KR20070074635A - 안과용 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

안과용 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

(a) 케토티펜 또는 케토티펜 염, (b) 비-이온성 긴장성제, 및 (c) 물을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지는 안과용 조성물이 제공된다. 케토티펜 또는 케토티펜 염의 농도는 바람직하게는 0.01％ 내지 0.05％이다. 비-이온성 긴장성제는 바람직하게는 글리세롤이며, 글리세롤의 농도는 바람직하게는 4％ 내지 7％이다. 조성물의 삼투압은 바람직하게는 400 내지 875 mOsm/Kg이다. 조성물은 또한 항-적화제를 포함할 수 있다. 안과용 조성물을 사용한 알레르기성 결막염의 치료 방법 및 안과용 조성물을 사용한 건조 안 질환의 치료 방법이 또한 제공된다.
케토티펜, 비-이온성 긴장성제, 글리세롤, 안과용 조성물, 알레르기성 결막염, 건조 안 질환

Description

안과용 조성물 및 이의 사용 방법 {OPHTHALMIC COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THE SAME}
본 발명은 일반적으로 케토티펜 및/또는 케토티펜 염을 함유하는 안과용 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
알레르기성 결막염 치료용의 다양한 안과용 조성물이 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,274,626호는 안과 알레르기 반응의 예방 및 치료를 위한, 포비돈과 조합된 항히스타민 페니라민을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 미국 특허 제6,274,626호에 따른 용액은 안과용 조성물이 사용자에게 보다 편안하게 하도록 보조하는 완충액, 다양한 계면활성제, 안정화제, 등장성제 등을 함유할 수 있다. 미국 특허 제6,274,626호의 수용액은 전형적으로 0.9％ 염화나트륨 용액 또는 2.5％ 글리세롤 용액과 동등하다고 언급되는 정상 눈물의 삼투압에 근접하는 긴장성제로 조정된다. 약 225 내지 400 mOsm/kg의 삼투압이 용액에 바람직하며, 보다 바람직하게는 280 내지 320 mOsm/kg이다. 미국 특허 제6,274,626호는 또한 과량의 염 또는 다른 긴장성제가 자통 및 눈 자극을 유발할 고장성 용액의 형성을 초래할 수 있음을 언급한다.
케토티펜을 함유하는 알레르기성 결막염의 치료용 안과용 조성물이 또한 공 지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,774,137호 및 제6,777,429호는 0.01 내지0.04％의 농도의 케토티펜 염, 조성물의 총 긴장성이 210 내지 290 mOsm 범위의 삼투압을 갖도록 하는 양의 비-이온성 긴장성제, 임의로 보존제, pH가 약 산성이 되게 하는 산 또는 염기, 및 물을 포함하는, 제약상 활성제로서 케토티펜을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 상기 특허에는 안과용 조성물이 알레르기성 결막염에 기인한 눈의 가려움의 치료 및 일시적인 예방에 사용될 수 있음이 개시되어 있다. 상기 특허에는 또한 글리세롤이 바람직한 비-이온성 긴장성제이며, 글리세롤이 사용될 경우 농도는 바람직하게는 1.5 내지 2.5％ 범위임이 개시되어 있다.
알레르기성 결막염에 기인한 눈의 가려움의 일시적인 예방을 위한 한 가지 시판되는 제품인 자디토르(Zaditor)(상표명) 케토티펜 푸마레이트 안과용 용액은 0.0345％ 케토티펜 푸마레이트 (0.025％ 케토티펜과 동등), 0.01％ 벤즈알코늄 클로라이드, 글리세롤, 수산화나트륨/염산 (pH 조정용), 및 정제수를 함유하는 멸균 안과용 용액이다. 상기 제품의 pH는 4.4 내지 5.8이며 삼투압은 210 내지 300 mOsm/kg이다.
