KR20070091682A - 케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 - Google Patents

케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 Download PDF

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Abstract

치료 조성물, 특히 분무가능한 수성 조성물은 리도카인 염산염과 같은 국소 마취제와 병용해서 케토롤락 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 조성물은 통증 또는 염증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 개체에 비내 투여되고, 공지된 비내 투여 조성물에 비해, 찌르는 듯이 아픈 느낌이 감소되고 효능이 향상되는 이점을 가진다.
케토롤락

Description

케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 {THERAPEUTIC COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION OF KETOROLAC}
본 발명은 비내 투여에 적합한 진통성 및 항-염증 활성을 가진 치료 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 찌르는 듯이 아픈 느낌을 감소시키고 효능을 향상시키기 위해 활성 성분으로서 케토롤락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 국소 마취제를 포함한다. 본 발명은 또한 통증 치료 대상에게 상기 조성물을 코로 투여하는 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 대상의 찌르는 듯이 아픈 느낌이 감소되고, 효능은 공지된 조성물에 비해 향상된다.
케토롤락 또는 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산은 하기 화학식 (I) 을 갖는다 :
Figure 112007053310069-PCT00001
.
상기는 수년간 공지되어 왔으며 (미국 특허 제 4,089,969 호), 인간 치료에서 진통제 및 항-염증제로서 트로메타민 염으로서 사용된다. 미국 특허 제 4,089,969 호는 본원에서 참조로써 삽입된다.
상기 화합물의 라세미 형태, 및 각각의 우회전성 및 좌회전성 이성질체는 둘 다 공지되어 있다. 많은 약학적으로 허용가능한 염 (그 중, 가장 흔히 사용되는 것은 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)염임) 이 또한 공지되어 있다. 이후, 명칭 케토롤락은 라세미 혼합물 또는 광학 활성 화합물을 개별 또는 수합적으로 포함할 것이고, 자유산 뿐만 아니라 트로메타민 염 또는 전술한 것 중 어느 하나의 임의의 기타 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 것이다.
케토롤락에 대한 방대한 조사 보고서가 이용가능하다 (예를 들어, "Ketorolac - A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential", Drug 39(1) : 86 - 109, 1990). 케토롤락은 많은 다른 비-스테로이드성 항-염증 약물보다 상당히 더 높은 진통제 활성을 가진 약물로서 기술된다. 가장 유의하게는, 모르핀과 같은 아편의 진통제 활성에 상당하는 진통제 활성을 가지나, 케토롤락은 아편의 잘 알려진 부작용을 가지고 있지 않다.
케토롤락은 코로 투여가능한 조성물로서 제형화될 수 있다고 알려져 있다. Recordati 의 미국 특허 제 6,333,044 호를 참조한다. 그러나, 일부 대상에서, 찌르는 듯이 아픈 느낌 또는 과민증을 초래하는, 비도 내 국소 부작용이 있음이 발견된다. 케토롤락의 비내 조성물이 Recordati 특허에서 논의된 많은 이점을 가지고 있는 한편, 환자 용인을 돕기 위해서는, 임의의 찌르는 듯이 아픈 느낌을 최소화시켜야 할 것이고, 한편으로는 동시에 비내 제제의 약동학적 프로파일에 악영향을 미쳐서는 안될 것이다.
수많은 성분이 국소 마취제로서 알려져 있으며, 통증의 느낌을 약하게 하기 위해 다양한 상황에서 국소 적용된다. 이러한 국소 마취제는 일반적으로 용액 내에서 활성이지 않은 것으로 알려져 있으며, 따라서 일반적으로 현탁액으로서 또는 일부 국소 제제 (여기서, 활성 마취제는 용해되지 않음) 내에서 적용된다. 놀랍게도, 국소 마취제의 용액은 케토롤락과 함께 사용되어서, 케토롤락이 비내 투여되는 경우에 찌르는 듯이 아픈 느낌을 겪는 특정 사람들에서, 찌르는 듯이 아픈 느낌을 최소화시킬 수 있음이 현재 밝혀졌다.
미국 특허 출원 공개 번호 2003/0022894 A1 은 비내 투여용 국소 마취제와 병용한 cGMP PDE V 억제제의 병용인 조성물을 기술한다. 상기 공개에서 논의된 바와 같이, PDE V 억제제 (예를 들어, 비아그라
Figure 112007053310069-PCT00002
(Viagra
Figure 112007053310069-PCT00003
)) 를 투여하려는 시도에는 특정 문제점이 있다. PDE V 억제제는 혈관 확장제이고, 비내 투여는 코 점막의 혈관의 복합 확장을 초래하고, 이는 일부 환자에서 가려움, 찌르는 듯이 아픈 느낌, 눈물이 남, 또는 기타 과민증을 초래한다. 그러한 투여량 형태에서 사용되는 국소 마취제의 양은 일반적으로 국소 마취효과를 수득하는데 필요한 것보다 확실히 더 적다. 구체적으로는, 미국 특허 공개 2003/0022894 A1 의 단락 [0072] 에서, "...조성물은 국소 마취제(들) 를, 표면 마취용의 시판되는 국소 제제 내의 표준량보다 더 낮은 농도로, 즉 4% (m/v) 미만의 농도로 함유한다" 고 교시되어 있다. 상기 미국 특허 공개의 교시와는 달리, 본 출원인은, 케토롤락 투여 (혈관 확장제가 아닌 케토롤락) 로 인한 찌르는 듯이 아픈 느낌은 용액으로서 조성물 내에서 4% w/v (즉, 중량 부피, 이는 질량 부피 (m/v) 로 변경가능하고, 그램 ("g") 으로 나타낸 성분의 질량을 리터 (L") 로 나타낸 용액의 부피로 나누고 100% 을 곱한 것으로서 정의됨 : % g/L)) 초과의 양을 사용함으로써 감소되어, 특정 인원수에 의해 경험된 바와 같은 찌르는 듯이 아픈 느낌의 문제점을 감소시킬 수 있다.
