KR20070098989A

KR20070098989A - 활성성분의 부위 및 시간 제어적 위장관 방출 정제

Info

Publication number: KR20070098989A
Application number: KR1020077007634A
Authority: KR
Inventors: 아킴 쉐플러
Original assignee: 니텍 파르마 아크티엔 게젤샤프트
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2005-09-09
Publication date: 2007-10-08
Also published as: WO2006027266A1; EP1807058A1; CA2579732A1; NO20071806L; AU2005281797A1; AU2005281797B2; JP2008512419A; CA2579732C; JP5134955B2; KR101363563B1

Abstract

본 발명은 활성성분의 부위- 및 시간- 제어 위장관 방출을 갖는 약제학적 제형을 기재한다.

Description

활성성분의 부위 및 시간 제어적 위장관 방출 정제{Tablets with site time-controlled gastrointestinal release of active ingredient}

본 발명은 활성성분의 부위- 및 시간- 제어적 위장관 방출을 갖는 약제학적제형을 설명한다.

위장관에서 빈번한 비스테로이드성 항염증제의 방출은 위장 점막의 궤양을 유발한다. 이것이 현재 위장저항성 코팅을 갖는 정제가 거의 전적으로 이용되고 있는 이유이다. 그러나, 이러한 경우 활성성분이 소장으로 진입하자마자 매우 빨리 방출되는 문제점이 종종 일어난다. 따라서, 이러한 기술로 활성성분의 방출이 부위 특이적으로는 조절될 수 있으나, 시간 특이적으로는 조절되지 않는다.

몇몇 활성성분의 흡수는 위장관의 소정의 섹션(흡수창)에서만 가능하다. 활성성분의 혈장으로의 유입/이동은 종종 병리학적 상태가 구체적으로 소정의 기간(하루 주기 리듬)에서 만연할 때만 요구된다. 이러한 경우는 예를 들어 이른 아침의 천식 또는 허혈, 아침의 관절통이 있다. 반면에, 몇몇 약물의 효과는 종종 염증(예: 궤양성 대장염 또는 크론씨병) 또는 위장관 감염과 같은 위장관의 국소부위에서만 필요하기도 하다.

코팅 정제는 자주, 특히 활성성분의 지연된 방출을 목적으로 하는 것으로 설 명되어 왔으며, 이러한 경우 활성성분의 방출이 없는 개시상(지체상, lag phase) 이후에 활성성분이 정제로부터 방출된다.

따라서, WO 02/072033은 적용되는 코팅물질의 양이 지체시기를 결정한다고 개시하고 있다. 코팅은 팽윤성 물질로 구성되고, 그 팽윤성 물질의 공극을 통해서 활성성분이 방출된다. 이러한 경우에, 코팅의 팽윤성 매트릭스를 통한 확산이 방출-결정 인자가 된다. 그러나, 그 공극을 통한 방출이 종종 원하는 지체시기 후에 저절로 일어나지 않으며; 그와는 반대로, 다소 빠른 방출의 개시가 일어난다. 또한, 코팅의 팽윤 및 침식에 대한 음식물의 영향은 매우 중요하다.

US 5 464 633은 활성성분의 방출이 지연되는 정제를 기재하고 있다. 정제는 활성성분 및 폴리머를 포함하는 코어, 그리고 폴리머-함유 코팅으로 구성된다.

EP 0 463 877은 활성성분의 방출 제어를 위한 약제학적 제제를 기재하고 있으며, 그 제제는 코어 및 코팅층을 포함하고, 그 코팅층은 수불용성염 및 코폴리머를 포함한다.

위장관의 하부(결장)에서의 활성성분의 방출을 위한 코어 및 다층 코팅으로 구성되는 약제학적 제제는 예를 들어 EP 0 366 621에 개시되어 있다. 그러나, 결장에 존재하는 세균에 의해서 결장에서만 분해되는 필름 코팅은 소장의 상부에서 활성성분을 방출하는데는 부적절하다.

WO 01/80824(Eurand)는 활성성분 이외에 또한 친수성, 팽윤성 폴리머를 포함하는 코어를 가지며, 적어도 하나의 수불용성 폴리머로 구성된 주위를 둘러싸는 코팅(surrounding coating)을 갖는 약제학적 제형을 기재하고 있다.

EP 0 939 623 B1 및 US 6 183 780 (Duphar)는 코어 및 코팅으로 구성된 방출이 지연되는 경구 제형을 기재하고 있으며, 여기에서 코팅은 하나 이상의 폴리머, 수용성 가소제, 및 코팅이 깨지기 쉽도록 하는 물질로 구성된다. 이 제형의 단점은 특히 음식물의 영향이 있을 수 있다.

EP 1 067 910(Bar-Shalom)은 적어도 하나의 침식 가능한 표면을 갖는 경구 제형을 기재하고 있다. EP 1 275 381(Yamanouchi)는 유사하게 코팅을 갖는 코어 정제를 기재하고 있으며, 그 코팅은 팽윤성 친수성 폴리머로 구성된다. 이러한 경우에서도 음식물의 영향이 크다.

다수의 층을 갖는 생물학적으로 불활성인 펠렛 형태의 딜티아젬의 투여가 US 6 620 439(Elite Labs)에 기재되어 있다. 이러한 경우에, 활성성분은 아침에 동맥의 폐색을 치료하기 위해 복용한지 몇 시간 후에 방출된다.

US 특허 5 792 476은 활성성분으로서 글루코코르티코이드를 포함하고 소장에서의 방출을 유발하는, 류마티스성 관절염을 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 기재하고 있다. 그 조성물은 pH 6.8에 내성이 있는 내부층과 pH 1.0에 내성이 이는 바깥층으로 이루어진 층상형 과립제이다.

US 특허 6 488 960은 US 특허 5 792 476에 기재된 제제를 참조로 하고 있는, 코르티코이드의 제어된 방출을 위한 약제학적 제형을 기재하고 있다.

WO 01/08421은 적어도 두 개의 층으로 코팅되며, 그 중 하나는 다른 하나를 완전히 감싸고 있는 코어를 갖는 정제를 기재하고 있다. 그 코팅층은 스프레이 코팅 및/또는 압축 코팅에 의해 제조될 수 있다.

WO 01/68056은 시간-지연 방출 프로파일을 갖는 약제학적 제제를 개시하고 있으며, 그 제제는 코어 및 코어를 둘러싼 적어도 하나의 친수성 또는 친유성의 코팅을 포함하며, 그 코팅은 방출 매질 중에 존재하는 물을 통해 서서히 팽윤, 용해, 침식, 또는 다른 방식으로 구조가 변화하여, 코어 또는 코어의 일부가 방출 매질 중에 접근 가능해 진다. 코팅은 예를 들어 압축 코팅(pressed coating)과 같은 방식으로 형성될 수 있다.