요약
일 측면에서, 안과용 조성물은 (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 비-이온성 긴장성제; 및 (c) 물로 본질적으로 이루어지며, 항-적화제를 임의로 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 3.5％ 내지 7％의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물로 본질적으로 이루어지며, 항-적화제를 임의로 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물로 본질적으로 이루어지며, 항-적화제를 임의로 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 비-이온성 긴장성제; 및 (c) 물을 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
추가의 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 3.5％ 내지 7％의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물을 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
추가의 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물을 포함하는 안과용 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 비-이온성 긴장성제; 및 (c) 물을 포함하는 유효량의 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 3.5％ 내지 7％의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물을 포함하는 유효량의 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물을 포함하는 유효량의 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 비-이온성 긴장성제; 및 (c) 물을 포함하는 유효량의 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 건조 안 질환의 치료 방법이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 3.5％ 내지 7％의 농도의 글리세롤; 및 (c) 물을 포함하는 유효량의 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 건조 안 질환의 치료 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염; (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과의 농도 의 글리세롤; 및 (c) 물을 포함하는 유효량의 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 건조 안 질환의 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 케토티펜 및/또는 케토티펜 염을 함유하는 안과용 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
통상적인 수성 안과용 용액은 전형적으로 미국 특허 제6,274,626호에 언급된 바와 같은 2.5％ 글리세롤 용액과 동등한 정상 눈물의 삼투압에 근접하는 긴장성제로 조정된다. 과량의 긴장성제는 또한 미국 특허 제6,274,626호에 언급된 바와 같이 전형적으로 자통 및 눈 자극을 유발할 고장성 용액의 형성을 초래할 것으로 여겨진다. 놀랍게도, 케토티펜 (또는 그의 염)을 함유하는 안과용 조성물의 삼투압을 증가시키고/거나 안과용 조성물 중의 글리세롤의 농도를 증가시키는 것은 편안함, 냉감각을 보다 크게 하고/거나 안과용 조성물에 기인하는 자통, 화끈거림, 또는 자극을 보다 적게 함이 밝혀졌다.
본 발명의 안과용 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제 및 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제 및 물로 본질적으로 이루어진다. 조성물은 보존제를 포함할 수 있고, 조성물의 pH를 조정하기 위한 산 또는 염기를 포함할 수 있고, 조성물의 목적하는 pH를 달성 (및 유지)하기 위한 완충액을 포함할 수 있고, 또한 눈의 적화를 완화하기 위한 항-적화제를 포함할 수 있다.
케토티펜 또는 케토티펜 염은 0.01％ 내지 0.05％, 바람직하게는 0.01％ 내지 0.04％, 보다 바람직하게는 0.02％ 내지 0.03％의 농도 (본원에서 사용된 안과용 조성물의 성분의 "농도"는 조성물의 총 부피당 성분의 질량을 기준으로 한 농도 (즉 g/mL)를 의미하며, 전형적으로 ％로 표현된다)로 조성물에 존재한다. 임의의 안과적으로 허용되는 케토티펜 염이 사용될 수 있지만, 케토티펜 푸마레이트가 바람직하다. 케토티펜 푸마레이트는 하기 화학식으로 나타내어진다.
Figure 112007037780130-PCT00001
일부 실시양태에서, 케토티펜 또는 케토티펜 염은 조성물 중의 케토티펜 염기의 농도가 0.02％ 내지 0.03％, 바람직하게는 0.0225％ 내지 0.0275％, 보다 바람직하게는 0.025％가 되게 하는 농도로 제공된다. 케토티펜 염기의 이러한 농도를 생성하는 케토티펜 염의 농도는 용이하게 계산될 수 있으며, 예를 들어 조성물 중 0.0345％의 농도의 케토티펜 푸마레이트를 사용하는 것은 0.025％의 조성물 중 케토티펜 염기의 농도를 제공한다.
