KR20070068398A - 재조합 마이코박테리움의 조합물 및 백신과 같은 생물학적활성제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하고, 상기 제1 성분은 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포이고; 상기 제2 성분은 생물학적 활성제인 조합물에 관한 것이다.
포식용해소체 탈출 펩티드, 재조합 핵산 분자, 생물학적 활성제, 마이코박테리움, 백신
Description
본 발명은 2개 이상의 성분을 포함하는 조합물, 이러한 조합물의 제약 조성물로서의 용도, 그의 약물 제조용 용도, 이러한 조합물을 사용하여 환자를 치료하는 방법, 및 이러한 조합물의 제조방법에 관한 것이다.
현대의 분자 약물은 환자를 치료하기 위해 면역원성 화합물 또는 환자의 면역계를 조절하는 화합물의 사용에 집중하고 있다. 이들 중에서 상응하는 질병은 종양 및 전염병이다.
상기 경우에서, 항원 화합물, 즉 면역반응을 유발하거나 또는 면역 반응을 강화하기에 적합한 화합물을 환자의 몸에 투여한다. 그러나 각 화합물의 유용성은 많은 경우 임상적으로 관련있는 수준의 효율 및 효능에 도달하도록 면역반응의 추가접종(boost)을 필요로 하는 점에서 한정된다. 이러한 추가 접종은 상응하는 약물을 반복적으로 투여하거나 또는 보조제를 사용함으로써 실시된다.
종래 기술은 광유, 불활성화 미코박테리아(mycobacteria), 알루미늄 화합물 등과 같은 몇 개의 보조제를 제공한다.
그러나 당해 분야에 공지된 보조제는 특히 국제 특허 출원 PCT/US94/01631호에 기재된 바와 같은 사이토카인 발현 세포의 사용과 같은 새로운 치료 수법과 관련하여 의학적 필요를 충족할 만큼 충분히 작용하는 것은 아니다.
본 발명이 기초로 하는 문제는 적어도 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며, 상기 제1 성분은 보조제이고 제2 성분은 생물학적 활성제인 조성물, 보다 특히 제약 조성물을 제공하는 것이다.
상기 문제는 제1 성분 및 제2 성분을 포함하고, 상기 제1 성분은 포식리소좀(phagolysosomal) 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포이고; 상기 제2 성분은 생물학적 활성제인 조합물을 제공하는 제1 요지에 의해 해결된다.
일개 구체예로서, 상기 세균 세포는 우레아제-결핍이다.
다른 구체예로서, 상기 세균 세포는 마이코박테리움(Mycobacterium) 세포이다.
바람직한 구체예로서, 상기 세포는 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) 세포이다.
바람직한 구체예로서, 세포 세균의 적어도 1개의 세포 우레아제 서브유닛 코딩 핵산은 불활성화된다.
보다 바람직한 구체예로서, 적어도 1개의 세균 우레아제 C 서브유닛 코딩 서열은 불활성화된다.
일개 구체예로서, 포식용해소체(phagolysosomal) 탈출 도메인은 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인이다.
일개 구체예로서, 포식용해소체 도메인은,
a) 서열 1에 도시된 바와 같은 뉴클레오티드 211-1,722를 포함하는 뉴클레오티드 서열;
b) a)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및
c) 스트린젠트(stringent) 조건하에서 상기 a) 또는 b)의 서열과 혼성화(hybridising)되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 군으로부터 선택되는 핵산 분자에 의해 코딩(encoded)된다.
일개 구체예로서 상기 세균 세포는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드을 코딩하는 적어도 1개의 재조합 핵산 분자를 포함한다.
바람직한 구체예로서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 자가항원, 종양 항원, 바이러스 항원, 기생충 항원, 세균 항원 및 이들의 면역원성 단편으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구체예로서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드의 일부이다.
일개 구체예로서, 상기 융합 폴리펩티드는,
a) 폴리펩티드로부터의 적어도 1개 도메인, 상기 폴리펩티드 도메인은 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있음, 및
b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함한다.
바람직한 구체예로서, 상기 폴리펩티드는 청구항 9에 정의된 바와 같은 폴리펩티드 또는 그의 일부이다.
다른 바람직한 구체예로서, 상기 포식용해소체 탈출 도메인은 청구항 1 내지 11에 정의된 포식용해소체 탈출 도메인 중의 도메인이다.
바람직한 구체예로서, 상기 세균 세포는 rBCG:Hly 또는 rBCGΔureC:Hly 이다.
일개 구체예로서, 상기 생물학적 활성제는 진핵생물 세포, 보다 바람직하게는 사이토카인을 발현하는 유전자 조작 진핵생물 세포이다.
바람직한 구체예로서, 상기 사이토카인은 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-12 및 인터페론-감마를 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예로서, 상기 세포는 2개 이상의 사이토카인을 공발현(co-express)한다.
다른 바람직한 구체예로서, 상기 세포는 IL-2 및 인터페론-감마를 공발현한다.
바람직한 구체예로서, 상기 세포는 세포 및/또는 조성물이 투여되거나 또는 투여될 검체에 대하여 자기유래성(autologous)이다.
바람직한 다른 구체예로서, 상기 세포는 세포 및/또는 조성물이 투여되거나 또는 투여될 검체에 대하여 동종이형(allogeneic)이다.
바람직한 구체예로서, 상기 세포는 비-전문적 항원 제시세포, 전문적 항원 제시세포, 종양 세포 및 수상세포(dendritic cell)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예로서, 상기 종양 세포는 면역원성 종양이고 또 종양 세포는 바람직하게는 흑색종 세포, 콩팥 암종 세포, 유방암 세포, 뇌종양 세포, 전립선암 세포, 비-소세포 폐암세포, 대장 암종, 머리 및 목의 편평세포 종양을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예로서, 상기 세포는 동종이형 세포이며 HLA 클래스 I에 매칭된다.
다른 바람직한 구체예로서, 상기 세포는 사이토카인, 접착 분자, 공동-자극 인자, 종양-관련 항원, 종양 특이적 항원 및 기생충 항원을 포함하는 군으로부터 선택되는 다른 면역분자를 발현한다.
보다 바람직한 구체예로서, 기생충 항원은 플라스모디움(Plasmodium), 바람직하게는 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 gp190/MSP1 단백질, 또는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 그의 단편이다.
일개 구체예로서, 생물학적 활성제는 인간의 거대세포바이러스(cytomegalovirus) 이다.
바람직한 구체예로서, 상기 생물학적 활성제는 바람직하게는 인간 거대세포바이러스에 의한 포유동물 세포 감염후 방출되는 1개의 바이러스성 입자 또는 그의 다수이며, 상기 입자는 (a) 바이러스성 당단백질이 매립되는 지질막에 의해 둘러싸이고, 또 (b) 바이러스성 DNA도 캡시드도 함유하지 않는다.
바람직한 구체예로서, 상기 입자는 T-세포 항원 pp65 (UL83)의 1개 또는 그 이상의 부분 및 pp65가 아닌 1개 또는 그 이상의 단백질의 1개 또는 그 이상의 부분을 포함하는 융합 단백질을 함유한다.
바람직한 구체예로서, 상기 T-세포 항원 pp65는 인간 거대세포바이러스의 당단백질의 1개 또는 그 이상의 부분에 융합되며, 상기 당단백질은 HCMV 당단백질 gH, HCMV 단백질 IE1 (ppUL123) 및 HCMV 당단백질 gB를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예로서, 상기 T-세포 항원은 HCMV 이외의 인간 병원체의 일부인 단백질의 1개 또는 그 이상의 부분에 융합된다.
바람직한 구체예로서, 상기 병원체는 HIV-1, HBV, HCV 및 인플루엔자를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예로서, 상기 입자(들)은 상이한 HCMV 균주로부터의 특정 당단백질의 변이체인 2개 이상의 당단백질의 일부를 함유한다.