UK 특허 출원 GB 2315673 A 에는 국소 마취제 및 5-HT1D 아고니스트를 비내 투여함으로써 편두통을 치료하는 것이 기술되어 있다. 이는, 5-HT1D 아고니스트의 흡수가 혈관확장 효과가 있는 것으로 생각되는 국소 마취제의 존재 하에 증진될 것이라는 가설을 기반으로 한다. 증가된 흡수가 5HT1D 아고니스트의 더 빠른 분포 및 작용의 개시를 초래할 것이라고 주장된다. 이 가설을 지지할 데이타는 주어지지 않았고, 5HT1D 의 최대 농도에 도달되는 시간에 관해서도 아무런 언급이 없다. 놀랍게도, 본 발명의 바람직한 제제에서, 케토롤락이 그의 최대, 또는 피크에 도달하는데 걸리는 시간 (Tmax) 및 농도 (Cmax) 는 더 짧아져서, 따라서 더 양호한 통증 완화를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 요약
본 발명의 한 측면은 유효량의, 하기 화학식 (I) 의 화합물 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산, 그의 광학 활성 형태, 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 및 국소 마취제 (예를 들어, 리도카인 염산염) 4% ~ 10% w/v 와 병용해서 포함하는 비내 투여용 조성물이다 :
Figure 112007053310069-PCT00004
.
바람직하게는, 상기 화합물은 약 2.5　~ 22.5% (w/v) 의 수준으로 존재하는 케토롤락 트로메타민이고, 마취제는 5% ~ 10% w/v 의 수준으로 존재하고, 조성물은 분무가능한 수용액이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기를 포함하는, 인간 개체의 비도에 분무하기 위한 조성물이다 :
(a) 물 ;
(b) 화합물 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산, 그의 광확 활성 형태, 라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 트로메타민) (여기서, 상기 화합물은 통증 또는 염증을 치료하기 위해 개체에 의해 흡수되기에 충분한 농도로 물 중에서 용해됨) ;
(c) 화합물을 개체에 단독으로 비내 투여함으로써 야기되는 어떠한 찌르는 듯이 아픈 느낌을 감소시키기에 충분한 농도로 물에 용해된 국소 마취제 (예를 들어, 리도카인 염산염) ; 및
(d) 임의의 기타 약학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 또다른 측면은 통증 또는 염증 치료를 필요로 하는 개체에서 통증 또는 염증을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 본 발명의 조성물을 개체에 비내 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 환자의 비도에 조성물을 분무하기 위한 장치를 갖춘 용기에 든 본 발명의 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 통증 또는 염증의 치료를 위해 개체에 비내 투여되는 조성물을 제조하기 위한, 국소 마취제와 병용한 화합물 5-벤조일-2,3-디히드로-1-H-피롤리진-1-카르복실산, 그의 광학 활성 형태, 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로-허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 모든 측면의 중요 특징은, 마취제가 케토롤락의 혈장 약동학 (PK) 에 악영향을 주지 않는 수준으로 존재하도록 선택되는 것이다.
발명의 상세한 설명
모든 언급된 특허 및 문헌은 그 전체가 참조로써 삽입된다.
본 출원인은 현재, 활성 성분으로서 케토롤락을 함유하는, 인간 개체의 통증 및/또는 염증 치료용의 진통성/항-염증 제제를 제조하는 것이 가능함을 발견하였다. 상기 제제는 치료적 유효량을 개체에 비내 투여하기에 적합하고, 따라서 그렇게 투여되는 케토롤락은 빠르고 전신적으로 흡수되어, 일부 개체가 겪는 찌르는 듯이 아픈 느낌을 감소시키면서, 이전에 기술된 비내 제제에 의해 수득되는 것에 상당하거나 또는 더 양호한 치료 효과를 제공한다. 상기 제제는 찌르는 듯이 아픈 느낌을 감소시키는 마취제의 양을 적용하지 않는다면 비내 투여 시 그러한 느낌을 겪게 될 환자에서 상기 느낌을 감소시키면서, 한편으로는 둔한 느낌을 초래하지 않는 마취제의 양을 사용하도록 디자인된다. 중요하게는, 케토롤락의 PK 는 마취제의 존재에 의해 악영향을 받지 않는 것으로 보인다. 즉, 혈장 케토롤락 농도 대 (vs) 시간은 유의하게는 마취제의 존재에 의해 불량한 방식으로 변경되지는 않는다. 놀랍게도, 5 ~ 6% w/v 의 바람직한 농도로 리도카인 염산염과 같은 마취제가 존재하는 것은, 실제로 개체의 혈장 내에서 그의 Cmax 에 도달하는 케토롤락의 Tmax 를 감소시킨다. 이는, Cmax 에의 더 빠른 시간이 일반적으로 더 양호한 통증 완화를 개체에 제공한다는 점에서, 리도카인 염산염이 없는 케토롤락 비내 제제를 넘어서는 예상치 못한 이점을 제공한다.