비-이온성 긴장성제는 바람직하게는 글리세롤이지만, 다른 비-이온성 긴장성제, 예를 들어 우레아, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜 및 덱스트로스가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 긴장성제는 조성물의 삼투압이 400 내지 875 밀리오스몰/킬로그램 (mOsm/Kg), 바람직하게는 425 내지 825 mOsm/Kg, 보다 바람직하게는 425 내지 775 mOsm/Kg, 보다 바람직하게는 550 내지 750 mOsm/Kg, 보다 더 바람직하게는 600 내지 725 mOsm/Kg, 보다 더 바람직하게는 650 내지 700 mOsm/Kg이 되게 하는 농도로 제공된다. 다른 실시양태에서, 글리세롤은 3.5％ 내지 7％, 바람직하게는 4.5％ 내지 7％, 보다 바람직하게는 5％ 내지 7％, 보다 더 바람직하게는 5.5％ 내지 6.5％, 보다 더 바람직하게는 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 비-이온성 긴장성제로서 사용된다. 추가의 실시양태에서, 글리세롤은 3.5％ 초과, 바람직하게는 4.5％ 초과, 보다 바람직하게는 5％ 초과, 보다 더 바람직하게는 5.5％ 초과의 농도의 비-이온성 긴장성제로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 글리세롤은 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg, 바람직하게는 425 내지 825 mOsm/Kg, 보다 바람직하게는 425 내지 775 mOsm/Kg, 보다 바람직하게는 550 내지 750 mOsm/Kg, 보다 더 바람직하게는 600 내지 725 mOsm/Kg, 보다 더 바람직하게는 650 내지 700 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과, 바람직하게는 4.5％ 초과, 보다 바람직하게는 5.5％ 초과, 보다 더 바람직하게는 5％ 내지 7％, 보다 더 바람직하게는 5.5％ 내지 6.5％의 농도의 비-이온성 긴장성제로서 사용된다.
상기 언급된 바와 같이, 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 조성물이 다회투여량 단위로 패키징될 경우 바람직하지만, 목적할 경우에는 (예를 들어 조성물의 단일 투여량 단위에서) 조성물에 존재하지 않을 수 있다. 임의의 보존제가 조성물과 함께 사용될 수 있지만, 벤즈알코늄 클로라이드가 바람직하다. 사용될 수 있는 다른 보존제로는 폴리쿠아드(Polyquad) 보존제 (알콘(Alcon)); 퍼보레이트 (예를 들어 시바(Ciba)로부터의 나트륨 퍼보레이트); 푸라이트(Purite) 보존제 (안정화된 이산화염소) (알레르간(Allergan)); 염화벤즈옥소늄과 같은 다른 4급 암모늄 화합물; 티오살리실산의 알킬-수은 염, 예를 들어 티오메르살, 아질산 페닐수은, 아세트산 페닐수은, 및 붕산 페닐수은; 파라벤, 예를 들어 메틸파라벤 또는 프로필파라벤; 알코올, 예를 들어 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐 에탄올; 구아니딘 유도체, 예를 들어 클로르헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 비구아나이드 등을 들 수 있다. 보존제가 조성물에 사용될 경우, 보존제는 전형적으로 0.005％ 내지 0.02％, 바람직하게는 0.01％의 농도로 제공되지만, 다른 농도도 사용될 수 있다.
안과용 조성물의 pH는 전형적으로 4 내지 6, 바람직하게는 4.4 내지 5.8이지만, 조성물의 pH는 또한 상기 범위 밖일 수 있다. 완충액 (예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 보레이트, 바이카르보네이트, 나트륨 염, 칼륨 염 등을 비롯한 완충액; 또는 붕산나트륨/붕산 완충액과 같은 고유 항미생물 특성을 갖는 완충액)은 조성물의 목적하는 pH를 달성 (및 유지)하기 위해 사용될 수 있고/거나, 산 또는 염기를 첨가하여 조성물의 pH를 목적하는 수준으로 조정할 수 있다. 전형적으로, 단지 소량의 산 또는 염기가 조성물의 pH를 조정하는데 필요할 것이다. pH를 조정하는데 바람직한 산 및 염기는 염산 및 수산화나트륨이다. 안과용 조성물이 케토티펜 또는 케토티펜 염 및 항-적화제 (예를 들어 나파졸린)를 포함할 경우, 조성물은 완충액을 포함하는 것이 바람직하다.
