고, R8은 알킬이다.
화학식 IP1 화합물은 특히, 화학식 ICEP1 화합물이다:
Figure 112007082163315-PCT00019
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합, -CH2-, -O- 또는 -NR3-이고;
R2는 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬; 알킬과 카르복시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 인다닐, 페닐사이클로프로필, 아르알킬, 또는 디페닐알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
또는 R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 각각 -CH2-이고;
R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐, 5개 고리 구성원의 헤테로아릴 또는 페닐알킬이고, 또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
또는 Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -NH-CO-R8, -NH-COOR8 또는 -NH-SO2-R8이고, R8은 알킬이다.
전반적인 방식으로,
- Y가 단일결합이고, Z가 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 아릴이고; 또는
- Y가 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -NH-CO-R17, -NH-COOR17 또는 -NH- SO2-R17이고, R17은 알킬인 화학식 I(또는, 화학식 IP1 또는 IP2)의 화합물이 다른 화학식 I(또는, 화학식 IP1 또는 IP2)의 화합물보다 선호된다.
바람직한 화학식 I 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존재하는 화합물이다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합이고, R2는 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬 사슬 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고;
Figure 112007082163315-PCT00020
,
Figure 112007082163315-PCT00021
,
Figure 112007082163315-PCT00022
또는
Figure 112007082163315-PCT00023
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고, 또는 p는 2 또는 3이고 q는 0이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소 또는 알킬이고,
Q'는 -CO-이고; 또는
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고;
R7은 알킬 또는 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고;
또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy-, -O-, -S-, -CO-, -NRz-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-, -O-, S-, -CO-, -NRz-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알콕시카르보닐 또는 알콕시이고, Rz는 수소, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R9는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R10은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 또는
W는 -NR3이고, R2는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
R12는 알킬 또는 아릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되 지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
W는 -CH=CH-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고;
R13은 알킬이고;
R14는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -CO-이고, R2는 알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클 로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고, 또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
또는 R15와 R16은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -O-, -S-, -NRw-에서 각각 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 또는 알킬이지만, 상기 헤테로환 고리는 -O-, S-, -NRw-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고;
Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
또는 Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌, 알콕시페닐렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -COOR17, -NH-CO-R17, -NH-COOR17 또는 -NH-SO2-R17이고, R17은 알킬이다.
더욱 바람직한 화학식 I 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존재하는 화합물이다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합이고, R2는 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬 사슬 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고;
Figure 112007082163315-PCT00024
,
Figure 112007082163315-PCT00025
,
Figure 112007082163315-PCT00026
또는
Figure 112007082163315-PCT00027
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고, 또는 p는 2 또는 3이고 q는 0이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소 또는 알킬이고,
Q'는 -CO-이고; 또는
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고;
R7은 알킬 또는 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고;
또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy-, -O-, -S-, -CO-, -NRz-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-, -O-, S-, -CO-, -NRz-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알콕시카르보닐 또는 알콕시이고, Rz는 수소, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R9는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R10은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 또는
W는 -NR3이고, R2는 수소, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
R12는 알킬 또는 아릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5- 디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
W는 -CH=CH-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고;
R13은 알킬이고;
R14는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -CO-이고, R2는 알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 아릴, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
이보다 더욱 바람직한 화학식 I 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존재하는 화합물이다:
R1 은 페닐이고;
W는 단일결합이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개 고리 구성원의 사이클로알킬, 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 기, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고;
Figure 112007082163315-PCT00028
,
Figure 112007082163315-PCT00029
,
Figure 112007082163315-PCT00030
또는
Figure 112007082163315-PCT00031
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고, 또는 p는 2 또는 3이고 q는 0이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소이고,
Q'는 -CO-이고; 또는
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8이고;
R7은 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 헤테로아릴은 5개 고리 구성원의 헤테로아릴이고; 또는
W는 -NR3이고, R2는 알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
W는 -CH=CH-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시카르보닐이고; 또는
W는 -CO-이고, R2는 알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시 또는 헤테로아릴, 바람직하게는, 알콕시, 알키닐옥시 또는 5개 고리 구성원의 헤테로아릴이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
특히 바람직한 화학식 I 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존재하는 화합물이다:
R1 은 페닐이고;
W는 단일결합이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴알킬; 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개 고리 구성원의 사이클로알킬; 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시메틸, 아세틸, 메탄설포닐, 시아노에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 단일환 헤테로아릴, 1-옥시-피리딘-2-일, 또는 아래의 라디칼이고:
Figure 112007082163315-PCT00032
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
q는 -CH(OH)-; 또는
W는 -S-이고, R2는 페닐알킬이고; 또는
W는 -NR3이고, R2는 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 인단-2-일 또는 페닐알킬이고;
R3은 수소이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 피라졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴 고리를 형성하고; 또는
W는 -CH=CH-이고, R2는 알콕시카르보닐이고; 또는
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-(바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더 나아가, Y가 알킬렌 또는 알콕시알킬렌인 화학식 I 화합물이 화학식 I의 다른 화합물보다 선호된다. 게다가, Z가 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17이 알킬인 화학식 I 화합물이 화학식 I의 다른 화합물보다 선호된다.
화학식 I 화합물(또는 이의 염, 특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)의 아래 구체예가 특히 바람직하다.
본 발명의 첫 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W는 단일결합인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IB 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IB 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬; 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개 고리 구성원의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고:
Figure 112007082163315-PCT00033
,
Figure 112007082163315-PCT00034
,
Figure 112007082163315-PCT00035
또는
Figure 112007082163315-PCT00036
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고, 또는 p는 2 또는 3이고 q는 0이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소이고,
Q'는 -CO-;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 IB 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한 다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴알킬; 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개 고리 구성원의 사이클로알킬; 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시메틸, 아세틸, 메탄설포닐, 시아노에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 단일환 헤테로아릴, 1-옥시-피리딘-2-일, 또는 아래의 라디칼이고:
Figure 112007082163315-PCT00037
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
Q는 -CH(OH)-이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IB 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보 유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴알킬; 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 알콕시카르보닐 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개 고리 구성원의 사이클로알킬; 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시메틸, 아세틸, 메탄설포닐, 시아노에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 단일환 헤테로아릴, 1-옥시-피리딘-2-일, 또는 아래의 라디칼이고:
Figure 112007082163315-PCT00038
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
Q는 -CH(OH)-이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 두 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -CH2-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IM 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IM 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고;
R7은 알킬 또는 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고;
또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy-, -O-, -S-, -CO-, -NRz-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-, -O-, S-, -CO-, -NRz-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알콕시카르보닐 또는 알콕시이고, Rz는 수소, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R9는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R10은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 IM 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고;
R7은 알킬 또는 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고;
또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy-, -O-, -S-, -CO-, -NRz-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-, -O-, S-, -CO-, -NRz-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알콕시카르보닐 또는 알콕시이고, Rz는 수소, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R9는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R10은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IM 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 -NR7R8이고;
R7은 페닐알킬이고;
R8은 알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 세 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -O-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IO 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IO 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이 고;
R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 IO 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 헤테로아릴 은 5개 고리 구성원의 헤테로아릴이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IO 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 사이클로알킬(특히, 사이클로펜틸)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 네 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -S-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IS 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IS 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 IS 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선 택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IS 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 페닐알킬(특히, 벤질)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 다섯 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -NR3-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IN 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IN 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
R12는 알킬 또는 아릴이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 IN 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
R12는 알킬 또는 아릴이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유 하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IN 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R3은 수소 또는 메틸이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
상기 다섯 번째 구체예의 이형(variant)에 따라, 화학식 IN 화합물은 -NR3- 라디칼의 질소 원자가 고리의 구성원이 아닌 화합물, 다시 말하면, R2가 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤 테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 INL 화합물”로써 지칭된다.
적절하게는, 화학식 INL 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R11은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
R12는 알킬 또는 아릴이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INL 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R3은 수소 또는 메틸이고; 또는
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
상기 다섯 번째 구체예의 다른 이형에 따라, 화학식 IN 화합물은 -NR3- 라디 칼의 질소 원자가 고리의 구성원인 화합물, 다시 말하면, R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원이 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리가 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx가 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4가 수소 또는 알킬인 화합물, 또는 R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하는 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 INR 화합물”로써 지칭된다.
적절하게는, 화학식 INR 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INR 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치 환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 여섯 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -CH=CH-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 ID 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 ID 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고;
R13은 알킬이고;
R14는 알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 ID 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고;
R13은 알킬이고;
R14는 알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 ID 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 일곱 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -C≡C-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IT 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IT 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 IT 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IT 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 하이드록시알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 여덟 번째 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 W가 -CO-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 ICO 화합물”로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IT 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬이고;
X는 -CO이고, R6은 알킬, 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 페녹시, 페닐알콕시, 단일환 헤테로아릴, 페닐알킬 또는 NR15R16이고;
R15는 알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR17이고, R17은 알킬이다.
적절하게는, 화학식 ICO 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시 또는 알키닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 ICO 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 메틸이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 더욱 바람직하 게는, -CH2CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
아래의 추가적인 구체예는 화학식 IP2 화합물에 관계하고, 또한 일부 화학식 IP1 화합물에 관계한다.
본 발명의 특정 구체예에 따라, 화학식 I 화합물은 아래와 같은 화학식 IP2 화합물이다:
i) W는 단일결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시 기에 의해 1회 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬은 하이드록시 기에 의해 1회 치환된다), 아르알킬, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고:
Figure 112007082163315-PCT00039
또는
Figure 112007082163315-PCT00040
m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고,
Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소 또는 알킬이고,
Q'는 -CO-이고,
또는 W는 -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R2는 헤테로아릴알킬이고;
ii) W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
iii) W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 또는
iv) W는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬이다.
적절하게는, 앞서 언급된 본 발명의 특정 구체예에 따라, 화학식 IP2 화합물은 아래와 같다:
i) W는 단일결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시 기에 의해 1회 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬은 하이드록시 기에 의해 1회 치환된다), 4-옥소-사이클로헥스-1-에닐, 4-하이드록시-사이클로헥스-1-에닐 또는 4-옥소사이클로헥실이고; 또는
ii) W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 하이드록시메틸이고; 또는
iii) W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 고리를 형성하고; 또는
iv) W는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬이다.
더욱 적절하게는, 앞서 언급된 본 발명의 특정 구체예에 따라, 화학식 IP2 화합물은 아래와 같다:
i) W는 단일결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬(특히, 하이드록시메틸, 1-하이드록시-에틸, 1-하이드록시-프로필 또는 2-하이드록시-2-프로필), 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 4-하이드록시사이클로헥실, 2-하이드록시사이클로헥실, 4-옥소-사이클로헥스-1-에닐, 4-하이드록시-사이클로헥스-1-에닐 또는 4-옥소사이클로헥실이고; 또는
ii) W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 헤테로환 고리 를 형성하고, 따라서, 라디칼 -NR2R3은 4-하이드록시-피페리딘-1-일, (R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, (S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일, (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피페리딘-1-일 또는 2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일이고; 또는
iii) W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 고리를 형성하고; 또는
iv) W는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시메틸, 1-하이드록시-에틸, 1-하이드록시-프로필 또는 2-하이드록시-2-프로필이다.
앞서 언급된 특정 구체예의 첫 번째 이형에 따라, 화학식 IP2 화합물은 앞서 기재된 특징 중의 하나의 i)에 언급된 특징을 보유하는 화합물이다. 앞서 언급된 특정 구체예의 두 번째 이형에 따라, 화학식 IP2 화합물은 앞서 기재된 특징 중의 하나의 ii)에 언급된 특징을 보유하는 화합물이다. 앞서 언급된 특정 구체예의 세 번째 이형에 따라, 화학식 IP2 화합물은 앞서 기재된 특징 중의 하나의 iii)에 언급된 특징을 보유하는 화합물이다. 앞서 언급된 특정 구체예의 네 번째 이형에 따라, 화학식 IP2 화합물은 앞서 기재된 특징 중의 하나의 iv)에 언급된 특징을 보유하는 화합물이다.
바람직한 화학식 IP2 화합물은 또한, 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존 재하는 화합물이다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는(바람직하게는, 할로겐, 메틸, 메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는) 1개 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
W는 단일결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 디페닐알킬 또는 헤테로아릴메틸(바람직하게는, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 디페닐알킬 또는 헤테로아릴메틸)이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이 고, R4는 수소 또는 알킬(바람직하게는, 수소 또는 메틸, 특히, 수소)이고;
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리(특히, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 고리)이고;
W는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2는 수소 또는 하이드록시알킬이고;
R5a와 R5b 중에서 적어도 하나는 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시 또는 헤테로아릴(바람직하게는, 알콕시, 더욱 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌 또는 페닐알킬렌(바람직하게는, 알킬렌 또는 알콕시알킬렌, 더욱 바람직하게는, 알킬렌, 특히, 1개 내지 3개 탄소 원자의 알킬렌)이고;
Z는 -COOH 또는 테트라졸릴(특히, -COOH)이다.
더욱 바람직한 화학식 IP2 화합물(및 바람직한 화학식 IP1 화합물)은 또한, 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존재하는 화합물이다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는(바람직하게는, 할로겐, 메틸, 메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는) 1개 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 디페닐알킬이고이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 6개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 -CH2-, -O-, -S-, -NR4에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -O-, S-, -NR4에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, R4는 수소이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5a와 R5b 중에서 적어도 하나는 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시 또는 헤테로아릴이고;
Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌 또는 페닐알킬렌이고;
Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다.
특히 바람직한 화학식 IP2 화합물(및 더욱 바람직한 화학식 IP1 화합물)은 아래의 특징 중에서 적어도 하나가 존재하는 화합물이다:
R1은 치환되지 않은 페닐이고;
R2는 알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 사이클로알킬(바람직하게는, 치환되지 않은 알킬), 아릴 또는 아르알킬이고;
R3은 수소이고;
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 6개 고리 구성원(바람직하게는, 5개 구성원)의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 각 구성원은 -CH2-이고;
R4는 수소이고;
R5a와 R5b 중에서 적어도 하나는 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌(바람직하게는, 알킬렌)이고;
Z는 -COOH이다.
더 나아가, 화학식 I(또는 화학식 IP2 또는 IP1)에서 Y와 Z의 의미에 대한 바람직한 조합은 아래와 같다:
Y는 알킬렌(바람직하게는, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌, 특히, 에틸렌)이고, Z는 -COOH이고; 또는
Y는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고(특히, -Y-Z는 -(CH2)2-OCH2-COOH이고); 또는
Y는 알킬렌(바람직하게는, 메틸렌)이고, Z는 테트라졸릴이다.
특히 바람직한 구체예에 따라, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 W가 단일결합 또는 -CH2-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 ICP2 화합물”(또는 “화학식 ICP1 화합물”)로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 치환되지 않은 페닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌이고;
Z는 -COOH이다.
상응하는 구체예의 바람직한 이형에 따라, 화학식 ICP2(또는 화학식 ICP1) 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 카 르복시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 하이드록시알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 또는 하이드록시에 의해 1회 치환된 사이클로알킬)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
상응하는 구체예의 바람직한 하위 이형에 따라, 화학식 ICP2(또는 화학식 ICP1) 화합물은 W가 단일결합인 화합물이다. 적절하게는, 이런 하위 이형의 화합물은 아래의 부가적인 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 카르복시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 하이드록시알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 또는 하이드록시에 의해 1회 치환된 사이클로알킬)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
상응하는 구체예의 바람직한 하위 이형에 따라, 화학식 ICP2(또는 화학식 ICP1) 화합물은 W가 -CH2-인 화합물이다. 적절하게는, 이런 하위 이형의 화합물은 아래의 부가적인 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 수소 또는 알킬(특히, 알킬)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
다른 특히 바람직한 구체예에 따라, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 W 가 -O-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IOP2 화합물”(또는 “화학식 IOP1 화합물”)로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 치환되지 않은 페닐이고;
R2는 사이클로알킬(특히, 사이클로펜틸)이고;
R5는 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시 또는 알케닐옥시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌(특히, 알킬렌)이고;
Z는 -COOH이다.
상응하는 구체예의 바람직한 이형에 따라, 화학식 IOP2(또는 화학식 IOP1) 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 카르복시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 하이드록시알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 또는 하이드록시에 의해 1회 치환된 사이클로알킬)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물과 관련된 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 W가 -NR3-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 INP2 화합물”(또는 “화학식 INP1 화합물”)로써 지칭된다. 이런 경우에, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 가급적 아래와 같다:
R1은 치환되지 않은 페닐이고;
R2는 아릴, 아르알킬, 또는 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카로복시알킬이고;
R3은 수소이고;
R5는 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌(특히, 알킬렌)이고;
Z는 -COOH 또는 테트라졸릴(특히, -COOH)이다.
상응하는 구체예의 바람직한 이형에 따라, 화학식 INP2(또는 화학식 INP1) 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬; 할로겐, 메틸, 메톡시, 카르복시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐, 페닐알킬(특히, 하이드록시알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 또는 하이드록시에 의해 1회 치환된 사이클로알킬)이고, R3은 수소이고;
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 하이드록시메틸이고, R4는 수소 또는 알킬이고;
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리 아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물과 관련된 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 W가 -S-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 ISP2 화합물”(또는 “화학식 ISP1 화합물”)로써 지칭된다.
상응하는 구체예의 바람직한 이형에 따라, 화학식 ISP2 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 헤테로아릴알킬(바람직하게는, 페닐알킬 또는 헤테로아릴알킬, 특히 바람직하게는, 벤질 또는 테트라하이드로푸란-2-일메틸)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물과 관련된 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 IP2(또는 화학식 IP1) 화합물은 W가 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 화합물이다; 이들 화합물은 전체 명세서와 특허청구범위에서 집단적으로, “화학식 IDTP2 화합물”(또는 “화학식 IDTP1 화합물”)로써 지칭된다.
상응하는 구체예의 바람직한 이형에 따라, 화학식 IDTP2(또는 화학식 IDTP1) 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 하나를 보유한다:
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되는 치환기에 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
R2는 수소 또는 하이드록시알킬(특히, 하이드록시알킬)이고;
R5a와 R5b는 각각 수소이고;
X는 -CO-이고, R6은 알콕시(특히, 에톡시)이고;
Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌이고, Z는 -COOH이고, 특히 바람직하게는, Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고, Z는 -COOH이다).
아래의 화학식 I 화합물이 특히 바람직하다:
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-6-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-하이드록시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-하이드록시-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-6-하이드록시-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-아세틸아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메톡시카르보닐아미노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메탄설포닐아미노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시메톡시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-(4-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-카르복시메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로폭시-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로폭시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{3-(3-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{3-(2-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-(4-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
- (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르;
- (S)-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
- (S)-5-(4-부티릴-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
- (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일]-펜탄산;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-trans-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로필아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(카르복시메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-카르복시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-카르복시-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-카르복시-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페네틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1,2-디페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-(4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(trans-2-페닐-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(인단-2-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아제티딘-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-o-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-카르복시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-카르복시-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-카르복시-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-카르바모일-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-(4-하이드록시-페닐)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-에톡시카르보닐메톡시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-카르복시메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로폭시-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로폭시-2-페닐-피리미딘-4-카 르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(3-에톡시-카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2-에톡시-카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
- 4-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4- (푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르;
- 5-((S)-4-벤조일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
- 5-((S)-4-부티릴-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
- (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일]-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-trans-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로필아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-tert-부톡시카르보닐-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페네틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1,2-디페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(trans-2-페닐-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(인단-2-일아미노)-2-페닐-피리미딘- 4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아제티딘-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-플루오르-페닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미 노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-o-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘- 4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- (4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-(S)-[2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5- tert-부톡시카르보닐-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(이소프로필-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아 미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티아졸리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-부틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리 미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이미다졸-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(trans-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리 미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(trans-2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로필설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에톡시카르보닐메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-카르복시메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-카르복시-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카 르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에티닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-펜트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-3-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(이소프로필-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-티아졸리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-하이드록시-부틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란- 3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이미다졸-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(trans-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(trans-2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로필설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-에톡시카르보닐메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤질설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-에티닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-펜트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-펜틸)-2-페닐-피리미 딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((Z)-3-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-[1,2,3]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로헥산카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐아세틸아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(3-페닐-프로피오닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2-프로필-펜타노일아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤조일아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-사이클로펜틸-아세틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로부탄카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로펜탄카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-펜타노일아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-부티릴아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아세틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-부티릴아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부티릴아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로피오닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(프로판-1-설포닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에탄설포닐아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(프로판-2-설포닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-4H-피리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-프로필설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-({6-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4-카르복시-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시카르보닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-디에틸아미노메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카 르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메탄설포닐-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(4-아세틸-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-시아노-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-플루오르-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]- 아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-푸란-3-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-시아노-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-클로로-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-비페닐-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((E)-스티릴)-피리미딘-4-카르보닐]-아미 노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-에톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-에톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리 미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-사이클로헥실)-2-페닐-피리미 딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-4-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-2-디메틸카르바모일-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-시아노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(하이드록시-페닐-메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에톡시메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페녹시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- (S)-5-(4- tert -부틸카르바모일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
- (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-(4-이소프로필카르바모일-피페라진-1-일)-5-옥소-펜탄산;
- (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소 -5-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-펜탄산;
- (S)-5-(4-사이클로펜탄카르보닐-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
- (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-펜탄산;
- 4-(4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-(4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)- 2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐]-아미노}-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-에탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-에틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르 보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-에톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-사이클로헥실)-2-페닐-피 리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((E)-2-디메틸카르바모일-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(하이드록시-페닐-메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부틸옥시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페녹시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-2-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-2-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염).
이들 화학식 I 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 상기 목록의 첫 316개 화합물(이들은 화학식 IP2 화합물이다), 특히, 상기 목록의 첫 222개 화합물(이들은 화학식 IP1 화합물이다)이다. 더 나아가, 첫 107개 화합물, 115번에서부터 122번 위치까지 화합물, 124번 위치 화합물, 223번에서부터 267번 위치까지 화합물, 311번에서부터 314번 위치까지 화합물, 317번에서부터 439번 위치까지 화합물, 493번에서부터 495번 위치까지 화합물, 500번(마지막) 위치 화합물(특히, 첫 107개 화합물, 223번에서부터 267번 위치까지 화합물, 311번에서부터 314번 위치까지 화합물)이 상기 목록의 다른 화합물보다 선호된다.
화학식 I(또는 화학식 IP2 또는 IP1) 화합물은 용매화, 특히, 수화될 수 있다. 수화(hydration)는 화학식 I(또는 화학식 IP2 또는 IP1)의 초기 무수(water free) 화합물의 생산의 과정 동안 또는 흡습성 특성의 결과로써 진행될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 약제로서 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물(특히, 화학식 I, IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1의 화합물) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 특히, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물, 이들의 용매화합물, 염 또는 제제를 함유하는 치료에 유용한 약제 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 화학식 I 화합물은 예로써, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 연성과 경성 젤라틴 캡슐, 알약, 수성이나 유성 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽으로서 경구 투여되거나, 좌약의 형태로 직장 투여되거나, 주사 또는 주입 용액의 형태로 비경구 투여되거나, 또는 용액, 에멀젼, 연고, 크림, 오일 또는 에어로졸의 형태로 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아래의 목적을 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도이다:
- 안정성 협심증(stable angina), 불안정성 협심증(unstable angina), 심근 경색(myocardial infarction), 색전증(embolism)(죽상경화증(atherosclerosis)의 합병증 포함, 특히, 색전성 뇌졸중(embolic stroke)), 동맥 혈전증(죽상경화증의 일차 동맥 혈전성 합병증 포함, 특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke)), 정맥 혈전증(특히, 심부 정맥 혈전증), 혈관 손상이나 염증에 부수적인 혈전증(thrombosis)(혈관염(vasculitis), 동맥염(arteritis), 사구체신염(glomerulonephritis) 포함), 정맥 폐쇄병(venoocclusive disease), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환, 혈전증(thrombolysis)을 동반 하거나 동반하지 않는 심근 경색, 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 혈소판감소증(thrombocytohaemia), 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopaenic purpura), 용혈성 요독성 증후군(haemolytic uraemic syndrome)을 비롯한 질환의 치료 또는 예방;
- 패혈증(septicaemia)의 혈전성 합병증, 성인 호흡 부전 증후군(adult respiratory distress syndrome), 항-인지질 증후군(anti-phospholipid syndrome), 헤파린-유도된 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopaenia), 전자간증/자간증(pre-eclampsia/eclampsia)의 예방;
- 특정한 수술 절차(특히, 혈관성형술(angioplasty, PTCA), 다른 혈관 이식 수술, 동맥내막절제술(endarterectomy) 또는 스텐트 삽입(stent placement)과 같은 관상동맥 재건(coronary revascularisation))이후 또는 우발적인 외상이후 심혈관 합병증의 예방;
- 장기 이식편 거부반응(organ graft rejection)의 예방.
더욱 일반적으로, 본 발명은 폐쇄성 폐 질환(occlusive vascular disorder)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도 및 인간과 다른 동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯하여, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관 질환이나 장애; 내장-, 간-, 신장-혈관 질환이나 장애; 심혈 관과 뇌혈관 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물의 용도에 관계한다.
약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도 중에서, 심근 경색, 동맥 혈전증(특히, 혈전성 뇌졸중), 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 안정성과 불안정성 협심증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제제를 위한 용도가 바람직하다.
더 나아가, 본 발명은 시험관내에서 혈액 제품의 보존(가령, 혈소판 농축액의 보존), 또는 체외(extra-corporeal) 혈액이나 혈액 제품 처리 장치(가령, 신장 투석 장치 또는 혈장분리반출(plasmapheresis) 장치) 내에서 폐색(occlusion)의 예방에서 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
본 발명은 또한, 이들 질환을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량(effective amount)을 병든 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
이들 제약학적 조성물의 생산은 선택적으로, 다른 치료에 유용한 물질과 공동으로, 앞서 기술된 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한, 비-독성, 불활성, 치료 적합성 고형이 나 액상 담체 물질과 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 부형제와 함께 생약 투여 형태(galenical administration form) 내로 집어넣음으로써 당업자에게 공지된 방식으로 달성될 수 있다(참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).