본 발명의 비내 제제는 최종 제제를 기준으로 2.5 내지 22.5%, 예를 들어, 5% 내지 20%, 바람직하게는 약 15% w/v 범위의 케토롤락 농도를 함유한다. 대안적으로는, 상기 농도는 밀리리터 (mL) 당 25 ~ 225 밀리그램 (mg), 바람직하게는 50 ~ 200 mg/mL, 및 가장 바람직하게는 150 mg/mL 로 표현될 수 있다. 물론, 특정 부형제의 선택은 목적하는 제제 투여량 형태, 즉, 점적액 또는 분무 (에어로졸) 로서 사용되는 용액이 필요한지 또는 비강에 직접 적용되는 현탁액, 연고 또는 젤이 필요한지에 따라 다르다. 임의의 경우에서, 본 발명은 단일-투여량 또는 복수-투여량 형태를 제조할 수 있게 하며, 이러한 형태는 약물을 최적량으로 적용하는 것을 보장한다. 일반적으로, 개체는 한쪽 또는 양쪽 콧구멍에 본 발명의 분무가능한 수성 제제 약 25 내지 200 마이크로리터, 바람직하게는 50 내지 100 마이크로리터를 투여받는다. 예를 들어, 케토롤락 15% (pH 7.2) w/v 용액 100 ㎕ 를 각 콧구멍에 투여하면 개체의 혈장 내에서 케토롤락을 30 ㎎ 이하로 초래할 것이다. 조성물이 보통 일일 4 회 투여되는 한편, 특정 경우에서는 적절하다면 그보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 0.5 밀리그램(mg)/킬로그램(kg)/일 내지 4 mg/kg/일 범위의 양으로 비내 투여하면, 0.3 ~ 5 mg/L(혈장) 범위 내에서 케토롤락의 혈장 농도를 생성할 것이고, 이는 일반적으로 외상-인플릭티드 통증, 수술-후 통증, 편두통 등과 같이 병리학적 또는 신경병증 기원의 것이든지 간에, 중간 (moderate) 내지 중증 (severe) 통증을 치료하는데 효과적이다. 일반적으로, 18 내지 65 세의 개체는 일일 4 회 15% w/v 케토롤락 용액을 콧구멍 당 100 마이크로리터로 비내 투여하여 케토롤락을 일일 120 ㎎ 이하로 투여받을 수 있었다. 유아 또는 65 세 초과의 개체는 일일 4 회 15% w/v 케토롤락 제제를 콧구멍 당 50 마이크로리터로 비내 투여하여 일일 60 ㎎ 을 투여받을 수 있었다. 12 세 미만의 어린이는 적절하게는 덜 투여받을 것이다.
본 발명에 따른 제제에 바람직한 희석제는 물이고, 필요하다면 기타 부형제가 첨가될 수 있다. 바람직한 15% w/v 케토롤락 제제는 고장액으로, 즉, 생물학적 유체의 삼투압보다 더 큰 삼투압을 나타낸다. 케토롤락의 농도가 더 낮은 경우, 약학에서 흔히 사용되는 것 중에서 선택되는 등장성제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 상기 목적에 사용되는 성분은 예를 들어, 염화나트륨 및 글루코스이다. 등장성제의 양은 제제의 목적하는 삼투압 (활성 성분의 삼투 효과를 고려함) 에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 상기 양은 약 150 내지 약 850 밀리오스몰 (mOsm) 의 범위 내일 것이다.
용액 대신에 현탁액 또는 젤이 사용되어야 한다면, 적절한 유성 또는 젤 비히클이 사용될 수 있거나, 또는 하나 이상의 중합체성 물질이 포함될 수 있고, 이는 바람직하게는 비히클에 생접착성 특징을 부여할 수 있어야 할 것이다.
다수의 중합체가 젤의 제조를 위해 약학에서 사용되고 ; 하기가 비제한적 예로서 언급될 수 있다 : 히드록시프로필 셀룰로스 (KLUCEL®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (METHOCEL®), 히드록시에틸 셀룰로스 (NATROSOL®), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (BLANOSE®), 아크릴 중합체 (CARBOPOL®, POLYCARBOPHIL®), 검 산탄, 검 트라가칸트, 알기네이트 및 아가-아가. 삽입구는 일반 시장에서 이용가능한 제품의 명칭을 제공한다.
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (종종 나트륨 CMC 로 축약되기도 함) 및 아크릴 중합체와 같은 그 중 일부는 두드러진 생접착성 특성을 가지며, 생접착성이 필요하다면 바람직하다.
케토롤락의 비내 투여에 적합한 기타 제제는 온도에 관한 조성물의 물성학적 거동을 변화시킬 수 있는 수성 비히클 중합체에 첨가함으로써 수득될 수 있다.
상기 중합체는, 예를 들어 코 분무에 의해 적용될 수 있고 체온에서 점도가 증가되어, 코 점막과 더 오래 접촉하려는 경향을 증가시키는 점성 유체를 제공하는 저점도 용액을 실온에서 수득할 수 있게 한다. 상기 부류의 중합체는 제한 없이 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (POLOXAMER®) 를 포함한다. 폴리옥시에틸렌은 종종 POE 로서 축약되는 한편, 폴리옥시프로필렌은 POP 로서 축약된다.
수성, 유성 또는 젤 희석제 외에도, 본 발명에 따른 조성물에서 사용될 수 있는 기타 희석제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 그의 혼합물 또는 전술한 것 중 하나 이상과 물과의 혼합물을 함유하는 용매계를 포함한다.