보다 바람직한 구체예로서, 특정 HCMV 당단백질의 2개 변이체 중의 하나는 HCMV 타우네(Towne) 균주의 변이체이고 나머지 하나는 HCMV Ad169 균주의 변이체이다.
바람직한 구체예로서, 상기 포유류 세포는 섬유모세포, 바람직하게는 포피(foreskin) 섬유모세포이다.
바람직한 구체예로서, 상기 입자는 치밀소체(dense body)이다.
바람직한 구체예로서, 상기 생물학적 활성제는 치밀소체, 바람직하게는 HCMV의 치밀소체, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치밀소체이다.
일개 구체예로서, 상기 생물학적 활성제는 마이코박테리움(Mycobacterium), 바람직하게는 마이코박테리움(Mycobacterium) 종으로부터의 항원이다.
바람직한 구체예로서, 상기 마이코박테리움은 엠. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 카네티(M. canettii), 엠. 아프리카눔(M. africanum) 및 엠. 파라튜버쿨로시스(M. paratuberculosis)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예로서, 상기 항원은 항원 85이다.
제 2 요지로서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 조성물, 바람직하게는 본 발명의 제1 요지에 따른 조합물 및 경우에 따라 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 의해 해결된다.
제 3 요지로서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 본 발명의 제1 요지에 따른 조합물 또는 본 발명의 제2 요지에 따른 조합물 또는 이러한 조합물의 각 성분을 약물 제조를 위해 사용하는 것에 의해 해결된다.
일개 구체예로서, 상기 약물은 암 및 전염병을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다.
본 발명의 조성물 및 그의 성분은 단독으로 또는 조합되어 질병의 예방을 위해 사용될 수 있다는 것은 당업자라면 인지하고 있을 것이다. 바람직한 구체예로서 본 발명은 본 발명에 따른 조합물의 제1 성분은 질병이 징후를 나타내기 전에, 특히 질병의 임상적 또는 의학적 상관 증후를 나타내기 전에 인체 또는 동물체가 그 질병과 싸우도록 면역 반응, 보다 특히 특정 면역반응을 유발하기에 적합하다는 사실을 기초로 한다.
바람직한 구체예로서, 상기 암은 면역원성 종양이고 또 상기 종양은 바람직하게는 전립선암, 흑색종, 콩팥암종, 유방암, 뇌종양, 비-소세포 폐암, 대장 암종, 및 머리 및 목의 편평세포 종양을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예로서, 상기 전염병은 말라리아이다.
바람직한 구체예로서, 상기 생물학적 활성제는 플라스모디움의 gp190/MSP1 단백질 또는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 그의 단편이다.
다른 구체예로서, 상기 전염병은 HCMV 감염, 바람직하게는 인간의 HCMV 감염이다. 바람직한 구체예로서, 생물학적 활성제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치밀소체이다.
다른 구체예로서, 전염병은 결핵(tuberculosis)이다. 바람직하게는 상기 생물학적 활성제는 마이코박테리움, 바람직하게는 마이코박테리움 종의 항원이다. 보다 바람직하게는, 상기 마이코박테리움은 엠. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 카네티(M. canettii), 엠. 아프리카눔(M. africanum) 및 엠. 파라튜버쿨로시스(M. paratuberculosis)를 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 항원은 항원 85이다.
제4 요지로서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 본 발명의 제1 요지에 따른 조합물 또는 이러한 조합물의 성분 각각을 백신 제조용으로 사용하는 것에 의해 해결된다.
제 5 요지로서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 본 발명의 제1 요지에 따른 조합물 또는 본 발명의 제2 요지에 따른 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 질병에 걸려서 그 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 의해 해결된다.
제6 요지로서, 본 발명의 기초가 되는 문제는,
- 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포를 제1 성분으로 제공하는 단계;
- 생물학적 활성제를 제2 성분으로 제공하는 단계; 및
- 상기 제1 성분 및 제2 성분을 제약 조성물로 제제화하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조합물, 바람직하게는 본 발명의 제2 요지에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 의해 해결된다.
제 7 요지로서, 본 발명의 기초가 되는 문제는,
- 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포를 제1 성분으로 제공하는 단계;
- 생물학적 활성제를 제2 성분으로 제공하는 단계; 및
- 상기 제1 성분 및 제2 성분을 별도로 제제화하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조합물, 바람직하게는 본 발명의 제2 요지에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 의해 해결된다.
일개 구체예로서, 상기 제제화된 제1 성분 및 제제화된 제2 성분은 단일 패키지에 포장된다.
다르게는, 상기 제제화된 제1 성분 및 제제화된 제2 성분은 별도의 패키지에 포장된다.
보다 바람직한 구체예로서, 상기 패키지는 단일 투여 단위이거나 또는 복수의 단일 투여 단위를 포함한다.
놀랍게도 본 발명자들은 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 발현하는 그램 양성 또는 그램 음성 세균일 수 있는 세균 세포가 생물학적 활성제와 조합되어 사용될 수 있는 특히 유용한 보조제라는 것을 발견하였다. 보다 특히, 본 발명자들은 마이코박테리움 보비스, 바람직하게는 마이코박테리움 보비스 바실레 칼메테-구에린(Bacille Calmette-Guerin)(BCG), 보다 바람직하게는 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하거나 발현하는 BCG와 같은 마이코박테리움이 생물학적 활성제, 더욱 특히 다른 면역 유발성 생물학적 활성제를 사용할 때 특히 매개되는 면역반응을 유발하거나 또는 강화하는 적합한 수단이라는 것도 인식하였다. 특히 바람직한 유형의 면역반응 유발성 생물학적 활성제는 적어도 1개의 사이토카인 또는 기생충 항원, 또는 종양 또는 기생충 항원 또는 바이러스 항원을 발현하는 세포이다.
어떤 이론에 얽매이는 것은 아니나, 본 발명자들은 이러한 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드는 일단 포식용해소체 탈출 펩티드를 얻을 수 있게 된다면 세균세포 또는 생물학적 활성제로부터 유도되고 또 면역반응을 유발하기에 적합한 항원이 더욱 효과적으로 되게 한다고 본다. 즉, 포식용해소체로 세균세포가 포획될 때 생기는 항원을 그로부터 방출함으로써 면역계에 제공하면 BCG 특이적 항원의 접근성을 증가시키게 되고, 따라서 본 발명과 관련하여 사용된 더 우수한 보조제 효과를 생성한다.
펩티드를 HMC 클래스 I 제시 경로로 전달하는 종류는 기존의 BCG-특이적 면역반응 및 그의 보조제 활성을 강화시킬 수 있다.
BCG 및 보다 특히 BCG 또는 다른 미생물, 바람직하게는 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하거나 발현하는 마이코박테리움 생물의 보조제 효과는 이러한 보조제 효과 유발 미생물을 다른 또는 제2의 생물학적 활성제와 조합하거나 공동투여하는 것을 이용함으로써 이루어질 수 있는 것도 본 발명의 놀라운 발견이다. TH2 면역반응을 자극하는 다른 보조제와는 달리, 상술한 보조제, 즉 미생물은 TH1 면역반응을 유발하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 TH1 면역반응은 세포 면역 반응을 유도할 수 있는 한 유용하다. 따라서, 다른 요지로서, 본 발명은 포식용해소체 탈출 펩티드를 코딩 및/또는 발현하는 미생물의 사용과 관련되며, 상기 미생물은 보조제로서 바람직하게는 BCG, 보다 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 BCG, 가장 바람직하게는 ure C-결핍 BCG이다.
