KR20070121001A - 신혈관 형성-의존성 종양 치료용 약학적 제제 - Google Patents

신혈관 형성-의존성 종양 치료용 약학적 제제 Download PDF

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Abstract

항-종양제로서 분자량이 4000-10000달톤인 디파이브로타이드 및/또는 올리고디옥시리보뉴클레오타이드 단독 또는 항-종양 작용을 갖는 다른 활성 성분과의 혼합물의 용도가 개시된다. 올리고타이드는 동물 및/또는 식물 조직으로부터, 특히, 포유류의 장기에서 추출하여 제조될 수 있거나 또는 합성하여 제조될 수 있다. 치료될 수 있는 종양은 바람직하게, 다발성 골수종 또는 유방암과 같은, 신혈관 형성-의존성 종양이다.
올리고타이드, 디파이브로타이드, 항암제, 유방암, 다중 골수종

Description

신혈관 형성-의존성 종양 치료용 약학적 제제 {Pharmaceutical formulation for treating angiogenesis-dependent tumors}
본 발명의 과제는 유효량의 디파이브로타이드 및/또는 올리고타이드를 포유류에 투여하는 단계에 의해 종양-유발된 포유류를 치료하는 방법이며, 특히, 신혈관 형성 의존성 종양(angiogenesis-dependent tumor)의 치료를 위한 올리고타이드 및/또는 디파이브로타이드의 용도에 관한 것이다.
신혈관 형성(angiogenesis)은 이미 존재하는 맥관 구조에서 새로운 혈관의 형성을 유도하는 다-단계 과정이며, 초기 종양 성장, 침투, 암전이에 필요한 것이다 (20). 이는 재생, 성장 및 상처 치료 도중에만 일시적으로 신혈관 형성이 일어나는 성인에게는 일반적으로 감소되는 것이다. 임계 부피 이상에서, 종양은 신혈관 형성 없이 추가로 확장될 수 없다 (12). 이를 활성화시키기 위해서, 종양은 양성(친혈관신생(pro-angiogenic))과 음성(항-혈관신생(anti-angiogenic)) 조절 사이의 네트 밸런스(net balance) 결과인 혈관신생의 표현형을 얻어야 한다 (16). 그러나, 맥관 구조, 분화, 및 작용성 혈액 공급에서의 종양은 매우 상이한 것이다 (24). 이러한 맥관 예비-신혈관 형성 종양의 크기 차이는 산소결핍 정도가 다른 경우 생존 하는 종양 세포의 용적에 부분적으로 기인할 수 있다 (18).
다발성 골수종, 비-고형 백혈병 및 림프종 (8) 및 (21) 뿐만 아니라 유방 (25), 직장 (7), 위장 (26), 전립성 (9), 목 (19), 간세포 (23) 및 비-소형 세포 폐암 (13)과 같은 특정한 암의 혈관신생-의존성에 대한 증거로 신혈관 형성의 정도, 미세혈관 밀도의 측정이 상기 언급된 임상자료에서 생존에 대한 독립적인 예측 인자임이 관찰되었다 (17). 최근 임상 연구에서는, 유방암의 경우, 신혈관 형성-관련된 유전자가 예를 들어, 맥관 내피세포 성장 인자 VEGF, VEGF 수용체 FLT1, 및 메탈로프로테인나아제 MMP9의 임상 결과에 매우 중요함을 보여준다 (6).
본 출원인은 최근 종양 신혈관 형성의 선택적인 경로에 대한 모델을 개발하였다. 본 출원인은 이미-존재하는 혈관에서 나오는 내피 세포 스프라우트 (sprouting) 뿐만 아니라, 혈인성 (blood borne) 내피세포가 종양 맥관구조를 발생시킴을 제시하고자 한다.
정의
본 발명에서 사용되는 용어 올리고타이드는 분자량이 4000 - 10000 달톤인 어떠한 올리고디옥시리보뉴클레오타이드와 동일한 것으로 사용된다. 바람직하게, 다음 분석 파라미터를 갖는 어떠한 올리고디옥시리보뉴클레오타이드와 동일한 것이다.
분자량 (mw): 4000 - 10000 달톤,
흡광 증가성 (h) : < 10,
A+T/C+G: 1.100-1.455,
A+G/C+T: 0.800-1.160,
특정 회전: +30°- +46.8°, 바람직하게 +30°- +46.2°.
상기 올리고타이드는 동물 및/또는 식물 조직으로부터 특히, 포유류의 장기에서 추출하여 제조될 수 있거나 또는 합성으로 제조될 수 있다. 바람직하게, 추출에 의해 제조되는 경우, 본 발명에 참고문헌으로 인용된 (1), (2) 및 (3)에 개시된 방법에 따라 얻어질 것이다. 올리고타이드는 상당한 항-허혈(anti-ischemic) 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
