MX2007004905A - Composiciones oftalmicas y metodos de uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan las composiciones oftalmicas que comprenden o consisten esencialmente de (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno, (b) un agente de tonicidad no ionico, y (c) agua. La concentracion de cetotifeo o la sal de cetotifeno es preferentemente de 0.01% a 0.05%. El agente de tonicidad no ionico es preferentemente glicerol y la concentracion del glicerol es preferentemente de 4% a 7%. Las composiciones tienen preferentemente una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg. Las composiciones pueden tambien contener un agente anti-enrojecimiento. Se proporcionan tambien los metodos para tratar la conjuntivitis alergica utilizando las composiciones oftalmicas y los metodos para tratar la enfermedad de los ojos resecos, utilizando las composiciones oftalmicas.

Description

COMPOSICIONES OFTÁLMICAS Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a las composiciones oftálmicas que contienen cetotifeno y/o una sal de cetotifeno y los métodos de uso de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Son conocidas diversas composiciones oftálmicas para tratar conjuntivitis alérgica. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,274,626 está dirigida hacia las composiciones que comprenden el antihistamínico feniramina en combinación con povidona para prevenir y tratar respuestas alérgicas oftálmicas . Las soluciones de acuerdo a la Patente de los Estados Unidos No. 6,274,626 pueden contener amortiguadores, surfactantes diversos, estabilizadores, agentes isotónicos y similares, los cuales ayudan a hacer a las composiciones oftálmicas más confortables para el usuario. Las soluciones acuosas de la Patente de los Estados Unidos No. 6,274,626 son típicamente ajustadas con agentes de tonicidad para aproximarse a la presión osmótica de los fluidos lagrimales normales, que se establece son equivalentes a una solución al 0.9% de cloruro de sodio o una solución al 2.5% de glicerol. Es preferida una osmolalidad de aproximadamente 225 a 400 mOsm/kg para las soluciones, y REF. : 181719 es más preferible 280 a 320 mOsm/kg. La Patente de los Estados Unidos No. 6,274,626 también establece que la sal en exceso u otro agente de tonicidad en exceso pueden dar como resultado la formación de una solución hipertónica que provocará picazón e irritación del ojo. Las composiciones oftálmicas para tratar conjuntivitis alérgica que contienen cetotifeno, son también conocidas. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,274,137 y 6,777,429 se refieren a una composición oftálmica que comprende cetotifeno como un agente farmacéuticamente activo, que comprende una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01 a 0.04%, y un agente de tonicidad no iónico en una cantidad tal que la tonicidad total de la composición tiene una osmolalidad en el intervalo de 210 a 290 miliosmoles, opcionalmente un conservador, un ácido o una base para llevar el pH a una acidez débil y agua. Las patentes describen que la composición oftálmica puede ser utilizada para el tratamiento y la prevención temporal de la comezón o irritación del ojo debido a la conjuntivitis alérgica. Las patentes también describen que el glicerol es el agente de tonicidad no iónico preferido y que se si utiliza glicerol, la concentración está preferentemente en el intervalo de 1.5 a 2.5%. Un producto comercialmente disponible para la prevención temporal de la comezón del ojo debido a la conjuntivitis alérgica, la solución oftálmica de fumarato de cetotifeno ZaditorMR, es una solución oftálmica estéril que contiene 0.0345% de fumarato de cetotifeno (equivalente a 0.025% de cetotifeno), 0.01% de cloruro de benzalconio, glicerol, hidróxido de sodio/ácido clorhídrico (para ajustar el pH) , y agua purificada. El producto tiene un pH de 4.4 a 5.8 y una osmolalidad de 210 a 300 mOsm/kg.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporciona una composición oftálmica que consiste esencialmente de (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) un agente de tonicidad no iónico en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua, e incluye opcionalmente un agente anti -enrojecimiento . En otro aspecto más, es proporcionada una composición oftálmica que consiste esencialmente de (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración de 3.5% a 7%; y (c) agua, y opcionalmente incluye un agente anti-enroj ecimiento . En otro aspecto más, es proporcionada una composición oftálmica que consiste esencialmente de (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración mayor de 3.5%, tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua, y opcionalmente incluye un agente anti -enrojecimiento. En otro aspecto más, se proporciona una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) un agente de tonicidad no iónico en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y c() agua. En un aspecto adicional, se proporciona una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración mayor de 3.5% a 7%; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración mayor de 3.5%, tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona un método para tratar la conjuntivitis alérgica, que comprende administrarle a un sujeto que sufre de o que es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) un agente de tonicidad no iónico en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona un método para tratar la conjuntivitis alérgica, que comprende administrarle a un sujeto que sufre de o que es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración de 3.5% a 7%; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona un método para tratar la conjuntivitis alérgica, que comprende administrarle a un sujeto que sufre de o que es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración mayor de 3.5%, tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona un método de tratamiento de enfermedad de ojo seco, que comprende administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de ojo seco una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) un agente de tonicidad no iónico en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona un método de tratamiento de enfermedad de ojo seco, que comprende administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de ojo seco una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración de 3.5% a 7%; y (c) agua. En otro aspecto más, se proporciona un método de tratamiento de enfermedad de ojo seco, que comprende administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de ojo seco una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración mayor de 3.5%, tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las composiciones oftálmicas que contienen cetotifeno y/o una sal de cetotifeno así como los métodos para uso de las mismas.