더욱 놀랍게도, 본 발명자들은 포식용해소체 탈출 펩티드를 코딩 및/또는 발현하는 미생물, 바람직하게는 BCG 또는 그의 유도체, 보다 바람직하게는 본 발명의 다양한 구체예에 기재된 바와 같은 비제한적인 rBCG:Hly를 포함한 BCG, 가장 바람직하게는 BCG:rBCG ΔureC:Hly 및 그의 유도체와 같은 ure C-결핍 BCG는, 이들이 마이코박테리움과 같은 미생물에 대해 특이적인 명확한 CD8 반응 및 또한 본 명세서에 기재 및/또는 정의된 생물학적 활성제에 의해 표시되거나 정의되는 항원에 특이적인 명확한 CD8 반응을 유도할 수 있는 한, 포식용해소체 탈출 펩티드를 갖지 않는 BCG에 비하여 훨씬 더 우수하다는 것을 밝혀내었다. 즉, 제1 구체예에서 제1 성분으로 사용되거나 지칭되며 포식용해소체 탈출 펩티드를 포함하고, 더욱 바람직하게는 ureC 음성인 미생물은, 당업자들이 예상한 것과 대조적으로 미생물 특이적 CD8 면역반응을 유도하는데 한정되지 않는다.
바람직한 구체예로서, 이러한 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드는 엘.모노시토게네스(L. monocytogenes), 리스테리오리신(Hly)의 포식용해소체 탈출 폴리펩티드이다. 리스테리오리신은 포어-형성 술프히드릴 활성화된 시토리신이며 포식용해소체 공포(vacuole)에서부터 숙주 세포의 세포질액(cytosol)로 엘. 모노시토게네스 미생물을 방출하는데 관여한다. 이러한 탈출 작용은 바실루스 서브틸리스(Bacilus subtilis), 약독화된 살모넬라 종. 균주(attenuated Salmonella ssp.strains) 및 마이코박테리움과 같은 다양한 세균 세포 뿐만 아니라 국제 특허출원 PCT/EP2004/004345호에 기재된 세균 세포로 전달된다. 또한 국제특허출원 WO 99/101496호는 생물학적 활성 리스테리오리신 융합 단백질을 분비하는 재조합 마이코박테리움 보비스 균주를 개시한다. 본 발명에 따른 조성물의 제1 성분을 형성하는 세균 세포는 엔도솜 막을 천공하는 포어 형성 메카니즘을 나타내어 우수한 면역 보호성을 초래한다.
몇 개의 포식용해소체 탈출 도메인이 존재하는 것은 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대 미국특허 5,733,151호에 기재된 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 포식용해소체 탈출 도메인은 생물 엘. 모노시토게네스(L. monocytogenes)로부터 유도되며, 상기 포식용해소체 탈출 도메인은 a) 서열 1에 도시된 바와 같은 뉴클레오티드 211 - 1,722를 포함하는 뉴클레오티드 서열, b) a)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 c) 스트린젠트(stringent) 조건하에서 상기 a) 또는 b)의 서열과 혼성화되는 뉴클레오티드 서열로부터 선택되는 핵산 분자에 의해 코딩된다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 다른 포식용해소체 탈출 폴리펩티드는 클로스트리듐 퍼프린겐스(Chlorstridium perfringens)(O/Brien DK, et al. Infect Immun. 2004 Sep; 72(9): 5204-15)로부터 얻은 헤모리신(퍼프린고리신); 비브리오, 보다 특히 비브리오 불니피쿠스(Bibrio vulnificus)(Lee SE et al., Biochem BiophysRes Commun. 2004 Nov 5; 324(1): 86-91)로부터 얻은 헤모리신; 비 스트렙토코커스(B. streptococcus)(Liu GY et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Oct 5; 101(40): 14491-14496. Epub 2004 Sep 20) 군으로부터 얻은 헤모리신/시토리신; 바실루스, 보다 특히 바실루스 세레우스(Bacilus cereus)(Moravek M et al., FEMS Microbiol Lett. 2004 Sep 1; 238(1): 107-13)로부터 얻은 헤모리신 BL; 보르데텔라, 보다 특히 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertusis)로부터 얻은 헤모리신; 대장균(Wyborn NR et al., Microbiology. 2004 May; 150 (Pt 5): 1495-505)로부터 얻은 헤모리신; 및 시겔라(Shigella)(Sharma K et al., Microbios. 2001; 106(413): 31-8)로부터 얻은 헤모리신이다.
서열 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열과 별도로, 본 발명은 또한 그와 혼성화되는 핵산 서열도 포함한다. 본 발명에서, 용어 "혼성화"는 샘브룩 등(Molecular Cloning. A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), 1.101-1.104)에 정의된 바와 같이 사용된다. 본 발명에 따르면, 양성 혼성화 신호가 55℃에서, 바람직하게는 62℃에서, 더욱 바람직하게는 68℃에서 1X SSC 및 0.1% SDS를 사용하여 1시간 동안 세척한 후에도 관찰될 수 있다면 상기 용어 "혼성화"가 이용된다. 이러한 세척 조건하에서 서열 1과 같은 뉴클레오티드 서열과 혼성화되는 서열은 본 발명에 바람직한 뉴클레오티드 서열을 코딩하는 포식용해소체 탈출 도메인이다.
상술한 바와 같은 포식용해소체 탈출 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 리스테리아(Listeria) 생물 또는 재조합 공급원, 예컨대 상술한 바와 같은 상응하는 리스테리아 핵산 분자 또는 그의 변이체를 함유하는 재조합 대장균(E. coli) 세포로부터 직접 얻을 수 있다.
포식용해소체 탈출 펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포, 보다 특히 Hly를 포함하는 마이코박테리움 세포인 세균 세포가 본 발명에 따른 조성물에 특히 바람직하다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 세균 세포는 또한 우레아제 결핍, 보다 특히 ureC 결핍이다. 이러한 생물은 BCG:rBCG ΔureC:Hly 또는 BKG로 지칭된다.
마이코박테리움, 보다 특히 마이코박테리움 보비스 바실레 칼메테-구에린(BCG)은 그 효능은 아직 의문시되지만 결핵을 예방하기 위한 생육가능한 백신으로 널리 사용되고 있다. 그럼에도 불구하고, BCG는 어린이에서 심각한 형태의 전신 결핵을 방지하거나 적어도 완화시킬 수 있다는 동의가 존재한다.
그러나, 최근 새로운 형태의 BCG가 개발되었다. 본 발명자들은 이들 새로운 형태의 BCG는 생물학적 활성제와 함께 투여될 때 보조제로서 특히 유용하다는 것을 발견하였고 따라서 이것은 본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로 사용되는 세균 세포는 바람직하게는 우레아제 결핍이다. 이러한 특징은 우레아 결핍으로 인하여 향상된 안전 특징을 초래하며, 상기 미코박테리아 세포는 포식용해소체에서와 같은 효소 활성이 필요한 환경에서는 생존하지 못할 것이다.
우레아제-결핍은 우레아제 서브유닛을 코딩하는 1개 또는 몇 개의 세포 핵산 분자, 특히 바람직하게는 우레아제 서브유닛 A를 코딩하는 ureA, 우레아제 서브유닛 B를 코딩하는 ureB 및/또는 우레아제 서브유닛 C를 코딩하는 ureC를 부분적으로 또는 완전히 불활성화시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 미코박테리아, 특히 엠. 보비스 및 엠. 튜버쿨로시스에서 ureA, ureB 및 ureC의 서열 및 그에 의해 코딩되는 단백질은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Reyrat et al. (1995) 및 Clemens et al. (1995)에 의해 기재된다.
바람직하게는, 우레아제-결핍 박테리아 균주는 우레아제 서브유닛 코딩 핵산 서열 및/또는 발현 제어 서열에서 1개 또는 몇 개의 뉴클레오티드의 결실 및/또는 삽입에 의해 얻을 수 있다. 결실 및/또는 삽입은 상동 재조합, 트랜스포손 삽입 또는 다른 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다.