화학식 I 화합물에서 지시된 선호(preference)는 필요한 변경을 가하여, 화학식 IP2, 화학식 IP1, 화학식 ICE, 화학식 ICEP2, 화학식 ICEP1, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 IM, 화학식 IO, 화학식 IS, 화학식 IN, 화학식 INL, 화학식 INR, 화학식 ID, 화학식 IT, 화학식 ICO, 화학식 ICP2, 화학식 ICP1, 화학식 IOP2, 화학식 IOP1, 화학식 INP2, 화학식 INP1, 화학식 ISP2, 화학식 ISP1, 화학식 IDTP2 또는 화학식 IDTP1의 화합물 및 화학식 I, 화학식 IP2, 화학식 IP1, 화학식 ICE, 화학식 ICEP2, 화학식 ICEP1, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 IM, 화학식 IO, 화학식 IS, 화학식 IN, 화학식 INL, 화학식 INR, 화학식 ID, 화학식 IT, 화학식 ICO, 화학식 ICP2, 화학식 ICP1, 화학식 IOP2, 화학식 IOP1, 화학식 INP2, 화학식 INP1, 화학식 ISP2, 화학식 ISP1, 화학식 IDTP2 또는 화학식 IDTP1의 화합물의 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입 체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태, 기하학적 이성질체, 용매화합물, 형태학적 형태, 염, 제약학적으로 허용되는 염에 적용될 수 있다. 동일한 선호가 약제로서 이들 화합물, 활성 성분(active principle)으로 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 또는 본 발명에 따른, 질환 치료용 약제의 제조에서 이들 화합물에 용도에 적용된다.
본 발명에 따라, 화학식 I(또는 화학식 IP2, IP1, ICE, ICEP2 또는 ICEP1) 화합물은 아래에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I 화합물의 제조
약어:
아래의 약어는 명세서와 실시예 전반에서 이용된다:
AcOH 아세트산
aq. 수성
cHex 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아마이드
EA 에틸 아세테이트
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HV 높은 진공
MCPBA meta-클로로과벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NEt3 트리에틸아민
org. 유기
Pd/C 탄소 상에 팔라듐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오르포스페이트
TBAF 테트라부틸암모늄 불화물
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
RT 실온
tR 체류 시간(retention time)
전반적인 제조 경로:
다양한 화학식 I 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 전반적인 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에 제시된 화학식 I.1, 화학식 I.2, 화학식 I.3, 화학식 I.4, 화학식 I.5, 화학식 I.6, 화학식 I.7, 화학식 I.8 또는 화학식 II의 모든 화합물에서, W, X, R1, R2, R5a, R5b, R6은 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖고, Y'는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌 또는 알콕시페닐알킬렌이다.
Figure 112007082163315-PCT00041
화학식 I.1의 아민은 화학식 II(Z'는 -NH-PG1이고, PG1은 아민 기능기에 적합한 보호기(protecting group)이다)의 상응하는 보호된 아민의 전환(conversion)으로 획득될 수 있다(반응식 1). 적절한 아민 기능 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(참조: “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).
화학식 I.2 화합물(X1은 -SO2-R17, -COR17 또는 -COOR17이고, R17은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다)은 가급적, 대략 RT에서 NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기의 존재 하에 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 R17-SO2-Cl의 설포닐 클로라이드, 화학식 R17CO-Cl의 산 클로라이드 또는 클로로포름산염 R17O-CO-Cl과의 표준 반응을 수행하는 화학식 I.1-(Z'는 -NH2이다)의 상응하는 아민의 전환으로 획득될 수 있다(반응식 1).
화학식 I.3의 테트라졸 유도체는 아지드화나트륨(나트륨 azide)으로 널리 공지된 방법을 이용한 화학식 II(Z'는 -CN이다)의 상응하는 시아노 유도체의 전환으로 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 I.4 화합물은 널리 공지된 Burgess 시약과 화학식 II(Z'는 -CONH2이다)의 상응하는 아마이드 유도체의 반응으로 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 I.5 화합물은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에 상응하는 화학 식 II 화합물(Z'는 -COOR17이고, R17은 알킬이다)의 가수분해에 의해 제조될 수 있다(반응식 1). 화학식 I.6 화합물은 화학식 I.5의 산의 환원으로 제조될 수 있다(반응식 1). 이런 환원은 -10 내지 0℃ 사이에 NEt3, DIPEA, N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기의 존재 하에 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 I.5의 산과 에틸 클로로포름산염을 반응시키고 NaBH4와 같은 환원제(reducing agent)를 추가함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I.7 화합물은 화학식 II(Z'는 -O-PG2이고, PG2는 알코올 기능기에 대한 적절한 보호기이다)의 상응하는 화합물의 탈보호로 제조될 수 있다(반응식 1). 적절한 알코올 기능 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(참조: “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).
화학식 I.8(X2는 화학식 I(필요한 경우에, 당업자에게 공지된 표준 기술을 이용하여 보호된)에서 정의된 바와 같은 Z 기에 의해 치환된 알킬렌이다)의 화합물은 표준 알킬화(alkylation) 기술에 따라, 가급적 0℃ 내지 RT 사이의 온도에서 칼륨 헥사메틸디실라잔(potassium hexamethyldisilazane), 세슘 탄산염(탄산세슘) 또는 K2CO3과 같은 적절한 염기의 존재 하에 THF 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 I.7의 알코올을 화학식 X2-Br의 브롬화물 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 1).
이에 더하여, 화학식 I 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 획득되는 경우에, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법(가령, 부분입체이성질성 염(diatereomeric salt)의 형성과 분리, 또는 키랄 고정상(chiral stationary phase)에서 크로마토그래피)을 이용하여 분리될 수 있다. 화학식 I 화합물이 부분입체이성질체(diasteromer)의 혼합물 형태로 획득되는 경우에, 이들은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography), HPLC, 결정화(crystallisation) 기술의 적절한 조합으로 분리될 수 있다.
다양한 합성 중간물질의 제조:
화학식 II 화합물의 제조
화학식 II 화합물은 가급적, 대략 RT 온도에서 선택적으로, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기의 존재 하에 DCM, THF 또는 DMF과 같은 적절한 용제 내에서 HOBT, EDCI 염산염, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오르포스페이트와 같은 표준 펩티드 결합 방법으로, 화학식 III 화합물(X, R5a, R5b, R6, Y', Z'는 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는다)을 화학식 IV 화합물(W, R1, R2는 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는다)과 결합시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2).
Figure 112007082163315-PCT00042
대안으로, 화학식 II 화합물은 화학식 III과 IV의 화합물이 관계하는 결합 반응을 위한 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여 화학식 V 화합물(X, R5a, R5b, R6은 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는다)을 화학식 VI 화합물(W, R1, R2, Y', Z'는 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는다)과 결함시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2a).
Figure 112007082163315-PCT00043
화학식 II 화합물을 지향하는 추가 경로는 하기 반응식 2b에 도시된다.
Figure 112007082163315-PCT00044
이러한 추가 경로에 따라, 화학식 III(Z'는 H, -NHPG1 또는 OPG2이다) 화합물은 화학식 III과 IV의 화합물이 관계하는 결합 반응을 위한 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여 화학식 VII(R1은 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는다)의 클로로피리미딘 유도체와 결합될 수 있다. 화학식 VIII의 생성된 중간물질은 선택적으로, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린 화합물과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 HNR2R3의 아민과의 방향족 치환 반응(aromatic substitution reaction)에 의해 화학식 II(W는 -NR3이다)로 전환될 수 있는데, 상기 반응은 가급적, RT 내지 60℃ 사이에서 DCM, THF, MeCN 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 수행된다.
화학식 VIII의 생성된 중간물질은 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 R2OH의 알코올과의 방향족 치환 반응에 의해 화학식 II(W는 -O-이고, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 화합물로 전환될 수도 있는데, 상기 반응은 가급적, 대략 RT에서 THF, MeCN 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 수행된다.
화학식 VIII의 생성된 중간물질은 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 HSR2의 티올(티올)과의 방향족 치환 반응에 의해 화학식 II(W는 -S-이다)의 화합물로 전환될 수도 있는데, 상기 반응은 가급적, 대략 RT에서 THF, MeCN 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 수행된다.
화학식 VIII의 중간물질은 가급적, 대략 RT에서 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에, THF, MeCN 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 적절한 헤테로아릴과의 방향족 치환 반응에 의해 화학식 II(W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성한다)의 화합물로 전환될 수도 있다. 대안으로, 화학식 VIII의 중간물질은 가급적, 0℃에서 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 아지드화 나트륨과의 방향족 치환 반응에 의해 화학식 II(W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 보유하는 질소와 함께, 치 환된 1,2,3-트리아졸릴 고리를 형성한다) 화합물로 전환될 수도 있다. 이후, 이러한 아지드 유도체는 당업자에게 공지된 표준 방법을 이용하여 적절한 알킨과의 반응에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸릴 고리로 전환될 수 있다.
화학식 VIII의 중간물질은 칼륨 포스페이트 또는 K2CO3과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 같은 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에, 선택적으로, 트리페닐포스핀과 같은 적절한 촉매의 존재하에, 디옥산 또는 톨루엔/EtOH 혼합물과 같은 적절한 용제 내에서 스즈키(Suzuki) 반응물, 바람직하게는, 붕소산 또는 에스테르 유도체에 대한 표준 조건에 의해, 바람직하게는, 대략 100℃에서 가열에 의해, 화학식 R2-CH2-B(OR)2(W가 CH2인 경우) 또는 화학식 R2-B(OR)2(W가 단일결합인 경우)(양쪽 경우에, R은 수소 또는 알킬이다)의 반응물을 이용하여 화학식 II(W는 CH2 또는 단일결합이다)의 화합물로 전환될 수도 있다; 대안으로, 화학식 VIII의 중간물질은 가급적, 대략 RT에서 철(III)-아세틸아세토네이트와 같은 적절한 철 촉매(iron 촉매)의 존재 하에 THF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 R2-CH2-MgBr(W가 CH2인 경우) 또는 R2-MgBr(W가 단일결합인 경우)의 마그네슘 유도체를 이용하여 화학식 II(W는 CH2 또는 단일결합이다)의 화합물로 전환될 수도 있다(참조: Furstner A. et al. in J. (2002), 13856-13863). 게다가, 화학식 VIII의 중간물질은 톨루엔과 같은 적절한 용제 내에서 스틸레(Stille) 반응물, 바람직하게는, 트리부틸주석산염 유도체에 대한 표준 조건에 의해, 바람직하게는, 대략 110℃에서 가열에 의해, 화학식 R2-SnBu3의 반응물을 이용하여 화학식 II(W는 단일결합이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
더 나아가, 화학식 VIII의 중간물질은 DIPEA과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에, 트리-(오르토-톨릴)-포스핀과 같은 적절한 리간드의 존재 하에, MeCN과 같은 적절한 용제 내에서 헤크(Heck) 반응물, 바람직하게는, 알켄 유도체에 대한 표준 조건에 의해, 바람직하게는, 대략 90℃에서 가열에 의해, 화학식 R2-CH=CH2의 반응물을 이용하여 화학식 II(W는 -CH=CH-이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
대안으로, 화학식 VIII의 중간물질은 RT에서 NEt3과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-디클로라이드와 같은 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에, 구리(I) 요오드화물(copper(I) iodide)과 같은 적절한 구리 촉매의 존재 하에, DMF와 같은 적절한 용제 내에서 소노가시라(Sonogashira) 반응물, 바람직하게는, 알킨 유도체에 대한 표준 조건에 의해, 화학식 R2C≡CH의 반응물을 이용하여 화학식 II(W는 -C≡C-이다)의 화합물로 전환될 수도 있다. 화학식 II(W는 -C≡C이다)의 화합물은 삼중 결합을 이중 결합 또는 단일 결합으로 환원시켜 화학식 II(W는 -CH=CH- 또는 -CH2-이다)의 화합물로 전환될 수도 있다. 삼중 결합은 가급적, 대략 RT 온도에서 수소 하에, 피리딘과 같은 적절한 용제 내에서 황산바륨 상에 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에 이중 결합으로 환원될 수 있다; 대안으로, 삼중 결합은 가급적, 대략 RT 온도에서 수소 하에, 라네 니켈(Raney Nickel)과 같은 적절한 촉매의 존재 하에 MeOH와 같은 적절한 용제 내에서 단일 결합으로 환원될 수 있다.
화학식 II(-W-R2는 메틸이다)의 화합물을 지향하는 또 다른 경로는 하기 반응식 2c에 도시된다.
Figure 112007082163315-PCT00045
반응식 2c에 도시된 경로에 따라, 상업적으로 구입가능한 메틸-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산염은 RT에서 물, MeOH, THF와 같은 적절한 용제 내에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 표준 조건을 이용하여 비누화시켜 상응하는 산을 획득하고, 상기 산은 화학식 III과 IV 화합물이 관계하는 결합 반응을 위한 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여, 앞서 언급된 화학식 III 화합물과 결합시킨다. 이후, 화학식 IX의 클로로 유도체는 이런 반응(가령, 화학식 VIII 화합물의 상응하는 화학식 II 화합물로의 전환을 위한 앞서 기술된 바와 같은 반응)에 대한 표준 조건을 이용하여 화학식 R1B(OH)2의 붕소산 유도체와의 스즈키 반응에 의해 화학식 II 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II(W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이다)의 화합물을 지향하는 또 다른 경로는 하기 반응식 2d에 도시된다.
Figure 112007082163315-PCT00046
이러한 경로에 따라, 화학식 III 화합물은 화학식 III과 IV 화합물이 관계하는 결합 반응을 위한 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여, 화학식 XXVII의 클로로피리미딘 유도체와 결합될 수 있다. 화학식 XXXI의 생성된 중간물질은 화학식 II(W는 -NR3이다)의 화합물에 대한 앞서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 화학식 HNR7R8의 아민과의 찬핵성 치환 반응(nucleophilic substitution reaction)에 의해 화학식 II(R2는 -NR7R8이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXXI의 생성된 중간물질은 화학식 II(W는 -S-이다)의 화합물에 대한 앞서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 화학식 HSR9의 티올과의 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 II(R2는 -SR9이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II(W는 -CH2-이고, R2는 -SR9이다)의 생성된 화합물은 0℃ 내지 RT의 온도에서 DCM과 같은 적절한 용제 내에서 MCPBA와 같은 표준 산화제(standard oxidising agent)를 이용하여 티올을 산화시킴으로써 화학식 II(R2는 -SO2R10이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXXI의 생성된 중간물질은 가급적, 0℃ 내지 RT 사이의 온도에서 NaH와 같은 염기의 존재 하에, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 RCH2OH의 알코올과의 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 II(W는 단일결합이고, R2는 -CH2OR이고, R은 알킬이다)의 화합물로 전환될 수도 있다.
화학식 II(W는 -NH-이다)의 화합물을 지향하는 또 다른 경로는 하기 반응식 2e에 도시된다.
Figure 112007082163315-PCT00047
이러한 추가적인 경로에 따라, 화학식 VIII의 화합물은 가급적, 대략 90℃ 온도에서 가열함으로써 MeOH에 녹인 암모니아와 반응시킬 수 있다. 화학식 XXXII의 생성된 중간물질은 피리딘과 같은 적절한 용제 내에서 화학식 R11COCl의 산 클로라이드와 결합시킴으로써, 바람직하게는, 대략 70℃에서 가열함으로써 화학식 II(W는 -NH-이고, R2는 COR11이다)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안으로, 화학식 XXXII의 생성된 중간물질은 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 R12SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 결합시킴으로써, 바람직 하게는, 대략 70℃ 온도에서 가열함으로써 화학식 II(W는 -NH-이고, R2는 -SO2R12이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
특정한 경우에, 이탈기(leaving group)로서 클로로를 보유하는 화학식 VIII의 중간물질은 추가 반응(반응식 2f)을 위하여, 이탈기로서 페닐설포닐을 보유하는 화학식 XXXIV의 중간물질로 대체될 수 있다. 화학식 XXXIV의 중간물질은 화학식 II(W는 S이다)의 화합물에 대한 앞서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이후, 화학식 XXXIII의 티올 중간물질은 화학식 II(W는 -CH2-이고, R2는 -SR9이다)의 화합물에 대한 앞서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 중간물질로 산화될 수 있다.
Figure 112007082163315-PCT00048
화학식 III 화합물의 제조
화학식 III 화합물은 화학식 III과 IV 화합물이 관계하는 결합 반응에 대한 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 펩티드 결합 방법을 이용하여, 화학식 V(X, R5a, R5b, R6은 화학식 III에서와 동일한 의미를 갖는다)의 피페라진 유도체를 화학식 X(Y'와 Z'는 화학식 III에서와 동일한 의미를 갖는다)의 화합물과 결합시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 3). 화학식 XI의 생성된 중간물질은 이후, 표준 방법을 이용하여 탈보호(deprotection)하여(참조: “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., WileyInterscience, 1999) 화학식 III 화합물을 산출한다.
Figure 112007082163315-PCT00049
화학식 IV 화합물의 제조
화학식 IV(W는 산소 원자이다)의 카르복시피리미딘 유도체는 하기 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007082163315-PCT00050
화학식 XII(X3은 수소 또는 메톡시이고, R은 알킬이다)의 아세토아세테이트 유도체는 선택적으로, 나트륨메톡시드와 같은 적절한 염기의 존재 하에, EtOH와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 XIII의 아미딘과 반응시키고, 혼합물은 가급적, 60 내지 90℃ 사이의 온도에서 가열한다. 이렇게 획득된 화학식 XIV의 피리미딘 유도 체는 가급적, RT 내지 70℃ 사이의 온도에서 세슘 또는 칼륨 탄산염과 같은 적절한 염기의 존재 하에, DMF, THF 또는 MeCN와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 R2X4-(X4는 할로겐일 수 있다)의 알킬화제(alkylating agent)를 이용하여 알킬화될 수 있다. 이렇게 획득된 화학식 XV의 중간물질은 이후, 당업자에게 공지된 표준 방법을 이용하여 산화될 수 있다.
X3이 수소(바람직한 경우)이면, 화학식 XV의 화합물은 이산화셀레늄의 존재 하에 피리딘 내에서 이를 환류시킴으로써 산화될 수 있다. X3이 메톡시이면, 화학식 XV의 화합물은 가급적, -10 내지 10℃의 온도에서 DCM과 같은 적절한 용제 내에서 삼브롬화붕소와 같은 표준 반응물을 이용하여 탈메틸화될 수 있다; 이렇게 획득된 중간물질 알코올은 적절한 온도에서 물, 디옥산, MeCN 또는 DCM와 같은 적절한 용제 내에서 KMnO4, 질산은, Dess-Martin 페리오디난(periodinane)과 같은 표준 산화제를 이용하여, 1 단계에서 직접적으로 또는 2 단계에서 알데히드를 통하여 산으로 산화될 수 있다. 화학식 XII의 화합물 내에서 -OR이 -CF3이고 X3이 수소인 특정한 경우에, 알킬화 단계가 생략된 점을 제외하고 반응식 4에서 앞서 기술된 바와 동일한 합성 경로가 준용된다.
대안으로, 화학식 IV(W는 산소 원자이다)의 카르복시피리미딘 유도체는 하기 반응식 4a에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112007082163315-PCT00051
이러한 대안적 경로에 따라, 화학식 XIV의 화합물은 표준 조건(가령, 환류에서 포스포릴 클로라이드)을 이용하여 염소 처리하여 화학식 XVI의 화합물을 산출한다. X3이 메톡시인 바람직한 경우에, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 IV의 산으로 전환시키는 앞서 기술된 것들과 동일한 절차를 이용하여 화학식 VII의 상응하는 산으로 전환된다. 이후, 화학식 VII의 화합물은 가급적, 0℃ 내지 RT의 온도에서 NaH와 같은 염기의 존재 하에, THF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 R2OH의 알코올에 의해 치환(방향족 친핵성 치환(aromatic nucleophilic substitution))될 수 있다.
-W-R2가 메틸 기인 특정한 경우에, 하기 반응식 4b에 요약된 제조 경로가 이용된다.
Figure 112007082163315-PCT00052
화학식 XVII의 중간물질은 칼륨 포스페이트와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐과 같은 적한 팔라듐 촉매의 존재 하에, 디옥산과 같은 적절한 용제 내에서 표준 스즈키 조건, 우선적으로, 화학식 R1B(OH)2의 붕소산 유도체를 이용하여, 바람직하게는, 대략 100℃에서 가열하여 상업적으로 구입가능한 메틸-2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산염을 출발 물질로 하여 합성된다. 이후, 화학식 XVII의 화합물은 가급적, 대략 RT 온도에서 물, MeOH 또는 THF와 같은 적절한 용제 내에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 표준 조건을 이용하여 비누화될 수 있다. 화학식 IV(W는 -CH2-이다)의 카르복시피리미딘 유도체는 하기 반응식 4c에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007082163315-PCT00053
화학식 XXIV의 중간물질은 중간물질 XVII를 산화시킴으로써, 예를 들면, 이 산화셀레늄의 존재 하에 디옥산 내에서 이를 환류시킴으로써 합성될 수 있다. 화학식 XXIV의 중간물질은 가급적, 0℃ 내지 RT 사이의 온도에서 MeOH와 DCM의 혼합물 내에서 NaBH4와 같은 표준 환원 조건을 이용하여 환원될 수 있다. 화학식 XXV의 하이드록시 유도체는 이후, 화학식 XVI의 중간물질에 대한 앞서 기술된 조건을 이용하여 염소 처리될 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물은 이후, 화학식 XVII의 중간물질에 대한 앞서 기술된 조건을 이용하여 비누화될 수 있다.
화학식 IV(W는 단일결합이고, R2는 알킬 또는 알콕시알킬 기이다)의 카르복시피리미딘 유도체의 제조를 위한 또 다른 경로는 하기 반응식 4d에 요약된다.
Figure 112007082163315-PCT00054
이러한 추가적인 경로에 따라, 화학식 XXVII(X5는 적절하게 보호된 산소이 다)의 단일치환된 알킨 반응물은 가급적, RT에서
비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 구리(I) 요오드화물과 같은 적절한 구리 촉매의 존재 하에, NEt3과 같은 적절한 용제 내에서 화학식 XXVIII의 산 클로라이드 반응물에 결합될 수 있다. 이렇게 획득된 화학식 XXIX의 중간물질은 이후, 화학식 XIV의 중간물질의 합성을 위한 앞서 기술된 것들과 동일한 조건을 이용하여 화학식 XIII의 아미딘에 결합될 수 있다. 화학식 XXX의 중간물질은 이후, 당업자에 공지된 적절한 방법을 이용하여 산소 보호기로부터 분리될 수 있고, 이러한 유리 하이드록시는 화학식 XV의 중간물질의 산화(oxidation)를 위한 앞서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 더욱 산화될 수 있다.
W가 단일결합이고, R2가 -CH(OH)R 또는 CH2-CH(OH)R이고, R이 알킬 또는 페닐인 특정한 경우에, 화학식 IV의 카르복시피리미딘 유도체는 하기 반응식 4e에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007082163315-PCT00055
화학식 XXIV의 중간물질은 가급적, -78℃의 온도에서 THF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 RMgBr의 마그네슘 브롬화물 유도체와의 반응으로 화학식 XXXV의 중간물질로 전환될 수 있다. 화학식 XXXV의 중간물질은 이후, 화학식 XVII의 중간물질에 대한 앞서 기술된 조건을 이용하여 화학식 XXXVI의 중간물질로 비누화될 수 있다.
대안으로, 화학식 IV의 중간물질은 가급적, 0℃의 온도에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드 용액과 같은 적절한 염기의 존재 하에, THF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 RCHO의 알데히드 유도체와의 반응으로 화학식 XXXVII의 중간물질로 전환될 수 있다.
화학식 V 화합물의 제조
화학식 V 화합물의 제조를 위하여 3가지 상황, 다시 말하면, R5a와 R5b가 모 두 수소인 경우(반응식 5); R5a와 R5b 중에서 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 경우(반응식 5a); R5a와 R5b가 모두 메틸인 경우가 구별되어야 한다.
Figure 112007082163315-PCT00056
화학식 V(R5a와 R5b가 모두 수소이다)의 화합물은 가급적, 대략 RT 온도에서 NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기의 존재 하에, DCM, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용제 내에서 화학식 XVIII(PG1은 아민 기능기에 대한 적절한 보호기다)의 피페라진 유도체를 화학식 R6XCl(X와 R6은 화학식 V에서와 동일한 의미를 갖는다)의 클로로 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 5). 화학식 XIX의 중간물질은 아민의 탈보호를 위한 표준 조건, 바람직하게는, MeOH, EtOH, THF 또는 EA와 같은 적절한 용제 내에서 탄소 상에 팔라듐, 또는 DCM, Et2O, 디옥산 또는 EA와 같은 적절한 용제 내에서 TFA 또는 HCl을 이용하여 보호기 PG1을 분리함으로써 화학식 V의 화합물로 전환된다.
Figure 112007082163315-PCT00057
R5a와 R5b 중에서 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 2가지 경우는 상기 반응식 5a에 도시된다:
- 화학식 V.1 화합물은 화학식 R6XCl의 클로로 유도체와의 직접적인 결합으로 제조될 수 있다(반응식 5a의 위쪽).
- 화학식 V.2(반응식 5a의 아래쪽) 화합물의 경우에, 아민 보호기 PG1에 의한 보호가 먼저 수행된다. 이렇게 획득된 화학식 XX의 중간물질은 이후, 화학식 R6XCl의 클로로 유도체와 결합되고, 화학식 XXI의 결합 산물(coupling product)은 이후, 화학식 XIX의 화합물에 대하여 앞서 기술된 바와 같이 탈보호된다.
R5a와 R5b가 모두 메틸이고 X가 -CO인 특정한 경우에, 이러한 이중치환된 피페라진은 Bishop M. J., et al. in J. Med . Chem . (2003), 623-633에 기술된 절차에 따라 클로로 유도체 R6-CO-Cl에 결합되고 화학식 V의 상응하는 피페라진 유도체 를 산출한다.
화학식 VI 화합물의 제조
화학식 VI의 치환된 피리미딘 유도체는 하기 반응식 6에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007082163315-PCT00058
화학식 IV(W, R1, R2는 화학식 VI에서와 동일한 의미를 갖는다)의 카르복시피리미딘 유도체는 화학식 III과 IV 화합물에 관련된 결합 반응에 위한 앞서 기술된 표준 결합 방법을 이용하여 화학식 XXII(Y'와 Z'는 화학식 VI에서와 동일한 의미를 갖고, PG3은 카르복시 기에 대한 적절한 보호기다)의 아미노산에 결합될 수 있다. 이후, 화학식 XXIII 화합물의 보호기 PG2는 아미노산의 탈보호를 위한 표준 조건을 이용하여 분리시켜 화학식화합물을 산출할 수 있다.
화학식 VII 화합물의 제조
이들 화합물은 앞서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다(참조: “화학식 IV 화합물의 제조”, 반응식 4a).
화학식 X, XII 또는 XIII 화합물의 제조:
상업적으로 구입가능하지 않으면, 이들 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물로부터 당업자에 의해 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명할 뿐 이의 범위를 결코 한정하지 않는다.