Las soluciones oftálmicas acuosas convencionales son típicamente ajustadas con agentes de tonicidad para aproximarse a la presión osmótica de los fluidos lagrimales normales, los cuales, como se establece en la Patente de los Estados Unidos No. 6,274,626 es equivalente a una solución al 2.5% de glicerol. Se piensa típicamente que el agente de tonicidad en exceso, como también se establece en la Patente de los Estados Unidos No. 6,274,626, da como resultado la formación de una solución hipertónica que provocará picazón e irritación del ojo. Sorprendentemente, se ha descubierto que al incrementar la osmolalidad de y/o incrementar la concentración de glicerol en las composiciones oftálmicas que contienen cetotifeno (o una sal del mismo) , da como resultado mayor comodidad, una sensación de enfriamiento y/o menos picazón, ardor o irritación debidas a la composición oftálmica. Las composiciones oftálmicas de la presente invención comprenden cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico y agua. En algunas modalidades, las composiciones oftálmicas consisten esencialmente de cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico y agua. Las composiciones pueden incluir un conservador, pueden incluir un ácido o una base para ajustar el pH de la composición, pueden incluir un amortiguador para lograr (y mantener) el pH deseado de las composiciones, y pueden también incluir un agente antienrojecimiento para aliviar el enrojecimiento en el ojo. El cetotifeno o la sal de cetotifeno está presente en la composición en una concentración de 0.01% a 0.05%, preferentemente 0.01% a 0.04%, más preferentemente 0.02% a 0.03% (como se utiliza en la presente, "concentración" de un componente de una concentración oftálmica significa la composición basada en masa del componente por volumen total de la composición (por ejemplo, g/ml), y es típicamente expresado como un porcentaje). Cualquier sal de cetotifeno oftálmicamente aceptable puede ser utilizada, aunque se prefiere el fumarato de cetotifeno. El fumarato de cetotifeno es representado por la siguiente fórmula: En algunas modalidades, el cetotifeno o sal de cetotifeno es proporcionada en una concentración tal que la concentración de la base de cetotifeno en la composición es de 0.02% a 0.03%, preferentemente 0.0225% a 0.275%, más preferentemente 0.025%. Las concentraciones de las sales de cetotifeno que producen tales concentraciones de la base de cetotifeno pueden ser fácilmente calculadas, por ejemplo, el uso del fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.0345% en la composición, proporciona una concentración de la base de cetotifeno en al composición de 0.025%. El agente de tonicidad no iónico es preferentemente glicerol, aunque pueden ser utilizados otros agentes de tonicidad no iónicos tales como, por ejemplo, urea, sorbitol, manitol, propilenglicol y dextrosa. En algunas modalidades, el agente de tonicidad no iónico es proporcionado en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kilogramo (mOsm/kg) , preferentemente de 425 a 825 mOsm/kg, más preferentemente de 425 a 775 mOsm/kg, más preferentemente de 550 a 750 mOsm/kg, aún más preferentemente de 600 a 725 mOsm/kg, y todavía más preferentemente de 650 a 700 mOsm/kg. En otras modalidades, el glicerol es utilizado como el agente de tonicidad no iónico en una concentración desde 3.5% hasta 7%, preferentemente desde 4.5% a 7%, más preferentemente de 5% a 7%, aún más preferentemente de 5.5% a 6.5%, y todavía aún más preferentemente de 5.75% a 6.25%. En modalidades adicionales, el glicerol es utilizado como el agente de tonicidad no iónico en una concentración mayor de 3.5%, preferentemente mayor de 4.5%, más preferentemente mayor de 5%, y aún más preferentemente mayor de 5.5%. En otras modalidades adicionales, el glicerol es utilizado como el agente de tonicidad no iónico en una concentración mayor de 3.5%, preferentemente mayor de 4.5%, más preferentemente mayor de 5.5%, aún más preferentemente de 5% a 7%, y todavía más preferentemente de 5.5% a 6.5%, tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kilogramo (mOsm/kg) , preferentemente de 425 a 825 mOsm/kg, más preferentemente de 425 a 775 mOsm/kg, más preferentemente de 550 a 750 mOsm/kg, aún más preferentemente de 600 a 725 mOsm/kg, y todavía más preferentemente de 650 a 700 mOsm/kg. Como se estableció anteriormente, las composiciones pueden incluir un conservador. Es preferido un conservador cuando la composición es envasada para unidades de dosis múltiples, pero puede estar ausente de la composición si se desea (por ejemplo, en unidades de dosis simples de la composición) . Cualquier conservador puede ser utilizado con las composiciones, pero se prefiere el cloruro de benzalconio. Otros conservadores que pueden ser utilizados incluyen el conservador Polyquad (Alcon) ; perborato (por ejemplo, perborato de sodio de Ciba) ; el conservador Purite (dióxido de cloro estabilizado) (Allergan) ; otros compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzoxonio; sales de alquil -mercurio de ácido tiosalicílico tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, y borato fenilmercúrico; parabenos tales como, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno; alcoholes tales como, por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico y feniletanol; derivados de guanidina tales como, por ejemplo, clorhexidina o polihexametilenbiguanida; y similares. Cuando un conservador es utilizado en la composición, el conservador es típicamente proporcionado en una concentración de 0.005% a 0.02%, preferentemente 0.01% aunque pueden ser utilizadas otras concentraciones. Las composiciones oftálmicas tienen típicamente un pH de 4 a 6, preferentemente de 4.4 a 5.8, aunque las composiciones pueden también tener un pH fuera de estos intervalos. Puede ser utilizado un amortiguador (por ejemplo, amortiguadores que incluyen citratos, fosfatos, boratos, bicarbonatos, sales de sodio, sales de potasio, etc.; o un amortiguador con propiedades antimicrobianas intrínsecas tales como el amortiguador de borato de sodio/ácido bórico) para alcanzar (y mantener) el pH deseado de las composiciones, y/o un ácido o base puede ser agregado para ajustar el pH de las composiciones al nivel deseado. Típicamente, únicamente pequeñas cantidades de un ácido o base serán necesarias para ajustar el pH de la composición. El ácido y base preferidos para ajustar el pH son ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. Cuando las composiciones oftálmicas incluyen cetotifeno o la sal de cetotifeno y un agente anti-enrojecimiento (por ejemplo, nafazolina) , se prefiere que las composiciones incluyan un amortiguador. Las composiciones oftálmicas pueden también incluir un agente anti-enrojecimiento para aliviar el enrojecimiento en los ojos. El agente anti-enrojecimiento preferido es la nafazolina o una sal oftálmicamente aceptable de la misma tal como, por ejemplo, clorhidrato de nafazolina. Otros agentes anti-enrojecimiento que pueden ser utilizados incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrozolina, efedrina, fenilefrina, otros vasoconstrictores, combinaciones de los mismos, así como sales oftálmicamente aceptables de los mismos (por ejemplo, clorhidrato de tetrahidrozolina) . En algunas modalidades, las composiciones están libres o sustancialmente libres de estabilizadores tales como el ácido etilendia inotetraacético (EDTA) y sales del mismo, Dequest, y Desferal (por ejemplo, como se utiliza en las composiciones descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,776,982 y 6,468,548); polímeros que comprenden quitosano (por ejemplo, como se utilizan en las composiciones descritas en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0031718) ; compuestos polisacáridos lineales tales como compuestos de ácido hialurónico (por ejemplo, como se utilizan en las composiciones descritas en la Publicación Internacional No. O02/100437) ; polímeros biocompatibles/espesantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y homo- y co-polímeros de ácido acrílico (por ejemplo, como se utilizan en las composiciones descritas en la Publicación Internacional No. O02/100436) ; antioxidantes; y/o agentes activos tales como cetotifeno. Preferentemente, las composiciones que consisten esencialmente de cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico, y agua están libres o sustancialmente libres de estos componentes. Como se estableció anteriormente, en algunas modalidades, la composición oftálmica comprende cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico, y agua, y opcionalmente incluye un conservador, un agente anti-enrojecimiento, y un ácido o base para ajustar el pH de la composición. En otras modalidades, la composición oftálmica consiste esencialmente de cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico, y agua, y opcionalmente incluye un conservador, un agente anti-enrojecimiento, y/o un ácido o base para ajustar el pH de la composición. En modalidades adicionales, la composición consiste de cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico, y agua, y opcionalmente incluye un conservador, un agente anti-enrojecimiento, y/o un ácido o base para ajustar el pH de la composición. En otras modalidades más, la composición consiste de cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico y agua. En modalidades adicionales, la invención consiste de cetotifeno o una sal de cetotifeno, un agente de tonicidad no iónico, un agente anti-enrojecimiento y agua. En una modalidad particularmente preferida, la composición oftálmica consiste esencialmente de fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.0345%, glicerol en una concentración de 5.75% a 6.25%, cloruro de benzalconio en una concentración de 0.01%, y agua. El pH de tal composición es preferentemente de 4.4 a 5.8, y la osmolalidad de tal composición es preferentemente de 625 a 875 mOsm/kg, más preferentemente de 650 a 750 mOsm/kg. Si se desea, tal composición puede incluir un agente anti-enrojecimiento tal como, por ejemplo, nafazolina o clorhidrato de nafazolina. En otra modalidad más, la composición oftálmica comprende fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.0345%, glicerol en una concentración de 5.75% a 6.25%, cloruro de benzalconio en una concentración de 0.01% y agua. El pH de tal composición es preferentemente de 4.4 a 5.8, y la osmolalidad de tal composición es preferentemente de 625 a 875 mOsm/kg, más preferentemente de 650 a 750 mOsm/kg. Si se desea, tal composición puede incluir un agente anti-enrojecimiento tal como, por ejemplo, nafazolina o clorhidrato de nafazolina.