안과용 조성물은 또한 눈의 적화를 완화하기 위한 항-적화제를 포함할 수 있다. 바람직한 항-적화제는 나파졸린 또는 그의 안과적으로 허용되는 염, 예를 들어 나파졸린 히드로클로라이드이다. 사용될 수 있는 다른 항-적화제로는 테트라히드로졸린, 에페드린, 페닐에프린, 다른 혈관수축제, 이들의 조합, 뿐만 아니라 그의 안과적으로 허용되는 염 (예를 들어 테트라히드로졸린 히드로클로라이드)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 안정화제, 예를 들어 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염, 데퀘스트(Dequest) 및 데스페랄(Desferal) (예를 들어 미국 특허 제6,776,982호 및 제6,468,548호에 기재된 조성물에 사용된 바와 같음); 키토산을 포함하는 중합체 (예를 들어 미국 특허 출원 제2003/0031718호에 기재된 조성물에 사용된 바와 같음); 히알루론산 화합물과 같은 선형 다당류 화합물 (예를 들어 국제 공개 제WO 02/100437호에 기재된 조성물에 사용된 바와 같음); 생체적합성 중합체/증점제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 아크릴산 단독- 및 공-중합체 (예를 들어 국제 공개 제02/100436호에 기재된 조성물에 사용된 바와 같음); 항산화제; 및/또는 케토티펜 이외의 활성제가 없거나 실질적으로 없다. 바람직하게는, 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제 및 물로 본질적으로 이루어진 조성물은 상기 성분이 없거나 실질적으로 없다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제, 및 물을 포함하며, 임의로 보존제, 항-적화제, 및/또는 조성물의 pH를 조정하기 위한 산 또는 염기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 안과용 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제, 및 물로 본질적으로 이루어지며, 임의로 보존제, 항-적화제, 및/또는 조성물의 pH를 조정하기 위한 산 또는 염기를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제, 및 물로 이루어지며, 임의로 보존제, 항-적화제, 및/또는 조성물의 pH를 조정하기 위한 산 또는 염기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제, 및 물로 이루어진다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 케토티펜 또는 케토티펜 염, 비-이온성 긴장성제, 항-적화제, 및 물로 이루어진다.
특정하게 바람직한 일 실시양태에서, 안과용 조성물은 0.0345％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 글리세롤, 0.01％의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드, 및 물로 본질적으로 이루어진다. 이러한 조성물의 pH는 바람직하게는 4.4 내지 5.8이며, 이러한 조성물의 삼투압은 바람직하게는 625 내지 875 mOsm/Kg, 보다 바람직하게는 650 내지 750 mOsm/Kg이다. 목적할 경우, 이러한 조성물은 예를 들어 나파졸린 또는 나파졸린 히드로클로라이드와 같은 항-적화제를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 안과용 조성물은 0.0345％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 글리세롤, 0.01％의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드, 및 물을 포함한다. 이러한 조성물의 pH는 바람직하게는 4.4 내지 5.8이며, 이러한 조성물의 삼투압은 바람직하게는 625 내지 875 mOsm/Kg, 보다 바람직하게는 650 내지 750 mOsm/Kg이다. 목적할 경우, 이러한 조성물은 예를 들어 나파졸린 또는 나파졸린 히드로클로라이드와 같은 항-적화제를 포함할 수 있다.
안과용 조성물은 눈의 가려움 및 눈의 적화를 비롯한 알레르기성 결막염의 징후 및 증상의 치료 및 일시적인 예방에 유용하다. 알레르기성 결막염의 치료 방법은 유효량의 본원에 기재된 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있거나 그에 감수성인 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로, 조성물은 알레르기성 결막염을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체의 눈에 1일 2회 적용되는 조성물의 1 방울로 점적액으로서 투여되지만, 다소의 조성물은 특정 조성물의 구성을 비롯한 다중 인자에 따라 다소 빈번한 투여량으로 사용될 수 있다.
안과용 조성물은 또한 염증성 건조 안 질환을 비롯한 건조 안 질환의 치료에 유용할 수 있다. 건조 안 질환의 치료 방법은 유효량의 본원에 기재된 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
안과용 조성물은 보존제의 사용이 있거나 없는 단일 또는 다회 투여량 단위로서 제제화될 수 있으며, 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 조성물은 폐쇄된 병, 튜브, 또는 유리 또는 플라스틱과 같은 물질로 만들어진 다른 용기와 같은 단일 또는 다회 투여량 형태로 패키징될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 조성물용의 패키지에는 항산화제가 없거나 실질적으로 없다 (예를 들어 미국 특허 제6,455,547호 및 제6,576,649호에 기재된 조성물에 사용된 바와 같음).