용어 디파이브로타이드(defibrotide)는 동물 및/또는 식물 조직으로부터 추출에 의해 얻어지나 또한 합성으로 제조될 수 있는 폴리디옥시리보뉴클레오타이드와 동일한 것이며; 상기 폴리디스옥시리보뉴클레오타이드는 일반적으로 알칼리 금속 염, 일반적으로 소디움 염의 형태로 사용되며, 일반적으로 분자량은 약 45-50kDa이다 (CAS 등록번호: 83712-60-1). 바람직하게, 디파이브로타이드는, 본 발명에 참고문헌으로 인용된 (4) 및 (5)에 개시된 물리적/화학적 특징을 나타낸다.
디파이브로타이드 및 올리고타이드는 신혈관 형성-의존성 종양의 치료를 위한 강력한 후보물질이며, 단독으로 또는 라파마이신(14)과 같은, 항-신혈관 형성제와 혼합하여 사용될 수 있다. 흥미롭게도, 라파마이신은 혈전증 및 피브린 분해성 (fibrionolytic) 디파이브로타이드의 동시 적용에 의해 감소될 수 있는 친-혈전증 활성(15)의 부정적인 부작용을 갖는다.
본 출원인은 최근 종양 신혈관 형성의 선택적인 경로에 대한 모델을 개발하였다. 본 출원인은 이미-존재하는 혈관에서 나오는 내피 세포 스프라우트 (sprouting) 뿐만 아니라, 혈인성 (blood borne) 내피세포가 종양 맥관구조를 발생시킴을 제시하고자 한다. 이러한 내피형 세포(ELC)는 특정 배양 조건하에서 종양-결합된 수지상(dendritic) 세포로부터 완전 변이될 수 있다 (transdifferentiate) (11). 간단히, 건강한 헌혈자의 백혈구 성분 채집술로부터 단핵 세포를 현탁 분리하고, 수지상 세포(DC)의 변이를 자극하기 위해 과립성 백혈구-대식세포-콜로니 자극인자(GM-CSF) 및 인터루킨 4(IL 4)의 존재하에서 배양시킨다. 또한, 세포는 종양 관련된 수지상 세포(TuDC)의 성장을 촉진시키기 위해 종양 세포(M-CSF, IL.6 및 락테이트, Gottfried et al., 매뉴스크립 제출)에 의해 특별히 방출되는 칵테일로 처리한다.
이러한 TuDC-ELC는 내피 세포(인자 Ⅷ 관련 Ag, vWF)의 표현형이 얻어지면서, 단핵세포(CD14) 및 수지상 세포 표지(CD1a)를 상실한다. 중요하게, 이들은 CD34, CD133 또는 CD146을 발현하지 않으며, 이는 이들이 실제로 완전히 변이된 물질이며, 내피피질 원종(CD34, CD133) 또는 성숙한 순환 내피 세포(CD146)의 어떠한 오염물도 아님을 증명하는 것이다. 또한, 이들은 MatrigelTM, 신혈관 형성 시험관내 어세이로 튜브-형 구조를 형성할 수 있다.
MatrigelTM 어세이는 시험관내 신혈관 형성 어세이에 가장 일반적이고 광범위하게 사용되는 것 중 하나이다 (22). MatrigelTM은 혈관의 내피 세포벽 아래에 생리학적으로 존재하는 매트릭스를 자극하는 세포밖 매트릭스 단백질의 반고형 합성 혼합물이다. 연구대상 세포를 현미경 챔버 슬라이드내의 매트릭스 상에 시드하는 경우, 이는 활성화되어 3-7일 내에 관형 구조를 형성하며, 다만 내피 표현형을 갖는 경우에만 해당한다. 따라서, 이러한 어세이는 종양 맥관구조를 야기하는 세포의 잠재적인 용적(capacity)을 나타내기에 적합한 것이다.
데이타에서는 임상 및 준임상 농도의 올리고타이드 및/또는 디파이브로타이 드가 MatrigelTM에서 ELC의 완전변이(TuDC-ELC) 튜브 형성을 억제할 수 있음을 보여준다. TuDC-ELC 및 성숙된 완전 변이된 내피 세포 ["안정한" 대조군으로서 인간의 배꼽 모양의 벤(vene) (HUVEC) 또는 미세혈관 내피 세포 (HMEC)]를 7일 동안 올리고타이드 또는 디파이브로타이드(각각 10㎍/mL)의 존재 또는 부재하에서 배양하였다. 중요하게는, 디파이브로타이드의 단독 첨가 이후에, HUVEC 및 HMEC는 그튜브 형성 포텐셜에 영향을 미치지 않으며, 이는 디파이브로타이드 및/또는 올리고타이드가 내피 세포의 완전 변이만을 목표로 함을 보여주는 것이다(도 1a). 그러나, 디파이브로타이드는 반복적으로 첨가되며, 또한, 조숙한, 완전히 변이된 내피 세포의 신혈관 생성을 차단할 수 있다 (이하 참고 바란다).