Las composiciones oftálmicas son útiles para el tratamiento y la prevención temporal de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica, incluyendo comezón de los ojos y enrojecimiento de los ojos. Los métodos de tratamiento de la conjuntivitis alérgica comprenden administrarle a un sujeto humano que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de una composición oftálmica descrita en la presente. Típicamente, las composiciones son administradas como gotas, con una gota de la composición que es aplicada a un ojo del sujeto que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica, dos veces al día, aunque puede ser utilizada más o menos de la composición en dosis más o menos frecuente dependiendo de múltiples factores, incluyendo la constitución de la composición particular. Las composiciones oftálmicas pueden ser también útiles para el tratamiento de la enfermedad de los ojos resecos, incluyendo enfermedad inflamatoria de los ojos resecos. Los métodos de tratamiento de la enfermedad de los ojos resecos comprende el administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de los ojos resecos, una cantidad efectiva de una composición oftálmica descrita en la presente . Las composiciones oftálmicas pueden ser formuladas como unidades de dosis simple o múltiple, con o sin el uso de un conservador, y pueden ser fabricadas mediante el mezclado de los ingredientes. Las composiciones pueden ser envasadas en forma de dosis simple o múltiple, tales como botellas cerradas, tubos u otros recipientes elaborados de materiales tales como vidrio o plástico. En algunas modalidades, el envasado para la composición oftálmica puede estar libre de o sustancialmente libre de anti-oxidante (por ejemplo, como se utiliza en las composiciones descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,455,547 y 6,576,649).