이용된 특성화 방법 :
LC-MS 체류 시간(retention time)은 아래의 용리 조건을 이용하여 획득하였다:
A) LC-MS(A):
X-terra 칼럼(MS C18 5 ㎛, 4.6x50 ㎜)을 이용하였다. 2가지 용리 용제는 아래와 같다: 용제 A = 물 + 0.06% 포름산; 용제 B = 아세토니트릴 +% 포름산. 용리제 유속(eluent flow rate)은 3㎖/min이고, 용리의 시작 시점에서부터 시간 t의 함수로 녹아서 분리되는 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배(linear gradient)가 이용된다):
t (min) 0 1 1.25 1.30 1.75
용제 A (%) 95 5 5 95 95
용제 B (%) 5 95 95 5 5
B) LC-MS(B):
Zorbax 칼럼(Agilent SB.Aq 5 ㎛, 4.6x50 ㎜)이 이용되었다. 2가지 용리 용제는 아래와 같다: 용제 A = 물 + 0.06% 포름산; 용제 B = 아세토니트릴 +% 포름산. 용리제 유속(eluent flow rate)은 3㎖/min이고, 용리의 시작 시점에서부터 시간 t의 함수로 녹아서 분리되는 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배(linear gradient)가 이용된다):
t (min) 0 1 1.25 1.30 1.75
용제 A (%) 95 5 5 95 95
용제 B (%) 5 95 95 5 5
C) LC-MS(C):
Zorbax 칼럼(Agilent SB.Aq 5 ㎛, 4.6x50 ㎜)이 이용되었다. 2가지 용리 용제는 아래와 같다: 용제 A = 물 + 0.05% TFA; 용제 B = 아세토니트릴. 용리제 유속은 4.5㎖/min이고, 용리의 시작 시점에서부터 시간 t의 함수로 녹아서 분리되는 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배(linear gradient)가 이용된다):
t (min) 0 1 1.45 1.55
용제 A (%) 95 5 5 95
용제 B (%) 5 95 95 5
이용된 예비 LC-MS 방법:
예비 LC-MS에 의한 정제는 아래에 기술된 조건을 이용하여 수행하였다.
Zorbax 칼럼(PrepHT SB.Aq 5 ㎜, 21.2x50 ㎜)이 이용되었다. 2가지 용리 용 제는 아래와 같다: 용제 A = 물 + 0.2% 포름산; 용제 B = 아세토니트릴 +% 포름산. 용리제 유속은 95㎖/min이고, 용리의 시작 시점에서부터 시간 t의 함수로 녹아서 분리되는 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배(linear gradient)가 이용된다):
I) 예비 LC-MS(I):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용제 A (%) 89.5 89.5 68.5 68.5 0 0 89.5 89.5
용제 B (%) 10.5 10.5 31.5 31.5 100 100 10.5 10.5
II) 예비 LC-MS(II):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용제 A (%) 79 79 58 58 0 0 79 79
용제 B (%) 21 21 42 42 100 100 21 21
III) 예비 LC-MS(III):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용제 A (%) 68.5 68.5 42 42 0 0 68.5 68.5
용제 B (%) 31.5 31.5 58 58 100 100 31.5 31.5
IV) 예비 LC-MS(IV):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용제 A (%) 58 58 31.6 31.6 0 0 58 58
용제 B (%) 42 42 68.4 68.4 100 100 42 42
V) 예비 LC-MS(V):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용제 A (%) 42 42 21 21 0 0 42 42
용제 B (%) 58 58 79 79 100 100 58 58
실시예 1:{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
1.1.((S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
Z-(L)Glu(OtBu)-OH(5), HOBT 수화물(2.5), EDCI 염산염(3.1)은 DCM/THF(1/1, 42㎖)에 용해시켰다. 15분간 교반이후, 1-에톡시카르보닐피페라진(2.6)을 추가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 150㎖의 EA와 60㎖의 NaHCO3 용액을 상기 혼합물에 추가하고 상을 분리하였다. 유기상(organic phase)은 60㎖의 1M NaHSO4 용액과 60㎖의 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV 건조이후, 7의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 478.12.
1.2.((S)-2-아미노-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.1-(7)은 Pd/C(10%, 350㎎)를 포함하는 EtOH(17㎖) 내에서 24시간동안 수소 처리하였다. 혼합물은 셀리트(celite)를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조이후, 5.3의 무색 오일을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.66; [M+H]+: 344.06.
1.3. 6- 메톡시메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-올:
벤자미딘(15), 메틸-4-메톡시아세테이트(18.2), 나트륨메톡시드(MeOH에서 30%, 23.1㎖)를 EtOH(130㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물은 하룻밤동안 환류시켰다. 이는 냉각시키고 여과하였다. 고체는 EtOH로 세척하였다. 생성된 에탄올성 용액은 증발시키고, 잔류물은 고진공(high-vacuum) 건조시켰다. 27의 황갈색 고체를 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.79; [M+H]+: 217.02; [M-H]-: 215.08.
1.4. 4- 사이클로펜틸옥시 -6- 메톡시메틸 -2- 페닐 -피리미딘:
DMF(780㎖)에 녹인 중간물질 1.3(27)의 용액에 Cs2CO3(203.4)과 브로모사이클로펜탄(66.9㎖)을 추가하였다. 혼합물은 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각이후, 물(1.5ℓ)과 EA(1.5ℓ)를 추가하였다. 분리이후, 유기 상은 물(1 ℓ)로 세척하였다. 수상(aqueous phase)은 EA(0.5 ℓ)로 추출하고, 생성된 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. HV 건조이후, 35.5의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.46; [M+H]+: 285.13.
1.5. (6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-일)-메탄올:
DCM(660㎖)에 녹인 중간물질 1.4-(35.5) 용액은 5℃로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도가 10℃를 초과하지 않도록 DCM (500㎖)에 녹인 BBr3(11.8㎖) 용액을 여기에 조심스럽게 추가하였다. 5℃에서 15분후, 얼음조(ice bath)를 떼어내고, 혼합물은 RT에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각하고, 물(1.3 ℓ)과 1M NaOH 용액(1.7 ℓ)을 추가함으로써 조심스럽게 진정시켰다. 혼합물은 하룻밤동안 실온에 방치하고, DCM(600㎖)으로 희석하였다. 상은 분리하고, 수상은 DCM(0.5 ℓ)로 추출하였다. 유기상은 물(0.5 ℓ)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. HV 건조이후, 31의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.24; [M+H]+: 271.15.
1.6. 6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카브알데히드 :
온도가 20℃를 초과하지 않도록 Dess Martin 페리오디난 용액(DCM에서 15 wt%, 150㎖)을 DCM(350㎖)에 녹인 중간물질 1.5(16.5) 용액에 추가하였다. 혼합물은 아르곤 하에 2시간 동안 RT에서 교반하고, DCM(600㎖)과 1M NaOH 용액(600㎖)을 연속적으로 추가함으로써 진정시켰다. 30분간 교반이후, 2가지 상은 분리하고, 유기층은 1M NaOH 용액(100㎖)과 물로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 이는 증발시키고 HV 하에 건조시켜 16의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 10 (s, 1H); 8.5 (d, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.05 (s, 1H); 5.6 (m, 1H); 2.05(m, 2H); 1.9 (m, 4H); 1.65 (m, 2H).
1.7. 6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
질산은(23.7)을 EtOH(1.4 ℓ)/물(1 ℓ)에 녹인 중간물질 1.6(15)과 NaOH(17.9)의 용액에 추가하였다. 혼합물은 RT에서 3시간동안 교반하고, 이후 pH까지 1M HCl 용액으로 산성화시키고, 은(silver)은 여과하여 제거하였다. 여과액은 증발시키고, 생성된 수성 혼합물은 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 cHex에서 재결정화시켰다. HV 건조이후, 12.5의 연한 황색 분말을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 285.06; [M-H]-: 283.26.
1.8. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.7(57㎎), HOBT 수화물(40.6㎎), DIPEA(70㎕), EDCI 염산염(58㎎)은 DMF(1.5㎖)에 용해시켰다. 15분간 교반이후, 중간물질 1.2(103㎎)를 추가하고, RT에서 3시간 30분간 교반을 지속하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물의 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/3)로, 40㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.47; [M+H]+: 610.23.
1.9. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
40㎎의 중간물질 1.8은 TFA/DCM(1/1, 2㎖)에 용해시켰다. RT에서 1시간동안 교반이후, 용제를 제거하고, 잔류물은 톨루엔에 녹이고 증발시켰다. 냉동 건조이후, 24㎎의 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.23; [M+H]+: 554.02; [M-H]-: 552.25.
실시예 2:{(S)-3-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
2.1. 4-((S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- tert - 부톡시카르보닐 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-(L)-Asp(OtBu)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.96; [M+H]+: 464.36.
2.2. 4-((S)-2-아미노-3- tert - 부톡시카르보닐 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(3.27)는 Pd/C(10%, 327㎎)를 포함하는 EA(25㎖) 내에서 하룻밤동안 수소 처리하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조이후, 2.29의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): 4.15 (q, 2H); 4.05 (dd, 1H); 3.6 내지 3.4 (m, 8H); 2.6 (dd, 1H); 2.4 (dd, 1H); 1.6 (s, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
2.3. 4-{(S)-3- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 596.25.
2.4. 4-{(S)-3- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 2.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 540.02; [M-H]-: 538.22.
실시예 3:{(S)-5-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
3.1. 4-((S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5- tert - 부톡시카르보닐 - 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-(L)-Aad(OtBu)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.98; [M+H]+: 492.46.
3.2. 4-((S)-2-아미노-5- tert - 부톡시카르보닐 - 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.1이 중간물질 1.1대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.6 내지 3.4 (m, 8H); 2.25 (m, 2H); 1.9 (br s, 2H); 1.7 (m, 3H); 1.5 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
3.3. 4-{(S)-5- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.2가 중간물질 1.2를 대체하고 DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 624.16.
3.4. 4-{(S)-3- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 568.13; [M-H]-: 566.26.
실시예 4: 4-{2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
4.1. 4-(2- 벤질옥시카르보닐아미노 -아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
Z-Gly-OH(2.09), HOBT 수화물(1.57), DIPEA(1.76㎖), EDCI 염산염(1.96)은 DCM/DMF(60㎖/15㎖)에 용해시켰다. 15분간 교반이후, 1-에톡시카르보닐피페라진(1.49㎖)을 추가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. EA와 NaHCO3 용액을 혼합물에 추가하고, 상을 분리하였다. 유기상은 1M NaHSO4 용액과 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV 건조이후, 3.5의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.91; [M+H]+: 350.14; [M-H]-: 349.11.
4.2. 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 2, 단계 2.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.70; [M+H]+: 216.13.
4.3. 4-{2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산(57㎎), HOBT 수화물(34㎎), EDCI 염산염(44㎎)은 DMF(1㎖)에 용해시켰다. 15분간 교반이후, DMF(0.5㎖)에 녹인 중간물질 4.2(47㎎)을 추가하고 RT에서 6시간동안 교반을 지속하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물에 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/2)와 예비 TLC(EA)를 순차적으로 수행하여 42㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.27; [M+H]+: 481.99.
실시예 5: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
5.1. 4-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-Val-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다,
LC-MS (C): tR = 0.89; [M+H-Boc]+: 258.26.
5.2. 4-((S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
중간물질 5.1-(329㎎)은 EA(5㎖)에 용해시키고, 디옥산에 녹인 4M HCl 용액을 추가하였다. 완결이후, 이들 용제는 제거하고, 잔류물은 냉동 건조시켜 280㎎의 원하는 염산염을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.57; [M+H]+: 258.25.
5.3. 4-{(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 3- 메틸 - 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산(20㎎), 1-HOBT 수화물(10.4㎎), DIPEA(21㎕), EDCI 염산염(14.8㎎)을 THF/DCM(1/4, 5㎖)에 용해시켰다. 15분간 교반이후, 중간물질 5.2(20.6㎎)를 추가하고, 완결 때까지 RT에서 교반을 지속하였다. DCM과 NaHCO3 용액을 상기 혼합물에 추가하고 상을 분리하였다. 유기상은 1M NaHSO4 용액과 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 예비 TLC(DCM/MeOH 5%)로, 20㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 524.06.
실시예 6: 4-{(S)-3-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
6.1. 4-((S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- 카르바모일 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-(L)-Asn-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다,
LC-MS (B): tR = 0. 84; [M+Na]+: 428.97.
6.2. 4-((S)-2-아미노-3- 카르바모일 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시 예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 7 (br s, 1H); 5.5 (br s, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.7 내지 3.4 (m, 8H); 2.45 (m, 2H); 2.1 (br s, 2H); 1.25 (t, 3H).
6.3. 4-{(S)-3- 카르바모일 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H]+: 539.29; [M-H]-: 537.21.
실시예 7: 4-{(S)-4-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
7.1. 4-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4- 카르바모일 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-Gln-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.71; [M+H]+: 387.33.
7.2. 4-((S)-2-아미노-4- 카르바모일 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 7.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시 예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.46; [M+H]+: 287.27.
7.3. 4-{(S)-4- 카르바모일 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 7.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 552.96; [M-H]-: 551.28.
실시예 8: 4-{(S)-3-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
8.1. 4-((S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-(L)-Dap(Boc)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.03; [M+H]+: 479.11.
8.2. 4-((S)-2-아미노-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 8.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 5.35 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.65 내지 3.5 (m, 8H); 3.05 (m, 1H); 2.05 (br s, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
8.3. 4-{(S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 8.2가 중간물질 5.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): 1.22min; 611.17 [M+H]+; 609.26 [M-H]-.
8.4. 4-{(S)-3-아미노-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 8.3이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.87; [M+H]+: 511.11.
실시예 9: 4-{(S)-6-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
9.1. 4-((S)-6- 벤질옥시카르보닐아미노 -2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 헥사노일 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-Lys(Z)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.96; [M+H]+: 520.62.
9.2. 4-((S)-2-아미노-6- 벤질옥시카르보닐아미노 - 헥사노일 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 9.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.73; [M+H]+: 421.33.
9.3. 4-{(S)-6- 벤질옥시카르보닐아미노 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-헥사노일}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 687.27; [M-H]-: 685.33.
9.4. 4-{(S)-6-아미노-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 헥사노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.88; [M+H]+: 553.03.
실시예 10: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
10.1. 4-((S)-3- 벤질옥시 -2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-Ser(Bzl)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H-Boc]+: 335.87.
10.2. 4-((S)-2-아미노-3- 벤질옥시 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 10.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.65; [M+H]+: 335.97.
10.3. 4-{(S)-3- 벤질옥시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 602.14.
10.4. 4-{(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 하이드록시 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 512.11; [M-H]-: 510.31.
실시예 11: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-하이드록시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
4-{(S)-3-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(64㎎)는 THF(1㎖)에 용해시키고 -10℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린(13㎕)과 에틸 클로로포름산염(11㎕)을 추가하고, -10℃에서 10분후, 보로수소화나트륨(13.5㎎)을 추가하였다. 5분후, 혼합물은 0℃로 데우고, MeOH를 10분간 추가하였다. 용제를 제거하였다. 잔류물은 EA에 녹이고, 1M HCl 용액, 물, NaHCO3의 10% 용액, NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC(DCM/MeOH 5%)로, 31㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.14; [M+H]+: 525.99.
실시예 12와 13의 화합물은 각각, 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르와 4-{(S)-5- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여, 실시예 11의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 12: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-하이드록시-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 540.09.
실시예 13: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-6-하이드록시-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 554.14; [M-H]-: 552.41.
실시예 14: 4-{(S)-3-아세틸아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
4-{(S)-3-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염(80㎎)은 DCM(2㎖)에 용해시키고 NEt3(45㎕)을 추가하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 아세틸클로라이드(11㎕)를 추가하였다. 15분간 교반이후, 이는 RT으로 데웠다. 45분후, 용액은 증발시키고, 잔류물은 EA/물에 녹였다. 유기상은 NaCl 용액으로 세척하고, 수상은 EA 로 역추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC(DCM/MeOH 10%)로, 41㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 552.97; [M-H]-: 551.21.
실시예 15와 16의 화합물은 아세틸 클로라이드 대신에, 각각 메틸클로로포름산염과 메실클로라이드를 이용하여, 실시예 14의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 15: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메톡시카르보닐아미노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 568.99; [M-H]-: 567.28.
실시예 16: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메탄설포닐아미노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 589.00; [M-H]-: 587.23.
실시예 17: 4-{(S)-4-카르복시메톡시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
17.1. 4-{(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 에톡시카르보닐메톡시 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-하이드록시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(16.8㎎)는 아르곤 하에 THF(1㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 칼륨 비스 -(트리메틸실릴)-아마이드(톨루엔에서 0.5M, 8㎕) 및 5분후, 에틸브로모아세테이트(5㎕)를 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 1시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물은 물에 녹이고 EA로 2회 추출하였다. 유기층은 물과 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 19㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.21; [M+H]+: 612.38.
17.2. 4-{(S)-4- 카르복시메톡시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 17.1-(19㎎)과 LiOH(2.6㎎)는 THF/물(1/1, 1㎖)에 용해시켰다. RT에서 하룻밤동안 교반한 이후, THF를 증발시켰다. 남아있는 수상은 EA로 추출하고 산성화시켰다(1M HCl 용액). 이는 EA로 추출하고, 생성된 유기층은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 예비 LC-MS(IV)에 의한 정제로, 1㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 584.32; [M-H]-: 582.38.
실시예 18: 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
18.1. 4-{(S)-3- 시아노 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
4-{(S)-3-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(67㎎)는 아르곤 하에 DCM(2㎖)에 용해시키고, Burgess 반응물(103㎎)을 조금씩 추가하였다. RT에서 1시간 교반이후, 상기 용제를 제거하고, 정제되지 산물은 예비 TLC(EA/Hept 1/1)로 정제하여 35 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 521.08.
18.2. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 18.1-(35㎎), 아지드화 나트륨(52㎎), NH4Cl(43㎎)은 DMF(1㎖)에 현탁시켰다. 혼합물은 전자레인지 내에서 150℃에서 1시간동안 가열하였다. 1M HCl 용액을 추가하여 이를 산성화시키고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC(DCM/MeOH 5%/AcOH 1%)로, 20㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 564.06.
실시예 19: 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
19.1. 4-{(S)-4- 시아노 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여, 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 18, 단계 18.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 535.27.
19.2. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 19.1이 중간물질 18.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 18, 단계 18.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 578.29; [M-H]-: 576.28.
실시예 20: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
20.1. 4-[(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 시아노 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-4-시아노-Phe-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 431.09.
20.2. 4-[(S)-2-아미노-3-(4- 시아노 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 20.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.68; [M+H]+: 331.17.
20.3. 4-{(S)-3-(4- 시아노 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 597.34; [M-H]-: 595.40.
20.4. 4-{(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-[4-(1H- 테트라졸 -5-일)-페닐]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.3이 중간물질 18.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 18, 단계 18.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 640.11; [M-H]-: 638.36.
실시예 21: 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
21.1. 4-[(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- tert - 부톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-p-카르복시-Phe(OtBu)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
21.2. 4-[(S)-2-아미노-3-(4- 카르복시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 21.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.63; [M+H]+: 350.14.
21.3. 4-[(S)-2-아미노-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
중간물질 21.2(375㎎)는 MeOH(3㎖)에 녹인 HCl의 3M 용액에 용해시킴으로써 에스테르화(에스테rification)시켰다. RT에서 2시간후, 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 냉동 건조시켜 413㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.67; [M+H]+: 364.13.
21.4. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테 르:
상기 화합물은 중간물질 21.3이 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 630.39; [M-H]-: 628.31.
21.5. 4-{(S)-3-(4- 카르복시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 21.4가 중간물질 17.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 616.16; [M-H]-: 614.32.
실시예 22: 4-{(S)-3-(4-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
22.1. 4-[(S)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-(L)-Tyr(Bzl)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 512.36.
22.2. 4-[(S)-2-아미노-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 22.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.77; [M+H]+: 412.31.
22.3. 4-{(S)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 22.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.32; [M+H]+: 678.18.
22.4. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 22.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 588.20; [M-H]-: 586.13.
22.5. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐메톡시 -페닐)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 22.4-(41㎎)와 탄산세슘(47㎎)은 DMF(1㎖)에 용해시키고, 메틸브로모아세테이트(12㎖)를 추가하였다. RT에서 하룻밤동안 교반한 이후, 5㎖의 물을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 물과 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 38㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.24; [M+H]+: 660.18.
22.6. 4-{(S)-3-(4- 카르복시메톡시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 22.5가 중간물질 17.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 646.40; [M-H]-: 644.39.
실시예 23: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-카르복시메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
23.1. 6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-올:
벤자미딘 염산염(1.56), 에틸 아세토아세테이트(1.26㎖), 나트륨메톡시드(MeOH에서 30%, 3.7㎖)는 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물은 하룻밤동안 환류시켰다. 이는 냉각하고, 백색 현탁액은 여과하였다. 고체는 물로 세척하고 고진공 건조시켰다. 1.83의 백색 고체를 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.75; 187.07 [M+H]+; 185.20 [M-H]-.
23.2. 4- 클로로 -6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘:
오산화인(8㎖)은 중간물질 23.1-(935㎎)의 교반된 분말에 천천히 추가하였다. 용액은 2시간동안 환류시키고, 냉각하고, 분쇄된 얼음 상에 조심스럽게 추가하였다. 30분간 교반한 이후, 획득된 현탁액은 EA로 2회 추출하였다. 유기층은 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV이후, 960㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.28; [M+H]+: 204.96; [M+H]-: 203.21.
23.3. (6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4- 일옥시 )-아세트산 메틸 에스테르:
메틸 글리콜산염(188㎕)을 무수성 DMF(3㎖)에 담긴 NaH(100㎎) 현탁액에 추가하였다. 30분간 교반한 이후, DMF(1㎖)에 용해된 중간물질 23.2(510㎎)를 추가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. NH4Cl 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물(580 ㎎, 85% 순도)은 다음 단계에 직접 이용되었다.
23.4. 6- 메톡시카르보닐메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
피리딘(18㎖)에 담긴 이산화셀레늄(290㎎)과 중간물질 23.3(458㎎)의 혼합물은 64시간동안 환류시켰다. 냉각한 이후, pH 3-4까지 구연산 용액을 추가하였다. 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 구연산 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. NMR 분석에서, 원하는 산물은 대략 50% 순도인 것으로 나타났다. 이는 그럼에도 불구하고, 다음 단계에 직접 이용되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99; [M+H]+: 289.01; [M-H]-: 287.00.
23.5. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 메톡시카르보닐메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 23.3(115 ㎎, 50% 순도), HOBT 수화물(40㎎), EDCI 염산염(58㎎)은 0℃에서 DMF(1㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 15분간 교반한 이후, DMF(0.5㎖)에 녹인 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(103㎎)를 추가하고 RT에서 16시간동안 교반을 지속하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/4 내지 1/1)로, 37㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.23; [M+H]+: 614.19.
23.6. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 카르복시메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.5가 중간물질 17.1을 대체하고 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조 되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15; [M+H]+: 600.13; [M-H]-: 598.26.
23.7. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 카르복시메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.6이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94; [M+H]+: 544.03; [M-H]-: 542.09.
실시예 24: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로폭시-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
24.1. 4- 클로로 -6- 메톡시메틸 -2- 페닐 -피리미딘:
오산화인(20㎖)을 6-메톡시메틸-2-페닐-피리미딘-4-올(4.3)의 교반된 분말에 추가하였다. 용액은 1시간 30분간 환류시키고, 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 조심스럽게 추가하였다. After 30분간 교반한 이후, 획득된 현탁액은 EA로 2회 추출하였다. 유기층은 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 고진공이후, 4.17의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.28; [M+H]+: 237.03; [M-H]-: 235.09.
24.2. (6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-일)-메탄올:
DCM(25㎖)에 녹인 BBr3(1.83㎖) 용액을 아르곤 하에 0℃에서 DCM(90㎖)에 녹인 중간물질 24.1-(4.17) 용액 내로 주입하였다. 0℃에서 30분후, 반응이 완결되었다. 이는 Et2O(100㎖), 물(100㎖), 1M NaOH 용액(100㎖)의 추가로 진정시켰다. RT에서 1시간동안 교반한 이후, 혼합물은 DCM으로 추출하고, 유기층은 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 오일은 압착하여 짜내고, 획득된 고체는 Hept로 세척하였다. HV 건조이후, 3.29의 베이지색 분말을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05; [M+H]+: 223.12; [M-H]-: 221.11.
24.3. 6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
중간물질 24.2(2.2)는 디옥산(50㎖)에 용해시키고, 물(350㎖)에 녹인 NaOH(398㎎) 용액을 추가하고, 이후 KMnO4-(4.7)를 추가하였다. 혼합물은 RT에서 2시간 30분간 교반하였다. 2M aq. HCl 용액(50㎖)을 상기 용액에 추가하였다. 이는 1시간동안 교반하고 여과하였다. 용액은 EA로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. HV 건조이후, 2.24의 연한 황색 분말을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 235.02; [M+H]+: 237.03; [M-H]-: 233.08.
24.4. 2- 페닐 -6- 프로폭시 -피리미딘-4- 카르복실산 :
1-프로판올(46㎕)을 0℃에서, 무수성 THF(1㎖)에 담긴 NaH(24㎎)의 현탁액에 추가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 이후, THF(0.6㎖)에 용해된 중간물질 24.3(47 ㎎)을 추가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. HCl의 1M 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물은 다음 단계에 직접 이용되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18; [M+H]+: 258.75; [M-H]-: 257.07.
24.5. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 프로폭시 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.4가 중간물질 1.7을 대체하고 반응물이 하룻밤동안 방치되고 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 584.14.
24.6. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 프로폭시 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.5가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 528.08; [M-H]-: 526.21.
실시예 25: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
25.1. 6-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
에틸렌 글리콜(34㎕)을 0℃에서, 무수성 THF(2㎖)에 담긴 나트륨 수소화물(24㎎) 현탁액에 추가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 이후, THF(1.2㎖)에 용해된 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산(47㎎)을 추가하였다. 혼합물은 RT로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 1M HCl 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다.
LC-MS (A): tR = 0.84; [M+H]+: 260.87; [M-H]-: 259.14.
25.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14; [M+H]+: 586.20; [M-H]-: 584.26.
25.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.2가 중간물질 1.8을 대체하고 표제 화합물이 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92; [M+H]+: 529.91; [M-H]-: 528.22.
실시예 26: 4-{(S)-2-[(6-벤질옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
26.1. 6- 벤질옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 벤질 알코올이 에틸렌 글리콜을 대체하는 점을 제외하고 실시예 25, 단계 25.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 306.74; [M-H]-: 305.12.
26.2. 4-{(S)-2-[(6- 벤질옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 26.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 632.19.
26.3. 4-{(S)-2-[(6- 벤질옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 26.2가 중간물질 1.8을 대체하고 표제 화합물이 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제된 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 576.29; [M-H]-: 574.35.
실시예 27: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
27.1. 6- 사이클로프로필메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 사이클로프로필메탄올이 에틸렌 글리콜을 대체하는 점을 제외하고 실시예 25, 단계 25.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.17min; [M+H]+: 270.89; [M-H]-: 269.10.