NIH의 상보적인 소프트웨어(Image J, http://rsb.info.nih.gov/ij/)의 도움에 의해, 이러한 효과를 정량할 수 있으며, 튜브의 전체 길이 및 포토그래프 면적을 측정한 다음, 전체 길이/면적 [pix-1]으로 미세혈관 밀도(MVD)를 얻는다. DF는 TuDC-ELC의 MVD를 현저하게 하향 조절한다 (도 1b).
선택적인 신혈관 형성 어세이를 이용한 이러한 데이타를 뒷받침하기 위해, DF를 매일 기준으로 적용하는 경우, MatrigelTM내의 쥐 대동맥 내피 세포의 스프라우트(sprouting)가 거의 100%까지 방지되었으며, 이는 DF가 완전변이 (transdifferentiating)에 작용할 뿐만 아니라, 성숙한, 완전히 변이된 내피 세포에도 작용함을 나타내는 것이다.
대동맥환 어세이로 거대 혈관 내피 세포를 연구하고자 한다. 그러나, 종종, 종양 맥관구조는 미세혈관 내피 세포로 이루어진다. 따라서, 시험관내 신혈관 형성 어세이의 3분의 1은 9-11일 배양 이후에 진피 섬유아세포 층을 통해 미세혈관 내피 세포 혈관발달을 기준으로 수행하였다. 이러한 관형 구조는 CD31 및 vWF의 염색에 의해 후속적으로 시각화될 수 있다.
도 3(a 및 b)에 나타낸 바와 같이, DF는 또한 매일 적용을 위해 우수한 인간의 미세혈관 내피 세포의 신혈관 형성을 차단할 수 있다. 흥미롭게, 약 10㎍/mL의 농도에서 가장 효과적인 것으로 나타났다. DF의 단일 적용으로는 신혈관 형성을 현저히 차단할 수 없다.
미루어 볼때, 디파이브로타이드 및/또는 올리고타이드는 종양-결합된 내피 세포의 완전 변이 및 이미 존재하는 혈관 세포에서 발생하는 신혈관 형성을 차단할 수 있다.
올리고타이드 및 디파이브로타이드는 생체내 신혈관 형성을 억제하는지에 대한 연구를 목적으로 하는 것이다. 본 출원인은 현재 고도로 혈관 발달된 인간의 위암 쥐 모델(이종 이식 시스템(Xenograft system))에서 디파이브로타이드의 효과를 연구하기 위해, 등 부분의 피부 챔버 어세이(14)를 수행하고 있다. 첫번째 데이타에서는 DF-처리된 종양의 미세혈관 밀도(MVD)가 대조군 종양의 것에 비해 낮음을 보여준다. 이러한 일련의 실험은 적당하게 재현될 것이다.
DF가 신혈관 형성을 차단할 수 있는 메카니즘의 작용은 명백한 것이며, 웨스턴 블롯 분석을 이용한 예비시험에서는 활성화된 p70S6 키나아제(p-p70S6), 미토겐-활성화된 단백질 키나아제에 대한 DF의 하향 조절 효과를 보여주고 있다.
p70S6 키나아제 억제제 DRB의 존재 또는 부재하에서 배양된 HMEC를 이용하여 다른 튜브 형성 어세이로부터 p70S6 키나아제의 영향에 대한 추가적인 증거가 얻어졌다.
또한, 동종이계의 줄기 세포 이식(SCT) 환자(pts.)에게 이용가능한 제 1임상 데이타가 있다: 17명의 디파이브로타이드-처리된 환자의 경우, 혈청 VEGF 수준에서 현저한 감소가 보여졌고, 이는 또한 디파이브로타이드가 종양 내피 세포의 스프라우트의 성장 인자 투여중지를 통해 작용할 수 있음을 나타낸다.
디파이브로타이드 및 올리고타이드는 신혈관 형성-의존성 종양의 치료를 위한 강력한 후보물질이며, 단독으로 또는 라파마이신(14)과 같은, 항-신혈관 형성제와 혼합하여 사용될 수 있다. 흥미롭게도, 라파마이신은 혈전증 및 피브린 분해성 (fibrionolytic) 디파이브로타이드의 동시 적용에 의해 감소될 수 있는 친-혈전증 활성(15)의 부정적인 부작용을 갖는다.
[참고문헌]
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2. US5646268
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4. US4985552
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도 1a는 올리고타이드 및/또는 디파이브로타이드가 MatrigelTM에서 ELC의 완전변이(TuDC-ELC) 튜브 형성을 억제할 수 있음을 보여준다.
도 1b는 DF가 TuDC-ELC의 MVD를 현저하게 하향 조절함을 나타내는 것이다.
도 2는 DF가 대동맥환 어세이에서 EC 스프라이트를 방지함을 나타내는 것이다.
도 3a 및 3b는 DF가 우수한 인간의 미세혈관 내피 세포의 신혈관 형성을 차단할 수 있음을 보여주는 것이다.