EJEMPLOS La invención será explicada adicionalmente por los siguientes ejemplos ilustrativos que están destinados a ser no limitantes.

Ejemplo 1 Se prepararon tres diferentes formulaciones de las composiciones oftálmicas descritas en la presente, con concentraciones de glicerol de 4%, 5% y 6%. Un producto de fumarato de cetotifeno comercializado por Novartis Ophthalmics, Inc. (East Hanover, NJ) bajo el nombre ZaditorMR fue obtenido para la prueba como un producto comparativo. La información concerniente a las composiciones oftálmicas que fueron preparadas y el producto comparativo de fumarato de cetotifeno (como se lista en la información de prescripción) se lista enseguida en la Tabla I.

Tabla I Composiciones Oftálmicas y Ejemplo Comparativo Dos pruebas en ciego fueron conducidas con el fin de comparar el nivel de confort o comodidad de las diferentes soluciones. En la primera prueba, el producto comparativo del producto de fumarato de cetotifeno (por ejemplo, ZaditorMR) fue probado contra la composición de 4% de glicerol. Cada sujeto humano recibió aleatoriamente una gota de una de las dos composiciones en el ojo derecho, y recibió una gota de la otra composición en el ojo izquierdo, pero los sujetos no fueron informados de la identidad de las composiciones. El sujeto indicó luego qué ojo fue más confortable. La prueba comparativa en ciego dio como resultado más sujetos que indican que la composición con 4% de glicerol fue más confortable que el producto comparativo de fumarato de cetotifeno. En la segunda prueba, la composición con 4% de glicerol fue probada contra la composición con 6% de glicerol. Cada uno de los seis sujetos humanos recibió aleatoriamente una gota de una de las dos composiciones en el ojo derecho, y recibió una gota de la otra composición en el ojo izquierdo, pero los sujetos no fueron informados de la identidad de las composiciones. Después de recibir cada gota, el sujeto indicó el confort del ojo que recibe la gota en una escala de 1 a 10, con 10 que es lo más confortable. Los resultados de la segunda prueba son listados enseguida en la Tabla II, la cual muestra que la composición con 6% de glicerol fue más confortable que la composición con 4% de glicerol .

Tabla II Indicaciones de Confort de la Composición con 4% de Glicerol versus la Composición con 6% de Glicerol En conclusión, los resultados indicaron que la composición con 4% de glicerol, que tuvo una osmolalidad de 454 mOsm/kg fue más confortable en ojos humanos que el producto comparativo de cetotifeno, el cual tiene una osmolalidad listada en la información de prescripción correspondiente de 210-300 mOsm/kg. Los resultados también indicaron que la composición con 6% de glicerol, la cual tuvo una osmolalidad de 689 mOsm/kg, fue más confortable en ojos humanos que la composición de 4% de glicerol, la cual tuvo una osmolalidad de 454 mOsm/kg.

Ejemplo 2 Una formulación de una composición oftálmica que tiene 6% de glicerol fue comparada al producto de fumarato de cetotifeno comercializado por Novartis Ophthalmics, Inc. (East Hanover, NJ) bajo el nombre ZaditorMR (descrito como el producto comparativo en la Tabla I anterior) . La formulación (NFKF) de la composición oftálmica comprendió 6% de glicerol, 0.0345% de fumarato de cetotifeno (0.025% de cetotifeno), cloruro de benzalconio (hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH y agua. La formulación de NFKF y el producto Zaditor fueron probados en un modelo de reto con alérgeno conjuntivo (CAC) como se describe más adelante.