27.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로프로필메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 596.24.
27.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로프로필메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.2가 중간물질 1.8을 대체하고 표제 화합물이 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 540.27; [M-H]-: 538.33.
실시예 28: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
28.1. 6- 사이클로헥실옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 사이클로헥실 알코올이 에틸렌 글리콜을 대체하는 점을 제외하고 실시예 25, 단계 25.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 298.78; [M-H]-: 297.17.
28.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로헥실옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.54; [M+H]+: 624.11.
28.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로헥실옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.2가 중간물질 1.8을 대체하고 표제 화합물이 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.27; [M+H]+: 568.32; [M-H]-: 566.38.
실시예 29: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로폭시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
29.1. 6- 이소프로폭시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 이소프로필 알코올이 에틸렌 글리콜을 대체하는 점을 제외하 고 실시예 25, 단계 25.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.17; [M+H]+: 258.93; [M-H]-: 257.14.
29.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이소프로폭시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 584.06.
29.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 이소프로폭시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15; [M+H]+: 528.08; [M-H]-: 526.21.
실시예 30: 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
30.1. 6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 MeOH가 에틸렌 글리콜을 대체하는 점을 제외하고 실시예 25, 단계 25.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 231.08; [M-H]-: 229.49.
30.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.30; [M+H]+: 556.26.
30.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.37; [M+H]+: 500.04; [M-H]-: 498.14.
실시예 31: 4-{3-(3-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
31.1. 2-아미노-3-(3- 하이드록시 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르:
DL-m-티로신(1)은 RT에서 2시간동안, MeOH(10㎖)에 녹인 HCl의 3M 용액 내에서 교반하였다. 상기 용제를 제거하고, HV 건조이후, 1.43의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.49; [M-H]-: 230.32.
31.2. 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3- 하이드록시 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르:
중간물질 31.1-(1.43)과 NEt3(1.72㎖)은 THF(10㎖)에 용해시키고 Boc 무수물(1.35)을 추가하였다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 20㎖의 DCM을 추가하고, 혼합물은 물과 NaCl 용액으로 세척하였다. 수상은 DCM으로 역추출하고, 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 1.77의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.96; [M-H]-: 294.20.
31.3. 3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.2가 중간물질 22.4를 대체하고 벤질 브롬화물이 메틸브로모아세테이트를 대체하는 점을 제외하고 실시예 22, 단계 22.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H-Boc]+: 286.10.
31.4. 3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산:
상기 화합물은 중간물질 31.3이 중간물질 17.1을 대체하고 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조 되었다.
LC-MS (C): tR = 0.98
31.5. 4-[3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산이 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H+Na]+: 534.16.
31.6. 4-[2-아미노-3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 31.5이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.76; [M+H]+: 412.19.
31.7. 4-{3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.6이 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.20; [M+H]+: 678.07.
31.8. 4-[2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(3- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.7이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 예비 TLC(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 588.27; [M-H]-: 586.63.
31.9. 4-[2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(3- 에톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.8이 중간물질 22.4를 대체하고 에틸브로모아세테이트가 메틸브로모아세테이트를 대체하는 점을 제외하고 실시예 22, 단계 22.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 674.53.
31.10. 4-{3-(3- 카르복시메톡시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.9가 중간물질 17.1을 대체하고 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 646.40; [M-H]-: 644.46.
실시예 32: 4-{3-(2-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 32.1 내지 32.9 및 실시예 32의 화합물(= 화합물 32.10)은 DL-o-티로신이 단계 32.1에서 DL-m-티로신을 대체하는 점을 제외하고, 각각, 중간물질 31.1 내지 31.9 및 실시예 31의 화합물(= 화합물 31.10)에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
32.1. 2-아미노-3-(2- 하이드록시 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르:
LC-MS (C): tR = 0.50
32.2. 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2- 하이드록시 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.00; [M+H-Boc]+: 196.14.
32.3. 3-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H-Boc]+: 286.10.
32.4. 3-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산:
LC-MS (C): 0.99min; [M+H-Boc]+: 272.14.
32.5. 4-[3-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 512.31.
32.6. 4-[2-아미노-3-(2- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
LC-MS (B): tR = 0.78; [M+H]+: 412.19.
32.7. 4-{3-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (C): tR = 1.21; [M+H]+: 678.09.
32.8. 4-[2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.21; [M+H]+: 588.34; [M-H]-: 586.33.
32.9. 4-[2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2- 에톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 674.73.
32.10. 4-{3-(2- 카르복시메톡시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 646.33; [M-H]-: 644.32.
실시예 33: 4-{(S)-2-(4-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 33.1 내지 33.9 및 실시예 33의 화합물(= 화합물 33.10)은 4- 하이드록시 -L 페닐글리신이 단계 33.1에서 DL-m-티로신을 대체하는 점을 제외하고, 각각, 중간물질 31.1 내지 31.9 및 실시예 31의 화합물(= 화합물 31.10)에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
33.1. (S)-아미노-(4- 하이드록시 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 0.37; [M+H-Me]+: 165.07.
33.2. (S)- tert - 부톡시카르보닐아미노 -(4- 하이드록시 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 0.93; [M-H]-: 280.15.
33.3. (S)-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산 메틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H-Boc]+: 270.11.
33.4. (S)-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산:
LC-MS (B): tR = 1.08; [M-H]-: 356.16.
33.5. 4-[(S)-2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (C): tR = 1.03; [M+H]+: 498.27.
33.6. 4-[(S)-2-아미노-2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
LC-MS (B): tR = 0.77; [M+H]+: 399.37.
33.7. 4-{(S)-2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (C): tR = 1.19; [M+H]+: 664.07.
33.8. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 574.34.
33.9. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(4- 에톡시카르보닐메톡시 -페닐)-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테 르:
LC-MS (B): tR = 1.24; [M+H]+: 660.53.
33.10. 4-{(S)-2-(4- 카르복시메톡시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 632.61; [M-H]-: 630.32.
실시예 34: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르:
34.1. 2-[(S)-(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜탄이산 5- tert -부틸 에스테르 1- 메틸 에스테르:
상기 화합물은 H-Glu(OtBu)-OMe가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hex 1/4)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.46; [M+H]+: 484.07.
34.2. 2-[(S)-(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜탄이산 5- tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.1이 중간물질 17.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 100/10/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.37; [M+H]+: 470.02; [M-H]-: 468.22.
34.3. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.2가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르가 중간물질 5.2을 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.54; [M+H]+: 672.24.
34.4. 4-[(S)-(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-피페라진-1-일- 펜탄산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95; [M+H]+: 538.08.
34.5. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 프로프 -2- 이닐 에스테르:
중간물질 34.4-(30㎎)는 DCM(500㎕)에 용해시키고, 프로파르길 클로로포름산염(6㎕)과 트리에틸아민(9㎕)을 추가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하고, DCM으 로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV이후, 27㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 651.25.
34.6. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 프로프 -2- 이닐 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.5가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 564.12; [M-H]-: 562.32.
실시예 35: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
35.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 부틸 클로로포름산염이 프로파르길 클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 34, 단계 34.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.56; [M+H]+: 638.23.
35.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 582.12; [M-H]-: 580.32.
실시예 36: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르:
36.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 이소부틸 에스테르:
상기 화합물은 이소부틸 클로로포름산염이 프로파르길 클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 34, 단계 34.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.56; [M+H]+: 638.16.
36.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 이소부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 36.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.31; [M+H]+: 582.12; [M-H]-: 580.32.
실시예 37: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르:
37.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르:
상기 화합물은 네오펜틸 클로로포름산염이 프로파르길 클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 34, 단계 34.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.60; [M+H]+: 652.14.
37.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.34; [M+H]+: 596.18; [M-H]-: 594.24.
실시예 38: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르:
38.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르:
상기 화합물은 이소프로필 클로로포름산염이 프로파르길 클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 34, 단계 34.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.53; [M+H]+: 624.24.
38.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.27; [M+H]+: 568.06; [M-H]-: 566.26.
실시예 39: (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산:
39.1. 4-[(S)-(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소- 펜탄산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 1-(2-푸로일)피페라진이 중간물질 5.2을 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 632.27.
39.2. (S)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5 [4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소- 펜탄산 :
상기 화합물은 중간물질 39.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 100/10/1)와 예비 LCMS(III)에 의해 순차적으로 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18; [M+H]+: 576.10; [M-H]-: 574.16.
실시예 40: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르:
40.1. 피페라진-1,4-디카르복실산 벤질 에스테르 페닐 에스테르:
상기 화합물은 페닐 클로로포름산염이 프로파르길 클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 34, 단계 34.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.13; [M+H]+: 340.81.
40.2. 피페라진-1- 카르복실산 페닐 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.67; [M+MeCN+H]+: 248.24.
40.3. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미 딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 페닐 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 중간물질 40.2가 중간물질 5.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.51; [M+H]+: 658.32.
40.4. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 페닐 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 100/10/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 602.14; [M-H]-: 600.27.
실시예 41: (S)-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산:
41.1. 4- 벤조일 -피페라진-1- 카르복실산 벤질 에스테르:
피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(500㎎)는 DCM(5㎖)에 용해시키고, 혼합물은 0℃로 냉각하였다. 벤조일 클로라이드(290㎕)와 NEt3(379㎕)을 추가하였다. 혼합물은 48시간동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV이후, 650㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05; [M+H]+: 324.87.
41.2. 페닐 -피페라진-1-일- 메타논 :
상기 화합물은 중간물질 41.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.47; [M+H]+: 191.01.
41.3. 5-((S)-4- 벤조일 -피페라진-1-일)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소- 펜탄산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산 을 대체하고, 중간물질 41.2가 중간물질 5.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 642.25.
41.4. (S)-5-(4- 벤조일 -피페라진-1-일)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소- 펜탄산 :
상기 화합물은 중간물질 41.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실 시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 100/10/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 586.07; [M-H]-: 584.20.
실시예 42: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
42.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 벤질-피페라진 카르복실산염이 중간물질 5.2을 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.53; [M+H]+: 672.31.
42.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 42.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 616.20; [M-H]-: 614.26.
실시예 43: (S)-5-(4-부티릴-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산:
43.1. 4- 부티릴 -피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 1-Boc-피페라진이 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 대체하고, 부티릴 클로라이드가 벤조일 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 41, 단계 41.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 3.35 (m, 8H); 2.25 (t, 2H); 1.5 (q, 2H); 1.4 (s, 9H); 0.85 (t, 3H).
43.2. 1-피페라진-1-일-부탄-1-원 염산염:
상기 화합물은 중간물질 43.1이 중간물질 5.1을 대체하고 Et2O가 EA를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.93; [M+CF3COOH+H]+: 268.31.
43.3. 5-((S)-4- 부티릴 -피페라진-1-일)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소- 펜탄산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 43.2가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 1-피페라진-1-일-부탄-1-원 염산염이 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 608.30.
43.4. (S)-5-(4- 부티릴 -피페라진-1-일)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소- 펜탄산 :
상기 화합물은 중간물질 43.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 552.14; [M-H]-: 550.34.
실시예 44: (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일]-펜탄산:
44.1. 4-(프로판-1- 설포닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 1-Boc-피페라진이 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 대체하고, 1-프로판설포닐 클로라이드가 벤조일 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 41, 단계 41.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 3.85 (br s, 2H); 3.35 (m, 4H); 3.1 (m, 4H); 1.65 (q, 2H); 1.4 (s, 9H); 0.95 (t, 3H).
44.2. 1-(프로판-1- 설포닐 )-피페라진 염산염:
상기 화합물은 중간물질 44.1이 중간물질 5.1을 대체하고 Et2O가 EA를 대체 하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.45; [M+MeCN+H]+: 234.38.
44.3. (S)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1- 설포닐 )-피페라진-1-일]- 펜탄산 tert -부틸 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 중간물질 44.2가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.45; [M+H]+: 644.18; [M-H]-: 643.91.
44.4. (S)-4-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5 -옥소-5-[4-(프로판-1- 설포닐 )-피페라진-1-일]- 펜탄산 :
상기 화합물은 중간물질 44.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 588.15; [M-H]-: 586.21.
실시예 45: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
45.1. 3- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
2-메틸피페라진(1)은 MeOH(12㎖)에 용해시키고 AcOH(1.8㎖)를 추가하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 에틸 클로로포름산염(0.95㎖)을 60분간 추가하였다. 혼합물은 RT으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 물을 추가하고 MeOH를 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔으로 추출하고, 유기층은 물로 세척하였다. 모아진 수층은 2M NaOH 용액으로 pH 14로 염기화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 모아진 유기층은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 936㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H); 2.4 (t, 1H); 1.6(br s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
45.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-3- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 중간물질 45.1이 중간물질 5.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.49; [M+H]+: 624.19.
45.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-3- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 45.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 568.13; [M-H]-: 566.40.
실시예 46: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
46.1. 3- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 벤질 클로로포름산염이 에틸 클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 45, 단계 45.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.35 (m, 5H); 5.1 (s, 2H); 4 (br s, 2H); 2.8 (m, 4H); 2.45 (br s, 1H); 1.6 (s, 1H); 1.05 (t, 3H).
46.2. 2- 메틸 -피페라진-1,4-디카르복실산 4-벤질 에스테르 1-에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 46.1이 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 대체하고, 에틸 클로로포름산염이 벤조일 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 41, 단계 41.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 7.35 (m, 5H); 5.1 (s, 2H); 4.2 (br s, 1H); 4.1 (q, 2H); 3.9 (d, 1H); 3.75(m, 2H); 3 (m, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
46.3. 2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 46.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.2 (m, 1H); 4.1 (q, 2H); 3.8 (d, 1H); 2.9 (m, 3H); 2.7 (m, 2H); 1.6(br s, 1H); 1.2 (2t, 6H).
46.4. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 중간물질 46.3이 중간물질 5.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.50; [M+H]+: 624.17.
46.5. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 46.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하 지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 568.06; [M-H]-: 566.33.
실시예 47: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-trans-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
47.1. trans-2,5-디메틸-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
물(1㎖)에 용해된 메탄술폰산(1.136㎖)을 trans-2,5-디메틸피페라진(1)에 추가하였다. 이는 온도가 40℃를 초과하여 상승하지 않도록 얼음조(ice bath)에서 냉각시켰다. 25℃에서, EtOH(1.2㎖)를 상기 혼합물에 추가하고 칼륨 아세테이트의 50% 용액을 추가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 최종적으로, THF에 용해된 에틸 클로로포름산염을 추가하였다. 칼륨 아세테이트의 50% 용액을 다시 추가하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물은 RT에서 추가로 1시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물은 EA로 희석하고, 유기상은 분리하고 1M HCl 용액으로 세척하였다. 수층은 pH 10까지 NaOH 용액으로 염기화시키고 EA로 추출하였다. 모아진 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 740㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 4 (q, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.4 (d, 1H); 3.1 (dd, 1H); 2.95 (dd, 2H); 2.3(dd, 1H); 1.15 (d와 t, 6H); 1 (d, 3H).
47.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미 딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-trans-2,5-디메틸-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄이산 5- tert-부틸 에스테르가 6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 중간물질 47.1이 중간물질 5.2를 대체하고, DIPEA가 이용되지 않은 점을 제외하고 실시예 5, 단계 5.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.52; [M+H]+: 638.23.
47.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-trans-2,5-디메틸-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 41.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.27; [M+H]+: 582.12; [M-H]-: 580.46.
실시예 48: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
48.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
아르곤 하에, 옥살릴 클로라이드(0.843㎖)를 아세토니트릴(50㎖)에 녹인 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산(1.17) 용액에 추가하고, 이는 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고 NEt3(2.07㎖) 및 10㎖ 아세토니트릴에 녹인 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(1.7)를 순차적으로 추가하였다. 이는 아르곤 하에 RT에서 1시간동안 교반하였다. 물을 추가하고, 반응 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/3 내지 1/2)에 의한 정제로, 1.61의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M-H]-: 558.30.
48.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 메틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 48.1(56㎎)은 THF(0.3㎖)에 용해시키고 THF에 녹인 메틸아민의 0.4㎖의 2M 용액을 추가하였다. 혼합물은 RT에서 4시간동안 교반하였다. 물을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 60㎎의 원하는 순수한 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 555.11; [M-H]-: 553.45.
48.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 메틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 48.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97; [M+H]+: 498.96; [M-H]-: 497.15.
실시예 49: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로필아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
49.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 프로필아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(53㎎) 및 프로필아민(31 ㎕)을 THF(0.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 반응 완결 때까지 40℃에서 교반하였다. 물을 추가하고 EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 60㎎의 원하는 순수한 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 583.23; [M-H]-: 581.50.
49.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 프로필아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 49.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 527.07; [M+H]-: 525.27.
실시예 50: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
50.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 이소프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.31; [M+H]+: 583.30; [M+H]-: 581.57.
50.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 50.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08; [M+H]+: 527.07; [M+H]-: 525.27.
실시예 51: 4-{(S)-2-[(6-부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
51.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 부틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 부틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.37; [M+H]+: 597.22.
51.2. 4-{(S)-2-[(6- 부틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 51.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15; [M+H]+: 541.06; [M+H]-: 539.32.
실시예 52: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
52.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이소부틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 이소부틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.37; [M+H]+: 597.22.
52.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 이소부틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 52.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15; [M+H]+: 541.13; [M+H]-: 539.39.
실시예 53: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
53.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 581.15; [M+H]-: 579.49.
53.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 53.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 525.06; [M+H]-: 523.33.
실시예 54: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
54.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -피리 미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 609.21; [M+H]-: 607.54.
54.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 54.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 553.11; [M+H]-: 551.17.
실시예 55: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
55.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로헥실아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로헥실아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.43; [M+H]+: 623.27.
55.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로헥실아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르 보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 55.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 567.16; [M+H]-: 565.29.
실시예 56: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
56.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-( 에톡시카르보닐메틸 -아미노)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(40㎎), 글리신 에틸 에스테르 염산염(23.8㎎), NEt3(20㎕)은 THF(0.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 반응이 완결될 때까지 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 추가하고, EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 41㎎의 원하는 순수한 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 627.15; [M+H]-: 625.34.
56.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-( 에톡시카르보닐메틸 -아미노)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이 트 염:
상기 화합물은 중간물질 56.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02; [M+H]+: 571.04; [M+H]-: 569.24.
실시예 57: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(카르복시메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
실시예 56(40㎎)의 트리플레이트 염과 LiOH(40㎎)는 THF/물(1/1, 1㎖)에 용해시켰다. RT에서 2시간동안 교반한 이후, 혼합물은 산성화시켰다(1M HCl 용액). 이는 EA로 추출하고, 생성된 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 36㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90; [M+H]+: 543.06; [M+H]-: 541.19.
실시예 58: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
58.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에탄올아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 585.17; [M+H]-: 583.37.
58.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
중간물질 58.1(40㎎)은 TFA/DCM(1/1, 1㎖)에 용해시키고, RT에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 트리플루오르아세트산 에스테르를 격리하기 위하여 LiOH의 THF/용액에 녹였다. 1시간후, 원하는 화합물을 획득하였다. 상기 혼합물은 산성화시키고 EA로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고 증발시켜 14㎎의 원하는 염산염을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90; [M+H]+: 529.15; [M+H]-: 527.21.
실시예 59: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
59.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 베타-알라닌 에틸 에스테르 염산염 에탄올아민이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 56, 단계 56.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 641.34.
59.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 59.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02; [M+H]+: 585.10; [M+H]-: 583.30.
실시예 60: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 실시예 59의 트리플레이트 염을 출발 물질로 하는 점을 제외하고 실시예 57의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92; [M+H]+: 556.97; [M+H]-: 555.25.
실시예 61: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
61.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-아미노-프로판-1-올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 599.30; [M+H]-: 597.43.
61.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 61.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 58, 단계 58.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90; [M+H]+: 543.06; [M+H]-: 541.40.
실시예 62: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-카르복시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
62.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- tert - 부톡시카르보닐 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 H-γ-Abu-OtBu.HCl이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 56, 단계 56.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 683.15; [M+H]-: 681.38.
62.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 카르복시 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 62.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92; [M+H]+: 570.97; [M+H]-: 569.31.
실시예 63: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
63.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-디메틸아미노에틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.81; [M+H]+: 612.11.
63.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 63.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.72; [M+H]+: 556.01; [M+H]-: 554.35.
실시예 64: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
64.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-디메틸아미노-1-프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.83; [M+H]+: 626.07; [M+H]-: 624.17.
64.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 64.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.73; [M+H]+: 570.07; [M+H]-: 568.13.
실시예 65: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
65.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-(2-아미노에틸)-모르폴린이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.81; [M+H]+: 654.23; [M+H]-: 652.50.
65.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 65.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.73; [M+H]+: 598.05; [M+H]-: 596.32.
실시예 66: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
66.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3-모르폴린-4-일- 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-(3-아미노프로필)-모르폴린이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.82; [M+H]+: 668.22; [M+H]-: 666.63.
66.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3-모르폴린-4-일- 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 66.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.73; [M+H]+: 612.02; [M+H]-: 611.42.
실시예 67: 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
67.1. 4-{(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 631.30; [M+H]-: 629.57.
67.2. 4-{(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 67.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11; [M+H]+: 575.13; [M+H]-: 573.33.
실시예 68: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
68.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-((S)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)-메틸벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 645.22; [M+H]-: 643.42.
68.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-((S)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 68.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었지만, 아래와 같은 작업이 수행되었다. 잔류물을 EA에 녹였다. 용액을 1M LiOH 용액으로 세척하고, 건조 시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 EA에 다시 녹이고, Et2O에 녹인 HCl의 2M 용액을 추가하였다. 상기 화합물의 염산염을 수초 이내에 분쇄하고, 여과하고, HV 건조시켰다.
LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 589.12; [M+H]-: 587.25.
실시예 69: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
69.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-메틸벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.34; [M+H]+: 645.29; [M+H]-: 643.49.
69.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 69.1이 중간물질 68.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 68, 단계 68.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14; [M+H]+: 589.12; [M+H]-: 587.25.
실시예 70: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-카르복시-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테 르 포름산염:
70.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트가 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 745.32.
70.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-2- 카르복시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-2 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 70.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00; [M+H]+: 633.10; [M+H]-: 631.30.
실시예 71: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-카르복시-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
71.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- tert - 부톡시카르보닐 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 tert-부틸 (3R)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트가 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 745.25.
71.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-2- 카르복시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-2 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 71.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99; [M+H]+: 633.00; [M+H]-: 631.37.
실시예 72: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페네틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
72.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 페네틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 페닐에틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 645.15; [M+H]-: 643.42.
72.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 페네틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 71.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 589.05; [M+H]-: 587.32.
실시예 73: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
73.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-(2- 페닐 - 프로필아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 β-메틸페네틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 659.28; [M+H]-: 657.13.
73.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-(2- 페닐 - 프로필아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 73.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실 시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 603.06; [M+H]-: 601.30.
실시예 74: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1,2-디페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
74.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1,2-디페닐에틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 721.35; [M+H]-: 719.48.
74.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 74.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.23; [M+H]+: 665.13; [M+H]-: 663.30.
실시예 75: 4-(4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(trans-2-페닐-사이클로프로필아미 노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
75.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-(trans-2- 페닐 - 사이클로프로필아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 trans-2-페닐사이클로프로필아민 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 56, 단계 56.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 657.16; [M+H]-: 655.40.
75.2. 4-(4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-(trans-2- 페닐 - 사이클로프로필아미노 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 75.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 601.05; [M+H]-: 599.22.
실시예 76: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
76.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(인단-1- 일아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1-아미노인단이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 657.28.
76.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(인단-1- 일아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 76.1이 중간물질 68.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 68, 단계 68.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 601.17; [M+H]-: 599.99.
실시예 77: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
77.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-인단-1- 일아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-1-아미노인단이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 657.34; [M+H]-: 655.26.
77.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-인단-1- 일아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 77.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 601.06; [M+H]-: 599.15.
실시예 78: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(인단-2-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
78.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(인단-2- 일아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-아미노인단 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 56, 단계 56.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 657.27; [M+H]-: 655.33.
78.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(인단-2- 일아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 78.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 601.05; [M+H]-: 599.15.
실시예 79: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
79.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6-디메틸아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 디메틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 569.10.
79.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6-디메틸아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 79.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05; [M+H]+: 513.08; [M+H]-: 511.14.
실시예 80: 4-{(S)-2-[(6-아제티딘-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
80.1. 4-{(S)-2-[(6- 아제티딘 -1-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 아제티딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 581.15.
80.2. 4-{(S)-2-[(6- 아제티딘 -1-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 80.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05; [M+H]+: 525.06; [M+H]-: 523.19.
실시예 81: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
81.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 피롤리딘 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피롤리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 595.21.
81.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 피롤리딘 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 81.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11; [M+H]+: 539.12; [M+H]-: 537.25.
실시예 82: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
82.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피페리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 609.21.
82.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 82.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18; [M+H]+: 553.11; [M+H]-: 551.31.
실시예 83: 4-((S)-2-{[6-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
83.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(부틸- 메틸 -아미노)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 메틸부틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.43; [M+H]+: 611.28.
83.2. 4-((S)-2-{[6-(부틸- 메틸 -아미노)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 카르복시 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 80.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 555.18; [M+H]-: 553.31.
실시예 84: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
84.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 페닐아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 아제티딘이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고 실시예 56, 단계 56.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 617.30; [M+H]-: 615.29.
84.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 페닐아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 84.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실 시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97; [M+H]+: 561.23.
실시예 85: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
85.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4-플루오르- 페닐아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-플루오르아닐린이 아닐린을 대체하는 점을 제외하고 실시예 84, 단계 84.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
[M+H]+: 635.56.
85.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4-플루오르- 페닐아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 85.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 표제 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.13; [M+H]+: 579.26.
실시예 86: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
86.1. 6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르:
2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(930㎎), 페닐붕소산(610㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(265㎎), 칼륨 포스페이트(2.12)는 아르곤 하에 무수성 디옥산(25㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 하룻밤동안 환류시키고 물/EA와 섞었다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/5)로, 875㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 229.01.
86.2. 6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
중간물질 86.1(456㎎)은 MeOH/물(4/1, 5㎖)에 녹인 NaOH(400㎎) 용액에 용해시켰다. RT에서 4시간동안 교반한 이후, MeOH를 제거하고, 1M HCl 용액을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 409㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.96; [M+H]+: 214.91; [M-H]-: 213.25.
86.3. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 86.2(214㎎), HOBT 수화물(168㎎), EDCI 염산염(210㎎)은 DMF(7㎖)에 용해시켰다. 15분간 교반한 이후, 4-((S)-2-아미노-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(377㎎)를 추가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물의 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/3 내지 1/1)로, 일부 출발 물질에 의해 여전히 오염된 화합물을 획득하였다. 상기 화합물은 이후, EA에 녹이고, Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 462㎎의 순수한 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 540.09; [M-H]-: 538.36.