WO 02/072034는 활성성분으로서 글루코코르티코이드 및 방출을 지연시키고 적어도 하나의 천연 또는 합성 검을 포함하는 물질을 포함하는 코어를 갖는, 지연된 방출을 위한 약제학적 제형을 개시하고 있다.

WO 2004/093843은 그 내용이 참고로 본 명세서에 통합되어 있으며, 활성성분을 특정 지연된 방출 방식으로 방출하기 위한 특이적인 기하학적 구조의 코어를 갖는 정제를 개시하고 있다.

본 발명의 기초를 이루는 과제는 환자의 음식 섭취에 관계없이, 원하는 소장의 특정 위치에서의 재현 가능한 in vivo 방출을 가능하게 하는, 활성성분의 부위- 및 시간- 제어 방출을 갖는 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 활성성분의 방출 과정 자체가 관련 의약의 적응증에 따라 가능한한 최적으로 제어될 수 있도록 하는 것이다.

이러한 과제는

(a) 적어도 하나의 활성성분을 갖고, 코어가 위장관과 접촉 시 활성성분이 제형으로부터 신속하게 방출되도록 적어도 하나의 팽윤 가능한 아주반트(adjuvant)를 갖는 코어;

(b) 제형의 복용 후에 정해진 시간 동안 활성성분의 실질적인 방출을 막을 수 있는, 상기 코어로 압축되는 불활성 코팅을 포함하는,

활성성분의 부위- 및 시간- 제어 위장관 방출을 갖는 약제학적 제형에 의해 해결된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약제학적 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 활성성분의 부위- 및 시간- 제어 방출 제형으로 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 활성성분의 부위- 및 시간- 제어 위장관 방출을 갖는 본 명세서에 기재된 제형의 적어도 하나의 단위 투여량을 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 단위 제형의 사용을 위한 교육용 자료를 선택적으로 포함한다.

일 측면에서, 본 발명은

코르티코스테로이드를 전달하고자 하는 위장관의 위치를 결정하는 단계;

코르티코스테로이드 및 팽윤성의 아주반트를 포함하는 코어, 및 불활성의 외곽 코팅을 갖는 코팅 정제를 형성하는 단계; 및

상기 정제의 코팅을 상기 미리 결정된 위치에서 코르티코스테로이드의 방출을 유발하도록 선택된 압력으로 압축하는 단계를 포함하는,

코로티코스테로이드 활성성분을 위장관의 미리 결정된 다양한 부위에 방출하는 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 미리 결정된 다양한 부위에서 코르티코스테로이드를 방출할 수 있고, 코팅은 상기 미리 결정된 부위에서 코르티코스테로이드의 방출을 유발할 정도로 압축된, 코르티코스테로이드 활성성분의 코어 및 코팅을 갖는 코팅 정제에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

코르티코스테로이드 및 팽윤성의 아주반트를 포함하는 코어, 및 불활성의 외곽 코팅을 갖는 코팅 정제를 형성하는 단계;

상기 정제의 코팅을 상기 미리 결정된 위치에서 코르티코스테로이드의 방출을 유발하도록 선택된 압력으로 압축하는 단계; 및

특정 지체시간에서의 활성성분의 방출을 확인하기 위해 용해 장치에서 in vitro 방출 특성을 시험하는 단계를 포함하는,

또 다른 측면에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 활성성분의 코어, 및 소장의 하부에 코르티코스테로이드의 방출을 유발할 정도로 압축된 코팅을 갖는 코팅 정제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소장의 하부에서의 국소적인 장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

활성성분의 부위- 및 시간- 관련 위장관 방출은 하기 두 가지의 바람직한 구현예를 차별화하는 것이 가능하다:

1) 하기 목적을 갖는 소장 상부에서의 방출:

- 위액과 접촉하는 활성성분의 불안정성의 회피,

- 위장관에서 활성성분의 방출 시, 궤양과 같은 부작용의 회피,

- 소장의 상부에서의 활성성분의 방출 후의 활성성분 흡수 및 혈장으로의 유입의 최적 부위 및 시기,

- 이상적인 시간에서의 전신 효과의 달성,

- 소장 상부에서의 국소 효과의 발현.

2) 하기 목적을 갖는 소장 하부에서의 방출:

- 활성성분의 국소 및 표적화된 위장관 방출,

- (원치 않는) 흡수가 일어난 후의 활성성분에 의한 부작용 회피.

의약의 효과를 현저히 증진시키고 그 부작용을 감소시키는 것이 상기 두 가지 모든 구현예에 공통적이다.

그러므로, 제 1의 바람직한 구현예는 2-6 시간 이내에 소장의 상부에서 활성성분의 방출을 갖는 약제학적 제형을 제공한다. 제 2의 바람직한 구현예는 복용 후 6-10 시간 이내에 소장의 하부에서 활성성분의 부위- 및 시간- 제어 방출을 갖는 약제학적 제형을 제공한다.

본 명세서에 기재된 발명은 활성성분 또는 활성성분의 조합을, 특정 부위 및/또는 특정 시간에 조성물, 기하학적 형태, 및 제조 조건에 따라 방출하여, 부작용이 감소된 최적의 효과를 확보하는 것을 가능하게 하는 신규한 시간-방출("TR") 제형에 관한 것이다.

따라서, 실험은 모델 물질로서 프레드니손("프레드니손 TR")으로 이미 실시하였으며, 유사한 특성 때문에, 예를 들어 코르티코스테로이드와 같은 다른 활성성분에 적용될 수 있다.

본 명세서에 기재된 신규한 "TR" 제형은 선행 기술 제제와 다르다. 그것은 놀랍게도 불활성 아주반트 및 정확하게 맞춰진 제조 방법 파라미터를 갖는 압축 코팅의 특징적인 기하학적 형태를 가지고, 재현 가능한 지체 시간 및 이후의 활성성분 또는 활성성분 조합의 신속한 방출(약물 방출상(drug release phase))을 나타낸다.

불활성 코팅은 초기에는 정확하게 정해진 기간에 걸쳐서 활성성분 또는 활성성분 조합의 방출을 억제함으로써, 흡수가 전혀 일어나지 않도록 할 수 있다. 위장관에 존재하는 물은 서서히 코팅을 통해서 침투하고, 압축 압력에 의해 미리 정해져 있는 시간 후에는 코어에 도달한다. 코팅 성분은 코팅 일부의 팽윤 및 코팅 일부의 침식을 전혀 나타내지 않는다. 물이 코어에 도달할 때, 내부에 침투된 물은 코어의 친수성 성분에 의해 신속하게 흡수되어서, 코어의 부피는 신속하게 증가하고, 그 결과 코팅은 완전히 개열되어 흩어지며, 활성성분 및 활성성분의 조합은 각각 매우 신속하게 방출된다.