Protocolo El estudio involucró cuatro visitas en un periodo de cinco semanas. Durante la Visita 1 (día -21 +3) , se realizó un CAC en cada sujeto con el fin de determinar (a través de titulación) una dosis apropiada de alérgeno para inducir una reacción alérgica ocular moderada. Dosis cada vez más concentradas de alérgeno fueron instiladas bilateralmente a intervalos de diez minutos hasta que fue promovida una reacción alérgica ocular positiva. Durante la Visita 2 (día -14+3) , una gota de la solución con alérgeno, del mismo tipo y la dosis que promovió una reacción positiva en la Visita 1, fue administrada bilateralmente a los sujetos para confirmar y reproducir la reacción alérgica ocular. La evaluación de la comezón fue realizada por el sujeto a los 3, 5 y 7 minutos después del reto con el alérgeno. Las valoraciones del enrojecimiento (hiperemia) fueron graduadas por el investigador a 7, 15 y 20 minutos después del reto. Sujetos que fallan al reaccionar positivamente en ambos ojos en al menos dos de los tres puntos de tiempo dentro del intervalo de 20 minutos, fueron descontinuados del estudio. En la Visita 3 (día 0+3) , los sujetos quienes cumplieron los criterios de inclusión/exclusión fueron repartidos aleatoriamente por ojo a uno de los siguientes grupos de tratamiento: NFKF/NFKF (n=30) Zaditor/Zaditor (n=30) NFKF/Vehículo (placebo) (n=20) Zaditor/Vehículo (placebo) (n=20) . Los sujetos recibieron el pre-tratamiento con el medicamento de estudio (NFKF, Zaditor, placebo) en cada ojo de acuerdo al esquema de aleatorización. Ocho horas después de la instilación del fármaco, cada sujeto recibió una gota de la solución de alérgeno bilateralmente, del mismo alérgeno y la dosis que promovió una reacción positiva en las Visitas 1 y 2. La valoración de la comezón fue realizada por el sujeto a los 3, 5 y 7 minutos después del reto con el alérgeno. Las valoraciones de hiperemia (conjuntiva, ciliar y epiescleral) fueron graduadas por el investigador a los 7, 15 y 20 minutos después del reto. En la Visita 4 (día 14+3) , los sujetos recibieron el pre-tratamiento con el medicamento de estudio (NFKF, Zaditor, placebo) en cada ojo de acuerdo al esquema de repartición aleatoria. Quince (15) minutos después de la instilación del fármaco, cada sujeto fue administrado con una gota de la solución de alérgeno bilateralmente, del mismo alérgeno y la dosis que promovió una reacción positiva en las Visitas 1 y 2. La valoración de la comezón fue realizada por el sujeto a los 3, 5 y 7 minutos después del reto con el alérgeno. Las valoraciones de la hiperemia (conjuntiva, ciliar y epiescleral) fueron graduadas por el investigador a los 7, 15 y 20 minutos después del reto.

Resultados Los resúmenes estadísticos de las calificaciones de comezón ocular en las Visitas 3 y 4 por el grupo de tratamiento (NFKF, Zaditor o placebo) son presentados enseguida en las Tablas III y IV, respectivamente. Los resúmenes estadísticos de las calificaciones de enrojecimiento de la conjuntiva en las Visitas 3 y 4 por el grupo de tratamiento, son presentadas en las Tablas V y VI , respectivamente. Los resúmenes estadísticos de las calificaciones de enrojecimiento ciliar en las Visitas 3 y 4 por el grupo de tratamiento, son presentadas en las Tablas VII y VIII, respectivamente. Los resúmenes estadísticos de las calificaciones de enrojecimiento epiescleral en las Visitas 3 y 4 por el grupo de tratamiento son presentadas enseguida en las Tablas IX y X, respectivamente.

La comezón fue evaluada en una escala de 0 a 4 , permitiendo calificaciones en incrementos medios, donde 0 indica ausencia de comezón y 4 indica comezón severa. El enrojecimiento conjuntival, ciliar y epiescleral fueron evaluados en una escala de 0 a 4 , permitiendo calificaciones en incrementos de un medio, donde 0 indica ausencia de enrojecimiento y 4 indica enrojecimiento severo. Cada una de las Tablas III -X incluye diversas comparaciones de NFKF y Zaditor al placebo a diferentes puntos de tiempo. Cada una de las Tablas III y IV también incluye las comparaciones de NFKF al Zaditor a diferentes puntos de tiempo. Las comparaciones incluyen las diferencias entre los valores medio para los grupos comparados, así como los valores p (calculados utilizando la prueba Exacta de Fisher) . Como se muestra en las Tablas III y IV, las comparaciones de NFKF a Zaditor muestran la bioequivalencia de NFKF a Zaditor con respecto a la reducción en la comezón ocular. Las comparaciones de NFKF y Zaditor al placebo en las Tablas III y IV muestran que la reducción en la comezón ocular debida a ambas formulaciones fue estadísticamente significativa a cada punto de tiempo medido. Como se ilustra en cada una de las Tablas V-X, la formulación de NFKF que tiene 6% de glicerol y 0.025% de cetotifeno mostró inesperadamente mejores calificaciones de enrojecimiento que el producto de cetotifeno Zaditor. Las comparaciones de NFKF y Zaditor al placebo con respecto a la reducción en el enrojecimiento en las Tablas V-X, mostraron más ejemplos de la significancia estadística con respecto a NFKF que el Zaditor.