86.4. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 86.3(444㎎)은 TFA/DCM(1/1, 12㎖)에 용해시키고, RT에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고 HV 건조시켜 391㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.01; [M+H]+: 484.00; [M-H]-: 482.27.
실시예 87: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
87.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6-이소프로필-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
아르곤 하에, 이소프로필마그네슘 브롬화물(29.5㎎)을 무수성 THF(1㎖)에 녹인 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미 노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(56㎎)와 철(III) 아세틸아세토네이트(1.8㎎)의 오렌지색 용액에 추가하였다. RT에서 30분간 교반한 이후, 이는 1M HCl 용액으로 진정시키고 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 50㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 568.08; [M+H-Boc]+: 511.87.
87.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6-이소프로필-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 87.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14; [M+H]+: 511.97; [M-H]-: 510.17.
실시예 88: 4-{(S)-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
88.1. 4-{4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6-부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 부틸붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용 하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.42; [M+H]+: 582.19.
88.2. 4-{(S)-2-[(6-부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 88.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 526.10; [M-H]-: 524.23.
실시예 89: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
89.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6-이소부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 이소부틸붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.43; [M+H]+: 582.33.
89.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6-이소부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미 노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 89.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18; [M+H]+: 526.10; [M-H]-: 524.30.
실시예 90: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
90.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 사이클로프로필붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 566.06.
90.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 90.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 510.03; [M-H]-: 508.23.
실시예 91: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
91.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜틸마그네슘 브롬화물이 이소프로필마그네슘 브롬화물을 대체하는 점을 제외하고 실시예 87, 단계 87.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.47; [M+H]+: 594.18.
91.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 91.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 538.08; [M-H]-: 536.21.
실시예 92: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
92.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 602.21.
92.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 92.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.17; [M+H]+: 546.11.
실시예 93: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-o-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
93.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-o- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 2-톨릴붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이 용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 616.15.
93.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-o- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 93.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 560.08; [M-H]-: 558.21.
실시예 94: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
94.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-m- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 3-톨릴붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.48; [M+H]+: 616.19.
94.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-m- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미 노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 94.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.24; [M+H]+: 559.98; [M-H]-: 558.21.
실시예 95: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
95.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-p- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 4-톨릴붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.47; [M+H]+: 616.19.
95.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-p- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 95.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.23; [M+H]+: 559.98; [M-H]-: 558.21.
실시예 96: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
96.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 카르복시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 3-카르복시페닐붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.24; [M+H]+: 646.19.
96.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 카르복시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 96.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02; [M+H]+: 589.96; [M-H]-: 588.20.
실시예 97: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
97.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4- 카르복시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 4-카르복시페닐붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 646.12; [M-H]-: 644.25.
97.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4- 카르복시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 93.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 590.03; [M-H]-: 588.20.
실시예 98: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
98.1. 2- 클로로 -6- 메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산염이 중간물질을 대체하고 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유 사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.66; [M-H]-: 171.18.
98.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 클로로 -6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 98.1(863㎎)은 건조 아세토니트릴(25㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(635㎎)를 추가하고, 반응 혼합물은 2시간동안 환류시켰다. 상기 용제를 제거하고, 산물은 HV 하에 건조시켰다. 잔류물은 아세토니트릴(20㎖)에 녹이고, NEt3(0.696㎖) 및 DMF(5㎖)에 용해된 4-((S)-2-아미노-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(1.72)를 순차적으로 추가하였다. RT에서 1시간동안 교반한 이후, EA를 추가하고, 혼합물은 NH4Cl 용액, 희석된 AcOH 용액, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층은 건조시키고 증발시켜 1.65의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.11; [M+Na+H]+: 519.85.
98.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(4-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 98.2가 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 4-플루오르페닐붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.28; [M+H]+: 558.09; [M-H]-: 556.22.
98.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(4-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 98.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04; [M+H]+: 502.00; [M-H]-: 500.20.
실시예 99: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
99.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(3-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-플루오르페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 558.09.
99.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(3-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 99.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04; [M+H]+: 501.93; [M-H]-: 500.27.
실시예 100: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
100.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(2-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-플루오르페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 558.09.
100.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(2-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 100.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95; [M+H]+: 502.00; [M-H]-: 500.13.
실시예 101: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
101.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(4- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-클로로페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 573.93.
101.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(4- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 101.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08; [M+H]+: 518.00; [M-H]-: 516.20.
실시예 102: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
102.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(3- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-클로로페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 574.09.
102.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(3- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 102.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09; [M+H]+: 517.93; [M-H]-: 516.20.
실시예 103: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
103.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(2- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-클로로페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.23; [M+H]+: 574.09.
103.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(2- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 103.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97; [M+H]+: 518.00; [M-H]-: 516.20.
실시예 104: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
104.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 메틸 -2-p- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 p-톨릴붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외 하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]+: 553.98.
104.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 메틸 -2-p- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 104.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06; [M+H]+: 497.99; [M-H]-: 496.19.
실시예 105: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
105.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 메틸 -2-m- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 m-톨릴붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.30; [M+H]+: 553.98.
105.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 메틸 -2-m- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 105.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05; [M+H]+: 497.99; [M-H]-: 496.19.
실시예 106: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
106.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-메톡시페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 570.14.
106.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 106.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00; [M+H]+: 514.05; [M-H]-: 512.18.
실시예 107: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
107.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-메톡시페닐붕소산이 4-플루오르페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 98, 단계 98.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 570.14.
107.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 107.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00; [M+H]+: 514.05; [M-H]-: 512.18.
실시예 108: 4-{2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
108.1. 4-{2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 24.3(150㎎), 중간물질 4.2(163㎎), DIPEA(0.12㎖), PyBOP(435㎎)는 0℃에서 DCM(10㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 얼음조 내에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 EA에 녹였다. 이는 NH4Cl 용액, NaHCO3 용액, NaCl 용액으로 세척하였다. 수상은 EA로 역추출하고, 유기층은 모으고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/2)로, 173㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 432.13; [M-H]-: 430.19.
108.2. 4-{2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 108.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 이소프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.9; [M+H]+: 454.92.
실시예 109: 4-{2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 108.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 503.07; [M-H]-: 502.57.
실시예 110: 4-{2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 108.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 474.15.
실시예 111: 4-{2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 108.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하고, 사이클로프로필붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 438.04.
실시예 112: 4-{(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
112.1. 4-{(S)-2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 메틸 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.2가 중간물질 4.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 474.17; [M-H]-: 472.58.
112.2. 4-{(S)-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 메틸 - 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 112.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 이소프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 497.24.
실시예 113: 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 112.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 545.32; [M-H]-: 543.24.
실시예 114: 4-{(S)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 112.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 516.57.
실시예 115: 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
115.1. 4-[(S)-2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 21.3이 중간물질 4.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다,
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 580.02; [M-H]-: 578.36.
115.2. 4-[(S)-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 115.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 이소프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
[M+H]+: 603.21.
115.3. 4-{(S)-3-(4- 카르복시 - 페닐 )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 115.2가 중간물질 17.1을 대체하고, 표제 화합물이 예비 TLC(DCM/MeOH 2%/AcOH 1%)에 의해 정제되는 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.09; [M-H]-: 587.37.
실시예 116: 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-카르복시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
116.1. 4-[(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 115.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
[M+H]+: 651.33.
116.2. 4-[(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 카르복시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 116.1이 중간물질 17.1을 대체하고, 표제 화합물이 예비 TLC(DCM/MeOH 2%/AcOH 1%)에 의해 정제되는 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 637.46; [M-H]-: 635.31.
실시예 117: 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
117.1. 4-(S)-[2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 115.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 622.22.
117.2. 4-{(S)-3-(4- 카르복시 - 페닐 )-2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은
의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다 실시예 17, 단계 17.2, 중간물질 117.1이 대체하는 점을 제외하고 중간물질 17.1, 표제 화합물 being purified by 예비 TLC (DCM/MeOH 5%/AcOH 1%).
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 608.36; [M-H]-: 606.35.
실시예 118: 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
118.1. 4-[(S)-2-[(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시카르보닐 - 페닐 )-프로피오닐]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다 실시예 86, 단계 86.1, 중간물질 115.1이 대체하는 점을 제외하고,2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 and 사이클로프로필붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고.
LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 586.40.
118.2. 4-{(S)-3-(4- 카르복시 - 페닐 )-2-[(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘- 4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 118.1이 중간물질 17.1을 대체하고, 표제 화합물이 예비 TLC(DCM/MeOH 5%/AcOH 1%)에 의해 정제되는 점을 제외하고 실시예 17, 단계 17.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 572.40; [M-H]-: 570.39.
실시예 119: 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
119.1. 4-{(S)-5- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.2가 중간물질 4.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]+: 574.34.
119.2. 4-{(S)-5- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 119.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 이소프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]+: 597.32.
119.3. 4-{(S)-5- 카르복시 -2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 119.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 541.30; [M-H]-: 539.29.
실시예 120: 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-카르복시-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
120.1. 4-{(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5- tert - 부톡시카르보닐 - 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 119.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 벤질아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.34; [M+H]+: 645.70; [M-H]-: 643.35.
120.2. 4-{(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5- 카르복시 - 펜타노일 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 120.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 589.31; [M-H]-: 587.37.
실시예 121: 4-{(S)-5-카르복시-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
121.1. 4-{(S)-5- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 119.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.42; [M+H]+: 616.81.
121.2. 4-{(S)-5- 카르복시 -2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 121.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M+H]+: 560.28; [M-H]-: 558.41.
실시예 122: 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
122.1. 4-{(S)-5- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 119.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메 틸 에스테르를 대체하고, 사이클로프로필붕소산이 페닐붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.38; [M+H]+: 580.30.
122.2. 4-{(S)-5- 카르복시 -2-[(6- 사이클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 펜타노일 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 122.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 524.26; [M-H]-: 522.25.
실시예 123: 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-카르바모일-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
123.1. 4-{(S)-3- 카르바모일 -2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.2가 중간물질 4.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99; [M+H]+: 489.21; [M-H]-: 487.20.
123.2. 4-{(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 카르바모일 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 123.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 벤질아민이 프 로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05; [M+H]+: 560.14; [M-H]-: 558.41.
실시예 124: 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
124.1. 4-{(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 시아노 - 프로피오닐 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 123.2가 4-{(S)-3-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 18, 단계 18.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.17; [M+H]+: 542.27; [M-H]-: 540.40.
124.2. 4-[(S)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2H- 테트라졸 -5-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 124.1이 중간물질 18.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 18, 단계 18.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09; [M+H]+: 585.22; [M-H]-: 583.35.
실시예 125: 4-{(S)-3-(4-하이드록시-페닐)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
125.1. 4-{(S)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 22.2가 중간물질 4.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 628.52.
125.2. 4-{(S)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 125.1이 중간물질 48.1을 대체하고, 이소프로필아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 699.26; [M-H]-: 697.39.
125.3. 4-{(S)-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 125.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 561.32.
실시예 126 내지 222의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안애 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 126: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 1). LC-MS (A): tR = 1.47; [M+H]+: 610.23.
실시예 127: 4-{(S)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 2). LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 596.25.
실시예 128: 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 3). LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 624.16.
실시예 129: 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-에톡시카르보닐메톡시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 17). LC-MS (B): tR = 1.21; [M+H]+: 612.38.
실시예 130: 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 21). LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 630.39; [M-H]-: 628.31.
실시예 131: 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 22). LC-MS (B): tR = 1.24; [M+H]+: 660.18.
실시예 132: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-카르복시메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 23). LC-MS (A): tR = 1.15; [M+H]+: 600.13; [M-H]-: 598.26.
실시예 133: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로폭시-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 24). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 584.14.
실시예 134: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 25). LC-MS (A): tR = 1.14; [M+H]+: 586.20; [M-H]-: 584.26.
실시예 135: 4-{(S)-2-[(6-벤질옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 26). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 632.19.
실시예 136: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 27). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 596.24.
실시예 137: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 28). LC-MS (A): tR = 1.54; [M+H]+: 624.11.
실시예 138: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로폭시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 29). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 584.06.
실시예 139: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 30). LC-MS (A): tR = 1.30; [M+H]+: 556.26.
실시예 140: 4-[2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미 노]-3-(3-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 31). LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 674.53.
실시예 141: 4-[2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 32). LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 674.73.
실시예 142: 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 33). LC-MS (B): tR = 1.24; [M+H]+: 660.53.
실시예 143: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르:
(실례 34). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 651.25.
실시예 144: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
(실례 35). LC-MS (A): tR = 1.56; [M+H]+: 638.23.
실시예 145: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르:
(실례 36). LC-MS (A): tR = 1.56; [M+H]+: 638.16.
실시예 146: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르:
(실례 37). LC-MS (A): tR = 1.60; [M+H]+: 652.14.
실시예 147: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르:
(실례 38). LC-MS (A): tR = 1.53; [M+H]+: 624.24.
실시예 148: 4-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르:
(실례 39). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 632.27.
실시예 149: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르:
(실례 40). LC-MS (A): tR = 1.51; [M+H]+: 658.32.
실시예 150: 5-((S)-4-벤조일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르:
(실례 41). LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 642.25.
실시예 151: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
(실례 42). LC-MS (A): tR = 1.53; [M+H]+: 672.31.
실시예 152: 5-((S)-4-부티릴-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르:
(실례 43). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 608.30.
실시예 153: (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일]-펜탄산 tert-부틸 에스테르:
(실례 44). LC-MS (A): tR = 1.45; [M+H]+: 644.18; [M-H]-: 643.91.
실시예 154: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테 르:
(실례 45). LC-MS (A): tR = 1.49; [M+H]+: 624.19.
실시예 155: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 46). LC-MS (A): tR = 1.50; [M+H]+: 624.17.
실시예 156: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-trans-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 47). LC-MS (A): tR = 1.52; [M+H]+: 638.23.
실시예 157: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 48). LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 555.11; [M-H]-: 553.45.
실시예 158: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로필아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 49). LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 583.23; [M-H]-: 581.50.
실시예 159: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 50). LC-MS (A): tR = 1.31; [M+H]+: 583.30; [M+H]-: 581.57.
실시예 160: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 51). LC-MS (A): tR = 1.37; [M+H]+: 597.22.
실시예 161: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 52). LC-MS (A): tR = 1.37; [M+H]+: 597.22.
실시예 162: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 53). LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 581.15; [M+H]-: 579.49.
실시예 163: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 54). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 609.21; [M+H]-: 607.54.
실시예 164: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 55). LC-MS (A): tR = 1.43; [M+H]+: 623.27.
실시예 165: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 56). LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 627.15; [M+H]-: 625.34.
실시예 166: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 58). LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 585.17; [M+H]-: 583.37.
실시예 167: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 59). LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 641.34.
실시예 168: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에 스테르:
(실례 61). LC-MS (A): tR = 1.10; [M+H]+: 599.30; [M+H]-: 597.43.
실시예 169: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 62). LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 683.15; [M+H]-: 681.38.
실시예 170: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 63). LC-MS (A): tR = 0.81; [M+H]+: 612.11.
실시예 171: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 64). LC-MS (A): tR = 0.83; [M+H]+: 626.07; [M+H]-: 624.17.
실시예 172: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 65). LC-MS (A): tR = 0.81; [M+H]+: 654.23; [M+H]-: 652.50.
실시예 173: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 66). LC-MS (A): tR = 0.82; [M+H]+: 668.22; [M+H]-: 666.63.
실시예 174: 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 67). LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 631.30; [M+H]-: 629.57.
실시예 175: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 68). LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 645.22; [M+H]-: 643.42.
실시예 176: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 69). LC-MS (A): tR = 1.34; [M+H]+: 645.29; [M+H]-: 643.49.
실시예 177: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 70). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 745.32.
실시예 178: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-tert-부톡시카르보닐-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 71). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 745.25.
실시예 179: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페네틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 72). LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 645.15; [M+H]-: 643.42.
실시예 180: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 73). LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 659.28; [M+H]-: 657.13.
실시예 181: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1,2-디페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테 르:
(실례 74). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 721.35; [M+H]-: 719.48.
실시예 182: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(trans-2-페닐-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 75). LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 657.16; [M+H]-: 655.40.
실시예 183: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 76). LC-MS (A): tR = 1.39; [M+H]+: 657.28.
실시예 184: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 77). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 657.34; [M+H]-: 655.26.
실시예 185: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(인단-2-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 78). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 657.27; [M+H]-: 655.33.
실시예 186: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 79). LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 569.10.
실시예 187: 4-{(S)-2-[(6-아제티딘-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 80). LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 581.15.
실시예 188: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 81). LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 595.21.
실시예 189: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 82). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 609.21.
실시예 190: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 83). LC-MS (A): tR = 1.43; [M+H]+: 611.28.
실시예 191: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미 딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 84). LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 617.30; [M+H]-: 615.29.
실시예 192: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-플루오르-페닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 85). [M+H]+: 635.56.
실시예 193: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 86). LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 540.09; [M-H]-: 538.36.
실시예 194: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 87). LC-MS (A): tR = 1.40; [M+H]+: 568.08; [M+H-Boc]+: 511.87.
실시예 195: 4-{4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 88). LC-MS (A): tR = 1.42; [M+H]+: 582.19.
실시예 196: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 89). LC-MS (A): tR = 1.43; [M+H]+: 582.33.
실시예 197: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 90). LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 566.06.
실시예 198: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 91). LC-MS (A): tR = 1.47; [M+H]+: 594.18.
실시예 199: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 92). LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 602.21.
실시예 200: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-o-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 93). LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 616.15.
실시예 201: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 94). LC-MS (A): tR = 1.48; [M+H]+: 616.19.
실시예 202: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 95). LC-MS (A): tR = 1.47; [M+H]+: 616.19.
실시예 203: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 96). LC-MS (A): tR = 1.24; [M+H]+: 646.19.
실시예 204: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 97). LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 646.12; [M-H]-: 644.25.
실시예 205: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 98). LC-MS (A): tR = 1.28; [M+H]+: 558.09; [M-H]-: 556.22.
실시예 206: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 99). LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 558.09.
실시예 207: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-메틸 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 100). LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 558.09.
실시예 208: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 101). LC-MS (A): tR = 1.36; [M+H]+: 573.93.
실시예 209: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 102). LC-MS (A): tR = 1.35; [M+H]+: 574.09.
실시예 210: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 103). LC-MS (A): tR = 1.23; [M+H]+: 574.09.
실시예 211: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 104). LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]+: 553.98.
실시예 212: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 105). LC-MS (A): tR = 1.30; [M+H]+: 553.98.
실시예 213: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 106). LC-MS (A): tR = 1.25; [M+H]+: 570.14.
실시예 214: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 107). LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 570.14.
실시예 215: 4-[(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 115). [M+H]+: 603.21.
실시예 216: 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 116). [M+H]+: 651.33.
실시예 217: 4-(S)-[2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 117). LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 622.22.
실시예 218: 4-[(S)-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 118). LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 586.40.
실시예 219: 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 119). LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]+: 597.32.
실시예 220: 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5- tert-부톡시카르보닐-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 120). LC-MS (A): tR = 1.34; [M+H]+: 645.70; [M-H]-: 643.35.
실시예 221: 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 121). LC-MS (A): tR = 1.42; [M+H]+: 616.81.
실시예 222: 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 122). LC-MS (A): tR = 1.38; [M+H]+: 580.30.
실시예 223: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
223.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-아미노-1-메톡시프로판이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 613.49; [M-H]-: 611.76.
223.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 223.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.03; [M+H]+: 557.38; [M-H]-: 556.82.
실시예 224: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(이소프로필-메틸-아미노)-2-페닐-피 리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
224.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(이소프로필- 메틸 -아미노)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 N-이소프로필메틸아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 597.49.
224.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(이소프로필- 메틸 -아미노)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 224.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H]+: 541.45; [M-H]-: 539.51.
실시예 225: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
225.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 모르폴린이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 611.55; [M-H]-: 609.75.
225.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 225.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.00; [M+H]+: 555.44; [M-H]-: 553.57.
실시예 226: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티아졸리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
226.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 티아졸리딘 -3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 티아졸리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.21; [M+H]+: 613.49.
226.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 티아졸리딘 -3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 226.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실 시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.06; [M+H]+: 557.38; [M-H]-: 555.58.
실시예 227: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
227.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-하이드록시피페리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 625.54.
227.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 227.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 58, 단계 58.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)로 정제하여 원하는 화합물 및 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-포르밀옥시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 획득하였다. 상기 혼합물은 포르밀 기를 격리하기 위하여 THF/LiOH 용액에 녹였다. 반응 완결이후, 혼합물은 산성화시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고 증발시켜 9 ㎎의 원하는 염산염을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.95; [M+H]+: 569.43; [M-H]-: 567.63.
실시예 228: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드:
228.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피페라진이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.85; [M+H]+: 610.51; [M-H]-: 608.78.
228.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드 :
상기 화합물은 중간물질 228.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)로 정제하여 원하는 화합물 및 4-((S)- 4-카르복시-2-{[6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 획득하였다. 상기 혼합물은 포르밀 기를 격리하기 위하여 NaOH의 1M 용액에 녹였다. 이는 증발시키고, 잔류물은 DCM에 녹이고, 생성된 현탁액은 여과하였다. EA에 녹인 HCl의 3M 용액은 상기 획득된 용액에 추가하였는데, 이는 염산염(1.3㎎)으로서 원하는 화합물의 침전을 유도하였다.
LC-MS (B): tR = 0.76; [M+H]+: 554.47; [M-H]-: 552.67.
실시예 229: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
229.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 DL2-아미노-프로판올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 599.49; [M-H]-: 597.86.
229.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산 염:
상기 화합물은 중간물질 229.1이 중간물질 A5.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 A5, 단계 A5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.93; [M+H]+: 543.45; [M-H]-: 541.58.
실시예 230: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-부틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
230.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4- 하이드록시 - 부틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-아미노-1-부탄올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.09; [M+H]+: 613.56; [M-H]-: 611.62.
230.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4- 하이드록시 - 부틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 230.1(35 ㎎)은 TFA/DCM(1/1, 1㎖)에 용해시키고, RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 트리플루오르아세트산 에스테르를 격리시키기 위하여 THF/LiOH 용액에 녹였다. 3시간후, 원하는 화합물을 획득하였다. 상기 혼합물은 pH 7로 중화시키고 EA로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고 증발시켜 19 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.92; [M+H]+: 557.31; [M-H]-: 555.44.
실시예 231: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
231.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1-아미노-2-프로판올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H]+: 599.49; [M-H]-: 597.76.
231.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 231.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.92; [M+H]+: 543.32; [M-H]-: 541.45.
실시예 232: 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
232.1. 4-[(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-({2- 페닐 -6-[( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 테트라하이드로푸르푸릴아민이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 625.54; [M-H]-: 623.74.
232.2. 4-[(S)-4- 카르복시 -2-({2- 페닐 -6-[( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 232.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.01; [M+H]+: 569.29; [M-H]-: 567.56.
실시예 233: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
233.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에 틸 에스테르:
상기 화합물은 D-프롤리놀이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 625.61.
233.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 233.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.97; [M+H]+: 569.36; [M-H]-: 567.42.
실시예 234: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
234.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 L-프롤리놀이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 625.61; [M-H]-: 623.95.
234.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 234.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.97; [M+H]+: 569.36; [M-H]-: 567.56.
실시예 235: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
235.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)-3-하이드록시피롤리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 611.48; [M-H]-: 610.79.
235.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 235.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.94; [M+H]+: 55.37; [M-H]-: 553.50.
실시예 236: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
236.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-3-하이드록시피롤리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 611.55.
236.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 236.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.92; [M+H]+: 555.30; [M-H]-: 553.43.
실시예 237: 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3- 일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
237.1. 4-[(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-({2- 페닐 -6-[(R)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-3-아미노테트라하이드로푸란이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 611.27.
237.2. 4-[(S)-4- 카르복시 -2-({2- 페닐 -6-[(R)-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 237.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.97; [M+H]+: 555.37; [M-H]-: 553.36.
실시예 238: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이미다졸-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
238.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이미다졸 -1-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
RT에서, 이미다졸(3 ㎎)을 무수성 THF(0.2 ㎖)에 녹인 NaH(1.7 ㎎)의 현탁액에 추가하였다. RT에서 30분간 교반한 이후, THF(0.2 ㎖)에 용해된 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(25㎎)를 추가하였다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 추가하고, 생성된 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다.
LC-MS (B): tR = 1.14; [M+H]+: 592.50; [M-H]-: 590.63.
238.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 이미다졸 -1-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 238.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.04; [M+H]+: 536.46; [M-H]-: 534.59.
실시예 239: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
239.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 피라졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피라졸이 이미다졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 238, 단 계 238.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 592.50.
239.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 피라졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 239.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.93; [M+H]+: 536.32; [M-H]-: 534.45.
실시예 240: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
240.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.09; [M+H]+: 599.36; [M-H]-: 597.49.
240.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 240.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.93; [M+H]+: 543.45; [M-H]-: 541.45.
실시예 241: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
241.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)(-)-2-아미노-1-프로판올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 599.43; [M-H]-: 597.55.
241.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 241.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.92; [M+H]+: 543.32; [M-H]-: 541.45.
실시예 242: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
242.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-아미노-2-메틸-1-프로판올이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 613.42; [M-H]-: 611.55.
242.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 242.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.97; [M+H]+: 557.38; [M-H]-: 555.51.
실시예 243: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(trans-4-하이드록시-사이클로헥실아 미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
243.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(trans-4- 하이드록시 - 사이클로헥실아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 trans-4-아미노사이클로헥사놀롤이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 639.54; [M-H]-: 637.53.
243.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(trans-4- 하이드록시 - 사이클로헥실아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 243.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.92; [M+H]+: 583.42; [M-H]-: 581.55.
실시예 244: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
244.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테 르:
상기 화합물은 3-하이드록시피페리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 625.47; [M-H]-: 623.53.
244.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 244.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다. 상기 화합물을 포함하는 분획(fraction)은 NaOH로 중화시키고 아세토니트릴을 증발시켰다. 남아있는 수용액은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.97; [M+H]+: 569.36; [M-H]-: 567.49.
실시예 245: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
245.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에 스테르:
상기 화합물은 2-하이드록시메틸피페리딘이 프로필아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 49, 단계 49.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 639.47; [M-H]-: 637.60.
245.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 245.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.02; [M+H]+: 583.35; [M-H]-: 581.48.
실시예 246: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(trans-2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
246.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(trans-2- 하이드록시 - 사이클로헥실아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 trans-2-아미노사이클로헥사놀 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하고, DIPEA가 NEt3을 대체하는 점을 제외하고 실시예 56, 단계 56.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 639.54.
246.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(trans-2- 하이드록시 - 사이클로헥실아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 246.1이 중간물질 230.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 230, 단계 230.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.01; [M+H]+: 583.22; [M-H]-: 581.48.