압축-코팅된 "TR" 정제의 특히 유익한 구현예는 미리 압축된 코어 정제를 이후에 다중층 정제 압축기로 압축하여 압축 코팅 정제를 제조 시 이루어진다.

정제 코팅은 지연된 방출 프로파일을 갖기 위해 전형적으로 하기 물질로 구성된다:

- 아크릴산, 메타크릴산 등의 폴리머 또는 코폴리머(예: 유드라짓 또는 카르보폴);

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 유도체,

- 폴리비닐알콜,

- 폴리에틸렌글리콜,

- 고급 지방산의 염, 단쇄, 중간쇄, 또는 장쇄, 포화 또는 불포화 지방산과의 모노히드릭 알콜 또는 폴리히드릭 알콜의 에스테르. 특히 스테아르산 트리글리세라이드(예: Dynersan) 또는 글리세롤 베헤네이트(예: Compritol)이 이용된다.

또한, 정제 코팅이 압축될 수 있도록 추가의 아주반트가 이러한 물질에 부가되어야 한다. 락토오스, 다양한 전분, 셀룰로오스, 및 인산수소칼슘과 같은 부형제들이 전형적으로 이용된다. 사용되는 활택제는 대개 스테아린산마그네슘이며, 예외적인 경우에 탈크 및 글리세롤베헤네이트도 이용된다. 가소제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 시트레이트, 또는 트리아세틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 가소제가 또한 코팅물질에 부가된다.

최적의 방출 프로파일을 획득하기 위해서는, 정제 코어가 또한 소정의 역할을 충족시켜야 하며, 소정의 특성을 나타내야 한다. 따라서, 전형적인 붕해제가 내부 코어에 부가되면, 지체 시간이 경과한 후에 신속한 방출 프로파일이 얻어지며, 이러한 붕해제는 예를 들어 하기 물질: 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 교차결합 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 그룹에서 유래된다. 예를 약산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트의 조합으로부터 유래된 발포제의 사용 또한 신속한 방출을 촉진시킬 수 있다. 정제 코어는 전형적으로는 부가적으로 매트릭스 또는 충전 성분(예: 락토오스, 셀룰로오스 유도체, 인산수소칼슘, 또는 문헌으로부터 알려진 다른물질) 그리고 활택제(lubricant) 또는 유동화제(glidant)(대개 스테아린산 마그네슘, 예외적인 경우에 또한 탈크 및 글리세롤 베헤네이트)로 이루어진다.

코어 정제의 크기는 직경이 6 mm(바람직하게는 5 mm)를 넘지 않아야 한다. 그 이유는 압축 코팅된 정제가 편리하게 복용하기에 너무 커지기 때문이다. 그러한 결과, 활성성분의 투여량은 0.1 내지 50 mg, 매우 특히 바람직하게는 1 내지 20 mg의 범위이다.

본 발명에 따른 "TR" 제형의 in vitro 방출 프로파일은 바람직하게는 활성성분의 5% 미만이 지체시간동안 방출되도록 하는 것이다. 방출상이 개시된 후, 바람직하게는 활성성분의 ≥80%, 특히 바람직하게는 ≥90%가 1 시간 이내에 방출된다. in vitro 방출은 바람직하게는 수중의 USP 패들 용해 모델을 이용하여 결정한다.

이용되는 활성성분은 바람직하게는 글루코코르티코이드 그룹에서 유래되며, 모든 것은 유사한 생리화학적 특성을 나타낸다. 그러한 성분은 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 클로프레드놀(cloprednole), 데플라자코르트(deflazacort), 트리암시놀론, 및 이들의 해당 염 및 에스테르들을 포함한다. 이것은 특히 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 및 이들의 해당 염 및 에스테르에 특히 적용된다.

본 발명의 "TR" 정제의 경우에, 코어 물질 및 코팅 물질의 하기 조합이 pH 및 음식의 영향 없이 시간- 및 부위- 제어 방출을 이루는데 특히 적절한 것으로 입증되었다:

코팅은 바람직하게는

- 약 5 미만, 바람직하게는 2의 HLB 값을 갖는 소수성, 왁스 물질. 바람직하게는 카르나우바 왁스, 파라핀, 세틸 에스테르 왁스가 이를 위해 이용된다. 글리세롤 베헤네이트가 특히 적합한 것으로 입증되었다. 코팅에서 약 20-60%, 특히 약 30-50%의 사용이 매우 유익한 것으로 입증되었다;

- 인산칼슘염, 예를 들어 제2 인산칼슘과 같은 비지방, 소수성 부형제. 이러한 부형제를 코팅의 약 25-75%, 특히 약 40-60% 사용하는 것이 매우 바람직한 것으로 입증되었다;

- 부가적으로, 정제 코팅은 바람직하게는 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로, 전형적으로 약 4-12%, 특히 약 7-10%의 농도로 구성되며, 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제로 약 0.1-2%, 특히 약 0.5-1.5%의 농도로 구성된다. 콜로이드 이산화규소가 예를 들어 유량 조절제로서, 대개 약 0.25-1%의 농도로 이용될 수 있다. 또한, 서로 다른 투여량을 갖는 정제를 구분하기 위해, 착색제, 특히 산화철 색소가 약 0.001-1%의 농도로 정제 코팅에 부가될 수 있다.

코어 정제는 바람직하게는

- 글루코코르티코이드, 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 트리암시놀론, 및 이들의 해당 염 및 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 활성성분 또는 활성성분의 조합. 활성성분의 투여량은 약 0.1-50 mg, 특히 바람직하게는 약 1 내지 20 mg의 범위이다;

- 부가적으로, 코어 정제는 바람직하게는 예를 들어, 락토오스, 전분 유도체, 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 부형제를 포함한다. 바람직하게는 락토오스가 이용된다. 부형제는 전형적으로 약 50-90%, 특히 약 60-80%의 농도로 존재한다. 붕해제는 부가적으로 존재하며, 전형적으로는 교차결합 PVP 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스가 약 10-20%의 농도로 존재한다. 부가적으로 전형적으로는 2-10%의 농도, 특히 약 5.5-9%의 농도로 결합제, 예를 PVP가 존재할 수 있고, 약 0.1-2%의 농도, 특히 약 0.5-1.5%의 농도로 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제가 존재할 수 있다. 콜로이드 이산화규소는 대개 유량 조절제로서, 대개 약 0.25-1%의 농도로 이용된다. 또한, 코어를 코팅과 시각적으로 구별하기 위해 착색제, 바람직하게는 산화철 색소를 약 0.01-1%의 농도로 부가하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 약제학적 제형은 바람직하게는 약 한 시간 넘게 차이가 나지 않는, 특히 바람직하게는 약 30 분 이하로 차이가 나는 활성성분의 in vitro 방출 및 in vivo 방출(경구투여)에 의해 구별된다. 또한, in vitro 방출이 실질적으로 방출 매질의 pH 및/또는 고지방 및 저지방 식이를 모방한 방출 매질에서의 부가에 비의존적이며, 즉 바람직하게는 약 ±20% 이하로 변화하는 것이 바람직하다. 또한, 최대혈장농도(t_max)에 도달하는 시간이 약 ±20% 이하로 변화하는 정도로, in vivo 방출이 실질적으로 음식 섭취에 비의존적인 것이 바람직하다. in vivo 방출 시 도달되는 혈장농도는 바람직하게는 위장의 pH 및 음식 섭취에 비의존적이다.