특히 바람직한 구체예로서, ureC 서열은 예컨대 Reyrat 등(상기참조)에 의해 기재된 바와 같이, 선택 마커 유전자에 의해 파괴된 ureC 유전자를 함유하는 자살 벡터를 작성하고, 상기 벡터를 사용하여 표적 세포를 형질전환시키며 또 우레아제 음성 표현형을 갖는 선택 마커 양성 세포를 스크리닝하는 것에 의해 불활성화된다.
본 발명에 따르면, 마이코박테리움의 다양한 종, 즉 엠. 보비스, 엠. 튜버쿨로시스, 엠. 미크로티(M. microti), 엠 스메그마티스(M. smegmatis), 엠, 카네티, 엠 마리눔(M. marinum) 또는 엠. 포르투이툼(M. fortuitum)이 본 발명에 따른 조성물의 제1 성분을 형성하는 세균 세포로서 사용될 수 있다. 상술한 특징 중의 하나 또는 모두를 나타내는, 즉 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하거나 발현하며 우레아제 음성, 보다 특히 ureC 음성인 다른 미생물, 바람직하게는 세포내 미생물이 본 발명의 범위에 속한다.
다른 구체예로서, 각 세균 세포는 약독화(attenuated)된다. 보다 바람직한 구체예로서, 세균 세포는 약독화되지만, 여전히 생존하고 있으며 보다 특히 TH1 반응을 유발하기에 적합하다.
보다 바람직한 구체예로서, 각 세균 세포는 살아있는 세균 세포이다.
다른 구체예로서, 상기 세균 세포는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 포유동물에서 면역반응을 유발한다는 것은 이러한 펩티드 또는 폴리펩티드가 포유동물의 면역계 또는 그의 일부에 노출되면 B 세포 매개된 면역반응이 생성될 수 있음을 의미한다. 그러나, 다르게는 면역반응은 T 세포 매개된 면역반응, 보다 바람직하게는 MHC 클래스 1-제한된 CD8 T 세포 반응이다.
보다 바람직하게는, 이러한 펩티드 또는 폴리펩티드는 자가항원, 종양 항원, 바이러스 항원, 기생충 항원, 세균 항원 및 그의 면역원성 단편을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 면역원성 단편은 여전히 면역반응을 유발할 수 있는 항원의 부분이다. 특히 바람직한 항원은 이하에 더욱 자세하게 기재된 플라스모디움의 gp190/MSP1 단백질이다. 더욱 바람직한 바이러스 항원은 이하에 더욱 자세하게 기재된 바와 같은 HCMV의 조밀소체이다. 다른 항원은 튜버쿨로시스, 보다 특히 마이코박테리움 튜버쿨로시스, 엠. 보비스, 엠. 카네티, 엠. 아프리카눔 및 엠. 파라튜버쿨로시스로부터 특이적으로 면역 반응을 유발하기에 적합한 항원이다. 특히 바람직한 항원은 항원 85이다. 바람직한 구체예로서 이러한 항원은 제2 성분이다.
본 명세서에서 항원이라 지칭할 경우, 이 용어는 그의 단편 또는 돌연변이 형태도 포함하는 것임을 당업자들이라면 잘 숙지하고 있을 것이다. 그의 단편 또는 돌연변이 형태는 그러한 돌연변이 형태 또는 단편이 전장(full-length) 또는 야생형 항원의 적어도 1개의 특징을 나타내는 한 각 항원으로 간주된다. 바람직하게는, 이러한 특징은 본 명세서에 기재된 바와 같이 면역반응, 보다 바람직하게는 제1 성분 또는 보조제와 함께 또는 조합되어 사용될 때 면역반응을 유발하는 그의 능력이다. 이것은 폴리펩티드 및 단백질에도 마찬가지로 적용된다.
본 명세서에서 핵산 및 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 핵산으로 지칭할 경우 이 용어는 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 핵산, 경우에 따라 유전자 암호의 겹침(degeneracy) 측면 또는 서열을 각 숙주 또는 제조 생물의 코돈 사용에 적응시킬 필요성 측면에서 본 명세서에 바람직한 것으로 정의된 그의 단편 또는 돌연변이 형태를 포함함을 당업자들이라면 또한 숙지하고 있을 것이다.
폴리펩티드, 단백질 또는 항원이 생물로부터 유도된다는 용어는 각 폴리펩티드, 단백질 또는 항원의 아미노산 서열이 각 생물 중의 하나이라는 것을 의미하며, 따라서 상기 서열 및 상응하는 그에 대한 핵산은 그의 단편 및 돌연변이 형태일 수 있다.
포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드는 상기 조성물의 제2 성분일 수 있음은 잘 알 수 있다. 본 발명의 범위에서 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드의 일부이다. 바람직하게는, 이러한 융합 폴리펩티드는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드 또는 그러한 특징을 여전히 갖는 그의 도메인을 포함하며, 상기 융합 폴리펩티드는 또한 포식용해소체 탈출 도메인, 바람직하게는 본 발명의 제1 성분의 구체예와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 포식용해소체 탈출 도메인을 포함한다. 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 폴리펩티드의 도메인은 그러한 펩티드가 세균 항원일 경우 미생물, 바람직하게는 마이코박테리움 속, 보다 바람직하게는 마이코박테리움 튜버쿨로시스 또는 마이코박테리움 보비스로부터 유도될 수 있다. 상기 도메인은 적어도 6개, 바람직하게는 적어도 8개의 아미노산을 갖는다. 상기 면역원성 도메인은 바람직하게는 천연 마이코박테리움 폴리펩티드의 일부이다. 그러나, 1개 또는 몇 개의 아미노산을 치환, 결실 및/또는 부가하는 것에 의해 천연 면역원성 도메인으로부터 유도될 수 있는 변성 면역원성 도메인도 본 발명의 범위에 속한다. 바람직한 구체예로서 상기 도메인은 플라스모디움의 gp190/MSP1 단백질의 도메인이다.
일개 구체예로서, 융합 단백질은 재조합 핵산 분자, 즉 서열 1에 따른 핵산 분자에 의해 코딩된다. 이 핵산 분자는 시그널 펩티드 코딩 서열, (뉴클레오티드 1 내지 120), 면역원성 도메인을 코딩하는 서열(뉴클레오티드 112 내지 153), 펩티드 링커 코딩 서열(뉴클레오티드 154 내지 210), 포식용해소체 도메인을 코딩하는 서열(뉴클레오티드 서열 211 내지 1722), 다른 펩티드 링커 코딩 서열(뉴클레오티드 1723 내지 1800) 및 랜덤 펩티드를 코딩하는 서열(뉴클레오티드 1801 내지 1870)을 포함한다. 상응하는 아미노산 서열은 서열 2에 도시된다.
특히 바람직한 구체예로서, 보다 특히 제1 성분이 rBCG:H1y 또는 rBCGΔureC:Hly 일 때 제2 성분은 생물학적 활성제, 보다 특히 유전자 조작된 세포이다. 바람직하게는, 상기 유전자 조작된 세포는 진핵생물 세포이다. 보다 바람직하게는, 이러한 유전자 조작 세포는 1개 이상의 사이토카인을 발현한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 사이토카인은 다른 세포의 행동 및 특징에 영향을 주는 분비된 단백질이다. 바람직한 사이토카인은 인터루킨, 케모카인, 림포카인, 모노카인 및 생장인자이다. 특히 바람직한 사이토카인은 인터루킨 및 인터페론이며, 바람직한 인터루킨은 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-12, 바람직하게는 인터루킨-2이며, 인터페론은 바람직하게는 인터페론-알파, 인터페론-베타 또는 인터페론-감마, 보다 바람직하게는 인터페론-감마이다.