실시예 247: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로필설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
247.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 프로필설파닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
0℃에서, 1-프로판티올(11㎕)을 무수성 DMF(0.3㎖)에 녹인 NaH(4㎎) 현탁액에 추가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 이후, DMF(0.1㎖)에 용해된 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(50㎎)를 추가하였다. 혼합물은 RT로 데우고 반응 완결 때까지 RT에서 교반하였다. NaHCO3 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물은 다음 단계에 직접 이용되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 600.39; [M-H]-: 599.63.
247.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 프로필설파닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 247.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 544.29; [M-H]-: 542.48.
실시예 248: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
248.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이소프로필설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-프로판티올이 1-프로판티올을 대체하고, 반응이 0℃ 대신에 RT에서 수행된 점을 제외하고 실시예 247, 단계 247.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 600.53; [M-H]-: 600.46.
248.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 이소프로필설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 248.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 544.29; [M-H]-: 542.55.
실시예 249: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
249.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜틸메르캅탄이 1-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 247, 단계 247.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.29; [M+H]+: 626.51; [M-H]-: 624.64.
249.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 249.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 570.40; [M-H]-: 568.39.
실시예 250: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
250.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 이소프로필설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 푸르푸릴메르캅탄이 1-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 247, 단계 247.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 638.50; [M-H]-: 637.46.
250.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 이소프로필설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 250.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 582.38; [M-H]-: 580.44.
실시예 251: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
251.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로헥실설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로헥산티올이 2-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 248, 단계 248.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.32; [M+H]+: 640.51.
251.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로헥실설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 251.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 584.46; [M-H]-: 582.73.
실시예 252: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에톡시카르보닐메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
252.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 에톡시카르보닐메틸설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸 2-메르캅토아세테이트가 2-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 248, 단계 248.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 644.45.
252.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 에톡시카르보닐메틸설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 252.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.05; [M+H]+: 588.41; [M-H]-: 586.54.
실시예 253: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
253.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸설파닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸 3-메르캅토프로피오네이트가 2-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 248, 단계 248.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.22; [M+H]+: 658.52; [M-H]-: 657.83.
253.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸설파닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 253.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 602.47; [M-H]-: 600.67.
실시예 254: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-카르복시메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 252를 출발 물질로 하여 실시예 57의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.94; [M+H]+: 560.42; [M-H]-: 558.76.
실시예 255: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-카르복시-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 253을 출발 물질로 하여 실시예 57의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.96; [M+H]+: 574.42; [M-H]-: 572.62.
실시예 256: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
256.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 페닐설파닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 티오펜올이 2-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 248, 단계 248.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 634.41.
256.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 페닐설파닐 -피리미딘-4-카르보닐)- 아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 256.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 578.44; [M-H]-: 576.63.
실시예 257: 4-{(S)-2-[(6-벤질설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
257.1. 4-{(S)-2-[(6- 벤질설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 벤질메르캅탄이 2-프로판티올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 248, 단계 248.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.27min; [M+H]+: 648.47; [M-H]-: 581.50.
257.2. 4-{(S)-2-[(6- 벤질설파닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 257.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 592.43; [M-H]-: 590.63.
실시예 258: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에티닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
258.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 트리메틸실라닐에티닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
아르곤 하에, DMF(4.5 ㎖)에 녹인 NEt3(0.249 ㎖)과 트리메틸실릴아세틸렌(0.254 ㎖)을 요오드화구리(8.9 ㎎), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-디클로라이드(22.5 ㎎), 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(500㎎)를 포함하는 플라스크 내로 주입하였다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/2 내지 1/1.5)로, 339 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 8.95 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 8.00 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 5.25 (m, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.8 내지 3.5 (m, 8H); 2.4 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.5 (s, 9H); 1.3(t,); 0.35 (s, 9H).
258.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 에티닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 258.1(339 ㎎)은 MeOH에 녹인 7M 암모니아 용액에 용해시켰다. 혼 합물은 RT에서 30분간 교반하였다. 상기 용제를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1 내지 EA)로, 297 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 8.95 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 5.25 (m, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.75 내지 3.5 (m, 8H); 3.45 (s, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.45(s,); 1.3 (t, 3H).
258.3. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 에티닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 258.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.01; [M-H]-: 492.41.
실시예 259: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
259.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 프로프 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 프로파르길알코올이 트리메틸실릴아세틸렌을 대체하는 점을 제외하고 실시예 258, 단계 258.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 580.17; [M-H]-: 578.50.
259.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 프로프 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 259.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.93; [M+H]+: 524.34; [M-H]-: 522.33.
실시예 260: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
260.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 부트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-부틴-2-올이 트리메틸실릴아세틸렌을 대체하는 점을 제외하고 실시예 258, 단계 258.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 594.71.
260.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 부트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 260.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실 시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95; [M+H]+: 538.33; [M-H]-: 536.39.
실시예 261: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-펜트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
261.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 펜트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸 에티닐 카르비놀이 트리메틸실릴아세틸렌을 대체하는 점을 제외하고 실시예 258, 단계 258.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다 .
LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 608.57; [M-H]-: 606.49.
261.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 펜트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 261.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99; [M+H]+: 552.32; [M-H]-: 550.45.
실시예 262: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
262.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-메틸-3-부틴-2-올이 트리메틸실릴아세틸렌을 대체하는 점을 제외하고 실시예 258, 단계 258.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 608.36; [M-H]-: 606.49.
262.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 262.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98; [M+H]+: 552.39; [M-H]-: 550.38.
실시예 263: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
263.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
물에 담긴 Raney Nickel을 이전하고 상층액을 제거하고 MeOH를 추가하였다. 이러한 과정은 3회 반복하고, MeOH에 담긴 Raney Nickel을 MeOH(15 ㎖)에 녹인 중간물질 259.1(249 ㎎)의 용액에 추가하였다. 혼합물은 수소 하에 하룻밤동안 교반하고 셀리트를 통하여 여과하고, 용액은 증발시켰다. 예비 TLC(EA/Hept 5/1)로, 111 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.13; [M-H]-: 582.59.
263.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 263.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 58, 단계 58.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.91; [M+H]+: 528.28; [M-H]-: 526.35.
실시예 264: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
264.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 260.1이 중간물질 259.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 263, 단계 263.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 598.52; [M-H]-: 596.58.
264.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 264.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 58, 단계 58.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94; [M+H]+: 542.18; [M-H]-: 540.54.
실시예 265: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
265.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 펜틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 261.1이 중간물질 259.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 263, 단계 263.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M-H]-: 610.65.
265.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 - 펜틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 265.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 58, 단계 58.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00; [M+H]+: 556.41; [M-H]-: 554.47.
실시예 266: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
266.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 262.1이 중간물질 259.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 263, 단계 263.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.19; [M-H]-: 610.65.
266.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 266.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 58, 단계 58.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97; [M+H]+: 556.34; [M-H]-: 554.40.
실시예 267: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-3-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
267.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((Z)-3- 하이드록시 - 부트 -1- 에닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
피리딘 (0.2 ㎖)에 녹인 중간물질 260.1(40 ㎎) 용액을 황산바륨 상에 팔라 듐(5% Pd, 10 ㎎)에 추가하였다. 상층액은 수소 하에 4시간동안 교반하고 셀리트를 통하여 여과하며, 생성된 덩어리는 MeOH로 세척하고, 용액은 증발시켰다. 예비 TLC(EA/Hept 5/1)로, 13 ㎎의 원하는 화합물을 Z 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.18; [M+H]+: 596.38; [M-H]-: 594.44.
1H-NMR (CDCl3): 8.95 (d, 1H); 8.45 (br s, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 6.95 (d, 1H, 12.3 Hz); 6.35 (dd, 1H, 6.4 and 12.9 Hz); 5.25 (m, 1H); 5.1 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.753.45(m, 8H); 2.4 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.65 (s, 1H); 1.50 (d, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
267.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((E)-3- 하이드록시 - 부트 -1- 에닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 267.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(물/아세토니트릴/포름산)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96; [M+H]+: 539.99; [M-H]-: 538.47.
1H-NMR (CDCl3): 9.1 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 7.3 (dd, 1H, 5); 6.75 (d, 1H, 15.5 Hz); 5.3 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.75 내지 3.45 (m, 8H); 2.5(m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.45 (d, 3H); 1.25 (t, 3H).
실시예 268 내지 310의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 268: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 223). LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+: 613.49; [M-H]-: 611.76.
실시예 269: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(이소프로필-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 224). LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 597.49.
실시예 270: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 225). LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 611.55; [M-H]-: 609.75.
실시예 271: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-티아졸리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 226). LC-MS (B): tR = 1.21; [M+H]+: 613.49.
실시예 272: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 227). LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 625.54.
실시예 273: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 228). LC-MS (B): tR = 0.85; [M+H]+: 610.51; [M-H]-: 608.78.
실시예 274: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 229). LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 599.49; [M-H]-: 597.86.
실시예 275: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-하이드록시-부틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 230). LC-MS (B): tR = 1.09; [M+H]+: 613.56; [M-H]-: 611.62.
실시예 276: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 231). LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H]+: 599.49; [M-H]-: 597.76.
실시예 277: 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 232). LC-MS (B): tR = 1.16; [M+H]+: 625.54; [M-H]-: 623.74.
실시예 278: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 233). LC-MS (B): tR = 1.14; [M+H]+: 625.61.
실시예 279: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 234). LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 625.61; [M-H]-: 623.95.
실시예 280: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-3-하이드록시-피롤리 딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 235). LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 611.48; [M-H]-: 610.79.
실시예 281: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 236). LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 611.55.
실시예 282: 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 237). LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 611.27.
실시예 283: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이미다졸-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 238). LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 592.50; [M-H]-: 590.63.
실시예 284: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 239). LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 592.50.
실시예 285: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 240). LC-MS (B): tR = 1.09; [M+H]+: 599.36; [M-H]-: 597.49.
실시예 286: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 241). LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 599.43; [M-H]-: 597.55.
실시예 287: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 242). LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 613.42; [M-H]-: 611.55.
실시예 288: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(trans-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 243). LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 639.54; [M-H]-: 637.53.
실시예 289: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 244). LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 625.47; [M-H]-: 623.53.
실시예 290: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 245). LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 639.47; [M-H]-: 637.60.
실시예 291: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(trans-2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 246). LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 639.54.
실시예 292: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로필설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 247). LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 600.39; [M-H]-: 599.63.
실시예 293: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 248). LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 600.53; [M-H]-: 600.46.
실시예 294: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 249). LC-MS (B): tR = 1.29; [M+H]+: 626.51; [M-H]-: 624.64.
실시예 295: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 250). LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 638.50; [M-H]-: 637.46.
실시예 296: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 251). LC-MS (B): tR = 1.32; [M+H]+: 640.51.
실시예 297: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-에톡시카르보닐메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 252). LC-MS (B): tR = 1.23; [M+H]+: 644.45.
실시예 298: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 253). LC-MS (B): tR = 1.22; [M+H]+: 658.52; [M-H]-: 657.83.
실시예 299: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 256). LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 634.41.
실시예 300: 4-{(S)-2-[(6-벤질설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 257). LC-MS (B): tR = 1.27min; [M+H]+: 648.47; [M-H]-: 581.50.
실시예 301: 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-에티닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 258). 1H-NMR (CDCl3): 8.95 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 5.25 (m, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.75 내지 3.5 (m, 8H); 3.45 (s, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.3 (t, 3H).
실시예 302: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 259). LC-MS (A): tR = 1.12; [M+H]+: 580.17; [M-H]-: 578.50.
실시예 303: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 260). LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 594.71.
실시예 304: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-펜트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 261). LC-MS (A): tR = 1.21; [M+H]+: 608.57; [M-H]-: 606.49.
실시예 305: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 262). LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 608.36; [M-H]-: 606.49.
실시예 306: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 263). LC-MS (A): tR = 1.13; [M-H]-: 582.59.
실시예 307: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 264). LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 598.52; [M-H]-: 596.58.
실시예 308: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 265). LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M-H]-: 610.65.
실시예 309: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 266). LC-MS (A): tR = 1.19; [M-H]-: 610.65.
실시예 310: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((Z)-3-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 267). LC-MS (A): tR = 1.18; [M+H]+: 596.38; [M-H]-: 594.44.
실시예 311: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
311.1. 트리플루오르 - 메탄술폰산 1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]덱 -7-엔-8-일 에스테르:
THF(20㎖)에 녹인 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 용액(THF에서 1M, 7 ㎖)을 -78℃로 냉각시키고, THF(7 ㎖)에 녹인 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-원(1 g)을 천천히 추가하였다. 혼합물은 -78℃에서 2시간 30분동안 교반하였다. THF(8 ㎖)에 녹인 N-페닐-비스(트리플루오르메탄술폰아마이드)(2.45 g)를 천천히 추가하였다. 이후, 온도를 0℃로 증가시켰다. 이는 0℃에서 2시간동안 더욱 교반하였다. 상기 용제를 증발시키고(수조 온도(water bath temperature): 25℃) HV 건조시켰다. 정제되지 않은 산물은 추가 정제 없이 이용되었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 3.9 (s, 4H); 2.5 (s, 2H); 2.3 (s, 2H); 1.8 (m, 2H).
311.2. 8-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]덱 -7-엔:
중간물질 311.1(922㎎), 비스(피나콜레이토)다이보론(894㎎), 클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(78㎎), 칼륨 아세테이트(941㎎)는 아르곤 하에 무수성 DMSO에 용해시키고 48시간동안 환류시켰다. 냉각한 이후, 물을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 화합물은 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 이용되었다.
311.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]덱 -7-엔-8-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 311.2(1), 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(1 mmol, 560 ㎎), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0.025 mmol, 23 ㎎), 트리페닐포스핀(0.2, 55 ㎎)은 톨루엔(1.2㎖), EtOH(0.3 ㎖), 탄산나트륨(0.3 ㎖)의 1M 용액에 용해시켰다. 혼합물은 아르곤 하에 48시간동안 환류시켰다. 냉각한 이후, 물을 추가하고, 혼합물은 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/2 내지 1/0)로, 155 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]+: 664.27.
311.4. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4-옥소- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 311.3(30 ㎎)은 디옥산(0.4 ㎖)에 용해시키고, 용액은 5℃로 냉각시켰다. 황산(50 ㎖)과 물(50 ㎖)의 혼합물을 추가하고, 혼합물은 5℃에서 15분간 더욱 교반하였다. 물을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 원하는 화합물(25㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 620.28; [M-H]-: 618.48.
311.5. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4-옥소- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 311.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 564.23; [M-H]-: 562.36.
실시예 312: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
312.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]덱 -8-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 311.3(40 ㎎)은 EtOH(1 ㎖) 내에서 이산화백금(platinum di산화물)(10 ㎎)으로 16시간동안 수소처리하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조이후, 38 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.32; [M+H]+: 666.35.
312.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4-옥소- 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 312.1이 중간물질 311.3을 대체하는 점을 제외하고 실시예 311, 단계 311.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 622.20.
312.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4-옥소- 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 312.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 566.15.
실시예 313: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
실시예 311(20 ㎎)의 화합물은 차가운 MeOH(0.4 ㎖)에 용해시키고 NaBH4(1.4 ㎎)를 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 물을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 수상은 2M HCl 용액(0.2 ㎖)으로 산성화시키고, EA로 다시 추출하였다. 최종 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC(EA/MeOH, 9/1)로, 3 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 566.12.
실시예 314: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 312의 화합물이 실시예 311의 화합물을 대체하는 점을 제외하고 실시예 313의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.86; [M+H]+: 568.16.
실시예 315와 316의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 315: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 311). LC-MS (A): tR = 1.26; [M+H]+: 620.28; [M-H]-: 618.48.
실시예 316: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 312). LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 622.20.
실시예 317: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
317.1. 4-(4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 48.1(50㎎), (S)-3-하이드록시피롤리딘(15.5㎎), DIPEA(30㎕)는 THF(1㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 반응 완결 때까지 RT에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 추가하고, 상기 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 54㎎의 원하는 정제되지 않은 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 611.27.
317.2. 4-(4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
NaH(4.3㎎)를 THF(1㎖)에 녹인 중간물질 317.1(54㎎) 용액에 추가하였다. RT에서 10분간 교반한 이후, 요오드화메틸(7㎕)을 추가하였다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하고 MeOH로 진정시켰다. 이는 물/DCM으로 추출하였다. 유기상은 증발시키고 예비 LC-MS(III)로 정제하였다.
LC-MS (C): tR = 1.07; [M+H]+: 625.25.
317.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 317.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.03; [M+H]+: 569.43.
실시예 318: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
318.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.09; [M+H]+: 599.31.
318.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미 노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 318.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 613.23.
318.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 318.2가 중간물질 317.2을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.02; [M+H]+: 557.45.
실시예 319: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
319.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-하이드록시피페리딘이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하 는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 625.42.
319.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 319.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 639.28.
319.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 319.2가 중간물질 317.2을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.04; [M+H]+: 583.25.
실시예 320: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
320.1. 4-(4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테 르:
상기 화합물은 (R)-3-하이드록시피롤리딘이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 611.21.
320.2. 4-(4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 320.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.07; [M+H]+: 625.25.
320.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 320.2가 중간물질 317.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.03; [M+H]+: 569.17.
실시예 321: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
321.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.09; [M+H]+: 599.43.
321.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 321.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 613.22.
321.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 321.2가 중간물질 317.2을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.01; [M+H]+: 557.58.
실시예 322: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
322.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-(하이드록시메틸)-피페리딘이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 639.47.
322.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 322.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.11; [M+H]+: 653.28.
322.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메톡시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 322.2가 중간물질 317.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.08; [M+H]+: 597.42.
실시예 323: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
323.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 L-프롤리놀이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.14; [M+H]+: 625.24.
323.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 323.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 639.28.
323.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 323.2가 중간물질 317.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.06; [M+H]+: 583.24.
실시예 324: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
324.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 D-프롤리놀이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.14; [M+H]+: 625.22.
324.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((R)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 324.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.09; [M+H]+: 639.28.
324.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((R)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 324.2가 중간물질 317.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.06; [M+H]+: 583.30.
실시예 325: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
325.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-아미노-2-메틸-1-프로판올이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하고, 반응이 RT 대신에 60℃에서 진행되는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 613.21.
325.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메톡시 -1,1-디메틸- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 325.1이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 예비 LC-MS(III) 대신에 (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 627.29.
325.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메톡시 -1,1-디메틸- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 325.2가 중간물질 1.8을 대체하고, 후속 작업(work up)이 아래와 같이 수행된 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 잔류물은 DCM에 용해시켰다. 용액은 1M NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물은 EA에서 HCl의 3M 용액에 녹이 고, 상기 용제를 증발시켜 원하는 화합물의 염산염을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.05; [M+H]+: 571.15.
실시예 326: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
326.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-피라졸린이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하고, 반응이 RT 대신에 60℃에서 진행되는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 594.26.
326.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 326.1이 중간물질 1.8을 대체하고, 후속 작업이 아래와 같이 수행된 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 잔류물은 DCM에 용해시켰다. 용액은 1M NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물은 EA에서 HCl의 3M 용액에 녹이고, 상기 용제를 증발시켜 원하는 화합물의 염산염을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.02; [M+H]+: 538.16.
실시예 327: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
327.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-메틸-2-이미다졸린이 (S)-3-하이드록시피롤리딘을 대체하고, 반응이 RT 대신에 60℃에서 진행되는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.86; [M+H]+: 608.32.
327.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 327.1이 중간물질 326.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 326, 단계 326.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.73; [M+H]+: 552.15.
실시예 328: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 포름산염:
328.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1,2,4-트리아졸이 이미다졸을 대체하고, 반응이 RT 대신에 70℃에서 진행되는 점을 제외하고 실시예 238, 단계 238.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.17; [M+H]+: 593.24.
328.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 포름산염 :
상기 화합물은 중간물질 328.1이 중간물질 326.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 326, 단계 326.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.99; [M+H]+: 537.36.
실시예 329: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
329.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 - 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-메틸피라졸이 이미다졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 238, 단계 238.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 606.24.
329.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 329.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 549.98.
실시예 330: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
330.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-메틸피라졸이 이미다졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 238, 단계 238.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 606.24.
330.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 330.1이 중간물질 326.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 326, 단계 326.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12; [M+H]+: 550.14.
실시예 331: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-[1,2,3]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
331.1. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 48.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.92; [M+H]+: 504.21.
331.2. 4-{(S)-4- tert - 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
RT에서, 1H-1,2,3-트리아졸(34.5 ㎎)을 무수성 DMF(2㎖)에 담긴 NaH(20 ㎎) 현탁액에 추가하였다. RT에서 5분간 교반한 이후, 중간물질 331.1(50㎎)을 추가하였다. 혼합물은 RT에서 1시간동안 교반하였다. NH4Cl 용액을 추가하고, 생성된 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 화합물은 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 537.39.
실시예 332: 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
332.1. 4-{(S)-2-[(6- 아지도 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
0℃에서, DMF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 48.1(150 ㎎) 용액에 NaN3(50 ㎎)을 추가하였다. 반응 혼합물은 RT로 데우고, RT에서 주말동안 교반하였다. 이는 물에 부어넣고 Et2O로 추출하였다. 유기상은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 80 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 567.36.
332.2. 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 332.1(80 ㎎)과 1-헥신(hexine)(16 ㎕)은 물과 t-부탄올(1 ㎖)의 1:1 혼합물에 현탁시켰다. 아스코르브산(27.3 ㎎)과 구리(II) 황산염 오수화물(7 ㎎)을 순차적으로 추가하였다. 이러한 이질성 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. NaHCO3 용액을 추가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 NaCl 용액 으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 정제되지 않은 산물의 예비 TLC(EA/Hept 3/7 내지 1/1)로, 22㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.14; [M+H]+: 649.30.
332.3. 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 카르복시 -부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 332.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 593.16.
실시예 333: 4-{(S)-2-[(6-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
333.1. 4-{(S)-2-[(6-아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 48.1(4.9 g)은 MeOH(15 ㎖) 및 MeOH (15㎖)에 녹인 암모니아의 7M 용액에 용해시켰다. 혼합물은 전자레인지(Emrys Optimiser, Biotage) 내에서 하룻밤동안 90℃에서 가열하였다. DCM을 추가하였다. 유기 용액은 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1 내지 1/0)로, 3.03 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.96; [M+H]+: 541.13.
333.2. 4-{(S)-2-[(6-아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 트리플레이트 염:
상기 화합물은 중간물질 333.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.80; [M+H]+: 485.03.
실시예 334: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로헥산카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 333.1(70 ㎎)과 사이클로헥산카르복실산 클로라이드(1 eq)는 피리딘(0.5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물은 하룻밤동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 TFA(1 ㎖)에 녹였다. RT에서 3시간동안 교반한 이후, 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 예비 LC-MS(IV)로 정제하였다.
LC-MS (C): tR = 0.97; [M+H]+: 595.32.
실시예 335: 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-티오펜카르보닐 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 595.22.
실시예 336: 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-푸로일 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 579.25.
실시예 337: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐아세틸아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 페닐아세틸 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 603.28.
실시예 338: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(3-페닐-프로피오닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-페닐프로피오닐 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 617.55.
실시예 339: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하고, 예비 LC-MS(III) 대신에 (IV)를 이용하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 609.35.
실시예 340: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피발로일 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 569.30.
실시예 341: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2-프로필-펜타노일아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2,2-디-n-프로필아세틸 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.02; [M+H]+: 611.40.
실시예 342: 4-{(S)-2-[(6-벤조일아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 벤조일 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 589.26.
실시예 343: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-사이클로펜틸-아세틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜틸아세틸 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97; [M+H]+: 595.32.
실시예 344: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 메톡시아세틸 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 557.27.
실시예 345: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로부탄카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로부탄카르복실산 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.92; [M+H]+: 567.28.
실시예 346: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로펜탄카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜탄카르복실산 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하고, 예비 LC-MS(III) 대신에 (IV)가 이용되는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 581.29.
실시예 347: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-펜타노일아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 발레릴 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.96; [M+H]+: 569.38.
실시예 348: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-부티릴아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 이소발레릴 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 569.29.
실시예 349: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로프로판카르복실산 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.89; [M+H]+: 553.28.
실시예 350: 4-{(S)-2-[(6-아세틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 아세틸 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하고, 예비 LC-MS(II) 대신에 (IV)가 이용되는 점을 제외하고 실시예 334의 방 법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.84; [M+H]+: 527.27.
실시예 351: 4-{(S)-2-[(6-부티릴아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 부티릴 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 555.28.
실시예 352: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부티릴아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 이소부티릴 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.90; [M+H]+: 555.29.
실시예 353: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로피오닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 프로피오닐 클로라이드가 사이클로헥산카르복실산 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 334의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 541.28.
실시예 354: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(프로판-1-설포닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
RT에서, 중간물질 333.1(100 ㎎)을 무수성 THF(0.5 ㎖)에 녹인 NaH(11 ㎎) 현탁액에 추가하였다. RT에서 30분간 교반한 이후, THF(0.5㎖)에 용해된 1-프로판설포닐 클로라이드(26.4㎎)를 추가하였다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 TFA(0.5 ㎖)에 녹이고 RT에서 2시간동안 교반하였다. 용제의 제거이후, 정제되지 않은 산물은 예비 LC-MS(III)로 정제하여 30 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.90; [M+H]+: 591.47.
실시예 355: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에탄설포닐아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에탄설포닐 클로라이드가 1-프로판설포닐 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 354의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 577.36.
실시예 356: 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 벤젠설포닐 클로라이드가 1-프로판설포닐 클로라이드를 대체 하는 점을 제외하고 실시예 354의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.93; [M+H]+: 625.35.
실시예 357: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(프로판-2-설포닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-프로판설포닐 클로라이드가 1-프로판설포닐 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 354의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.90; [M+H]+: 591.40.
실시예 358: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-4H-피리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-피리디놀이 1H-1,2,3-트리아졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 331, 단계 331.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 정제되지 않은 산물은 예비 LCMS(II)에 의해 직접 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.89; [M+H]+: 563.53.
실시예 359: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
359.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 48.1이 중간물질 331.1을 대체하고, 3-메틸-3-피라졸린-5-원이 1H-1,2,3-트리아졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 331, 단계 331.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept/7)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 622.08.
359.2. 4-((S)- 카르복시 -2-{[6-(3- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 359.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 565.97.
실시예 360: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-프로필설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
360.1. 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-부탄-2- 티올 :
2,6-루티딘(163 ㎕)을 DCM (5㎖)에 녹인 3-메르캅토-2-부탄올(68 ㎎) 용액에 추가하고, 혼합물은 -20℃로 냉각시켰다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오르메탄술포네이트(163 ㎕)를 천천히 추가하고, -20℃에서 1시간동안 교반하였다. 163 ㎕의 실릴 반응물을 다시 추가하고, 혼합물은 RT로 데우고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고 정제와 특성화 없이 이용하였다.