임의의 경우에서, 약학적으로 허용가능한 완충제는 생성물 안정성 및 내성 둘 다를 위한 최적의 pH 조건 (pH 범위는 약 4 내지 약 8 ; 바람직하게는 약 6.0 내지 7.5) 을 만들기 위해 존재해야 할 것이다. 적합한 완충제에는 제한 없이 트리스 (트로메타민) 완충제, 인산염 완충제 등이 포함된다. 바람직하게는 인산칼륨 NF 가 pH 를 7.2 로 조정하는데 사용된다.
기타 부형제에는 흡수 조촉매와 같은 화학적 강화제가 포함된다. 상기에는 지방산, 담즙산염 및 기타 계면활성제, 푸시딘산, 리소포스파티드, 시클릭 펩티드 항생제, 방부제, 카르복실산 (아스코르브산, 아미노산), 감초산, o-아실카르니틴이 포함된다. 바람직한 조촉매는 특히 활성인 것으로 판명되는 디이소프로필아디페이트, POE(9) 라우릴 알콜, 나트륨 글리코콜레이트 및 리소포스파티딜-콜린이다.
본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 또다른 부형제는 킬레이트, 즉, 활성 성분의 안정성 또는 활성을 방해할 2- 또는 3 가 금속 이온 (예를 들어, 칼슘) 에 주로 결합하는 성분이다. 킬레이트는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 의 최근 판을 참조로 하여 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 킬레이트는 나트륨 에틸렌디아민 테트라아세트산 (나트륨 EDTA), USP 이다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 미생물학적 안정성을 보장하는 방부제를 함유한다. 적합한 방부제에는 제한 없이 메틸 파라옥시벤조에이트 (메틸 파라벤), 프로필 파라옥시벤조에이트 (프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로로부탄올이 포함된다.
바람직하게는 용액의 형태로 있는 액체 케토롤락 제제는 기계적 밸브가 갖추어져 있고 가능하게는 부탄, N2, Ar, C02, 일산화질소, 프로판, 디메틸 에테르, 클로로플루오로탄소 (예를 들어, 프레온 (FREON)) 등과 같은 시판의 유형의 압축 불활성 가스를 포함하는 분무기를 사용하여, 점적액 또는 분무의 형태로 투여될 수 있다. 분무 투여에 적합한 희석제 (예를 들어, 용매) 는 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용되는 물, 알콜, 글리콜, 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜이다. 바람직하게는 물이 단독 용매로서 사용된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 국소 마취제는 그 자체로서 공지되어 있고, 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, pp. 1048 ~ 1056] 에 열거되어 있다. 국소 마취제는 영구적인 해를 야기하지 않으면서 신체의 제한된 영역에서 감각 신경 말단의 흥분성 또는 통증 또는 기타 신경 자극에 대한 신경 전도성을 역으로 억제하는 화합물이다 (비교 : [J. L. McGuire (editor), Pharmaceuticals, volume 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, pp. 539] 이하 참조). 본 발명의 의미에서 국소 마취제는 바람직하게는 치료 범주 "국소 마취" 가 있는 [Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000] 에 열거된 성분을 의미하는 것으로 이해된다. 사용되는 특정 마취제 및 환자의 민감성에 따라, 마취제는 4 내지 약 10% w/v 의 수준에서 존재한다.
본 발명에 따라 바람직한 국소 마취제는 하기 화학식 (II) 의 화합물이다 :
Figure 112007053310069-PCT00005
[식 중,
R1 은 H, NH2, NH(C1 -6 알킬), O-C1 -6-알킬 또는 CH2OPh 를 나타내고 ;
R2 는 임의로 NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2 또는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클 (하나 이상의 질소 원자를 함유하고 하나 이상의 질소 원자를 통해 연결됨) 로 이루어진 군으로부터의 라디칼, 및 임의로 N, 0, S 로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고, 임의로 1 내지 3 개의 추가의 C1 -6-알킬 라디칼을 운반하는 O-C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는
R2 는 (CH2)1-6-Het (여기서, Het 는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고 질소 원자를 통해 연결되는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 및 임의로 N, 0, S 로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 나타내고, 임의로 1 또는 3 개의 추가의 C1 -6-알킬 라디칼을 운반함) 를 나타내고,
R3 은 H, 할로겐 또는 O--C1 -6-알킬을 나타냄].
기타 유용한 화합물에는 하기 화학식 (III) 의 것이 포함된다 :
Figure 112007053310069-PCT00006
[식 중,
R1 은 H 또는 OH 를 나타내고 ;
R2 는 C1 -6-알킬-N(C1 -6-알킬)2 (여기서, 가교 알킬쇄는 임의로 하나 이상의 C1-6-알킬 라디칼을 운반할 수 있음) 을 나타내거나, 또는 하나 이상의 질소 원자 및 임의로 N, 0, S 로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 임의로 1 또는 3 개의 추가의 C1 -6-알킬 라디칼을 운반하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고,
R3 은 C1 -6-알킬, 할로겐 또는 COOC1 -6-알킬을 나타내고 ;
n 은 1 또는 2 를 나타냄].
기타 유용한 화합물은 하기로 이루어진 군 및 폴리도카놀 및 베녹시네이트, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물로부터 선택된다 :
Figure 112007053310069-PCT00007
.
본 발명에 따라 특히 바람직한 국소 마취제는
R1 이 H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, 0-n-C4H9 또는 CH2OPh 를 나타내고 ;
R2 가 OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, 또는 하기로 이루어진 군으로부터의 라디칼을 나타내고 ;
Figure 112007053310069-PCT00008
R3 이 H, Cl, O-n-C3H7 또는 O-n-C4H9 를 나타내는, 상기 화학식 (II) 의 것이다.