Claims (12)

  1. 분자량이 4000-10000 달톤인 디파이브로타이드, 올리고디옥시리보뉴클레오타이드 및 디파이브로타이드와 올리고디옥시리보뉴클레오타이드의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 유효성분과 라파마이신이 조합된 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 올리고디옥시리보뉴클레오타이드는 다음의 분석 파라미터: h<10, A+T/C+G: 1.100-1.455, A+G/C+T:0.800-1.160, 특정 회전: +30°내지 +46.8°을 갖는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 특정 회전은 +30°내지 +46.2°사이로 이루어지는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 올리고디옥시리보뉴클레오타이드, 디파이브로타이드 및 올리고디옥시리보뉴클레오타이드와 디파이브로타이드의 혼합물은 동물 및/또는 식물 조직으로부터, 바람직하게는 포유류 장기에서 추출하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 올리고디옥시리보뉴클레오타이드, 디파이브로타이드 및 올리고디옥시리보뉴클레오타이드와 디파이브로타이드의 혼합물은 합성으로 얻어지는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 신혈관 형성-의존성 종양은 다발성 골수종인 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 신혈관 형성-의존성 종양은 유방암인 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 배합물은 포유류에 투여되는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 배합물은 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 배합물은 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 배합물은 수용액인 것을 특징으로 하는 항신혈관 형 성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 배합물은 통상적인 부형제 및/또는 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 항신혈관 형성-의존성 종양의 치료용 약학적 제제.
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