소장 상부에서의 in vivo 방출 시, 바람직하게는 속방성 제형과 동등한 파라미터, 특히 최대혈중농도(C_max) 및/또는 혈장곡선하면적(AUC)이 얻어진다. C_max는 속방성 제형의 C_max의 약 70% 이상, 특히 약 80% 이상이 바람직하며, AUC는 약 ±25% 이하로 변화하는 것이 바람직하다. 소장의 하부에서 방출 시, 도달되는 in vivo 혈장 수준은 훨씬 더 낮으며, 이는 유사하게 위장의 pH 및 음식 섭취에 실질적으로 비의존적이다. 따라서, 본 발명의 후자의 구현예는 전신 효과를 원치않는 크론씨병 또는 궤양성 대장염과 같은 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 특히 적절하다. 흡수가 소장의 상부에서 이루어지는 먼저 언급된 전자의 구현예는 대조적으로 전신효과가 필요한 통증과 관련된 관절의 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염), 알레르기, 및 야간 천식 발작의 치료에 적절하다.

정제를 제조하는 방법은 제약 산업의 통상적인 조건 하에서 이루어진다. 따라서, 칭량, 사별, 혼합, 고속 믹서에서의 수성 과립화, 과립의 유동화 베드 건조, 혼합, 및 압축과 같은 표준적인 기술이 코어 정제의 제조에 이용된다. 유사한 방법, 즉 칭량, 사별, 혼합, 고속 믹서에서의 수성 과립화, 과립의 유동성 베드 건조, 혼합, 및 압축코팅 정제로의 압축이 코팅을 제조하는데 이용된다.

조성 이외에, 압축코팅 정제의 기하학적 형태(geometry) 또한 매우 중요하다. 압축-코팅 정제를 제조하기 위해 타정기를 이용할 수 있으며; 스프레이 코팅은 적절하지 않다.

윗면 또는 아랫면에 대한 정제의 측면에서의 압축-코팅의 두께 비율은 바람직하게는 약 2.2-2.6 mm이고(측면 모서리의 경우): 정제의 윗면은 약 1.2-1.6 mm이고 정제의 아랫면은 약 1.0-1.4 mm이고, 특히 바람직하게는 2.35-2.45 mm이고: 정제의 윗면은 약 1.35-1.45 mm이고 정제의 아랫면은 약 1.15-1.25 mm이다. 이러한 기하학적 형태로 인해 삼킬 때 발생되는 문제점을 피할 정도로 충분히 작은 상태로 남아있게 된다.

그리하면, 유럽 약전 4, 2.9.8에 특정된 바와 같이 측정 시 약 60-90 N의 강도를 갖는 정제가 얻어진다.

활성성분의 시간-방출("TR")은 코팅을 정제 코어에 적용하는 동안 압축력을 세팅함으로써 조절될 수 있다. 따라서, 소장 상부에서의 방출을 위해 이용되는 압축력은 바람직하게는 약 600 kg 이하, 특히 바람직하게는 약 250-600 kg이며, 반면에 소장의 하부에서의 활성성분의 방출을 위해 이용되는 압축력은 바람직하게는 약 600 kg 이상, 특히 바람직하게는 약 600-800 kg이다.

약제학적 제형은 특히 바람직하게는 정제의 형태이지만, 제형을 캅셀로서 생산하는 것 또한 가능하다.

도 1은 약 4 시간의 지체 시간(물 500 mL, 패들법, USP)을 갖는 프레드니손 5 mg을 함유 신규 정제("프레드니손 TR")의 in vitro 방출을 나타낸다.

도 2는

A) 프레드니손 5 mg을 함유하는, 표준 "프레드니손 IR"(= 속방성) 정제(오전 2 시 복용),

B) 프레드니손 5 mg을 함유하는, 신규 "프레드니손 TR" 정제, "반-공복 상태" (오후 8 시 복용),

C) 프레드니손 5 mg을 함유하는, 신규 "프레드니손 TR" 정제, 음식 섭취 상태 (오후 8 시 복용)의 투여 후의 in vivo 프레드니손 혈장 수준을 나타낸다.

도 3은

A) 프레드니손 5 mg을 함유하는, 표준 "프레드니손 IR" 정제(오전 2 시 복용),

C) 프레드니손 5 mg을 함유하는, 신규 "프레드니손 TR" 정제, 음식 섭취 상태 (오후 8 시 복용)의 투여 후의 in vivo 프레드니솔론 혈장 수준을 나타낸다.

도 4는 6 시간의 지체 시간을 갖는 프레드니손 5 mg을 함유하는 "프레드니손 TR"의 in vitro 방출을 나타낸다.

도 5는

1) "프레드니손 IR" 표준 정제(오전 8 시 복용)

2) "프레드니손 IR" 표준 정제(오전 2 시 복용)

3) 6 시간의 지체시간을 갖는 신규 "프레드니손 TR" 정제("반-공복 상태")(오후 8 시 복용)

4) 6 시간의 지체시간을 갖는 "프레드니손 TR" 신규 정제(음식섭취 상태)(오후 8 시 복용)의 프레드니손 정제 투여 후의 in vivo 혈장 수준 프로파일을 나타낸다.

본 발명을 하기 실시예를 통해 더욱 설명한다.

실시예 1: 제제

하기 성분으로 구성된 코어 정제:

코르티코스테로이드¹ 1 mg

락토오스 42.80 mg

포비돈 4 mg

카르복시메틸셀룰로오스, Na 11 mg

적색 산화철 0.3 mg

스테아린산 마그네슘 0.6 mg

이산화규소 0.3 mg

또는

코르티코스테로이드¹ 5 mg

락토오스 38.80 mg

포비돈 4 mg

카르복시메틸셀룰로오스, Na 11 mg

적색 산화철 0.3 mg

스테아린산 마그네슘 0.6 mg

이산화규소 0.3 mg

또는

코르티코스테로이드¹ 10 mg

락토오스 38.80 mg

포비돈 4 mg

카르복시메틸셀룰로오스, Na 11 mg

적색 산화철 0.3 mg

스테아린산 마그네슘 0.6 mg

이산화규소 0.3 mg

하기 성분으로 구성된 코팅

인산칼슘 50%

글리세롤 베헤네이트 40%

포비돈 8.4%

황색 산화철 0.1%

스테아린산마그네슘 1.0%

이산화실리콘 0.5%

코르티코스테로이드¹은 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 트리암시놀론, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 그의 에스테르를 포함하는 물질군에서 선택된다.