기타 바람직한 화합물은
R1 이 H 또는 OH 를 나타내고 ;
R2 가 CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-n-C3H7, CH2NH-n-C4H9 또는 하기로 이루어진 군으로부터의 라디칼을 나타내고 ;
Figure 112007053310069-PCT00009
R3 이 CH3, Cl 또는 COOCH3 를 나타내고 ;
n 이 1 또는 2 를 나타내는 상기 화학식 (III) 의 것, 및 베녹시네이트 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물이다.
본 발명에 따라 특히 바람직하게 사용될 수 있는 국소 마취제는 : 벤조카인, 부탐벤, 피페로카인, 피페로카인 염산염, 프로카인, 프로카인 염산염, 클로로프로카인, 클로로프로카인 염산염, 옥시부프로카인, 옥시부프로카인 염산염, 프록시메타카인, 프록시메타카인 염산염, 테트라카인, 테트라카인 염산염, 니르바닌, 리도카인, 리도카인 염산염, 프릴로카인, 프릴로카인 염산염, 메피바카인, 메피바카인 염산염, 부피바카인, 부피바카인 염산염, 로피바카인, 로피바카인 염산염, 에티도카인, 에티도카인 염산염, 부타닐리카인, 부타닐리카인 염산염, 아르티카인, 아르티카인 염산염, 신코카인, 신코카인 염산염, 옥세타카인, 옥세타카인 염산염, 프로피포카인, 프로피포카인 염산염, 디클로닌, 디클로닌 염산염, 프라모카인, 프라모카인 염산염, 포모카인, 포모카인 염산염, 퀴니소카인, 퀴니소카인 염산염, 베녹시네이트 및 폴리도카놀이다. 이러한 화합물은 시판되거나 또는 예를 들어 [J. L. McGuire (editor), Pharmaceuticals, volume 2, Wiley-VCH 2000, pp. 539 이하 참조] 에서 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용될 수 있는 국소 마취제는 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 베녹시네이트, 폴리도카놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 리도카인, 리도카인 염산염, 및 리도카인 메탄술포네이트가 특히 바람직하다. 국소 마취제는 본 발명에 따라 4 내지 약 10% w/v, 바람직하게는 약 5 내지 6% w/v 의 농도로 존재한다. 4 내지 10% w/v 가 일반적인 범위인 한편, 5 내지 10%, 5 내지 9%, 5 내지 8%, 5 내지 7% 등과 같이 범위를 좁히는 조정이 유용할 수 있다.
예시의 제제는 케토롤락, 물, 및 마취제뿐만 아니라, 하기 성분 및 양 (w/v) 을 함유할 수 있다.
성분 넓은 범위 (%) 바람직한 범위 (%)
킬레이트 (1) 0.001 - 1 0.01 - 0.1
방부제 (2) 0 - 2 0 - 0.25
흡수 조촉매 (3) 0 - 10 0 - 10
젤화 중합체 (4) 0 - 5 0 - 3
공-용매 (5) 0 - 99 0
(1) 예를 들어, 나트륨 EDTA (2) 예를 들어, 메틸 파라옥시벤조에이트 또는 프로필 파라옥시벤조에이트 또는 그의 혼합물 (3) 예를 들어, 나트륨 글리코콜레이트 (4) 예를 들어, 나트륨 CMC (5) 예를 들어, 글리세롤
나트륨 CMC 및 CARBOPOL 이라고 하는 중합체와 같은 성분은 점도를 달리하면서 많은 유형에서 존재한다는 것을 당업자는 알게 될 것이다. 따라서, 상기 성분의 양은 조정되어야 한다. 또한, 일부 임의의 성분의 생략 및 다른 것들의 첨가를 포함하여, 각각의 제제에 대한 상이한 조정이 필요할 수 있다. 따라서, 각각의 성분에 대한 모든 허용량 범위를 제공하는 것이 가능하지 않으나, 본 발명에 따른 각각의 제제의 최적화는 당업계 내에 존재한다.
케토롤락계 조성물의 비내 투여에 대한 또다른 대체물은 압축 불활성 가스 또는 유성 비히클 또는 약물이 용해되지 않는 또다른 비히클 중의 미세 미분화된 (일반적으로 1 내지 200 마이크로미터, 바람직하게는 5 내지 100 마이크로미터) 케토롤락의 현탁액을 포함한다. 비히클은 압축 불활성 가스로 혼합 또는 에멀젼화된다. 상기 대체물에 적합한 비히클은 예를 들어, 식물유 및 광유 및 트리글리세리드 혼합물이다. 약학에서 사용하기에 적합한 적절한 계면활성제, 현탁제 및 희석제가 상기 비히클에 첨가된다. 계면활성제에는 제한 없이, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 (양 : 약 0.25 내지 약 1%) 가 포함되고 ; 현탁제에는 제한 없이, 이소프로필 미리스테이트 (양 : 약 0.5 내지 약 1%) 및 콜로이드성 실리카 (양 : 약 0.1 내지 약 0.5%) 가 포함되고 ; 희석제에는 제한 없이, 아연 스테아레이트 (약 0.6 내지 약 1%) 가 포함된다.