360.2. 4-[(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-({6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1- 메틸 - 프로필설파닐 ]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 360.1이 1-프로판티올을 대체하고, 반응이 0℃ 대신에 RT에서 수행된 점을 제외하고 실시예 247, 단계 247.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.28; [M+H]+: 744.45.
360.3. 4-[(S)-2-({6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1- 메틸 - 프로필설파닐 ]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4- 카르복시 - 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 360.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.30; [M+H]+: 688.38.
360.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1- 메틸 - 프로필설파닐 )-2- 페 닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 360.3(63 ㎎)은 THF(1 ㎖)에 용해시키고 THF에 녹인 TBAF의 1M 용액(356 ㎕)을 추가하였다. RT에서 48시간동안 교반한 이후, 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 DCM/NH4Cl 용액에 녹였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 LC-MS(III)로, 14㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 574.31.
실시예 361: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
361.1. 2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-프로판-1- 티올 :
상기 화합물은 1-메르캅토-2-프로판올이 3-메르캅토-2-부탄올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 360, 단계 360.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
361.2. 4-[(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-({6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 프로필설파닐 ]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 361.1이 중간물질 360.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 360, 단계 360.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.98; [M+H]+: 560.20.
실시예 362: 4-[(S)-2-({6-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4-카르복시-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
362.1. 6- 포르밀 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르:
디옥산에 녹인 중간물질 86.1(5 g)과 이산화셀레늄(?)의 혼합물은 하룻밤동안 환류시켰다. 이는 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/9)로, 4 g의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.74; [M+H2O+H]+: 261.21.
362.2. 6- 하이드록시메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르:
중간물질 362.1(1.57 g)은 MeOH/DCM(31 ㎖/4 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. NaBH4(62 ㎎)를 조금씩 추가하였다. 0℃에서 1시간 30분동안 교반한 이후, 물과 1M HCl 용액을 추가하고, 상기 유기 용제를 제거하였다. 남아있는 용액은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 1.57 g의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.81; [M+H]+: 244.97.
362.3. 6- 클로로메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 362.2가 중간물질 23.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 23, 단계 23.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 262.95.
362.4. 6- 클로로메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 362.3이 중간물질 86.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.88; [M+H]+: 248.93.
362.5. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 클로로메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 362.4가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하고, 중간물질 1.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, DCM이 용제로서 이용되는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 574.34.
362.6. 4-[(S)-2-({6-[(벤질- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 362.5(70 ㎎)는 THF(1 ㎖)에 용해시키고 N-벤질메틸아민(121 ㎎)을 추가하였다. 혼합물은 반응 완결 때까지 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 가열하고 증발시켰다. 잔류물은 TFA(l ㎖)에 녹이고 RT에서 48시간동안 교반하였다. 용액은 부분적으로 증발시키고 예비 LC-MS(I)로 정제하여 31 ㎎의 원하는 화합물을 수득하 였다.
LC-MS (C): tR = 0.79; [M+H]+: 603.18.
실시예 363: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸 이소니페코테이트가 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.76; [M+H]+: 639.22.
실시예 364: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 L-프롤리놀이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.72; [M+H]+: 583.17.
실시예 365: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시카르보닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 메틸 이소니페코테이트가 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제 외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.74; [M+H]+: 625.19.
실시예 366: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-하이드록시피페리딘이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.70; [M+H]+: 583.20.
실시예 367: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-(하이드록시메틸)피페리딘이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.72; [M+H]+: 597.18.
실시예 368: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 모르폴린이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.71; [M+H]+: 569.17.
실시예 369: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-3-피롤리디놀이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.69; [M+H]+: 569.16.
실시예 370: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피페리딘이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.74; [M+H]+: 567.20.
실시예 371: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2,6-디메틸모르폴린이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.74; [M+H]+: 597.19.
실시예 372: 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸메틸아민이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.72; [M+H]+: 541.17.
실시예 373: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-디에틸아미노메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 디에틸아민이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.74; [M+H]+: 555.17.
실시예 374: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피롤리딘이 N-벤질메틸아민을 대체하는 점을 제외하고 실시예 362, 단계 362.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.72; [M+H]+: 553.13.
실시예 375: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카 르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
375.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 에틸설파닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 362.5가 중간물질 331.1을 대체하고, 에탄티올이 1H-1,2,3-트리아졸을 대체하고, 반응이 RT 대신에 0℃에서 진행되는 점을 제외하고, 실시예 331, 단계 331.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.34; [M+H]+: 600.26.
375.2. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 에탄설포닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
MCPBA(49㎎)를 DCM(1㎖)에 녹인 중간물질 375.1(60 ㎎)의 차가운 용액에 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 2시간동안 교반하고, 이후 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. NaHCO3 용액을 추가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC(CHCl3/MeOH 9/1)로, 48 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 630.39.
375.3.{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 에탄설포닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 375.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실 시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.96; [M+H]+: 576.22.
실시예 376: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
376.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 에틸설파닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 362.5가 중간물질 331.1을 대체하고, 티오펜올이 1H-1,2,3-트리아졸을 대체하고, 반응이 RT 대신에 0℃에서 시작되고 RT에서 하룻밤동안 지속되는 점을 제외하고 실시예 331, 단계 331.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 게다가, 상기 화합물은 예비 TLC(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 648.56.
376.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 페닐설파닐메틸 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 376.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 592.32.
실시예 377: 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
377.1. 4-{(S)-2-[(6- 벤젠설포닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 376.1이 중간물질 375.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 375, 단계 375.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 678.35.
377.2. 4-{(S)-2-[(6- 벤젠설포닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 377.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 592.32.
실시예 378: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
378.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜틸설파닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜틸티올이 티오펜올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 376, 단계 376.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.29; [M+H]+: 640.46.
378.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜틸설파닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 378.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.15; [M+H]+: 584.35.
실시예 379: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
379.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 사이클로펜탄설포닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 378.1이 중간물질 375.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 375, 단계 375.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 670.39.
379.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 사이클로펜탄설포닐메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 379.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.05; [M+H]+: 624.32.
실시예 380: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 331.1(50 ㎎), 3-티오펜붕소산(12.7㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.3㎎), 칼륨 포스페이트(42㎎)는 아르곤 하에 무수성 디옥산(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 4시간동안 환류시키고, 셀리트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 예비 LC-MS(IV)로, 2㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.98; [M+H]+: 552.33.
실시예 381: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-메톡시페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 576.38.
실시예 382: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메탄설포닐-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-(메탄설포닐)페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94min; [M+H]+: 624.45.
실시예 383: 4-((S)-2-{[6-(4-아세틸-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-아세틸페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 588.47.
실시예 384: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-플루오르페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 564.32.
실시예 385: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-시아노-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-시아노페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 571.31.
실시예 386: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-플루오르-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-플루오르페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 564.32.
실시예 387: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-메톡시페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.02; [M+H]+: 576.41.
실시예 388: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-푸란-3-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-푸란붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97; [M+H]+: 536.35.
실시예 389: 4-{(S)-2-[(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3,4-메틸렌디옥시페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 590.31.
실시예 390: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-메톡시페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.02; [M+H]+: 576.41.
실시예 391: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-(하이드록시메틸)페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 9.15 (d, 1H); 8.60 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.25 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.50(m, 3H); 5.30 (m, 1H); 4.75 (s, 2H); 4.15 (q, 2H); 3.8 내지 3.5 (m, 9H); 2.50 (m, 2H); 2.2(m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.25(t,).
실시예 392: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-티오펜붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 552.32.
실시예 393: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-시아노-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-시아노페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 571.37.
실시예 394: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-클로로-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-클로로페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.03; [M+H]+: 580.28.
실시예 395: 4-{(S)-2-[(6-비페닐-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-비페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 622.40.
실시예 396: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.94; [M+H]+: 536.35.
실시예 397: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((E)-스티릴)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 trans-2-페닐비닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 572.45.
실시예 398: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-(트리플루오르메틸)페닐붕소산이 3-티오펜붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 380의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 614.39.
실시예 399: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
399.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 48.1(100㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5㎎), 탄산칼륨(2 당량)의 2M 용액은 아르곤 하에 1,2-디메톡시에탄(1㎖)에 용해시켰다. EtOH(1 ㎖)에 녹인 피리딘-3-붕소산을 추가하고, 혼합물은 2시간동안 환류시키고, 셀리트를 통하여 여과하고, 증발시켜 53 ㎎의 정제되지 않은 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 603.04.
399.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 399.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다, 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.80; [M+H]+: 546.97.
실시예 400: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
400.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-피리딘-4-일-피리미딘- 4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피리딘-4-붕소산이 피리딘-3-붕소산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 399, 단계 399.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 603.60.
400.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 400.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.80; [M+H]+: 546.97.
실시예 401: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
401.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 48.1(50㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10㎎), 2-트리부틸스타닐티아졸(99 ㎎)은 아르곤 하에 톨루엔(2㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 3시간동안 환류시키고, 여과하고, 증발시켰다. 예비 TLC(EA/Hept 5/3)로, 52 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.22; [M+H]+: 609.33.
401.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테 :
상기 화합물은 중간물질 399.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.05; [M+H]+: 553.22.
실시예 402: 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
402.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 에톡시 -비닐)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1-(에톡시비닐)-트리부틸주석산염이 2-트리부틸스타닐티아졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 401, 단계 401.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.25; [M+H]+: 596.19.
402.2. 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 402.1(160 ㎎)은 아세톤(1.3㎖)과 1M HCl 용액(0.32㎖)에 용해시켰 다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하고 EA로 추출하였다. 유기상은 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 200 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 568.16.
402.3. 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 402.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, Et2O로 결정화되었다.
LC-MS (B): tR = 1.02; [M+H]+: 512.15.
실시예 403: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
403.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 하이드록시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 402.2(50 ㎎)는 MeOH(0.8 ㎖)에 용해시키고 0℃에서 NaBH4(6.6 ㎎)를 추가하였다. 0℃에서 2시간후, 물과 EA를 추가하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 42 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 570.15.
403.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 하이드록시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 403.1이 중간물질 244.1을 대체하고, 예비 LC-MS(II)가 예비 LC-MS(III)를 대체하는 점을 제외하고 실시예 244, 단계 244.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.95; [M+H]+: 514.18.
실시예 404: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
404.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 메톡시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 403.1이 중간물질 317.1을 대체하고, 정제가 수행되지 않은 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 582.45.
404.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 메톡시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다 실시예 1, 단 계 1.9, 중간물질 404.1이 대체하는 점을 제외하고 중간물질 1.8. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.02; [M+H]+: 528.15.
실시예 405: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-에톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
405.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 에톡시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 402.1(50 ㎎)은 EtOH(3 ㎖)에 용해시키고 Pd(OH)2(10 ㎎)를 추가하였다. 수소 하에 42시간동안 교반한 이후, 현탁액은 여과하고, 용액은 증발시켜 45 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 620.28.
405.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 에톡시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테 :
상기 화합물은 중간물질 405.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.04; [M+H]+: 542.09.
실시예 406: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
406.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 402.2(50 ㎎)는 -20℃에서 Et2O(0.2 ㎖)에 용해시키고, Et2O(60 ㎕)에 녹인 3M 메틸마그네슘 브롬화물 용액을 추가하였다. 혼합물은 RT로 데우고 1시간동안 교반하였다. NH4Cl 용액과 EA를 추가하고, 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 49 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 583.91.
406.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 406.1이 중간물질 244.1을 대체하고, 예비 LC-MS (II)가 예비 LC-MS(III)을 대체하는 점을 제외하고 실시예 244, 단계 244.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 0.97; [M+H]+: 528.28.
실시예 407: 4-((S)-4-에톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
실시예 406의 화합물(900 ㎎)은 EtOH(30 ㎖)에 용해시키고 농축된 H2SO4(0.75㎖)를 추가하였다. 혼합물은 60℃에서 2시간동안 가열하고 증발시켰다. 잔류물은 EA/물에 녹였다. 유기상은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1) 및 차후 예비 LCMS(III)로, 272 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.11; [M+H]+: 556.23.
실시예 408: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
408.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6-비닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 트리부틸비닐주석산염이 2-트리부틸스타닐티아졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 401, 단계 401.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다, 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 552.32.
408.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
THF(0.28 ㎖)에 녹인 1M BH3 용액을 THF(0.1 ㎖)에 녹인 중간물질 408.1(340 ㎎)의 -10℃ 용액에 추가하였다. 혼합물은 -10℃에서 1시간동안, 이후 RT에서 2시 간동안 교반하였다. EtOH(0.5 ㎖)에 녹인 6M NaOH 용액(115 ㎕)과 과산화수소(189 ㎕)의 혼합물을 추가하고, 생성된 용액은 50℃에서 24시간동안 교반하였다. Na2CO3 용액과 EA를 추가하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 LC-MS(III)로, 양쪽 위치이성질체(regioisomer)의 혼합물을 획득하고, 상기 혼합물은 예비 TLC(EA/Hept 5/1)로 분리하여 16 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H]+: 570.26.
408.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 408.2가 중간물질 244.1을 대체하고, 예비 LC-MS(II)가 예비 LC-MS(III)를 대체하는 점을 제외하고 실시예 244, 단계 244.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.81; [M+H]+: 514.07.
실시예 409: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
409.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메톡시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 408.2가 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.04; [M+H]+: 584.10.
409.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메톡시 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 409.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.00; [M+H]+: 528.56.
실시예 410: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
410.1. 4-{(S)-2-[(6- 벤젠설포닐 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
MCPBA(684 ㎎)를 DCM (40㎖)에 녹인 중간물질 256.1(800 ㎎)의 0℃ 용액에 추가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 이후, 혼합물은 RT로 데우고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. Na2CO3 용액을 추가하고, 유기상은 건조시키고(Na2SO4) and 증발시켰다. (결과???)
LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 666.25.
410.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2-옥소- 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
사이클로헥사논(156 ㎕)을 THF(2.25 ㎖)에 녹인 NaH(24 ㎎) 현탁액에 추가하였다. RT에서 1시간 교반한 이후, NaH(24 ㎎)와 사이클로헥사논(156 ㎕)을 다시 추가하였다. RT에서 1시간후, 혼합물은 물/DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 LC-MS(V)로, 75 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.28; [M+H]+: 622.36.
410.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 410.2가 중간물질 402.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 403, 단계 403.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 624.36.
410.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 410.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.05; [M+H]+: 568.21.
실시예 411: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-사이클로헥실)-2-페닐-피리 미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
411.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메톡시 - 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 410.3이 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 639.10.
411.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메톡시 - 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 411.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.03; [M+H]+: 580.27.
실시예 412: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
412.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2-옥소- 사이클로펜틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로펜타논이 사이클로헥사논을 대체하는 점을 제외하고 실시예 410, 단계 410.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LCMS(V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 608.80.
412.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 사이클로펜틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 412.1이 중간물질 410.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 410, 단계 410.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 610.05.
412.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 - 사이클로펜틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 412.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.03; [M+H]+: 554.15.
실시예 413: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
413.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2-옥소-프로필)-2- 페닐 -피리미 딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 아세톤이 사이클로헥사논을 대체하는 점을 제외하고 실시예 410, 단계 410.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LCMS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 582.09.
413.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 413.1이 중간물질 410.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 410, 단계 410.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.98; [M+H]+: 584.05.
413.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 413.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.96; [M+H]+: 528.11.
실시예 414: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
414.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메톡시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 413.2가 중간물질 317.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 317, 단계 317.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 598.27.
414.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 메톡시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 414.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.05; [M+H]+: 542.17.
실시예 415: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
415.1. 트리플루오르 - 메탄술폰산 3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일 에스테르:
상기 화합물은 테트라하이드로-4H-피란-4-원이 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-원을 대체하는 점을 제외하고 실시예 311, 단계 311.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 6.80 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (s, 3H).
415.2. 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-3,6- 디하이드로 -2H-피란:
상기 화합물은 중간물질 415.1이 중간물질 311.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 311, 단계 311.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 이용되었다.
415.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 415.2가 페닐붕소산을 대체하고, 중간물질 48.1이 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(EA/Hept 1/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.30; [M+H]-: 606.63.
415.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 415.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06; [M+H]+: 551.90.
실시예 416: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
416.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 415.3이 중간물질 311.3을 대체하는 점을 제외하고 실시예 312, 단계 312.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.28; [M+H]+: 610.44.
416.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 416.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 554.19.
실시예 417: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
417.1. 2- 트리플루오르메탄설포닐옥시 - 사이클로헥스 -1- 엔카르복실산 에틸 에 스테르:
-78℃에서, 헥산(2.6 ㎖)에 녹인 1.6M n-부틸리튬 용액을 THF(5 ㎖)에 녹인 디이소프로필아민(0.6 ㎖)에 추가하였다. 혼합물은 -30℃로 데우고 30분간 교반하였다. 혼합물은 -78℃로 냉각시키고, THF(5 ㎖)에 녹인 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미딘원(1.39 ㎖)과 THF(3 ㎖)에 녹인 에틸 2-사이클로헥사논카르복실산염(623 ㎕)을 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 -78℃에서 2시간동안 교반하고 THF(5 ㎖)에 녹인 N-페닐-비스(트리플루오르메탄술폰아마이드)(1.5 g)를 추가하였다. 혼합물은 0℃가 되게 하고 0℃에서 6시간동안 교반하였다. 상기 용제를 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/3)로 정제하여 1.09 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.20 (q, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.25(t, 3H).
417.2. 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-3,6- 디하이드로 -2H-피란:
중간물질 417.1(151㎎), 비스(피나콜레이토)다이보론(142㎎), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드(11㎎), 트리페닐포스핀(8 ㎎), K2CO3(104㎎)은 아르곤 하에 무수성 디옥산(3 ㎖)에 용해시키고 하룻밤동안 환류시켰다. 냉각한 이후, NaCl 용액을 추가하고, 혼합물은 Hept로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 화합물은 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 이용되었다.
417.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 사이클로헥스 -1- 에닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 417.2가 중간물질 311.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 311, 단계 311.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/2 내지 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.38; [M+H]-: 676.39.
417.4. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 417.3(41 ㎎), 탄소 상에서 20 % 수산화팔라듐(21 ㎎), NaHCO3(6.1 ㎎)은 수소 하에 EtOH(72 ㎕)와 THF(0.192 ㎖) 내에서 48시간동안 교반하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켜 28 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 680.41.
417.5. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 사이클로헥실 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 417.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다 .
LC-MS (A): tR = 1.20; [M+H]+: 624.29.
실시예 418: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
418.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 옥시 -피리딘-3-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
MCPBA(43 ㎎)를 DCM(2 ㎖)에 녹인 중간물질 399.1(100 ㎎) 용액에 추가하였다. 혼합물은 RT에서 1시간동안 교반하였다. NaHCO3 용액을 추가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 80 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 619.30.
418.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 옥시 -피리딘-3-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 418.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, MeOH에서 결정화되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 563.23.
실시예 419: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
419.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((E)-2- 에톡시카르보닐 -비닐)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
아르곤 하에, 중간물질 48.1(1 g), 팔라듐(II) 아세테이트(20 ㎎), 트리-(오르토-톨릴)-포스핀(54.5㎎), DIPEA(614 ㎕), 에틸 아크릴레이트(1.94 ㎖)에 MeCN을 추가하였다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열하고, 셀리트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 3/7)로, 250 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 624.07.
419.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((E)-2- 에톡시카르보닐 -비닐)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 419.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.96; [M+H]+: 568.01.
실시예 420: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
420.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-펜텐-1-올이 에틸 아크릴레이트를 대체하고, NEt3이 DIPEA를 대체하고, 반응물이 120℃에서 48시간동안 가열되는 점을 제외하고실시예 419, 단계 419.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 610.59.
420.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 420.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 554.04.
실시예 421: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-4-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-부텐-1-올이 4-펜텐-1-올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 420, 단계 420.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 냉각한 이후, TFA 를 추가하고, RT에서 2시간동안 교반한 이후, 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. 상기 화합물은 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.84; [M+H]+: 540.29.
실시예 422: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
422.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 메틸 -3-옥소-프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-메틸-2-프로펜-1-올이 4-펜텐-1-올을 대체하는 점을 제외하고 실시예 420, 단계 420.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 596.07.
422.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(3- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 422.1이 중간물질 402.2를 대체하고, 반응이 RT에서 진행되는 점을 제외하고 실시예 403, 단계 403.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 3/7)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 598.07.
422.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(3- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 422.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(DCM/MeOH 97/3)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 542.43.
실시예 423: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
423.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(4,5- 디하이드로 -푸란-3-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2,3-디하이드로푸란이 에틸 아크릴레이트를 대체하고, NEt3이 DIPEA(동일한 몰(mol)량)에 추가하여 이용되는 점을 제외하고 실시예 419, 단계 419.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hex 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 594.09.
423.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[2- 페닐 -6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테 르:
상기 화합물은 중간물질 423.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hex 3/7 내지 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.07; [M+H]+: 596.05.
423.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[2- 페닐 -6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 423.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 541.49.
실시예 424: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-2-디메틸카르바모일-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
424.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-((E)-2- 디메틸카르바모일 -비닐)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 N,N-디메틸아크릴아마이드가 에틸 아크릴레이트를 대체하고, 반응물이 100℃에서 48시간동안 가열되는 점을 제외하고 실시예 419, 단계 419.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 623.63.
424.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-((E)-2- 디메틸카르바모일 -비닐)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 424.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.89; [M+H]+: 567.55.
실시예 425: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-시아노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
KCN(129 ㎎), 중간물질 331.1(200 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(229㎎), CuI(75.6 ㎎)는 MeCN(1 ㎖)에서 현탁시켰다. 반응 혼합물은 환류에서 하룻밤동안 가열하고 셀리트를 통하여 여과하였다. 물/EA를 추가하였다. 유기상은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 97/3) 및 차후 예비 LC-MS(I)로, 37 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.93; [M+H]+: 495.46.
실시예 426: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
426.1. 6-(1- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테 르:
THF(1 ㎖)에 녹인 마그네슘(9.5 ㎎)에 RT에서(2-3 방울), 이후 환류에서(몇 방울), 그 다음 RT에서 방울방울 브로모에탄(28 ㎕)을 추가하였다. 반응물은 환류에서 15분간 가열하고, 이후 RT로 냉각시켰다. 획득된 에틸 마그네슘 브롬화물 용액을 THF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 362.1(90 ㎎)의 -78℃ 용액에 추가하고, 반응물은 -78℃에서 3시간동안 교반하였다. 1M HCl 용액을 추가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 15 ㎎의 원하는 정제되지 않은 산물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 8.5 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.5 (m, 3H); 4.80 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.80 (br s, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.80 (m, 1H); 1.00 (t, 3H).
426.2. 6-(1- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 426.1이 중간물질 86.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.81; [M+H]+: 259.17.
426.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 426.2가 중간물질 86.2를 대체하고, 중간물질 1.2가 DCM에 용해된 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.3의 방법과 유사한 방법을 이용하 여 제조되었다. 후속 작업은 수행되지 않았고, 화합물은 예비 TLC(EA/Hept/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.03; [M+H]+: 584.43.
426.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 하이드록시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 426.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H]+: 528.10.
실시예 427: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
427.1. 6-(1- 하이드록시 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르:
그리냐르 시약(Grignard reagent)은 브로모프로판 (387 ㎕)이 브로모에탄을 대체하고, Et2O(5 ㎖)가 THF를 대신하여 이용되는 점을 제외하고 실시예 426, 단계 426.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 생성된 프로필 마그네슘 브롬화물 용액은 Et2O(50 ㎖)에 녹인 중간물질 362.1(200 ㎎)의 -20℃ 용액d에 추가하고, 반응물은 -20℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물은 0℃로 데우고 0.5 당량의 프로필 마그네슘 브롬화물을 추가하였다. 1시간후 0℃에서, 1M HCl 용액을 추가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(DCM 내지 1% MeOH를 포함하는 DCM) 및 차후 예비 TLC(0.5% MeOH를 포함하는 DCM)로, 17㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.95; [M+H]+: 287.22.
427.2. 6-(1- 하이드록시 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 427.1이 중간물질 86.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.86; [M+H]+: 273.20.
427.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 하이드록시 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 427.2가 중간물질 426.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 426, 단계 426.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 598.37.
427.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 하이드록시 -부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 427.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하 지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.90; [M+H]+: 542.10.
실시예 428: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(하이드록시-페닐-메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
428.1. 6-( 하이드록시 - 페닐 - 메틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 브로모벤젠이 브로모프로판을 대체하는 점을 제외하고 실시예 427, 단계 427.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(DCM/헥산 9/1 내지 DCM)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.96; [M+H]+: 321.18.
428.2. 6-( 하이드록시 - 페닐 - 메틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 428.1이 중간물질 86.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 86, 단계 86.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.88; [M+H]+: 307.15.
428.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-( 하이드록실 - 페닐 - 메틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 428.2가 중간물질 426.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 426, 단계 426.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 632.41.
428.4. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-( 하이드록실 - 페닐 - 메틸 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 428.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 형성된 화합물은 하지만, 4-{2-[(6-벤조일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르이었다. 이는 실시예 362, 단계 362.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 원하는 화합물로 더욱 환원시켰다. 상기 화합물은 예비 LCMS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 576.1.
실시예 429: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
429.1. 6-(2- 하이드록시 -2- 페닐 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
THF(9㎖)에 녹인 중간물질 86.2(300 ㎎) 용액에 0℃에서, THF(3 ㎖)에 녹인 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드 용액을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 20분간 교반하고 -78℃가 되게 하였다. THF(1 ㎖)에 녹인 벤즈알데히드(356 ㎕) 용액을 방울방울 추가하고, 혼합물은 -78℃에서 4시간동안 교반하였다. NH4Cl 용액과 DCM을 추가하였다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 250 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.88; [M+H]+: 321.19.
429.2. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -2- 페닐 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 429.1이 중간물질 24.3을 대체하고, 중간물질 1.2가 중간물질를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 646.36.
429.3. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -2- 페닐 -에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 429.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 7/3)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.92; [M+H]+: 590.04.
실시예 430: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에톡시메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 362.5(25 ㎎)는 MeCN(1 ㎖)에 용해시키고 EtOH(162 ㎕)에 녹인 20% 나트륨 에타놀레이트 용액을 추가하였다. 혼합물은 RT에서 30분간 교반하였다. 1M HCl 용액을 추가하고, 상기 용제를 제거하였다. 잔류물은 예비 LCMS(III)로 정제하여 11 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.91; [M+H]+: 528.11.
실시예 431: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
431.1. 4- 메틸 -2- 페닐 -6- 트리플루오르메틸 -피리미딘:
상기 화합물은 1,1,1-트리플루오르-2,4-펜탄디온이 메틸-4-메톡시아세테이트를 대체하고, 반응 혼합물이 여과 대신에 증발되는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.29; [M+H]+: 239.11.