정제의 조성은 음식, pH, 및 위장관의 운동성에 아무런 영향을 받지 않고, 활성성분은 지체 시간의 완료 후에 정제로부터 매우 신속하게 벗어나도록 하는 것을 보장해 준다.

실시예 2: 제조방법 및 in vitro 방출

정제의 고정된 기하학적 형태에서는, 활성성분 방출의 지체시간은 유동적으로 조정 가능한 압축력에 의해서만 결정된다. 프레드니손을 이러한 경우에서의 활성성분으로서 이용하였다.

따라서, 예를 들어 압축을 위한 평균 압력 400 kg을 이용 시 4 시간의 지체 시간이 얻어진다. 표 1은 지체상(lag phase)을 압축력의 함수로서 요약한 것이다.

평균 압축력[kg]에 대한 지체상[h]의 의존성

압축력 [kg]	지체상 [h]
300	3
340	3.5
400	3.9
460	4.5
580	5

지체 시간은 37℃ 온도의 수중에서의 100 rpm의 USP 패들 용해 모델에 의해 결정한 것이다. 도 1은 전형적인 방출 태양을 나타낸 것이다(배치 G360).

놀랍게도, 이러한 제제의 경우 고정된 기하학적 형태 및 동일한 압축력에서 수시간 이후의 지체상 및 약물 방출상은 서로 다른 방출 매질에서 유사하다. 이것은 표 2로부터 명백하다(배치 G360).

USP의 500 mL 패들법에 의한 in vitro 용해 방출에서, 서로 다른 방출 매질에서의 활성성분이 프레드니손인 신규한 "프레드니손 TR"의 지체상 및 약물 방출상[h]

매질	평균 지체상 [h]	평균 약물 방출상[h]
물	4.1	0.7
pH 1.2	3.6	0.8
pH 4.5	3.8	0.9
pH 6.8	4.0	0.9
FaSSIF	4.2	0.8
FeSSIP	4.1	0.9

이러한 놀라운 발견은 추구하고자 하는 목적이 음식물의 영향 없이 부위- 및 시간- 제어 방출을 얻고자 하는 것이기 때문에 매우 중요하다.

압축력을 지체 시간과 관련시키고자 하는 추가적인 실험을, 활성성분으로서 프레드니손을 함유하는 1 mg 및 5 mg 정제에 대해 수행하였다. 그 결과를 하기 표에 요약하였다:

압축력	평균지체시간 1 mg 정제	평균지체시간 5 mg 정제
150 kg	2.2	2.2
200 kg	2.4	2.7
400 kg	3.4	3.9
600 kg	4.2	5.1
800 kg	4.8	5.6
1200 kg	6.0

놀랍게도, 서로 다른 강도(strength)를 갖는 TR 정제는 필요한 압축력에 있어서 약간의 차이가 있는 것으로 나타났다. 그러므로, 용해 장치에서 각각의 배치의 in vitro 특성의 시험은 특정 지체-시간에서 활성성분의 방출을 확인하는 것이 바람직하다. 이것은 용해 매질의 색상 변화에 의해 쉽게 모니터될 수 있다. 색상은 유색의 코어 정제로부터 방출된다.

실시예 3: in vivo 방출

놀랍게도, in vitro에서 측정된 프레드니손 방출의 지연이 in vivo에서 정확하게 확인할 수 있었다.

약물동태학적 연구에서, 활성성분의 방출이 in vitro에서 4 시간 지연 시, in vivo에서의 지연이 정확하게 동일하고, 그 이후에 매우 신속한 농도 상승이 존재하는 것을 보여주는 것이 가능하였다. 신규한 "프레드니손 TR"의 투여 후에 얻어지는 프레드니손의 혈장 수준을 도 2에 도시하였다. 이러한 결과는 in vitro 방출 프로파일과 시간에 있어서 매우 잘 일치한다. 또한, 음식의 동시 섭취가 명백히 유사하게 in vivo 방출에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌으며, 유사한 혈장 수준이 "반-공복" 상태에서 발견된다. 이는, 음식이 대개 위장관의 운동성, pH, 및 장관의 대사에 영향을 주며, 대개 투여 제형과 상호작용하기 때문에, 놀라운 것이다. 2002년 12월의 US FDA, Department of Health의 산업 지침서 "Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies"는 t_max에 도달하는 것의 차이는 임상적 관련성이 없는 것으로 보인다고 언급하고 있다.

그러므로, 본 발명의 "프레드니손 TR" 정제의 in vitro에서의 지체상은 4 시간이고, 또한 이것은 in vivo에서 음식이 존재하든 존재하지 않든 동일한 것으로 밝혀졌다는 것은 매우 만족스럽다. 또한, 음식은 도달되는 최대혈장농도(C_max)에 영향을 미치지 않으며, 또한 도달되는 혈장곡선하면적(AUC)에도 명확하게 영향을 미치지 않는다. 최대혈장농도에 도달하는 시간(t_max)은 유사하게 음식의 섭취에 비의존적이다.

음식물의 동시 섭취와 비교하여, 반-공복 상태에서 정제 간의 t_max의 차이는 최대 ±20%이고, 따라서 임상적으로 유의적이지 않다.

신규 "시간-방출" 제형으로부터의 활성성분의 방출에 대한 음식물의 영향을 입증하기 위해, 출원인은 27 명의 개체를 대상으로 약물동택학적 연구를 수행하였다. 평균 식사와 함께(음식 섭취 상태) 신규 "프레드니손 TR" 정제를 저녁(8 pm)에 투여, 약 17.30 h의 가벼운 식사와 함께(반공복 상태) 신규 "프레드니손 TR" 정제를 저녁(8 pm)에 투여, 표준 프레드니손 속방성 정제(Decortin, Merck, Germany)를 밤(오전 2시)에 투여하는 3 가지의 경우를 비교하였다. 연구를 단일 투여량 투여로서 무작위로, 교차 디자인으로 수행하였으며, 따라서 통상적인 조절 요건과 부합한다.

약물동태학적 연구의 목적은 표준 "프레드니손 IR" 정제(활성성분의 신속한 방출을 가짐)와 관련하여, 신규 정제 "프레드니손 TR"의 C_max 및 AUC 관련 혈장 수준 프로파일을 "음식섭취상태"와 비교시 "반공복상태"에서 유사하게 획득하는 것이다. 활성성분으로서 프레드니손을 갖는 본 명세서에 기재된 새로운 정제는 유사한 혈장 수준 프로파일이 얻어질 수 있는 것으로 나타났다.

0.5 시간 간격으로, 그리고 이후에는 1 시간 간격으로 혈장 샘플을 취하였다.