본 발명의 조성물은, 환자가 겪는 통증 및/또는 염증을 줄이기 위해 환자가 케토롤락을 흡수하기에 충분한 조성물의 양으로, 환자의 비도와 접촉됨으로써, 상기 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여된다. 이는 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같이, 분무 (예를 들어, 분무 입자) 를 생성하는 장치 (예를 들어, 분무기) 를 갖춘 용기로부터 환자의 비도(들) 내로 용액을 분무시킴으로써 수행된다. 상기 장치는, 환자에 의해 여성 또는 남성의 비도(들) 내로 흡인되고, 비도로부터 혈류 내로 빠르게 흡수되어, 그의 진통성 및 항-염증 작용을 내게 되는 미세한 액체 입자의 미스트 또는 현탁액을 생성한다. 적절한 용기 및 분무 장치는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 를 참조하여 당업자에게 이용가능하다. 상기 용기의 한 공급원은 [Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Germany] 이다. 또다른 공급원은 [Valois, 50 avenue de 1'Europe, 78164 MARLY-LE-ROI, France] 이다.
케토롤락의 비내 투여용 제제의 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하고자 제공된다.
실시예 1 :
본 실시예는 본 발명에 따른 비내 투여용 조성물의 제조에 대한 설명을 제공한다. 표 1 에 나타낸 비율에 따라 용액을 제조하였다. 리도카인 염산염을 상기 용액에 첨가하여, 표 2 에 나타낸 본 발명의 조성물을 수득하였다.
표 1
케토롤락 트로메타민, USP 15%
나트륨 EDTA, NF 0.02%
인산칼륨, NF (pH 7.2 가 되게 하는 양)
USP 주사용수 (당량) 100 g
표 2
성분 I II III
케토롤락 트로메타민, USP 15% 15% 15%
나트륨 EDTA, NF 0.02% 0.02% 0.02%
인산칼륨, NF (pH 7.2 가 되게 하는 양)
리도카인 염산염 4% 5% 6%
USP 주사용수 (당량) 100 g 100 g 100 g
실시예 2 :
본 실시예는, 케토롤락 비내 투여 제제 내에 리도카인 염산염이 존재하는 것이 케토롤락의 PK 프로파일에 어떤 역효과를 갖는지 알아보기 위해 수행된 I 기 임상 연구 (이중맹검법, 랜덤화 4-웨이 크로스오버) 에 대한 설명을 제공한다. 결과는, PK 특징이 마취제 리도카인 염산염의 존재에 의해 바람직한 제제 (5-6% w/v) 내에서 향상되고, 그렇지 않더라도 역효과를 받지 않는다는 것을 보여준다. 또한, 상기 제제에 대한 안정성 및 내성을 평가하였다.
임상 연구에는 연구를 위해 모집된 16 명의 건강한 지원자가 참여하였고, 각 지원자는 4 가지의 비내 투여 분무 제제를 투여받았고, 그 중 3 가지 제제는 본 발명의 측면을 나타내는 조성물이다. 각 투여 사이에는 3 내지 7 일의 체외 배출 (wash-out) 기간이 있었다. 4 가지 수성 분무 조성물을 하기와 같이 제조하였다 :
KT (1) L (2) NaEDTA (3) KPO4 (4) 물 (5)
A 15% 0 0.02% pH 7.2 100 g
B 15% 4% 0.02% pH 7.2 100 g
C 15% 5% 0.02% pH 7.2 100 g
D 15% 6% 0.02% pH 7.2 100 g
(1) 케토롤락 트로메타민, USP (2) 리도카인 염산염, USP (3) 나트륨 EDTA, NF (4) 인산칼륨, NF (5) 주사용수, USP
제제 A 는 공지되어 있으며, 비교를 위해 포함되었다. 제제 B 내지 D 는 본 발명의 조성물이며, C 및 D 가 바람직하다.
하기와 같이, 각 참여자로부터 혈액을 추출하였다 : 투여전 (시간(t) = 0 HR), 0.25, 0.50, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 15, 및 24 시간. 케토롤락 및 리도카인 혈장 농도를 밀리리터 (mL) 당 나노그램 (ng) 으로 측정하기 위해, 케토롤락 및 리도카인의 농도에 대해 혈액 샘플을 분석하였다. 다음, 상기 값을 조합하여, 참여자 수에서 평균 농도 시간 프로파일을 수득하였다. 케토롤락에 대한 결과를 도 1 (선형) 및 도 2 (반-대수) 에 나타내고, 한편 리도카인에 대한 결과를 도 3 (선형) 및 도 4 (반-대수) 에 나타내었다. 각각의 플롯에서, "SE" 는 표준 편차이다. 각 개체는 기간 1 에서 연구 약물 투여 21 일 내에 의학 스크리닝을 받았다. 연구에 참여하기에 적합한 개체는 4 개의 기간에서 참여하였다. 개체는 각 기간의 단위 일 -1 일에 허용되었고, 제 2 일의 아침까지 그대로 있었다. 각 기간 사이에 3 내지 7 일간의 체외 배출이 일어났다. 후 연구 의학 (post study medical) 을 마지막 처리 기간에 투여한 지 7 일 내에 수행하였다.
도 1 및 도 2 에서, 케토롤락의 PK 는 본질적으로 4%, 리도카인의 존재에 의해 영향을 받지 않는 한편, 바람직한 제제는 시간 대 (vs) Cmax 를 감소시킨다는 것이 분명하다.
임상의가 부종, 홍진, 궤양화, 둔함, 비도의 찌르는 듯이 아픈 느낌의 수준을 알아보기 위해 각각의 환자를 평가하였다. 찌르는 듯이 아픈 느낌이 감소된 것을 환자가 경험하였다는 결과를 보여주려는 한편, 평가 방법에서의 어려움으로 인해 결론적이지는 않았다.