Tabla III Resumen de las Calificaciones de Comezón Ocular por Tratamiento Oftálmico en la Visita 3 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 3 (dia 0) Pre-CAC n 90 81 45 Media 0.00 0.00 0.00 Mediana 0.0 0.0 0.0 SD 0.000 0.000 0.000 (Min, Max) (0.0, 0, .0) (0.0, 0. .0) (0.0, 0.0 3 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.34 1.41 2.44 Mediana 1.5 1.5 2.5 SD 1.040 1.013 0.867 (Min, Max) (0.0, 4.0) (0.0, 3.5) (0.0, 3.5) Comparación con el Dif -1.240 -1.158 Placebo valor p <0.0001 <0.0001 Comparación de NFKF Dif -0.082 con Zaditor valor p 0.623 5 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.37 1.43 2.59 Mediana 1.0 1.5 2.5 SD 1.040 1.018 0.861 (Min, Max) (0.0, 3.0) (0.0, 3.5) (0.5, 4.0) Comparación con el Dif -1.321 -1.265 Placebo valor p <0.0001 <0.0001 Comparación de NFKF Dif -0.055 con Zaditor valor p 0.737 Comparación de NFKF Dif -0.055 con Zaditor valor p 0.737 7 Min Post-CAC N 90 81 45 Media 1.23 1.35 2.52 Mediana 1.0 1.5 2.5 SD 1.036 1.044 0.866 (Min, Max) (0.0, 3. .0) 0.0, 3.5) (0.5, 4.0) Comparación con el Dif -1.314 -1.305 Placebo valor p <0.0001 <0.0001 Comparación de NFKF Dif -0.009 con Zaditor valor p 0.956 Tabla IV Resumen de las Calificaciones de Comezón Ocular por Tratamiento Oftálmico en la Visita 4 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita (dia 14) Pre-CAC n 90 74 45 Media 0.00 0.00 0.00 Mediana 0.0 0.0 0.0 SD 0.000 0.000 0.000 (Min, Max) (0.0, 0. .0) (0.0, 0. .0) (0.0, 0.0) 3 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 0.46 0.71 2.23 Mediana 0.0 0.5 2.5 SD 0.632 0.837 0.866 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) (0.0, 4.0) Comparación con el Dif -1.649 -1.481 Placebo valor p <0.0001 <0.0001 Comparación de NFKF Dif -0.168 con Zaditor valor p 0.202 5 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 0.61 0.72 2.33 Mediana 0.5 0.5 2.5 SD 0.757 0.782 0.876 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) (0.0, 4.0) Comparación con el Dif -1.663 -1.622 Placebo Valor p <0.0001 <0.0001 Comparación de NFKF Dif -0.041 con Zaditor valor p 0.764 7 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 0.53 0.66 2.18 Mediana 0.5 0.5 2.0 SD 0.667 0.795 0.947 (Min, Max) (0.0, 2.5) 0.0, 3.0) (0.0, 3.5) Comparación con el Dif -1.594 -1.565 Placebo valor p <0.0001 <0.0001 Comparación de NFKF Dif -0.029 con Zaditor valor p 0.828 Tabla V Resumen de las Calificaciones de Enroj ecimiento Conj untival por Tratamiento Oftálmico en la Visita 3 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 3 ( dia 0 ) Pre-CAC n 90 81 45 Media 0.29 0.24 0.29 Mediana 0.3 0.00 0.0 SD 0.326 0.307 0.328 (Min, Max) (0.0, 1. .0) (0.0, 1. .0) (0.0, 1.0) 7 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.40 1.54 1.70 Mediana 1.5 2.0 2.0 SD 0.724 0.676 0.558 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) (0.5, 3.0) Comparación con el Dif -0.277 -0.151 Placebo valor p 0.006 0.141 15 Min Post-CAC n 90 81 44 Media 1.68 1.81 1.88 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.697 0.664 0.641 (Min, Max) (0.0, 3, .0) (0.0, 3. .0) (0.5, 3.0) Comparación con el Dif -0.172 -0.089 Placebo valor p 0.094 0.399 20 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.64 1.76 1.84 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.708 0.676 0.681 (Min, Max) (0.0, 2. .5) (0.0, 3. .0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.185 -0.146 Placebo valor p 0.072 0.171 Tabla VI Resumen de las Calificaciones de Enrojecimiento Conjuntival por Tratamiento Oftálmico en la Visita 4 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 4 (dia 14) Pre-CAC n 90 74 45 Media 0.21 0.23 0.28 Mediana 0.0 0.0 0.0 SD 0.366 0.388 0.407 (Min, Max) (0.0, 2. .0) (0.0, 2, .0) (0.0, 2.0) 7 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.10 1.14 1.72 Mediana 1.0 1.0 2.0 SD 0.822 0.867 0.742 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.508 -0.462 Placebo valor p <0.0001 <0.0001 15 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.32 1.47 1.85 Mediana 1.5 2.0 2.0 SD 0.802 0.866 0.744 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.436 -0.303 Placebo valor p <0.0001 0.017 20 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.32 1.53 1.82 Mediana 1.5 2.0 2.0 SD 0.820 0.889 0.786 (Min, Max) (0.0, 3.0) (0.0, 3.0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.378 -0.282 Placebo valor p 0.001 0.021 Tabla VII Resumen de las Calificaciones de Enrojecimiento Ciliar por Tratamiento Oftálmico en la Visita 3 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 3 (dia 0) Pre-CAC n 90 80 45 Media 0.34 0.29 0.28 Mediana 0.5 0.0 0.5 SD 0.366 0.363 0.401 (Min, Max) (0.0, 1. .0) (0.0, 1. .0) (0.0, 1.0 7 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.42 1.61 1.73 Mediana 1.5 1.5 2.0 SD 0.782 0.685 0.627 (Min, Max) (0.0, 3. .0) (0.5, 3. .0) (0.5, 3.0) Comparación con el Dif -0.315 -0.206 Placebo valor p 0.001 0.038 15 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.67 1.91 1.97 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.761 0.715 0.694 (Min, Max) (0.0, 3, .0) (0.5, 3, .5) (0.5, 3.5) Comparación con el Dif -0.274 -0.127 Placebo valor p 0.002 0.173 20 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.64 1.88 1.91 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.769 0.690 0.693 (Min, Max) (0.0, 3, • 0) (0.5, 3, .5) (0.5, 3.0) Comparación con el Dif -0.224 -0.077 Placebo valor p 0.016 0.421 Tabla VIII Resumen de las Calificaciones de Enrojecimiento Ciliar por Tratamiento Oftálmico en la Visita Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 4 (dia 14) Pre-CAC n 89 75 45 Media 0.12 0.14 0.16 Mediana 0.0 0.0 0.0 SD 0.239 0.335 0.278 (Min, Max) (0.0, 1. .0) (0.0, 2. 