본 발명은 비-제한적인 것으로 의도되는 하기 예시적 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
본원에 기재된 안과용 조성물의 여러가지 제제는 4％, 5％ 및 6％의 글리세롤 농도로 제조되었다. 자디토르(상표명)라는 명칭으로 노파르티스 옵탈믹스, 인크.(Novartis Ophthalmics, Inc.) (뉴저지주 이스트 하노버에 소재)에 의해 시판되는 케토티펜 푸마레이트 제품은 시험용 비교 제품으로서 수득되었다. 제조된 안과용 조성물 및 비교 케토티펜 푸마레이트 제품에 관한 정보 (처방 정보에 열거된 바와 같음)은 하기 표 I에 열거되어 있다.
Figure 112007037780130-PCT00002
2가지 맹검 시험을 수행하여 여러가지 용액의 편안함 수준을 비교하였다. 첫번째 시험에서, 비교 케토티펜 푸마레이트 제품 (즉 자디토르(상표명))을 4％ 글리세롤 조성물에 대해 시험하였다. 각각의 인간 대상체에게 무작위로 오른쪽 눈에 2가지 조성물 중 하나의 액적을 투여하고, 왼쪽 눈에 다른 조성물의 액적을 투여하였지만, 대상체는 조성물의 정체에 대해 알지 못하였다. 그 후, 대상체는 어느 눈이 보다 편안한지 지적하였다. 맹검 비교 시험에서 4％ 글리세롤 조성물이 비교 케토티펜 푸마레이트 제품보다 더 편안하였다고 지적하는 대상체가 보다 많았다.
두번째 시험에서, 4％ 글리세롤 조성물을 6％ 글리세롤 조성물에 대해 시험하였다. 각각의 6명의 인간 대상체에게 무작위로 오른쪽 눈에 2가지 조성물 중 하나의 액적을 투여하고, 왼쪽 눈에 다른 조성물의 액적을 투여하였지만, 대상체는 조성물의 정체에 대해 알지 못하였다. 각각의 액적을 투여받은 후, 대상체는 1 내지 10의 점수 (10이 가장 편안함)로 액적을 투여받은 눈의 편안함을 지적하였다. 두번째 시험의 결과는 하기 표 II에 열거되어 있으며, 이는 6％ 글리세롤 조성물이 4％ 글리세롤 조성물보다 더 편안하였음을 나타낸다.
Figure 112007037780130-PCT00003
결론적으로, 결과는 삼투압이 454 mOsm/Kg인 4％ 글리세롤 조성물이, 210 내지 300 mOsm/Kg의 상응하는 처방 정보에 열거된 삼투압을 갖는 비교 케토티펜 제품보다 인간의 눈에 더 편안하였음을 나타내었다. 결과는 또한 삼투압이 689 mOsm/Kg인 6％ 글리세롤 조성물이 삼투압이 454 mOsm/Kg인 4％ 글리세롤 조성물보다 인간의 눈에 더 편안하였음을 나타내었다.
실시예 2
6％ 글리세롤을 갖는 안과용 조성물의 제제를 자디토르(상표명)라는 명칭으로 시판되는 노파르티스 옵탈믹스, 인크. (뉴저지주 이스트 하노버에 소재)에 의해 시판되는 케토티펜 푸마레이트 제품 (상기 표 I의 비교 제품으로서 기재됨)과 비교하였다. 안과용 조성물의 제제 (NFKF)는 6％ 글리세롤, 0.0345％ 케토티펜 푸마레이트 (0.025％ 케토티펜), 벤즈알코늄 클로라이드, pH를 조정하기 위한 NaOH 및/또는 HCl, 및 물을 포함하였다. NFKF 제제 및 자디토르 제품을 하기 기재된 바와 같은 결막 알레르겐 챌린지 (CAC) 모델에서 시험하였다.