본 명세서에 바람직하게 사용된 바와 같이, 유전자 조작 세포는 외생 유전자 물질을 삽입하는 것에 의해 세포에 존재하는 유전자 구성이 변형된 세포이다. 이러한 유전자 구성의 변형은 진정으로 외래 핵산이도록 또는 내생 유전자 물질의 일부를 활성화시키도록 세포에 존재하지 않던 유전자 물질의 도입을 포함함으로써, 이러한 외생 유전자 물질이 존재하지 않거나 상기 외생 유전자 물질이 존재하지 않아 활성인 경우, 외생 유전자 물질은 언제나 유전자 물질인 것은 아니지만, 지금까지는 활성 물질일 수 있다. 이러한 변형을 달성하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예컨대 외생 DNA 분자는 칼슘 포스페이트 석출법, 바이러스 벡터 기술, 전기영동법, 리포펙션(lipofection), 아데노-관련 바이러스 계와 같은 바이러스성 벡터 계, 미량주입법 또는 바이올리스틱(biolistic) 수법에 의해 세포에 도입될 수 있다. 이러한 유전자 조작의 결과는 유전자 조작 세포가 전에는 발현되지 않았던 특정 유전자 산물을 발현할 수 있는 것이다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로 기재된 세균 세포와 조합된 인터루킨, 보다 특히 인터루킨-2 및 인터페론-감마의 공발현은 생물의 면역반응, 보다 특히 TH1 반응을 증가시키는 효과적인 방법을 제공한다. 특정 세포는 비-전문적 항원 제시세포, 전문적 항원 제시세포, 종양 세포 및 수상세포와 같은 다양한 세포로부터 선택될 수 있다. 이들 세포 유형 중에서, 종양 세포가 특히 바람직하다. 이러한 종양 세포를 투여하면, 이러한 종양 세포가 도입된 암환자는 종양 백신접종 방법의 효능에 대하여 증가된 효과를 경험한다. 바람직하게는, 백신접종 과정에 사용된 세포는 본 발명에 따른 조합물을 사용하여 처리될 종양과 동일하거나 유사한 종양 성분으로부터 취한다. 국제 특허출원 WO 94/18995호에 기재된 바와 같은 유전자 조작 세포의 유리한 효과는 본 발명에 따른 조합물의 제1 성분을 형성하는 세균 세포를 사용하는 것에 의해 더욱 증가된다.
본 발명의 범위내에서 상기 전문 항원 제시세포는 본 명세서에서 생물학적 활성제로서 사용되는 수상세포이거나, 또는 생물학적 활성제의 다른 성분이며, 바람직하게는 일개 구체예로서, 상기 생물학적 활성제는 유전자 조작 세포, 보다 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 사이토카인 발현 세포이며, 상기 세포는 더욱 바람직하게는 2개의 사이토카인, 바람직하게는 인터루킨-2 및 인터페론-감마를 공발현한다. 수상 세포는 바람직하게는 종양으로부터의 항원을 로딩하며, 상기 종양은 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 보조제와 조합되어 및/또는 보조제 및 예컨대 상기 사이토카인 공발현 세포와 같은 생물학적 활성제와 조합되어 수상세포가 사용된 치료에 사용하기 위한 것이다. 수상세포의 로딩은 당업자에게 공지된 것이며, 예컨대 Vari and Hart ((2004), Cytotherapy: 6(2): 111-121)에 기재되어 있다. 이러한 수상세포는 단독으로 또는 본 명세서에 기재된 보조제, 특히 BCG 및 BKG와 조합되거나, 또는 본 명세서에 질병 치료를 위해 바람직하게 사용되는 것으로 기재된 제1 및 제2 성분과 조합되어 사용된다. 바람직하게는 이러한 질환은 본 명세서에 기재된 바와 같이 종양이다.
상기 수법을 이용하여 해결될 수 있는 바람직한 종양 및 암은 흑색종, 신장암, 유방암, 뇌종양, 전립선암, 비-소세포 폐암, 대장 암종, 및 머리 및 목에 생긴 편평세포 종양과 같은 면역원성 종양 또는 암이다.
사이토카인의 발현, 보다 특히 인터루킨-2 및 인터페론-감마의 공발현은 유전자 조작 세포에 의해 제시된 종양 항원의 효능 증가를 허용한다. 항-종양 반응의 향상은 동일 방향으로 작용하는 2개의 상이한 메카니즘에 의해 생긴다. 중심으로 향하는 측면에서, IFNγ 분비는 세포 표면에서 MHC 및 접착분자의 발현을 증가시켜 MHC I 분자에 의한 CD8+ T-세포에 대한 종양 특이적 항원을 더 우수한 제공을 초래하며, T-세포에 의한 종양 세포의 더욱 우수한 인식을 초래한다. 원심성 측면에서 종양 세포와 인접한 곳에서 IL-2 분비는 CD8+ T 세포의 활성을 증가시킨다. 지금까지, 바람직하게는 1개 이상의 사이토카인을 발현하는 유전자 조작 세포는, 바람직한 구체예로서, 사용되는 치료에 대한 종양 성분에 관련된 특정 정도이다. 물론, 다른 세포주도 사용될 수 있음을 이해하고 있으며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유전자 조작된 세포 이외에 상기 세포는 처리될 종양 성분의 특정 항원 특성을 발현하는 것이 더욱 바람직하다.
당업자들이라면 원칙적으로 상기 유전자 조작 세포는 자가 세포일 수 있음이 공지되어 있다. 이것은 본 발명에 따른 조합물을 사용하여 처리될 환자로부터 세포를 취하면, 상기 취해진 세포는 처리될 종양으로부터 취하며, 또 상기 세포는 본 명세서에 기재된 바와 같이 유전자 조작 세포가 되도록 조작된다. 따라서, 이러한 유형의 세포는 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 환자에 투여된다.
유전자 조작 세포의 효능을 증가시키기 위하여, 이들 세포는 다른 면역분자를 더 발현할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 면역분자는 면역계에 영향을 주기에 적합한 분자를 포함한다. 면역분자는 사이토카인, 접착 분자, 공자극 인자, 종양 관련된 항원, 종양 특이적 항원 및 기생충 항원을 포함한다.
다른 구체예로서, 유전자 조작 세포는 동종이형 세포이다. 바람직한 구체예로서 동종이형 세포는 동일 종으로부터 기인하지만 매우 동일한 개체로부터 기인하는 것은 아닌 세포이다. 동종이형 세포는 동일 종으로부터 유도되지만 항원적으로 다른 세포이다. 특히 바람직한 구체예로서, 동종이형 세포는 처리될 종양의 각 세포 집단에 매치된다. 보다 바람직하게는, 이러한 매치는 일부 또는 전부의 인간 림프구 항원(HLA) 클래스를 본 발명에 따른 조합물을 사용하여 치료할 환자에 맞추는 것에 관한 것이다. 그러나, 상이한 정도의 매칭이 이용될 수 있다. 보다 특히, 상기 매칭은 HLA 클래스 I 매칭일 것이다. HLA 클래스 I는 서브클래스 A, B 및 C를 포함한다. HLA 클래스 I 매치는 본 발명에 따른 조성물의 제2 성분으로 사용된 세포와 상기 조성물을 사용하여 치료될 환자에서 종양을 구성하는 세포 사이에 매치가 존재하면 주어진다.
이러한 매칭과 필요한 매칭 정도는 당업자의 통상의 기술에 속하는 것은 잘 인정되어 있다. 1개의 가능한 실험 방법은 상이한 그룹의 동물/환자에 상이한 정도의 매칭을 접종한 다음 그 효과를 조사하기 위해 종양을 접종하는 것이다. 다르게는, 상기 시험은 종양 환자에 직접 실시될 수 있다.
특히 바람직한 세포주는 인터루킨-2 및 인터페론-감마를 공발현하며 전립선 암의 치료에서 본 발명에 따른 조합물과 관련하여 제2 성분으로 사용되며 제1 성분은 rBCG:H1y 또는 rBCGΔureC:H1y인 LNCaP이다.