측정된 프레드니손 혈장 수준을 도 2에 그래프로 도시하였으며, 기본적인 약물동태학적 특성을 표 3에 요약하였다.

신규 "프레드니손 TR" 정제의 투여 후에, 프레드니손의 대사체인 프레드니솔론에 대해서도 이러한 결과를 확인하는 것이 가능하였다.

따라서, 프레드니솔론에 대해서 "반공복 상태" 및 "음식섭취상태"에서 신규 "프레드니손 TR" 정제의 C_max 및 AUC가 유사하다는 것을 보여주는 것 또한 가능하였다. 그러므로, 대사체인 프로드니솔론의 혈장 수준 프로파일은 또한 음식 섭취에 비의존적이다.

프레드니솔론을 결정하기 위한 혈장 샘플은 0.5 시간, 및 이후에는 1 시간 간격으로 취하였다.

프레드니솔론에 대해서 측정된 혈장 수준을 도 3에 그래프로 도시하였으며, 기본적인 약물 동태학적 특징을 표 4에 요약하였다.

섭취 후에 5 mg 프레드니손 정제에 대해 얻어지는 전형적인 C_max 값은 약 15 내지 약 25 ng/mL의 범위일 것이며, 프레드니손의 AUC는 약 75 내지 약 150 h*ng/mL의 범위이다. 프레드니솔론 대사체에 대해 얻어지는 C_max 값은 약 100 내지 약 160 ng/mL의 범위일 거이며, 프레드니솔론의 AUC는 약 500 내지 약 700 h*ng/mL의 범위이다.

또한, 음식과 함께 또는 음식 없이, 표준 정제 "프레드니손 IR"(오전 2 시) 및 신규 정제 "프레드니손 TR"(오후 8 시) 투여 후에 얻어지는 C_max, t_max, 및 AUC의 분산 계수는 대략적으로 유사한 것으로 언급되어야 한다. 이것은 활성성분의 변형된 방출을 갖는 정제에 대해서 이전에 기재된 바가 없다. 프레드니손의 분산계수를 표 5에 요약하였다.

대사체인 프레드니솔론의 약물동태학적 파라미터의 분산 계수는, 표준 정제를 신규 정제와 비교할 때, 유사하게 거의 차이가 나지 않는다.

더 오랜 지체상(in vitro에서 6 시간)을 갖는 정제를 투여할 경우, 상황은 매우 다르다. 이러한 경우에 6 시간 후의 방출이 in vitro에서 나타나는 것이 사실이다. 그러나, 동시에, 방출이 명백히 소장의 하부에서 일어나기 때문에 흡수는 매우 감소하며, 흡수는 더 적은 정도로만 일어나게 된다. 이것은 제 2의 약물동태학적 연구에서 나타났다. 도 5는 더 높은 압축력에 의해 제조될 수 있는, 지체상이 6 시간인 신규 "프레드니손 TR"을 나타낸다.

복용 후에 얻어지는 그러한 5 mg 프레드니손 정제의 전형적인 C_max 값은 15 ng/mL 미만의 범위일 것이며, 프레드니손의 AUC는 75 h*ng/mL 미만일 것이다. 프레드니솔론 대사체에 대해 얻어지는 C_max 값은 100 ng/mL 미만의 범위일 것이며, 프레드니솔론의 AUC는 500 h*ng/mL 미만일 것이다.

매우 흥미있는 새로운 치료법이 이로부터 유래되며, 본 발명은 또한 이러한 새로운 치료법에 관한 것이다. 따라서, 정제의 조성, 그것의 특정 기하학적 형태, 및 다양하게 조절될 수 있는 압축력은 정제의 코팅이 정확하게 정해진 시간 이후에 코어 정제로부터 활성성분을 매우 신속하게 방출하는 것을 가능하게 한다. 방출 부위 또한 이러한 정확한 예비세팅을 통해 정확하게 고정될 수 있기 때문에, 이러한 것은 매우 유익하다.

한편으로는, 국소적인 위장관 질환을 국소적으로 치료하는 것은 방출 부위로 가능하다. 예를 들어, 대장의 염증성 질환인 궤양성 대장염은 장의 서로 다른 부위에 영향을 미칠 수 있다. 활성성분의 주된 국소적인 방출이 존재하지만, 활성성분의 흡수는 매우 미미하거나 매우 제한적이기 때문에, 이러한 신규 시간-방출("TR") 정제는 특히 소장의 하부 질환에 매우 유익하다. 그럼으로써, 혈액으로의 활성성분의 유입 후에 주로 일어나는 효과를 차단하는 것이 가능하다.

그러나, 정확하게 정해진 지체상 후에 정확하게 제어되는 활성성분의 방출을 가지고, 속방성 정제의 투여 후의 혈장 수준 프로파일에 해당하는 혈장수준 프로파일을 얻는 것 또한 가능하다. 그러나, 이것을 위한 선행 조건은 신규 시간- 방출 ("TR") 정제의 코팅이 6 시간 미만 후에 활성성분-함유 코어를 노출시키는 것이고, 그런 다음 활성성분은 신속하게 용해되고 흡수될 수 있어 한다는 것이다. 이의 일 적용은 예를 들어, 염증 촉진 사이토카인이 아침의 이른 시간에 분비되고 아침 통증 및 아침의 손가락 경직의 원인인 것으로 여겨지는 관절의 염증성 질환 치료를 위한 코르티코이드 투여이다. 오후 10 시에 복용하는 새로운 정제를 통해 새벽 2 시에 방출하는 것을 가능하게 하여, 환자 순응도의 결정적인 증가에 기여하는 것 이외에, 류마티스성 관절염에 대한 코르티손의 Avidson et al.(Annals of Rheumatic Disease 1997; 56:27-31)에 기재되어 있는 최적의 효과를 확보할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 정제는 하루 한 번 취침 시, 예를 들어 약 오후 8 시 내지 약 밤 12시 사이에, 보다 바람직하게는 약 오후 9 시 내지 약 오후 11 시 사이에 복용할 수 있다.

본 발명은 또한

코로티코스테로이드 활성성분을 위장관의 미리 결정된 다양한 부위에 방출하는 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 그런 다음, in vitro 방출 특성은 적절한 in vivo 방출 지체 시간과 연관시킬 수 있다.

바람직한 구현예에서, 정제 코어는 착색 물질을 포함하며, 활성성분의 in vitro 방출은 색상 변화에 의해 결정된다. 용해 장치는 당해 산업 분야에서의 임의 표준 장치일 수 있으며, 바람직하게는 USP XXVIII에 따른 장치를 이용한다.