프로토콜
연구는 5주 기간에 걸친 4개의 비지트를 포함하였다.
비지트 1 (제-21±3일) 동안, CAC를 각각의 대상체에 대해 수행하여 중간정도 눈 알레르기 반응을 유도하는 적절한 투여량의 알레르겐을 (적정을 통해) 측정하였다. 증가하는 농도의 투여량의 알레르겐을 양성 눈 알레르기 반응이 유도될 때까지 10분 간격으로 양측으로 떨어뜨렸다.
비지트 2 (제-14±3일) 동안, 비지트 1에서 양성 반응을 유도한 동일한 종류 및 투여량의 알레르겐 용액 1 방울을 대상체에게 양측으로 투여하여 눈 알레르기 반응을 확인하고 재생하였다. 가려움의 평가는 알레르겐 챌린지 후 3, 5 및 7분에서 대상체에 의해 이루어졌다. 적화 (충혈)의 평가는 챌린지 후 7, 15 및 20분에 검사자에 의해 등급화되었다. 20분 간격 내의 3개 시점 중 2개 이상에서 양눈에서 양성으로 반응하는데 실패한 대상체는 연구에서 중단시켰다.
비지트 3 (제0±3일)에서, 포함/제외 범주를 충족시킨 대상체를 눈으로 하기 처치군 중 하나로 무작위화하였다.
NFKF/NFKF (n=30)
자디토르/자디토르 (n=30)
NFKF/비히클 (위약) (n=20)
자디토르/비히클 (위약) (n=20).
대상체는 무작위화 계획에 따라 각각의 눈에 연구 의약 (NFKF, 자디토르, 위약)으로 예비-처치를 받았다. 약물을 떨어뜨린 후 8시간에, 각각의 대상체에게 비지트 1 및 2에서 양성 반응을 유도한 동일한 알레르겐 및 투여량의 알레르겐 용액 1 방울을 양측으로 투여하였다. 가려움의 평가는 알레르겐 챌린지 후 3, 5 및 7분에 대상체에 의해 이루어졌다. 충혈 (결막, 속눈썹, 및 공막외)의 평가는 챌린지 후 7, 15 및 20분에 검사자에 의해 등급화되었다.
비지트 4 (제14±3일)에서, 대상체는 무작위화 계획에 따라 각각의 눈에 연구 의약 (NFKF, 자디토르, 위약)으로 예비-처치를 받았다. 약물을 떨어뜨린 후 15분에, 각각의 대상체에게 비지트 1 및 2에서 양성 반응을 유도한 동일한 알레르겐 및 투여량의 알레르겐 용액 1 방울을 양측으로 투여하였다. 가려움의 평가는 알레르겐 챌린지 후 3, 5 및 7분에 대상체에 의해 이루어졌다. 충혈 (결막, 속눈썹, 및 공막외)의 평가는 챌린지 후 7, 15 및 20분에 검사자에 의해 등급화되었다.
결과
처치군 (NFKF, 자디토르, 위약)에 의한 비지트 3 및 4에서의 눈 가려움 점수의 통계학적 요약은 하기 표 III 및 IV에 각각 제시되어 있다. 처치군에 의한 비지트 3 및 4에서의 결막 적화 점수의 통계학적 요약은 하기 표 V 및 VI에 각각 제시되어 있다. 처치군에 의한 비지트 3 및 4에서의 속눈썹 적화 점수의 통계학적 요약은 하기 표 VII 및 VIII에 각각 제시되어 있다. 처치군에 의한 비지트 3 및 4에서의 공막외 적화 점수의 통계학적 요약은 하기 표 IX 및 X에 각각 제시되어 있다.
가려움은 반씩 상승하는 점수를 허용하는 0 내지 4 스케일로 평가하였으며, 0은 가려움이 없음을 나타내고, 4는 중증 가려움을 나타낸다. 결막, 속눈썹, 및 공막외 적화는 모두 반씩 상승하는 점수를 허용하는 0 내지 4 스케일로 평가하였으며, 0은 적화가 없음을 나타내고, 4는 중증 적화를 나타낸다.