다른 구체예로서, 생물학적 활성제는 기생충 항원, 보다 특히 플라스모디움의 gp190/MSP1 단백질이다. 바람직하게는, 각 항원은 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium faciparum)으로부터 유도된다. 바람직하게는, 각 항원은 플라스모디움 MSP-1 단백질, 바람직하게는 플라스모디움 팔시파룸 MSP-1 단백질의 아미노산 서열로부터 유도된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 용어 기생충 항원은, 포유동물에서 면역반응, 보다 바람직하게는 TH1 반응 또는 TH1 매개 반응을 유발하기에 적합한 것인 한, 전장 항원뿐만 아니라 그의 단편을 의미하며, 더욱 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물과 관련하여, 상기 제1 성분은 가장 바람직하게는 rBCG:H1y 또는 rBCGΔureC:H1y 이다.
이 구체예는 말라리아의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 범위내에서 기생충 항원은 본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로 작용하는 세균세포, 또는 본 발명에 따른 조성물의 제2 성분으로 작용하는 진핵생물 세포에 의해 발현된다. 그러나, 이러한 기생충 항원이 본 발명의 다양한 구체예에서 특정된 바와 같은 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포에 의해 발현되는 것은 본 발명의 범위에 속한다.
pg190/MSP가 몇 개의 천연 산출 도메인으로 구성되며 또 이러한 도메인은 단독으로 또는 조합되어서 본 명세서에서 바람직하게 사용되는 기생충 항원일 수 있는 것은 인정되어 있다. gp190/MSP1은 꽤 오랫동안 말라리아로부터 백신접종하기 위한 강력한 후보로 간주되어 왔다. 그러나, 그의 제조는 상당한 노동력을 필요로 하므로 이 항원의 대량 생산이 허용되지 않는다. 이러한 측면에서, 강력한 말라리아 백신은 아직 얻을 수 없었다. 그러나, 국제 특허출원 WO 98/14583호의 기술 내용을 기초로, 플라스모디움의 항원을 대량으로 입수할 수 있게 되었다. 이러한 기생충 항원은 gp190/MSP1 항원에 한정되는 것이 아니며 플라스모디움 팔시파룸과 다른 플라스모디움 종, 예컨대 피. 비박스(P. vivax)에서 찾을 수 있음은 인정되어 있다. 상기 국제 특허출원의 기술내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되며 당업자들은 본 발명에 따른 조성물에 제2 성분으로 이것을 혼입시키도록 상기 항원 필요량을 제조한다. DNA 백신은 예컨대 Grode L, Mollenkopf HJ, Mattow J, Stein M, Mann P, Knapp B, Ulmer J, Kaufmann SH에 기재되어 있다. 미코박테리아 프로테오믹스를 백신접종 디자인에 저용한다: 미코박테리움 보비스 BCG 프라임- 결핵에 대한 Rv3407 DNA 부스트 백신접종. Infect Immun. 2004 Nov; 72(11): 6471-9.
다른 구체예로서, 생물학적 활성제는 입자 또는 바이러스 입자 그룹 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에 의해 포유류 세포의 감염후 바람직하게는 방출되는 복수개의 바이러스 입자이며, 상기 입자는 (a) 바이러스 당단백질이 매립된 지질막에 의해 둘러싸이고, (b) 바이러스 DNA 또는 캡시드를 함유하지 않으며, 또는 조밀소체이거나, 바람직하게는 인간 거대세포바이러스의 조밀 소체이다. 이러한 입자는 이하에 더욱 자세하게 기재되며, 바람직하게는 베타-헤르페스 바이러스인 인간 거대세포 바이러스에 의한 감염의 예방 및/또는 치료에 사용된다. 본 발명의 상기 요지에 따른 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 특히 관련있는 검체 군은 골수 이식할 환자이다.
면역적격(immunocompetent)인 사람에서, HCMV 감염은 약하고 비특이적 증상을 가져서 보통 인지되지 않는다. 대조적으로, 특정 위험 군의 경우, 예컨대 AIDS 환자 또는 이식 수용자와 같은 면역억제된 환자 및 출생전 감염 후, HCMV 감염은 심각한 증상을 나타내므로 보조제 및 각 입자의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 환자군을 구성한다.
국제 특허출원 PCT/EP00/01794호의 기술 내용에 따르면, HCMV의 소위 조밀 소체는 면역반응을 유도하고 또 궁극적으로 HCMV 감염으로부터 면역 보호하는 측면에서 효과적인 것으로 드러났다. 지금까지, 상기 조밀 소체는 균주에서 중복되는 방식으로 HCMV 감염으로부터 보호하는 중화 항체의 장기간 유도를 제공한다. 이것은 항체-분비성 B-림프구의 성숙을 보조하기 위해 HCMV로부터 소위 "헬퍼 세포 반응"(CD4-양성 T 림프구)의 효과적인 도입에 의해 제공된다. 부가적으로, 상기 조밀 소체는 HCMV로부터 세포독성 T-세포의 형성을 유도하기에 적합하며, 상기 유형의 림프구는 체내에서 바이러스의 확산이 생기고 이를 제한하는 HCMV 감염을 종결시키기 위해 아주 중요하다. 마지막으로, 이러한 조밀 소체는 백신의 부작용을 최소화하기에 적합하다.
조밀 소체는 HCMV 감염에 의해 유도되어 감염된 일차 인간 섬유모세포 배양의 배양 배지로 방출된다. 이들은 전자현미경하에서 가시적인 구조이며 이들 단백질 덩어리의 90% 이상은 pp65로 구성된다. 이들은 바이러스 당단백질에 의해 변형된 세포 지질막을 구비하고 세포로부터 배출되는 바이러스 입자와 필적한다. 상기 바이러스 당단백질은 그의 외피(envelope)에서 천연 구조일 수 있다. 조밀 소체는 바이러스 DNA도 바이러스 캡시드도 함유하지 않기 때문에, 이들은 비전염성이다. 이들은 확립된 방법에 의해 세포 배양액 상청액으로부터 다량으로 농축될 수 있다. 이러한 조밀 소체를 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 보조제와 조합하여 사용함으로써 예방 뿐만 아니라 치료를 위한 백신 적용이 실현될 수 있다.
조밀 소체는 입자를 특정 포유류 세포로 융합시켜서 이들의 내용물이 세포의 세포질에 들어가도록 지질 막에 의해 둘러싸인다. 상기 입자의 막은 바이러스성 당단백질을 함유하며, 이것은 바이러스 중화 항체에 대한 주요 항원을 나타낸다. 상기 입자들은 바이러스 DNA 및 캡시드를 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 또한, 이들은 T-헬퍼 세포의 형성을 자극하고 HCMV에 대하여 세포독성 T 림프구(CTL)를 도입하기 위한 필수 항원인 T-세포 항원 pp65 (ppUL83)을 함유한다.
특히 항체 및 적합한 세포 반응을 중화시킬 수 있는 항원 조합물의 특성은 상기 입자들을 HCMV에 대한 백신으로 적합하게 만든다.
또한 조밀 소체는 투여 경로와 관계없이 HCMV에 대한 백신으로 적합한 Th1 유형의 T-헬퍼 세포 반응을 유발한다.
다른 구체예로서, 바이러스성 T-세포 항원 pp65 (ppUL83)의 1개 또는 그 이상의 부분 및 1 이상의 다른 단백질의 1 또는 그 이상의 부분을 포함하는 융합 단백질을 함유하는 조밀 소체 또는 각 입자가 기재되어 있다.