Claims

코르티코스테로이드를 전달하고자 하는 위장관의 위치를 결정하는 단계;

코르티코스테로이드 및 팽윤성의 아주반트(adjuvant)를 포함하는 코어, 및 불활성의 외곽 코팅을 갖는 코팅 정제를 형성하는 단계; 및

상기 정제의 코팅을 상기 미리 결정된 위치에서 코르티코스테로이드의 방출을 유발하도록 선택된 압력으로 압축하는 단계를 포함하는,

코로티코스테로이드 활성성분을 위장관의 미리 결정된 다양한 부위에 방출하는 정제를 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 코어가 위장관 액과 접촉 시 신속하게 방출되고, 상기 코팅은 제형의 복용 이후의 정해진 기간동안 활성성분의 실질적인 방출을 차단할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 복용 후 약 2 시간 내지 약 6 시간 이내에 소장의 상부에서 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 복용 후 약 6 시간 내지 약 10 시간 이내에 소장의 하부에서 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분의 in vitro 방출 및 in vivo 방출은 약 1 시간 이상 차이가 나지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분의 in viro 방출은 방출 매질의 pH, 및/또는 고지방 및 저지방 식이를 모방한 방출 매질 중에 부가되는 것에 실질적으로 비의존적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, in vivo 방출은 음식 복용에 실질적으로 비의존적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 전신 효과는 소장의 상부에서의 활성성분의 in vivo 방출 시 발생되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 코팅은 약 600 kg 이하의 압축력에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 활성성분의 in vivo 방출 시 도달되는 혈장 수준은 위장관 pH 및 음식 섭취에 비의존적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 활성성분 또는 그것의 활성 대 사체의 in vivo 생약학적/약물동태학적 프로파일은 C_max 및/또는 AUC에 관해 속방성 정제의 그것과 적어도 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 정제는 약 5 mg의 프레드니손을 포함하고, 여기에서 복용 후 얻어지는 프레드린손의 C_max는 약 15 내지 약 25 ng/mL 이고/거나 프레드니솔론의 AUC는 약 75 내지 약 150 h*ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 정제는 약 5 mg의 프레드니손을 포함하고/거나 복용 후 얻어지는 프레드니솔론 활성 대사체의 C_max는 약 100 내지 약 160 ng/mL이고, 프레드니솔론 활성 대사체의 AUC는 약 500 내지 약 700 h*ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 얻어지는 활성성분의 t_max는 복용 후 약 2 내지 약 8 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 실질적으로 국소적인 효과는 소장의 하부에서의 활성성분의 in vivo 방출시 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 코팅은 약 600 kg 초과의 압축력에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 코어는 코어의 총 중량에 대해

- 코르티코스테로이드;

- 약 50% 내지 약 90%의 부형제(filler);

- 약 10% 내지 약 20%의 붕해제;

- 약 2% 내지 약 10%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 부형제는 락토오스를 포함하고; 붕해제는 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합을 포함하고; 결합제는 비교차결합 폴리비닐피롤리돈을 포함하고; 활택제는 스테아린산 마그네슘을 포함하고; 유량 조절제는 콜로이드 이산화규소를 포함하며; 색소는 산화철을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 코팅은 코팅의 총 중량에 대해

- 약 20% 내지 약 60%의 소수성 왁스 물질;

- 약 25% 내지 약 75%의 비지방성 소수성 부형제 물질;

- 약 4% 내지 약 12%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 약 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 소수성 왁스 물질은 글리세롤 베헤네이트를 포함하고, 비지방성 소수성 부형제는 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 2 인산칼슘(dibasic calcium phosphate)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 1 인산칼슘(basic calcium phosphate)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 클로프레드 놀(cloprednole), 데플라자코르트(deflazacort), 트리암시놀론, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및 부데소나이드로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분의 양은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 정제는 하루에 한번 취침 시 복용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 정제는 약 오후 8시 내지 약 오전 12시 사이에 복용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 정제는 약 오후 9시 내지 약 오후 11시 사이에 복용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 활성성분은 관절의 염증성 질환, 통증, 알레르기 또 는 야간 중증 천식발작의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 31 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 활성성분은 소장 상부에서의 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 활성성분은 소장 하부에서의 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 35 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
위장관의 미리 결정된 다양한 부위에서 코르티코스테로이드를 방출할 수 있고, 코팅은 상기 미리 결정된 부위에서 코르티코스테로이드의 방출을 유발할 정도로 압축된, 코르티코스테로이드 활성성분의 코어 및 코팅을 갖는 코팅 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 코어가 위장액과 접촉 시 신속하게 방출되고, 상기 코팅은 제형의 복용 이후의 정해진 기간동안 활성성분의 실질적인 방출을 차단할 수 있는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 복용 후 약 2 시간 내지 약 6 시간 이내에 소장의 상부에서 방출되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 복용 후 약 6 시간 내지 약 10 시간 이내에 소장의 하부에서 방출되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분의 in vitro 방출 및 in vivo 방출은 약 1 시간 이상 차이가 나지 않는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분의 in viro 방출은 방출 매질의 pH, 및/또는 고지방 및 저지방 식이를 모방한 방출 매질 중에 부가되는 것에 실질적으로 비의존적인 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 활성성분의 in vivo 방출은 음식 섭취에 실질적으로 비의존적인 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 전신 효과는 소장의 상부에서의 활성성분의 in vivo 방출 시 발생되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 상기 코팅은 약 600 kg 이하의 압축력에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 활성성분의 in vivo 방출 시 도달되는 혈장 수준은 위장관 pH 및 음식 섭취에 비의존적인 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 활성성분 또는 그것의 활성 대사체의 in vivo 생약학적/약물동태학적 프로파일은 C_max 및/또는 AUC에 관해 속방성 정제의 그것과 적어도 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 상기 정제는 약 5 mg의 프레드니손을 포함하고, 여기에서 복용 후 얻어지는 프레드린손의 C_max는 약 15 내지 약 25 ng/mL 이고/거나 프레 드니손의 AUC는 약 75 내지 약 150 h*ng/mL인 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 약 5 mg의 프레드니솔론을 포함하고, 얻어지는 프레드니솔론 활성 대사체의 C_max는 약 100 내지 약 160 ng/mL이고/거나, 프레드니솔론 활성 대사체의 AUC는 약 500 내지 약 700 h*ng/mL인 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 얻어지는 활성성분의 t_max는 복용 후 약 2 내지 약 8 시간인 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 실질적으로 국소적인 효과는 소장의 하부에서의 in vivo 방출시 일어나는 것을 특징으로 하는 정제.
제 51 항에 있어서, 상기 코팅은 약 600 kg 초과의 압축력에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 코어는 코어의 총 중량에 대해

- 코르티코스테로이드;

- 약 50% 내지 약 90%의 부형제;

- 약 10% 내지 약 20%의 붕해제;

- 약 2% 내지 약 10%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 53 항에 있어서, 상기 부형제는 락토오스를 포함하고; 붕해제는 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합을 포함하고; 결합제는 비교차결합 폴리비닐피롤리돈을 포함하고; 활택제는 스테아린산 마그네슘을 포함하고; 유량 조절제는 콜로이드 이산화규소를 포함하며; 색소는 산화철을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 코팅은 코팅의 총 중량에 대해