실시예 3
본 실시예는 3 가지 비내 (IN) 케토롤락 트로메타민 제제의 안정성, 내성, 및 약동학 (PK) 을 비교하기 위한 수술후 환자에서의 연구를 기술한다.
본 연구는 수술후 환자에서의 이중맹검의, 평형 연구이다. 개체는 비내 (IN) 케토롤락 트로메타민 30 ㎎ 또는 플라세보 (placebo) 의 3 가지 제제 중 1 가지를 투여받았다. 제제 중 2 가지는 본 발명에 따른 바람직한 제제이다. 본 연구는 60 명의 개체 모두에 대해 각 군에 15 명의 개체를 등록 포함하였다. 각각의 제제는 각각의 개체에 비내 (각 콧구멍에 1 회 분무) 투여되었다.
상기 연구에 적합한 수술후 환자에는 18 세 내지 60 세의 환자가 포함되었고, 체중은 남성 및 여성에 대한 MetLife 신장 및 체중 표 (1999 년 버전) 에 따라 이상적인 체중의 20% 내였다.
개체는 하기 중 하나를 투여받도록 랜덤하게 짜여졌다 :
□ 치료 A (당업계에 공지된 조성물) - 30 ㎎ 의 케토롤락 트로메타민을 단일 비내 투여 (15% (pH 7.2) 용액 100 ㎕ 를 각 콧구멍에 1 회 분무).
□ 치료 B (본 발명에 따른 바람직한 조성물) - 5% 리도카인 염산염을 함유하는 30 ㎎ 의 케토롤락 트로메타민을 단일 비내 투여 (15% (pH 7.2) 용액 100 ㎕ 를 각 콧구멍에 1 회 분무).
□ 치료 C (본 발명에 따른 바람직한 조성물) - 6% 리도카인 염산염을 함유하는 30 ㎎ 의 케토롤락 트로메타민을 단일 비내 투여 (15% (pH 7.2) 용액 100 ㎕ 를 각 콧구멍에 1 회 분무).
□ 치료 D - 플라세보를 단일 비내 투여 (비히클 용액 100 ㎕ 를 각 콧구멍 에 1 회 분무).
과정
안정성 평가
임상 실험실 평가 임상 실험실 테스트용 혈액 및 소변 샘플을 스크리닝 시 채취하였음. 소변 임신 테스트를 임신가능성이 있는 모든 여성에 대한 스크리닝 시에 수행하였음.
바이탈 사인 측정 및 ECG 레코딩 앙와 (supine) 혈압 및 맥박을 스크리닝 시 및 1 내지 4 개의 기간 동안에 하기 시점에서 측정하였음 : 투여전 (케토롤락 투여 30 분 이내), 투여 후 2 시간 및 24 시간째.
내성 평가 모든 기간 동안에 하기 시점에서 비내 유해성 질문을 완성하도록 개체에게 요청하였음 : 투여전 (케토롤락 투여 15 분 이내), 투여 후 0 내지 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간 및 24 시간째.
신체 시험 신체 시험을 스크리닝 시에 수행하였음.
비내 시험 비내 시험을 투여전 (케토롤락 투여 30 분 이내), 투여 후 15 분, 30 분, 1 시간 및 24 시간째에 수행하였음.
역반응 개체가 연구 기간을 통틀어서 정기적인 간격으로 경험할 수 있었던 임의의 역반응에 대해 질문하였음.
데이타 분석
코 과민증 지수 및 역반응 데이타를 치료군에 의해 표로 만들고, 물리적 발견 및 실험실 테스트 결과를 개체별로 열거하였다.
시판의 제품 명칭 및 예에 대한 부록
케토롤락 트로메타민 : Union Quimico Farmaceutico, S.A., Spain
히드록시프로필셀룰로스 (KLUCEL®) Dow Chemical Co, Midland MI USA
히드록시프로필메틸셀룰로스 (METHOCEL®) Dow Chem. Co, Midland MI
히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL®) Hercules Inc, Wilmington DE USA
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (BLANOSE®) Hercules Inc, Wilmington DE
카르보폴® : BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA
폴리카르보필 : BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA
검 트라가칸트 : Colony Ip. & Exp. Co., New York, NY, USA
검 산탄 : Aldrich Chemie, Stanheim, Germany
나트륨 알기네이트 : Edward Mandell Co., Carmel, New York, USA
아가 아가 : Aldrich Chemie, Stanheim, Germany
폴록사머 (LUTROL® f127) : BASF Wyndotte Corp., Parsippany, NJ, USA
에틸 알콜 : Eastman Chemical Products Inc., Kingsport, TN, USA
이소프로필 알콜 : Baker Chemical Co., New York, NY, USA
프로필렌 글리콜 : Dow Chemical Co., MIDLAND, MI, USA
폴리에틸렌 글리콜 : BASF Wyndotte Corp., Parsippany, NJ, USA
디이소프로필아디페이트 : Croda, Goole, North Humerside, UK
나트륨 글리코콜레이트 : Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA
리소포스파티딜콜린 : American Lecithin, Long Island, NY, USA
메틸파라옥시벤조에이트 (니파긴 (NIPAGIN)) : BDH Chemical Ltd, Poole, Dorset, UK
프로필파라옥시벤조에이트 : BDH Chemical Ltd, Poole, Dorset, UK
나트륨 벤조에이트 : Pfizer Inc., New York, NY, USA.