431.2. 2- 페닐 -6- 트리플루오르메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 431.1이 중간물질 23.3을 대체하는 점을 제외하고 실시예 23, 단계 23.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11; [M+H]-: 267.96.
431.3. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(2- 페닐 -6- 트리플루오르메틸 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 431.2가 중간물질 24.3을 대체하고, 중간물질 1.2가 중간물질를 대체하는 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 TLC(EA/Hept 2/1) 및 차후 예비 LC-MS(V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]-: 592.36.
431.4. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(2- 페닐 -6- 트리플루오르메틸 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 431.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11; [M+H]+: 538.44.
실시예 432: 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
432.1. 아세트산 5,5-디메틸-4-옥소- 헥스 -2- 이닐 에스테르:
피발로일 클로라이드(612 ㎕), 프로파르길 아세테이트(644 ㎕), 요오드화구리(12 ㎎), NEt3(10 ㎖)에 담긴 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-디클로라이드(9.1 ㎎)를 RT에서 24시간동안 교반하였다. MeOH를 추가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 Et2O에 녹이고, 생성된 현탁액은 여과하였다. 용액은 1M HCl 용액과 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/3)로, 343 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.85 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.20(s,).
432.2. 아세트산 6- tert -부틸-2- 페닐 -피리미딘-4- 일메틸 에스테르:
중간물질 432.1(161 ㎎), 벤자미딘(212 ㎎), 탄산나트륨(187 ㎎)은 MeCN(5 ㎖)과 물(1 방울) 내에서 16시간동안 환류시켰다. 물을 추가하고 Et2O로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/3)로, 180 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.11; [M+H]-: 285.11.
432.3. (6- tert -부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-일)-메탄올:
중간물질 432.2(180 ㎎)와 K2CO3(175 ㎎)은 MeOH/물(8 ㎖/2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물은 RT에서 1시간동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 잔류물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 155 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99; [M+H]-: 243.09.
432.4. 6- tert -부틸-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 432.3이 중간물질 24.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 24, 단계 24.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.98; [M+H]+: 257.27.
432.5. 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert - 부틸옥시카르보닐 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 432.4가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하고, 중간물질 1.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, DIPEA가 염기(base)로서 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.13; [M+H]+: 582.33.
432.6. 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 카르복시 - 부티릴 }-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 432.5가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 526.40.
실시예 433: 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페녹시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
433.1. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 페녹시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
페놀(199 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고 NaH(81 ㎎)를 추가하였다. 5분후, 중간물질 48.1(215 ㎎)을 추가하고, 혼합물은 RT에서 1시간동안 교반하였다. Et2O를 추가하고, 혼합물은 NaHSO4 용액, NaOH 용액, NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 234 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 618.05.
433.2. 4-{(S)-4- 카르복시 -2-[(6- 페녹시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 433.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97; [M+H]-: 561.98.
실시예 434: 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-하이드록시피리딘이 페놀을 대체하고, 중간물질 331.1이 중간물질 48.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 433, 단계 433.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.89; [M+H]+: 563.53.
실시예 435: (S)-5-(4- tert -부틸카르바모일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로 펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산:
중간물질 34.4(50 ㎎)는 THF(1.5 ㎖)에 용해시키고 tert-부틸 이소시아네이트(10 ㎎)를 추가하였다. 혼합물은 RT에서 16시간동안 교반하였다. 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 DCM/TFA(0.5 ㎖/0.5 ㎖)에 재용해시키고, 용액은 RT에서 16시간동안 교반하였다. 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 예비 LC-MS(IV)로 정제하였다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 581.16.
실시예 436: (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-(4-이소프로필카르바모일-피페라진-1-일)-5-옥소-펜탄산:
상기 화합물은 이소프로필 이소시아네이트가 tert-부틸 이소시아네이트를 대체하는 점을 제외하고 실시예 435의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97; [M+H]+: 567.16.
실시예 437: (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-펜탄산:
HOBT(19 ㎎)를 DCM(1㎖)에 녹인 티오펜-2-카르복실산(12 ㎎) 용액에 추가하였다. 15분간 교반한 이후, EDCI(21.5 ㎎)를 추가하고, 혼합물은 15분간 교반하였다. DCM(0.5 ㎖)에 용해된 중간물질 34.4(50 ㎎)를 추가하고, 혼합물은 RT에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물은 ISOLUTE SCX-2 SPE 칼럼(용리액: DCM)을 통과시키 고, 용액은 증발시켰다. TFA를 잔류물에 추가하고, 혼합물은 RT에서 16시간동안 교반하였다. 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 예비 LC-MS(IV)로 정제하였다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 592.09.
실시예 438: (S)-5-(4-사이클로펜탄카르보닐-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산:
상기 화합물은 사이클로펜탄카르복실산이 티오펜-2-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고 실시예 437의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 예비 LC-MS(IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.02; [M+H]+: 578.18.
실시예 439: (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-펜탄산:
1-피페리딘카르보닐 클로라이드(27 ㎎)를 THF (1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 34.4(50 ㎎)와 DIPEA(32 ㎕)의 차가운 용액에 추가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 이후, 혼합물은 RT로 데우고 RT에서 16시간동안 교반하였다. TFA(0.5 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 RT에서 16시간동안 교반하였다. 상기 용제를 제거하고, 잔류물은 예비 LC-MS(IV)로 정제하였다.
LC-MS (C): tR = 1.02; [M+H]+: 593.17.
실시예 440 내지 492의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 440: 4-(4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 317). LC-MS (C): tR = 1.07; [M+H]+: 625.25.
실시예 441: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 318). LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 613.23.
실시예 442: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 319). LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 639.28.실시예 443: 4-(4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 320). LC-MS (C): tR = 1.07; [M+H]+: 625.25.
실시예 444: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 321). LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 613.22.
실시예 445: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 322). LC-MS (C): tR = 1.11; [M+H]+: 653.28.
실시예 446: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 323). LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 639.28.
실시예 447: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 324). LC-MS (C): tR = 1.09; [M+H]+: 639.28.
실시예 448: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에 틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 325). LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 627.29.
실시예 449: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 326). LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 594.26.
실시예 450: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 327). LC-MS (B): tR = 0.86; [M+H]+: 608.32.
실시예 451: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 328). LC-MS (C): tR = 1.17; [M+H]+: 593.24.
실시예 452: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테 르:
(실례 329). LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 606.24.
실시예 453: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 330). LC-MS (B): tR = 1.26; [M+H]+: 606.24.
실시예 454: 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 332). LC-MS (C): tR = 1.14; [M+H]+: 649.30.
실시예 455: 4-{(S)-2-[(6-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 333). LC-MS (C): tR = 0.96; [M+H]+: 541.13.
실시예 456: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 359). LC-MS (C): tR = 1.01; [M+H]+: 622.08.
실시예 457: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-에탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 375). LC-MS (A): tR = 1.16; [M+H]+: 630.39.
실시예 458: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-에틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 376). LC-MS (B): tR = 1.27; [M+H]+: 648.56.
실시예 459: 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert -부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 377). LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 678.35.
실시예 460: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 378). LC-MS (B): tR = 1.29; [M+H]+: 640.46.
실시예 461: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테 르:
(실례 379). LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 670.39.
실시예 462: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 399). LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 603.04.
실시예 463: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 400). LC-MS (C): tR = 0.99; [M+H]+: 603.60.
실시예 464: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 401). LC-MS (B): tR = 1.22; [M+H]+: 609.33.
실시예 465: 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 402). LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 568.16.
실시예 466: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 403). LC-MS (B): tR = 1.10; [M+H]+: 570.15.
실시예 467: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 404). LC-MS (B): tR = 1.18; [M+H]+: 582.45.
실시예 468: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-에톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 405). LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 620.28.
실시예 469: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 406). LC-MS (B): tR = 1.13; [M+H]+: 583.91.
실시예 470: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 408). LC-MS (B): tR = 1.07; [M+H]+: 570.26.
실시예 471: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 409). LC-MS (B): tR = 1.04; [M+H]+: 584.10.
실시예 472: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 410). LC-MS (B): tR = 1.17; [M+H]+: 624.36.
실시예 473: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 411). LC-MS (B): tR = 1.19; [M+H]+: 639.10.
실시예 474: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 412). LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 610.05.
실시예 475: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 413). LC-MS (C): tR = 0.98; [M+H]+: 584.05.
실시예 476: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 414). LC-MS (B): tR = 1.20; [M+H]+: 598.27.
실시예 477: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 415). LC-MS (A): tR = 1.30; [M+H]-: 606.63.
실시예 478: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 416). LC-MS (A): tR = 1.28; [M+H]+: 610.44.
실시예 479: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 417). LC-MS (A): tR = 1.41; [M+H]+: 680.41.
실시예 480: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 418). LC-MS (C): tR = 1.08; [M+H]+: 619.30.
실시예 481: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 419). LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 624.07.
실시예 482: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 420). LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 610.59.
실시예 483: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 422). LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 598.07.
실시예 484: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로- 푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 423). LC-MS (C): tR = 1.07; [M+H]+: 596.05.
실시예 485: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((E)-2-디메틸카르바모일-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 424). LC-MS (C): tR = 1.04; [M+H]+: 623.63.
실시예 486: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 426). LC-MS (C): tR = 1.03; [M+H]+: 584.43.
실시예 487: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 427). LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 598.37.
실시예 488: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(하이드록시-페닐-메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 428). LC-MS (C): tR = 1.06; [M+H]+: 632.41.
실시예 489: 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 429). LC-MS (C): tR = 1.05; [M+H]+: 646.36.
실시예 490: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 431). LC-MS (A): tR = 1.33; [M+H]-: 592.36.
실시예 491: 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부틸옥시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 432). LC-MS (C): tR = 1.13; [M+H]+: 582.33.
실시예 492: 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페녹시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 433). LC-MS (C): tR = 1.10; [M+H]+: 618.05.
실시예 493: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-2-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
493.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
톨루엔(3 ㎖)에 녹인 중간물질 48.1(300 ㎎) 용액은 아르곤 하에, K2CO3(212 ㎎), 트리-(tert-부틸포스포늄) 테트라플루오르붕산염(23 ㎎), 팔라듐(II) 아세테이트(28 ㎎), 피리딘 N-산화물(203 ㎎)을 포함하는 플라스크 내로 주입하였다. 혼합물은 16시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 셀리트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 3/7)로, 110 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD): 9.25 (d, 1H); 9.2 (s, 1H); 8.60 (m, 2H); 8.45 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.50(m, 3H); 5.20 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.8 내지 3.5 (m, 8H); 2.40 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 2.05(m, 1H); 1.4 (s, 9H); 1.25(t,).
493.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 493.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.85; [M+H]+: 563.20.
실시예 494: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
494.1. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(1- 옥시 -피리딘-4-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 400.1이 중간물질 399.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 418, 단계 418.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.09; [M+H+CH3CN]+: 660.31.
494.2. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(1- 옥시 -피리딘-4-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 494.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 0.87; [M+H+CH3CN]+: 605.21.
실시예 495: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
495.1. 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르:
메틸 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피오네이트(1.32 g), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.8), 4-디메틸아미노피리딘(122 ㎎), NEt3(1.67 ㎖)을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고 RT에서 16시간동안 교반하였다. NaHSO4 용액을 추가하고, 유기상은 물로 더욱 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept/4)로, 800 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.65 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 1.15 (s, 6H); 0.85(s,); 0.0 (s, 6H).
495.2. 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2,2-디메틸-프로피온산:
중간물질 495.1(800 ㎎)은 THF(15 ㎖), MeOH(8 ㎖), 1M NaOH 용액(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 환류에서 3시간후, Et2O와 1M HCl 용액을 추가하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 486 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.50 (s, 2H); 1.10 (s, 6H); 0.80(s,); 0.0 (s, 6H).
495.3. 3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2,2-디메틸- 프로피오닐 클로라이드:
중간물질 495.2(200 ㎎)는 DCM(12 ㎖)과 DMF(7 ㎕)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(365 ㎕)를 추가하였다. RT에서 3시간동안 교반한 이후, 이들 용제를 제거하고, 정제되지 않은 산물은 특성화 또는 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
495.4. 아세트산 6-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-5,5-디메틸-4-옥소- 헥스 -2- 이닐 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 495.3이 피발로일 클로라이드를 대체하는 점을 제외하고 실시예 432, 단계 432.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.80 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.15 (s, 6H); 0.90(s,); 0.10(s,).
495.5. 아세트산 6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2- 페닐 -피리미딘-4- 일메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 495.4가 중간물질 432.1을 대체하는 점을 제외하고 실시예 432, 단계 432.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.22; [M+H]-: 415.42.
495.6. {6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2- 페닐 -피리미딘-4-일}-메탄올:
상기 화합물은 중간물질 495.5가 중간물질 432.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 432, 단계 432.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.17; [M+H]-: 373.41.
495.7. 6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2- 페닐 -피리미딘- 4카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 495.6이 중간물질 24.2를 대체하는 점을 제외하고 실시예 24, 단계 24.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.60 (br s, 2H); 8.15 (s, 1H); 7.60 (br s, 3H); 3.9 (s, 2H); 1.55 (s, 6H); 0.8(s,); 0.0 (s, 6H).
495.8. 4-[(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-({6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 495.7이 중간물질 24.3을 대체하고, 반응이 0℃ 대신에 RT에서 수행된 점을 제외하고 실시예 108, 단계 108.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.25; [M+H]+: 712.54.
495.9. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸-에틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 495.8(9 ㎎)은 THF(0.5 ㎖)에 용해시키고 THF(25 ㎕)에 녹인 TBAF의 1M 용액을 추가하였다. RT에서 16시간동안 교반한 이후, EA/NH4Cl을 추가하였다. 추출이후, 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 12 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 1.03; [M+H]+: 598.32.
495.10. 4-((S)-4- 카르복시 -2-{[6-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸-에틸)-2- 페닐 - 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 495.9가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.89; [M+H]+: 542.22.
실시예 496 내지 498의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 496: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-2-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 493). 1H-NMR (CD3OD): 9.25 (d, 1H); 9.2 (s, 1H); 8.60 (m, 2H); 8.45 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.50(m, 3H); 5.20 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.8 내지 3.5 (m, 8H); 2.40 (m, 2H); 2.2(m, 1H); 2.05(m, 1H); 1.4 (s, 9H); 1.25(t,).
실시예 497: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 494). LC-MS (C): tR = 1.09; [M+H+CH3CN]+: 660.31.
실시예 498: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸 -에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실례 495). LC-MS (C): tR = 1.03; [M+H]+: 598.32.
실시예 499: 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
499.1. 3- 트리부틸스탄나닐 - 프로프 -2-엔-1-올:
순수한 프로파르길 알코올(1 ㎖)에 트리부틸 주석산염(5.8 ㎖)과 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴)(213 ㎎)를 순차적으로 추가하였다. 혼합물은 80℃에서 2시간동안 가열하고, RT로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 4/96 내지 5/95)로 직접 정제하여 2.98 g의 원하는 산물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 6.2 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 1.55-1.25 (m, 18H); 0.90(t,).
499.2. (2- 트리부틸스탄나닐 - 사이클로프로필 )-메탄올:
0℃에서, 무수성 DCM(5 ㎖)에 녹인 디에틸아연(diethylzinc)(3.32 ㎖)의 교반된 용액에 디요오드메탄(538 ㎕)을 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 10분간 교반하고 DCM(10 ㎖)에 녹인 중간물질 499.1(514 ㎎) 용액을 천천히 추가하였다. 혼합물은 RT에서 2시간동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl 용액으로 진정시켰다. 유 기상은 분리하고, 수상은 EA로 추출하였다. 생성된 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 5/95)로, 434 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.55 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.55-1.25 (m, 18H); 1.10 (m, 1H); 0.90(t,); 0.75 (m, 1H); 0.52 (m, 2H).
499.3. 4-((S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-{[6-(2- 하이드록시메틸 - 사이클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 499.2가 2-트리부틸스타닐티아졸을 대체하는 점을 제외하고 실시예 401, 단계 401.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다, 상기 화합물은 하지만, 칼럼 크로마토그래피(EA/Hept 1/1 내지 7/3 내지 1/0)에 의해 정제되었다.
LC-MS (C): tR = 1.00; [M+H]+: 596.32.
실시예 500: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
실시예 499의 화합물(200㎎)은 TFA/DCM(1/2, 6㎖)에 용해시키고, 혼합물은 RT에서 3시간동안 교반하였다. 톨루엔(3 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 증발시켰다. 잔 류물은 NaHCO3의 EA/용액에 녹였다. 수상은 1M HCl 용액으로 산성화시키고 EA로 추출하였다. 생성된 유기상은 증발시켰다. 잔류물은 트리플루오르아세트산 에스테르를 격리하기 위하여 THF/LiOH(7 ㎎) 용액(2/1, 3㎖)에 녹였다. 1시간후, 원하는 화합물을 획득하였다. 혼합물은 1M NaOH 용액으로 희석하고 EA로 수회 추출하였다. 염기성 수용액은 산성화시키고(AcOH) EA로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 91㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.86; [M+H]+: 540.29.
생물학적 검사
P2Y12 수용체 결합 검사
절차
인간 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 보유하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포는 24 웰 세포-배양 평판에서 배양하였다. 세포는 결합 완충액(binding buffer)(50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 웰(well)당 0.5 ㎖의 결합 완충액(트리튬-표지된 2-메틸-티오-아데노신 5'-디포스페이트(2-메틸-S-ADP)(웰당 100,000 내지 300,000 dpm) 포함) 및 다양한 농도의 검사 화합물과 함께 배양하였다. 실온에서 2시간동안 배양한 이후, 세포는 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 이후, 세포는 0.5 ㎖ 가용화 완충액(solubilization buffer)(SDS, NaOH, EDTA)의 추가로 가용화시켰다. 그 다음, 각 웰의 내용물은 베타-카운터 바이알(beta-counter vial) 내로 이전하고 2.0㎖의 Ultima Gold Scintillation 액체를 추가하였다. 세포-연관된 신호의 정량(quantification)이후, 과량의 차가운 2-메틸-S-ADP의 추가에서 나타나는 최대 가능 저해(maximal possible inhibition)와 비교하여 저해 정도를 산정하였다.
화학식 I 화합물에서 획득된 결과
P2Y12 수용체 결합 검사를 위한 앞서 기술된 절차를 이용하여 실시예 화합물로부터 아래의 결과를 획득할 수 있었다:
실시예 No. P2Y12 수용체 결합 검사에서 IC50(nM)
1 117
2 243
10 307
19 127
21 201
27 193
31 592
38 95
46 510
59 276
66 202
79 121
88 98
94 200
105 940
115 390
121 127
132 8114
223 97
225 100
231 174
243 223
247 142
249 101
251 624
258 253
261 126
266 273
267 216
324 61
333 161
341 169
362 86
375 108
378 157
396 73
402 72
408 207
418 129
421 75
430 188
431 170
435 94

Claims (16)

  1. 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso form), 염, 용매 복합체 또는 형태학적 형태(morphological form)에서 선택되는 화합물:
    화학식 I
    Figure 112007082163315-PCT00059
    R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 내지 3회 선택적으로 치환된 페닐이고;
    W는 단일결합이고, R2는 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬 사슬 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤 테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아래 라디칼 중의 하나이고;
    Figure 112007082163315-PCT00060
    ,
    Figure 112007082163315-PCT00061
    ,
    Figure 112007082163315-PCT00062
    또는
    Figure 112007082163315-PCT00063
    m은 0이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 1이고 n은 2이고,
    p는 0이고 q는 2 또는 3이고, 또는 p는 1이고 q는 2이고, 또는 p는 2 또는 3이고 q는 0이고,
    Q는 -CO- 또는 -CH(ORa)-이고, Ra는 수소 또는 알킬이고,
    Q'는 -CO-이고; 또는
    W는 -CH2-이고, R2는 -NR7R8, -SR9 또는 -SO2R10이고;
    W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    W는 -NR3이고, R2는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬 부분 상에서 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된 카르복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로 알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 2-페닐사이클로프로필, 아르알킬, 디페닐알킬, 헤테로아릴알킬(여기서, 헤테로아릴은 단일환 헤테로아릴이다), -COR11 또는 -SO2R12이고;
    W는 -CH=CH-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 페닐 또는 -CO-NR13R14이고; 또는
    W는 -C≡C-이고, R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
    W는 -CO-이고, R2는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 알킬 또는 아릴알킬이고;
    R8은 알킬이고;
    또는 R7과 R8은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CHRy-, -O-, -S-, -CO-, -NRz-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRy-, -O-, S-, -CO-, -NRz-에서 선택되는 하나이상 의 구성원을 보유하지 않고, Ry는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알콕시카르보닐 또는 알콕시이고, Rz는 수소, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
    R9는 사이클로알킬 또는 아릴이고;
    R10은 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
    R11은 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 단일환 헤테로아릴 또는 아르알킬이고;
    R12는 알킬 또는 아릴이고;
    R13은 알킬이고;
    R14는 알킬이고;
    또는 W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-, -NR4-에서 각각 독립적으로 선택되지만, 상기 헤테로환 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-, -NR4-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, R4는 수소 또는 알킬이고;
    또는 W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 알킬 기에 의해 치환되는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하거나, 또는 4-옥소-4H-피리딘-1-일, 4,5-디하이드로-피라졸-1-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일 또는 3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일 고리를 형성하고;
    R5a와 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    X는 -CO이고, R6은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴, 단일환 헤테로아릴, 아르알킬 또는 NR15R16이고, 또는 X는 -SO2이고, R6은 알킬이고;
    R15는 알킬이고;
    R16은 수소 또는 알킬이고;
    또는 R15와 R16은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 7개 구성원의 헤테로환 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환 고리를 완성하기 위하여 필요한 구성원은 -CH2-, -O-, -S-, -NRw-에서 각각 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 또는 알킬이지만, 상기 헤테로환 고리는 -O-, S-, -NRw-에서 선택되는 하나이상의 구성원을 보유하지 않고;
    Y는 단일결합이고, Z는 수소 또는 카르복시알콕시에 의해 치환된 아릴이고; 또는
    Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌, 페닐알킬렌, 알콕시페닐렌 또는 알콕시페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -NH2, -COOH, 테트라졸릴, -CO-NH2, -COOR17, -NH-CO-R17, -NH-COOR17 또는 -NH-SO2-R17이고, R17은 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, W는 단일결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, W는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, W는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, W는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, W는 -NR3-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, W는 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, W는 -C≡C-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, Y는 알킬렌, 알콕시알킬렌 또는 페닐알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R1은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, R5a와 R5b는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, X는 -CO-이고, R6은 알콕시, 알키닐옥시 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)- 아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르바모일-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-6-아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-하이드록시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-하이드록시-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-6- 하이드록시-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-아세틸아미노-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메톡시카르보닐아미노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메탄설포닐아미노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시메톡시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-(4-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-카르복시메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아 미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로폭시-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로폭시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{3-(3-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{3-(2-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-(4-카르복시메톡시-페닐)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미 딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    - (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르;
    - (S)-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
    - (S)-5-(4-부티릴-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘 -4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
    - (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일]-펜탄산;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-trans-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로필아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(카르복시메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-카르복시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘- 4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-카르복시-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-카르복시-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페네틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-카르 보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1,2-디페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-(4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(trans-2-페닐-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(인단-2-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아제티딘-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-o-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부 티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]- 아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-메틸-2-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부 티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-카르복시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-카르복시-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-카르복시-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-카르복시-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-카르바 모일-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-(4-하이드록시-페닐)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-에톡시카르보닐메톡시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-카르복시메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로폭시-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로폭시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(3-에톡시-카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(2-에톡시-카르보닐메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-2-(4-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    - 4-[(S)-(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르;
    - 5-((S)-4-벤조일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
    - 5-((S)-4-부티릴-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    - (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-일]-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-trans-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로필아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소부틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필아미노-2-페닐-피리미 딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-tert-부톡시카르보닐-1-페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페네틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2-페닐-프로필아미노)-피리 미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1,2-디페닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(trans-2-페닐-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-인단-1-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(인단-2-일아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아제티딘-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-플루오르-페닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-o-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-카르복시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-메틸-2-m-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-(S)-[2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5- tert-부톡시카르보닐-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-5-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(이소프로필-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티아졸리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-부틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이미다졸-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(trans-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(trans-2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로필설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로헥실설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에톡시카르보닐메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-카르복시메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-카르복시-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에티닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-펜트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-3-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(이소프로필-메틸-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-티아졸리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-하이드록시-부틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에 스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이미다졸-1-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(trans-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(trans-2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-프로필설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘- 4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-이소프로필설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로헥실설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-에톡시카르보닐메틸설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤질설파닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-에티닐-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-부트-1-이닐)-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-펜트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((Z)-3-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르 보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘- 4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-[1,2,3]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보 닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로헥산카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐아세틸아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(3-페닐-프로피오닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2-프로필-펜타노일아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤조일아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르 복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-사이클로펜틸-아세틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로부탄카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로펜탄카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-펜타노일아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-부티릴아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아세틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-부티릴아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-이소부티릴아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)- 아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-프로피오닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(프로판-1-설포닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에탄설포닐아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(프로판-2-설포닐아미노)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-4H-피리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1-메틸-프로필설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필설파닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-({6-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4-카르복시-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시카르보닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피페리딘-1-일메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-디에틸아미노메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-페닐설파닐메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-사이클로펜탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메탄설포닐-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(4-아세틸-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-시아노-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-플루오르-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-푸란-3-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-하이드록시메틸-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-시아노-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-클로로-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-비페닐-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-((E)-스티릴)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-에톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-에톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-4-하이드록시-부트-1-에닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((E)-2-디메틸카르바모일-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-시아노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(하이드록시-페닐-메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-에톡시메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페녹시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - (S)-5-(4- tert -부틸카르바모일-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
    - (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-(4-이소프로필카르바모일-피페라진-1-일)-5-옥소-펜탄산;
    - (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-펜탄산;
    - (S)-5-(4-사이클로펜탄카르보닐-피페라진-1-일)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-펜탄산;
    - (S)-4-[(6-사이클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-5-옥소-5-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-펜탄산;
    - 4-(4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테 르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-(4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페 닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메틸-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(4-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-에탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-에틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-벤젠설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜틸설파닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-사이클로펜탄설포닐메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-피리딘-4-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-티아졸-2-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6-아세틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-에톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-((E)-2-디메틸카르바모일-비닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-하이드록시-부틸)-2-페닐-피리미 딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(하이드록시-페닐-메틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(2-페닐-6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(6- tert -부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- tert-부틸옥시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페녹시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-2-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-옥시-피리딘-4-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-2-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-옥시-피리딘-4-일)-2-페닐-피리미 딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 1에 있어서, 약제로서 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 1에 정의된 적어도 하나의 화학식 I 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물.
  16. 폐쇄성 폐 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1에 정의된 화학식 I 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
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