각각의 표 III 내지 X은 여러가지 시점에서 NFKF 및 자디토르와 위약의 다양한 비교를 포함한다. 각각의 표 III 및 IV는 또한 여러가지 시점에서 NFKF와 자디토르의 비교를 포함한다. 비교는 비교된 군에 대한 평균값 사이의 차이 뿐만 아니라 p-값 (피셔(Fisher) 직접 검정을 이용하여 계산됨)을 포함한다.
표 III 및 IV에 나타난 바와 같이, NFKF와 자디토르의 비교는 눈 가려움의 감소에 관해 자디토르에 대한 NFKF의 생물동등성을 나타낸다. 표 III 및 IV의 NFKF 및 자디토르와 위약의 비교는 제제 둘다에 기인한 눈 가려움의 감소가, 측정된 매 시점에서 통계학적으로 유의하였음을 나타낸다.
각각의 표 V 내지 X에 설명된 바와 같이, 6％ 글리세롤 및 0.025％ 케토티펜을 갖는 NFKF 제제는 예상외로 자디토르 케토티펜 제품보다 우수한 적화 점수를 나타내었다. 표 V 내지 X의 적화에 관한 NFKF 및 자디토르와 위약의 비교는 자디토르보다 NFKF에 관해 통계학적 유의성의 더 많은 예를 나타내었다.
Figure 112007037780130-PCT00004
Figure 112007037780130-PCT00005
Figure 112007037780130-PCT00006
Figure 112007037780130-PCT00007
Figure 112007037780130-PCT00008
Figure 112007037780130-PCT00009
Figure 112007037780130-PCT00010
Figure 112007037780130-PCT00011
본 발명은 상세하게 그리고 그의 특정 실시양태에 관하여 기재되었지만, 본 발명의 개념 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (58)

  1. (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염;
    (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 비-이온성 긴장성제; 및
    (c) 물
    로 본질적으로 이루어지며, 항-적화제를 임의로 포함하는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비-이온성 긴장성제가 글리세롤인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 케토티펜 또는 케토티펜 염이 케토티펜 푸마레이트인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 케토티펜 푸마레이트의 농도가 0.03％ 내지 0.04％인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물의 삼투압이 425 내지 775 mOsm/Kg인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물의 삼투압이 550 내지 750 mOsm/Kg인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물의 삼투압이 600 내지 725 mOsm/Kg인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 조성물의 삼투압이 650 내지 700 mOsm/Kg인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 케토티펜 또는 케토티펜 염의 농도가, 조성물 중의 케토티펜 염기의 농도가 0.02％ 내지 0.03％가 되게 하는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 조성물이 0.03％ 내지 0.04％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 조성물의 삼투압이 650 내지 700 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 글리세롤; 및 물로 본질적으로 이루어지는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 포함하는 것인 조성물.
  12. (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염;
    (b) 3.5％ 내지 7％의 농도의 글리세롤; 및
    (c) 물
    로 본질적으로 이루어지며, 항-적화제를 임의로 포함하는 안과용 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 케토티펜 또는 케토티펜 염이 케토티펜 푸마레이트인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 케토티펜 푸마레이트의 농도가 0.03％ 내지 0.04％인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 글리세롤의 농도가 4.5％ 내지 7％인 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 글리세롤의 농도가 5％ 내지 7％인 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 글리세롤의 농도가 5.5％ 내지 6.5％인 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 글리세롤의 농도가 5.75％ 내지 6.25％인 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 케토티펜 또는 케토티펜 염의 농도가, 조성물 중의 케토티펜 염기의 농도가 0.02％ 내지 0.03％가 되게 하는 것인 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 조성물이 0.03％ 내지 0.04％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 글리세롤; 및 물로 본질적으로 이루어지는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 포함하는 것인 조성물.