0) (0.0, 1.0) 7 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 0.89 1.04 1.63 Mediana 0.5 1.0 2.0 SD 0.768 0.824 0.724 (Min, Max) (0.0, 2, .5) (0.0, 2, .5) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.662 -0.494 Placebo valor p <0.0001 0 15 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.13 1.33 1.75 Mediana 1.0 1.5 2.0 SD 0.815 0.792 0.735 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.540 -0.329 Placebo valor p <0.0001 0.004 20 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.16 1.40 1.77 Mediana 1.0 1.5 2.0 SD 0.810 0.833 0.774 (Min, Max) (0.0, 2.5) 0.0, 3.0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.522 -0.371 Placebo valor p <0.0001 0.002 Tabla IX Resumen de las Calificaciones de Enrojecimiento Epiescleral por Tratamiento Oftálmico en la Visita 3 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 3 (día 0) Pre-CAC n 90 81 45 Media 0.28 0.29 0.30 Mediana 0.0 0.0 0.0 SD 0.327 0.343 0.375 (Min, Max) (0.0, 1.0) (0.0, 1.0) (0.0, 1.0) 7 Min Post-CAC n 90 80 45 Media 1.50 1.68 1.78 Mediana 1.5 2.0 2.0 SD 0.757 0.713 0.580 (Min, Max) (0.0, 3.0) (0.0, 3.0) (0.5, 3.0) Comparación con el Dif -0.230 -0.048 Placebo valor p 0.026 0.652 15 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.75 1.94 1.99 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.720 0.686 0.678 (Min, Max) (0.0, 3.0) (0.5, 3.5) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.153 -0.006 Placebo valor p 0.124 0.95 20 Min Post-CAC n 90 81 45 Media 1.73 1.89 1.91 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.754 0.703 0.709 (Min, Max) (0.0, 3.0) (0.0, 3.5) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.124 -0.044 Placebo valor p 0.221 0.678 Tabla X Resumen de las Calificaciones de Enrojecimiento Epiescleral por Tratamiento Oftálmico en la Visita 4 Punto de Tiempo NFKF Zaditor Placebo Visita 4 (día 14) Pre-CAC n 90 75 45 Media 0.14 0.21 0.20 Mediana 0.0 0.0 0.0 SD 0.335 0.395 0.405 (Min, Max) (0.0, 2, .0) (0.0, 2. .0) (0.0, 7 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.07 1.23 1.75 Mediana 1.0 1.0 2.0 SD 0.850 0.862 0.803 (Min, Max) (0.0, 3.0) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.580 -0.454 Placebo valor p <0.0001 0.001 15 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.40 1.55 1.89 Mediana 1.5 2.0 2.0 SD 0.853 0.896 0.761 (Min, Max) (0.0, 2.5) (0.0, 3.0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.378 -0.249 Placebo valor p 0.003 0.054 20 Min Post-CAC n 89 73 44 Media 1.48 1.55 2.00 Mediana 2.0 2.0 2.0 SD 0.898 0.923 0.842 (Min, Max) (0.0, 3.0) 0.0, 3.0) (0.0, 3.0) Comparación con el Dif -0.392 -0.382 Placebo valor p 0.002 0.003 Mientras que la invención ha sido descrita con detalle y con referencia a las modalidades específicas de la misma, será aparente para una persona experta en la técnica que pueden ser realizados diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (58)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición oftálmica, caracterizada porque consiste esencialmente de: (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) un agente de tonicidad no iónico en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c ) agua ; en donde la composición incluye opcionalmente un agente anti-enrojecimiento.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de tonicidad no iónico es glicerol.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cetotifeno o la sal de cetotifeno es fumarato de cetotifeno.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la concentración del fumarato de cetotifeno es de 0.03% a 0.04%.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 425 a 775 miliosmoles/kg.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 550 a 750 miliosmoles/kg.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 600 a 725 miliosmoles/kg.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 650 a 700 miliosmoles/kg.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del cetotifeno o la sal de cetotifeno es tal que la concentración del cetotifeno base en la composición es de 0.02% a 0.03%.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición consiste esencialmente de fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.03% a 0.04%, glicerol en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 650 a 700 miliosmoles/kg, y agua.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la composición incluye un agente anti-enrojecimiento.