벤질 알콜 : BDH Chemical Ltd, Poole Dorset, UK
벤즈알코늄 클로라이드 : ION Pharmaceuticals, Covina, CA, USA
클로르부탄올 : Eastern Chemical Products, Smithtown, NY USA
나트륨 EDTA : Grace And Co., London, UK.
POE(9)라우릴 알콜 : BASF Wyndotte Corp, Parsippany, NJ, USA
글리세롤 : Dow Chemical Co., Midland, MI, USA
나트륨 클로라이드 : Aldrich Chemie, Stanheim, Germany
글루코스 : Roquette Ltd, Tunbridge Wells, Kent, UK
도 1 은 24 시간에 걸친 평균 선형 및 반-대수 혈장 케토롤락 농도 프로파일을 보여준다.
도 2 는 24 시간에 걸친 평균 선형 및 반-대수 리도카인 농도를 보여준다.

Claims (29)

  1. 치료적 유효량의, 하기 화학식의 화합물 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산, 그의 광학 활성 형태, 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 희석제, 및 국소 마취제 4% w/v 내지 10% w/v 와 병용해서 포함하는, 환자 비내 투여용 조성물 :
    Figure 112007053310069-PCT00010
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 라세미 혼합물로서의 케토롤락 트로메타민인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, ㎖ 당 용해되는 상기 화합물을 25 ㎎ 내지 225 ㎎ 으로 포함하는 조성물 (여기서, 희석제는 물이고, 조성물은 액체 및 분무가능한 것임).
  4. 제 3 항에 있어서, ㎖ 당 상기 화합물을 50 ㎎ 내지 200 ㎎ 으로 포함하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 킬레이트가 존재하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 물인 희석제 중에서 용해되는 상기 화합물을 2.5 내지 22.5% w/v 로 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물을 15% w/v 로 함유하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 한 환자에게 투여되는 단일-투여 형태인 조성물 (여기서, 조성물은 분무가능한 액체이고, 희석제는 물임).
  9. 제 1 항에 있어서, 복수-투여 제제인 조성물 (여기서, 조성물은 분무가능한 액체이고, 희석제는 물임).
  10. 제 1 항에 있어서, 수용액 형태인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 마취제가 리도카인 염산염인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 마취제가 5% w/v 내지 10% w/v 의 농도로 존재하고, 희석제가 물이고, 조성물이 분무가능한 용액인 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 마취제가 5% w/v 내지 6% w/v 의 농도로 존재하는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 조성물을 개체의 비도 내로 분무하기 위한 장치가 갖추어진 용기 내에 함유된 조성물 (여기서, 조성물은 수용액임).
  15. 제 14 항에 있어서, 용기가 약 50 내지 2000 마이크로리터 (㎕) 크기인 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, pH 가 6 내지 7.5 인 조성물.
  17. 하기를 포함하는, 인간 개체의 비도 내로 분무하기에 적합한 조성물 :
    (a) 물 ;
    (b) 화합물 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산, 그의 광학 활성 형태, 라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 (여기서, 화합물은 통증 또는 염증을 치료하기 위해 개체에 의해 흡수되기에 충분한 농도로 물 중에서 용해되어 있음) ;
    (c) 화합물을 개체에 단독으로 비내 투여함으로써 야기되는 찌르는 듯이 아픈 느낌을 감소시키기에 충분한 농도로 물 중에서 용해되어 있는 국소 마취제 ; 및
    (d) 임의의 기타 약학적으로 허용가능한 부형제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    (a) 물이 단독 희석제이고,
    (b) 화합물이 2.5 내지 22.5% w/v 로 용해된 라세미 케토롤락 트로메타민이고,
    (c) 국소 마취제가 5 내지 10% w/v 로 용해된 리도카인 염산염이고,
    (d) 조성물의 pH 가 7.2 로 조정되어 있고, 킬레이트가 존재하는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 화합물이 15% w/v 의 농도로 존재하고, 국소 마취제가 5 내지 6% w/v 의 농도로 존재하고, 인산칼륨이 pH 조정제이고, 킬레이트가 나트륨 EDTA 인 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 비내 투여하는 것을 포함하는, 통증 또는 염증 치료를 필요로 하는 환자에서의 통증 또는 염증 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 통증 치료를 위한 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 통증이 개체에게 가해진 외상의 결과인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 통증이 개체에게 수행된 의학적 수술의 결과인 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 통증이 병리학적인 것인 방법.
  25. 제 21 항에 있어서, 통증이 신경병증인 것인 방법.
  26. 제 21 항에 있어서, 통증이 편두통 또는 기타 두통인 방법.
  27. 통증 또는 염증 치료를 위해 개체에 비내 투여되는 조성물을 제조하기 위한, 국소 마취제와 병용된 화합물 5-벤조일-2,3-디히드로-1-H-피롤리진-1-카르복실산, 그의 광학 활성 형태, 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적 염의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서, 화합물이 2.5 내지 22.5% w/v 로 존재하는 케토롤락 트로메타민이고 ;
    국소 마취제가 4 내지 10% w/v 로 존재하는 리도카인 염산염이고,
    조성물이 pH 가 6 내지 8.5 인 수성의 분무가능한 조성물인 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, 화합물이 15% w/v 로 존재하고, 국소 마취제가 5 내지 6% w/v 로 존재하고, pH 가 7.2 이고, 나트륨 EDTA 가 킬레이트로서 존재하는 용도.
KR1020077016962A 2004-12-23 2005-12-15 케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 KR20070091682A (ko)

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