  22. (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염;
    (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과의 농도의 글리세롤; 및
    (c) 물
    로 본질적으로 이루어지며, 항-적화제를 임의로 포함하는 안과용 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 케토티펜 또는 케토티펜 염이 케토티펜 푸마레이트인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 케토티펜 푸마레이트의 농도가 0.03％ 내지 0.04％인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 조성물의 삼투압이 425 내지 775 mOsm/Kg인 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 조성물의 삼투압이 550 내지 750 mOsm/Kg인 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 조성물의 삼투압이 600 내지 725 mOsm/Kg인 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 조성물의 삼투압이 650 내지 700 mOsm/Kg인 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 글리세롤의 농도가 4.5％ 초과인 조성물.
  30. 제22항에 있어서, 글리세롤의 농도가 5.5％ 초과인 조성물.
  31. 제22항에 있어서, 글리세롤의 농도가 5％ 내지 7％인 조성물.
  32. 제22항에 있어서, 글리세롤의 농도가 5.5％ 내지 6.5％인 조성물.
  33. 제22항에 있어서, 케토티펜 또는 케토티펜 염의 농도가, 조성물 중의 케토티펜 염기의 농도가 0.02％ 내지 0.03％가 되게 하는 것인 조성물.
  34. 제22항에 있어서, 조성물이 0.03％ 내지 0.04％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 조성물의 삼투압이 650 내지 700 mOsm/Kg이 되게 하는 5.5％ 내지 6.5％의 농도의 글리세롤; 및 물로 본질적으로 이루어지는 조성물.
  35. 제22항에 있어서, 케토티펜 푸마레이트의 농도가 0.0345％이고; 글리세롤의 농도가 5.75％ 내지 6.25％이고; 조성물이 0.01％의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하고; 조성물의 pH가 4.4 내지 5.8인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 포함하는 것인 조성물.
  37. (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염;
    (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 비-이온성 긴장성제; 및
    (c) 물
    을 포함하는 안과용 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 항-적화제를 추가로 포함하는 조성물.
  39. (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염;
    (b) 3.5％ 내지 7％의 농도의 글리세롤; 및
    (c) 물
    을 포함하는 안과용 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 항-적화제를 추가로 포함하는 조성물.
  41. (a) 0.01％ 내지 0.05％의 농도의 케토티펜 또는 케토티펜 염;
    (b) 조성물의 삼투압이 400 내지 875 mOsm/Kg이 되게 하는 3.5％ 초과의 농도의 글리세롤; 및
    (c) 물
    을 포함하는 안과용 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 항-적화제를 추가로 포함하는 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 케토티펜 푸마레이트의 농도가 0.0345％이고; 글리세롤의 농도가 5.75％ 내지 6.25％이고; 조성물이 0.01％의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하고; 조성물의 pH가 4.4 내지 5.8인 조성물.
  44. 유효량의 제37항의 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 조성물이 0.03％ 내지 0.04％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 조성물의 삼투압이 650 내지 700 mOsm/Kg이 되게 하는 농도의 글리세롤, 및 물을 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  47. 유효량의 제39항의 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법.
  48. 제47항에 있어서, 조성물이 0.03％ 내지 0.04％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 글리세롤, 및 물을 포함하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 포함하는 것인 방법.
  50. 유효량의 제41항의 안과용 조성물을 알레르기성 결막염을 앓고 있거나 그에 감수성인 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 결막염의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 조성물이 0.03％ 내지 0.04％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 조성물의 삼투압이 650 내지 700 mOsm/Kg이 되게 하는 5.5％ 내지 6.5％의 농도의 글리세롤; 및 물을 포함하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 포함하는 것인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 조성물이 0.0345％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 글리세롤, 0.01％의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드, 및 물을 포함하고, 조성물의 pH가 4.4 내지 5.8인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 조성물이 항-적화제를 포함하는 것인 방법.
  55. 유효량의 제37항의 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 건조 안 질환의 치료 방법.
  56. 유효량의 제39항의 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 건조 안 질환의 치료 방법.
  57. 유효량의 제41항의 안과용 조성물을 건조 안 질환을 앓고 있는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 건조 안 질환의 치료 방법.
  58. 제56항에 있어서, 조성물이 0.0345％의 농도의 케토티펜 푸마레이트, 5.75％ 내지 6.25％의 농도의 글리세롤, 0.01％의 농도의 벤즈알코늄 클로라이드, 및 물을 포함하는 것인 방법.
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