12. Una composición oftálmica, caracterizada porque consiste esencialmente de: (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una cantidad de 3.5% a 7%; y (c) agua ; en donde la composición incluye opcionalmente un agente anti-enrojecimiento.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el cetotifeno o la sal de cetotifeno es fumarato de cetotifeno.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la concentración del fumarato de cetotifeno es de 0.03% a 0.04%.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración del glicerol es de 4.5% a 7%.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración del glicerol es de 5% a 7%.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración del glicerol es de 5.5% a 6.5%.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración del glicerol es de 5.75% a 6.25%.

19. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración de cetotifeno o la sal de cetotifeno es tal que la concentración del cetotifeno base en la composición es de 0.02% a 0.03%.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición consiste esencialmente de fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.03% a 0.04%, glicerol en una concentración de 5.75% a 6.25% y agua.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la composición incluye un agente anti-enrojecimiento.

22. Una composición oftálmica caracterizada porque consiste esencialmente de: (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración mayor de 3.5% tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua ; en donde la composición incluye opcionalmente un agente anti-enrojecimiento.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el cetotifeno o la sal de cetotifeno es fumarato de cetotifeno.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la concentración del fumarato de cetotifeno es de 0.03% a 0.04%.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 425 a 775 miliosmoles/kg.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 550 a 750 miliosmoles/kg.

27. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 600 a 725 miliosmoles/kg.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición tiene una osmolalidad de 650 a 700 miliosmoles/kg.

29. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración del glicerol es mayor de 4.5%.

30. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración del glicerol es mayor de 5.5%.

31. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración del glicerol es de 5% a 7%.

32. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración del glicerol es de 5.5% a 6.5%.

33. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración de cetotifeno o la sal de cetotifeno es tal que la concentración del cetotifeno base en la composición es de 0.02% a 0.03%.

34. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición consiste esencialmente de fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.03% a 0.04%, glicerol en una concentración de 5.5% a 6.5% tal que la composición tiene una osmolalidad de 650 a 700 miliosmoles/kg, y agua.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración del cetotifeno es de 0.0345%; la concentración del glicerol es de 5.75% a 6.25%; la composición incluye cloruro de benzalconio en una concentración de 0.01%; y el pH de la composición es de 4.4 a 5.8.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición incluye una agente anti-enrojecimiento.

37. Una composición oftálmica caracterizada porque comprende : (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) un agente de tonicidad no iónico en una concentración tal que la composición tienen una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y ( c ) agua .

38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende además un agente anti-enrojecimiento.

39. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende : (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración de 3.5% a 7%; y (c) agua.

40. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque comprende además un agente anti-enrojecimiento.

41. Una composición oftálmica, caracterizada porque comprende: (a) cetotifeno o una sal de cetotifeno en una concentración de 0.01% a 0.05%; (b) glicerol en una concentración de 3.5% tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 875 miliosmoles/kg; y (c) agua.

42. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende además un agente anti-enrojecimiento.

43. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque: el fumarato de cetotifeno está presente en una concentración de 0.0345%; la concentración de glicerol es de 5.75% a 6.25%. la composición incluye cloruro de benzalconío en una concentración de 0.01%; y el pH de la composición es de 4.4 a 5.8.

44. Un método para tratar la conjuntivitis alérgica, caracterizada porque comprende administrarle a un sujeto que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de la composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 37.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la composición comprende fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.03% a 0.04%, glicerol en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 650 a 700 miliosmoles/kg, y agua.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la composición incluye un agente anti-enrojecimiento.

47. Un método para tratar la conjuntivitis alérgica, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de la composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 39.

48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la composición comprende fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.03% a 0.04%, glicerol en una concentración de 5.75% a 6.25%, y agua.

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la composición incluye un agente anti-enrojecimiento .

50. Un método para tratar la conjuntivitis alérgica, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de la composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 41.

51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la composición comprende fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.03% a 0.04%, glicerol en una concentración de 5.5% a 6.5%, tal que la composición tiene una osmolalidad de 650 a 700 miliosmoles/kg, y agua.

52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la composición incluye un agente anti-enrojecimiento.

53. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la composición comprende fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.0345%, glicerol en una concentración de 5.75% a 6.25%, cloruro de benzalconio en una concentración de 0.01%, y agua, y en donde el pH de la composición es de 4.4 a 5.8.

54. La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque la composición incluye un agente anti-enrojecimiento.

55. Un método para tratar la enfermedad de los ojos resecos, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de los ojos resecos, una cantidad efectiva de la composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 37.

56. Un método para tratar la enfermedad de los ojos resecos, caracterizada porque comprende administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de los ojos resecos, una cantidad efectiva de la composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 39.

57. Un método para tratar la enfermedad de los ojos resecos, caracterizada porque comprende administrarle a un sujeto humano que sufre de la enfermedad de los ojos resecos, una cantidad efectiva de la composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 41.

58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la composición comprende fumarato de cetotifeno en una concentración de 0.0345%, glicerol en una concentración de 5.75 a 6.25%, cloruro de benzalconio en una concentración de 0.01%, y agua.