- 약 20% 내지 약 60%의 소수성 왁스 물질;

- 약 25% 내지 약 75%의 비지방성 소수성 부형제;

- 약 4% 내지 약 12%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 약 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 55 항에 있어서, 상기 소수성 왁스 물질은 글리세롤 베헤네이트를 포함하 고, 비지방성 소수성 부형제는 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 56 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 2 인산칼슘 이수화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 56 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 1 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 트리암시놀론, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및 부데소나이드로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분의 양은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 범위인 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 상기 정제는 하루에 한번 취침 시 복용하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 63 항에 있어서, 상기 정제는 약 오후 8시 내지 약 오전 12시 사이에 복용하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 63 항에 있어서, 상기 정제는 약 오후 9시 내지 약 오후 11시 사이에 복용하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 상기 활성성분은 관절의 염증성 질환, 통증, 알레르기 또는 야간 중증 천식발작의 치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 정제.
제 37 항에 있어서, 상기 활성성분은 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 정제.
제 67 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 44 항에 있어서, 상기 활성성분은 소장 상부에서의 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 정제.
제 69 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 51 항에 있어서, 상기 활성성분은 소장 하부에서의 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 정제.
제 71 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
코르티코스테로이드 활성성분의 코어, 및 약 600 kg 초과의 압축력에 의해 생성되는 코팅을 갖는 코팅 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 코어가 위장액과 접촉 시 신속하게 방출되고, 상기 코팅은 제형의 복용 이후의 정해진 기간동안 활성성분의 실질적인 방출을 차단할 수 있는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 복용 후 약 6 시간 내지 약 10 시간의 기간 이내에 소장의 하부에서 방출되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분의 in vitro 방출 및 in vivo 방출은 약 1 시간 이상 차이가 나지 않는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분의 in vitro 방출은 방출 매질의 pH, 및 고지방 및 저지방 식이를 모방한 방출 매질 중에 부가되는 것에 실질적으로 비의존적인 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분의 in vivo 방출은 음식 섭취에 실질적으로 비의존적인 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 프레드니손이고, 프레드니손의 in vivo 방출시 도달되는 혈장 수준은 약 15 ng/mL(C_max) 미만 및/또는 약 75 h*ng/mL(AUC) 미만인 것을 특징으로 하는 정제.
제 79 항에 있어서, 프레드니솔론 활성 대사체의 in vivo 방출시 도달되는 혈장 수준은 약 100 ng/mL(C_max) 미만 및/또는 약 500 h*ng/mL(AUC) 미만인 것을 특 징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 실질적으로 국소적인 효과는 소장 하부에서의 in vivo 방출시 일어나고, 전신 효과는 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 코어는 코어의 총 중량에 대해

- 코르티코스테로이드;

- 약 50% 내지 약 90%의 부형제;

- 약 10% 내지 약 20%의 붕해제;

- 약 2% 내지 약 10%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 82 항에 있어서, 상기 부형제는 락토오스를 포함하고; 붕해제는 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합을 포함하고; 결합제는 비교차결합 폴리비닐피롤리돈을 포함하고; 활택제는 스테아린산 마그네슘을 포함하고; 유량 조절제는 콜로이드 이산화규소를 포함하며; 색소는 산화철을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 코팅은 코팅의 총 중량에 대해

- 약 20% 내지 약 60%의 소수성 왁스 물질;

- 약 25% 내지 약 75%의 비지방성 소수성 부형제;

- 약 4% 내지 약 12%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 약 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 84 항에 있어서, 상기 소수성 왁스 물질은 글리세롤 베헤네이트를 포함하고, 비지방성 소수성 부형제는 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 85 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 2 인산칼슘 이수화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 85 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 1 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 트리암시놀론, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및 부데소나이드로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분의 양은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 범위인 것을 특징으로 하는 정제.
제 73 항에 있어서, 상기 활성성분은 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 정제.
제 92 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
코르티코스테로이드를 전달하고자 하는 위장관의 위치를 결정하는 단계;

코르티코스테로이드 및 팽윤성의 아주반트를 포함하는 코어, 및 불활성의 외 곽 코팅을 갖는 코팅 정제를 형성하는 단계;

상기 정제의 코팅을 상기 미리 결정된 위치에서 코르티코스테로이드의 방출을 유발하도록 선택된 압력으로 압축하는 단계; 및

특정 지체시간에서의 활성성분의 방출을 확인하기 위해 용해 장치에서 in vitro 방출 특성을 시험하는 단계를 포함하는,

코로티코스테로이드 활성성분을 위장관의 미리 결정된 다양한 부위에 방출하는 정제를 제조하는 방법.
제 94 항에 있어서, 상기 코어는 착색제를 포함하고, 활성성분의 방출은 색상 변화에 의해 결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
코르티코스테로이드 활성성분의 코어, 및 소장의 하부에 코르티코스테로이드의 방출을 유발할 정도로 압축된 코팅을 갖는 코팅 정제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소장의 하부에서의 국소적인 장 질환을 치료하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 코팅은 약 600 kg 초과의 힘에 의해 압축된 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 활성성분은 국소적인 염증성 장 질환의 치료에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 98 항에 있어서, 상기 질환은 크론씨병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 활성성분은 복용 후 약 6 시간 내지 약 10 시간 이내에 소장의 하부에서 방출되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 코어는 코어의 총 중량에 대해

- 코르티코스테로이드;

- 약 50% 내지 약 90%의 부형제;

- 약 10% 내지 약 20%의 붕해제;

- 약 2% 내지 약 10%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 101 항에 있어서, 상기 부형제는 락토오스를 포함하고; 붕해제는 교차결합 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합을 포함하고; 결합제는 비교차결합 폴리비닐피롤리돈을 포함하고; 활택제는 스테아린산 마그네슘을 포함하고; 유량 조절제는 콜로이드 이산화규소를 포함하며; 색소는 산화철 을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 코팅은 코팅의 총 중량에 대해

- 약 20% 내지 약 60%의 소수성 왁스 물질;

- 약 25% 내지 약 75%의 비지방성 소수성 부형제;

- 약 4% 내지 약 12%의 결합제;

- 약 0.1% 내지 약 2%의 활택제;

- 약 0.25% 내지 약 1%의 유량 조절제; 및

- 약 0% 내지 약 1%의 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 103 항에 있어서, 상기 소수성 왁스 물질은 글리세롤 베헤네이트를 포함하고, 비지방성 소수성 부형제는 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 104 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 2 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 104 항에 있어서, 상기 비지방성 소수성 부형제는 제 1 인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 활성성분은 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포 함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 활성성분은 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 트리암시놀론, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 활성성분은 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및 부데소나이드로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 96 항에 있어서, 상기 활성성분의 양은 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.