이것은 상기 융합 단백질이 입자 내에 다량으로 존재하기 때문에 입자의 항원성을 최적할 수 있게 할 수 있다. 또한 1개 분자 내에서 세포성 면역반응 및 체액성 면역반응의 항원의 발현은 항원성을 뚜렷하게 증가시킬 수 있다는 것도 공지되어 있다. pp65 및 기타 단백질의 다양한 구획이 직접적으로 함께 융합될 수 있지만, 관련 단백질의 1개의 천연 성분이 아닌 4개 링커 서열이 다양한 구획 사이에 존재하게 할 수 있다. 이러한 유형의 서열은 클로닝으로 인하여 생길 수 있거나 또는 항원의 특성에 영향을 주기 위하여 의도적으로 혼입될 수 있다. 그러나, 상기 융합 단백질은 바람직하게는 융합 파트너의 1개 성분이 아닌 외래 서열을 함유하지 않는다. 이러한 구체예로서, 융합 단백질은 1개 또는 그 이상의 pp65 부분 및 1개 또는 그 이상의 다른 단백질 부분으로 구성된다.
완전한 pp65 또는 그의 1개 또는 그 이상의 부분이 융합 단백질에 존재할 수 있음은 이후에 언급된 모든 구체예에서도 적용된다. "pp65의(구성되는) 융합 단백질"이라는 용어는 본 출원의 목적에 있어서 완전 pp65에 한정되는 것으로 이해되는 것은 아니다. 융합 단백질에 존재하는 단백질의 "부분" 또는 "구획"은 유도되는 단백질의 적어도 6개, 바람직하게는 적어도 8개, 가장 바람직하게는 적어도 9, 15 또는 20개의 연속적 아미노산을 포함한다.
바람직한 구체예는 pp65 (ppUL83)과 바이러스성 당단백질 gB 또는 gH의 1개 또는 그 이상의 중성 에피토프의 융합 단백질을 포함한다. 상기 유형의 입자는 국제 특허출원 PCT/EP00/01794호에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 상기 융합 단백질은 항원-특이적 흡수를 통하여 당단백질-특이적 B 세포로 들어갈 수 있고, 이것은 다시 MHC 클래스 II와 관련하여 당단백질 및 pp65의 에피토프를 제공할 수 있다. 또한, MHC 클래스 II와 관련하여 융합 단백질의 일부는 전문적 항원 제시 세포(APC)에 의해 제공될 수 있다. 양쪽 경우에서 결과는 pp65 및 바이러스 당단백질에 대해 TH 반응의 충분히 자극을 초래한다. 이들 TH 세포는 당단백질-특이적 B-세포를 자극시킬 수 있어 MHC 클래스 II와 관련하여 pp65와 바이러스성 당단백질의 펩티드를 제공하여 동종적으로 및 이종적으로 중화 항체를 형성한다. 또한 상기 유형의 입자는 전염성 비리온처럼 세포에 흡수되며 또 pp65의 펩티드는 외인성 로딩에 의해 MHC 클래스 I 경로에 도입될 수 있다. 그에 의해 죽은 백신에 있어서는 보통과는 달리 HCMV에 대한 CTL 반응의 자극을 달성한다.
다른 바람직한 구체예로서, 입자들은 pp65 및 HCMV의 다른 단백질, 즉 IE1 단백질 (ppUL123)의 1개 또는 그 이상의 부분으로 구성되는 융합 단백질을 함유한다. 존재할 IE1 단백질의 부분은 천연 감염 중에 인간에서 세포독성 T-세포가 형성되는 것에 대항하여 생긴 것이다. IE1 단백질의 펩티드는 일부 경우에 pp65 펩티드라기 보다는 상이한 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시된다. IE1로부터 얻은 추가의 "CTL" 에피토프의 부가는 면역화후, 상이한 MHC 클래스 I 분자를 발현하는 접종된 검체가 가능한한 포괄적 방식으로 HCMV에 대한 CTL을 생성할 수 있다.
다른 바람직한 구체예로서, 입자는 pp65, HCMV 당단백질의 1개 또는 그 이상의 중화 에피토프 및 IE1의 1개 또는 그 이상의 CTL 에피토프로 구성되는 융합 단백질을 함유한다. pp65와 중화 에피토프 및 CTL 에피토프의 융합은 중화 항체 및 CTL 모두가 동시에 가능한한 포괄적인 방식으로, 즉 MHC 클래스 I 패턴에서 상이한 사람들의 최대 수만큼 접종된 검체에 의해 형성될 수 있음을 확실히 하기 위한 것이다.
다른 바람직한 구체예로서, 입자는 pp65 및 다른 인간 병원체의 1개 또는 그 이상의 에피토프의 융합 단백질을 함유한다. 다른 인간 병원체의 적합한 부분은 인간에서 중화 항체가 형성되는 것에 대한 항원이다. 이러한 "중화 항원"과 T-세포 항원 pp65의 융합을 통하여, 단리된 "중화 항원" 사용과 비교하여, 면역반응(항체 반응)의 현저한 증가를 기대할 수 있다. 언급되어야 할 이러한 "중화 항원"의 예는 B형 간염 바이러스(HBsAG 영역으로부터), C형 간염 바이러스 (예컨대 E2), 인간 면역결핍 바이러스(HIV, Env 영역으로부터), 인플루엔자 바이러스(헤마글루티닌, 뉴라미니다아제, 뉴클레오-단백질) 또는 기타 바이러스 병원체의 표면 단백질이다. 다른 적합한 인간 병원체는 헤모필루스 인플루엔자애(Haemophilus influenzae), 보르데텔라 퍼투시스, 마이코박테리움 튜버쿨로시스, 네이세리아(Neisseria), 메닝기티디스(meningitidis) 등과 같은 세균이다. 마지막으로, 플라스모디아(말라리아)와 같은 진핵생물 병원체로부터 얻은 항원은 pp65에 융합될 수 있다.
다른 바람직한 구체예로서, 상기 입자는 pp65 및 다른 병원체의 단백질의 1개 또는 그 이상의 부분으로 구성된 융합 단백질을 함유하며, 상기 병원체에 의해 자연적으로 감염될 때 인간에서 상기 융합 단백질에 대해 CTL이 생성된다. 언급될 수 있는 이러한 CTL 에피토프의 예는 HIV-1, HBV, HCV 또는 인플루엔자 바이러스의 단백질 부분이다. 이러한 과정의 목적은 인간에서 이질 병원체에 대해 보호성 CTL을 생성하기 위해 조밀 소체의 독특한 면역원성 특성을 이용하는 것이다.
다른 바람직한 구체예로서, 상기 입자는 pp65, 이질 병원체의 1개 또는 그 이상의 중화 에피토프 및 동일 병원체의 1개 또는 그 이상의 CTL 에피토프로 구성되는 융합 단백질을 함유한다. 이 융합은 접종된 검체가 보호성 항체 및 이러한 병원체에 대한 CTL을 확실히 형성할 수 있도록 하기 위한 것이다.
본 발명은 부가적으로 상이한 HCMV 균주로부터 동일 당단백질의 변이체인 적어도 2개의 상이한 당단백질을 함유하는 바이러스성 입자에 관한 것이다.
바람직한 구체예는 정확히 2개의 변이체를 함유하는데, 1개 변이체는 HCMV 타우네 균주에 상응하고, 나머지 1개 변이체는 HCMV Ad169 균주에 상응한다. 바람직한 구체예는 타우네 균주 및 Ad169 균주 모두의 당단백질 gB를 함유한다.
상기 2개 단백질은 감염된 세포 중의 재조합 조밀 소체의 막에 동일한 효율로 혼입될 수 있다. 이러한 재조합 조밀 소체는 2개의 원형 HCMV 균주에 대하여 균주 중복적 뿐만아니라 균주 특이적 중화 면역반응을 유발하기에 적합하다.
마지막으로, 본 발명은 감염성 바이러스를 완전히 갖지 않는 바이러스 입자가 제조되는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 바람직하게 사용된 바와 같이, 감염성 바이러스를 갖지 않는다는 용어는 상기와 같이 얻은 제제가 검출 수준 면에서 비감염성이라는 것을 의미한다. 입자가 HCMV에 의해 감염된 세포 집단으로부터 생성된 경우, 입자를 정제하는 동안 감염성 바이러스 입자가 따라갈 우려가 있다. 이는 백신에 있어서 결점이다.
본 발명은 상기 우려를 최소화한다. 이를 위하여, 먼저 필수 유전자에서 결실을 갖는 HCMV 균주를 생성한다. 이것은 유전자의 기능의 결실을 의미한다. 대부분의 경우, 작용성 유전자 산물의 부재를 기초로 하지만, HCMV가 더 이상 생존할 수 없도록 조절 유전자 서열의 작용이 혼란되게 할 수 있다. 이것은 예컨대 점 돌연변이, 실제의 결실, 삽입 또는 기타 돌연변이에 의해 HCMV의 핵산 서열을 변형시키는 것에 의해 실시된다. 이러한 결핍 바이러스는 HCMV에서 제거된(결실된) 유전자를 발현하는 세포에서만 복제할 수 있으므로 비리온의 어셈블리를 이용할 수 있다. 현재 일차 섬유모세포는 HCMV의 시험관내 복제에 대해 유일한 합리적으로 허용가능한 계를 나타낸다. 이러한 세포의 안정한 형질감염은 지금까지 레트로바이러스 전달법에 의해서만 가능하였다. 그러나, 이것은 백신을 제조하기 위해 이러한 세포를 사용할 때 심각한 결점이다. 본 발명의 방법은 레트로바이러스 유전자 전달없이 생성될 수 있지만 HCMV가 복제될 수 있는 안전하게 형질감염된 세포를 입수할 수 있게 한다.
바람직한 구체예는 주요 캡시드 단백질 유전자 UL86에 의해 안전하게 형질감염된 인간의 포피 섬유모세포를 포함한다. 상기 형질감염은 바람직하게는 지질-함유 보조제를 사용하여 실시하며, 매우 높은 형질감염 효율을 초래한다. 바람직한 구체예로서, 만하임에 소재하는 로쉐 다이아그노스틱스로부터 구입할 수 있는 "Fugene 시약"을 형질감염에 사용할 수 있다.
주요 캡시드 단백질 유전자 UL86이 결심된 결핍성 바이러스는 이들 세포에서 복제될 수 있다. "비-보체성" 섬유모세포가 상기 결핍성 바이러스에 의해 감염되면, 그로부터 감염성 바이러스 입자를 갖지 않는 바이러스 백신 입자를 단리할 수 있다.
감염의 우려없이 본 발명의 입자를 제조하는 다른 방법은 HCMV에 의한 감염없이 세포에서 입자를 재구성하는 것이다. 이를 위하여, 입자의 성분을 코딩하는 모든 유전자는 이들 세포에서 발현되어야 한다. 이들 유전자는 상기 목적을 위해 세포에 삽입되어야 한다.
배큘로바이러스에 의해 감염된 곤충 세포를 바람직하게는 상기 목적을 위해 사용한다. 입자의 폴리펩티드 성분을 코딩하는 유전자를 배큘로바이러스 발현 벡터에 클로닝한다. 재조합 배큘로바이러스의 생산에 이어 곤충 세포, 바람직하게는 Sf9 세포를 다양한 바이러스에 의해 공동감염시킨다. 상기 유전자는 곤충 세포에서 발현되며, 생성한 조합된 폴리펩티드는 소망하는 입자를 생성한다. 마지막으로 상기 입자는 곤충 세포에 의해 방출된다. 이것은 백신으로 사용될 수 있는 비-감염성 입자를 제조하는 1개 가능성을 나타낸다.
HCMV 주요 IE 프로모터/인헨서(MIEP)의 제어하에서 재조합 배큘로바이러스에 조밀 소체를 재구성하는데 필요한 성분을 클로닝하는 것도 다른 가능성이다. 재조합 배큘로바이러스는 포유동물 세포와 같은 고등 진핵생물 세포를 감염시킬 수 있고 또 MIEP와 같은 강한 진핵생물 프로모터의 제어하에서 외래 유전자가 이러한 세포에서 강하게 발현된다는 것을 나타낸다. 이러한 과정의 이점은 조밀 소체의 항원성 단백질의 글리코실화와 같은 중요한 변형이 곤충 세포에서가 아니라 포유동물 세포와 같이 보다 천연적인 방식으로 생길 수 있다는 점이다. 또한 백신 생산에 이미 승인된 이러한 세포주는 다수 존재한다.
다른 구체예로서, 생물학적 활성제는 항원제시 세포이며, 이러한 항원 제시 세포는 결핵균에 대하여, 보다 특히 마이코박테리움 튜버쿨로시스, 엠. 보비스, 엠. 카네티, 엠. 아프리카눔 및 엠. 파라튜버쿨로시스에 대하여 면역반응을 유발하기에 적합한 항원이다.
바람직한 구체예로서, 항원 제시 세포는 미생물, 보다 바람직하게는 엠. 튜버쿨로시스, 엠. 보비스, 엠. 카네티, 엠. 아프리카눔 및 엠. 파라튜버쿨로시스를 포함하는 군으로부터 선택되는 미생물이다. 제1 성분으로 세균 세포 및 제2 성분으로 또는 생물학적 활성제로 항원 제시 세포 또는 그러한 항원 그 자체를 포함하는 본 발명에 따른 조합물은 결핵균의 예방 및/또는 치료를 위해 바람직하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 항원은 항원 85이다.
본 발명의 범위 내에서 본 명세서에 다양한 형태로 기재된 본 발명에 따른 조성물의 제1 성분, 특히 다양한 구체예에서 포식용해소체 탈출 도메인을 갖는 미생물, 예컨대 rBCG:Hly 및 rBCG ΔureC:Hly는 작용성이므로 보조제로 사용될 수 있으며, 이는 치료할 또는 치료를 필요로 하는 환자의 면역 상태를 향상시키는데 관여함을 의미하며, 보다 바람직하게는 상기 면역상태가 TH1에 관한 것이고, 더욱 바람직하게는 면역 상태가 TH1 반응 증가를 특징으로 하며 이러한 TH1 반응은 비-처리 개인에 비하여 증가된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 제2 성분은 환자의 특정 생물학적, 생화학적, 생리학적 또는 의학 반응을 제공하는 물질인 한 제1 성분과는 물리적으로 상이거나 물리적으로 분리된다. 제1 성분 및 제2 성분이 물리적으로 분리되어 있다는 사실은 상기 2개 성분의 독립적이거나 별도 투여를 허용한다. 생물학적 활성제가 사이토카인을 발현하는 유전자 조작 세포인 경우, 보다 바람직하게는 이러한 세포가 암 세포인 경우, 특이한 면역 반응은 유전자 조작 세포에 의해 도입된 항원에 관한 것이다. 그럼에도 불구하고 작용 모드로 인하여 사이토카인이 제1 성분에서 이미 제공된 바와 같이 보조제 효과로 간주될 수 있는 전체적으로 유익한 효과를 제공함이 인식되어야 한다.
다른 특징으로서, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물 및 경우에 따라 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제 또는 기타 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 담체, 희석제, 보조제 및 부형제는 불활성 및 비독성이다. 제약 조성물은 다양한 구체예에서 다양한 방식으로 투여하기 위해 변형된다. 이러한 투여는 전신 투여 및 국소 투여뿐만 아니라 경구, 피하, 비경구, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경비, 등 내 및 안구 내를 포함한다. 바람직한 제약 조성물은 제1 및 제2 성분 모두를 함유하는 수성 또는 생리학적 완충액이다.
투여할 제약 조성물의 양은 개별 환자의 임상 상태, 투여 부위 및 방법, 투약 계획, 환자 연령, 성별, 체중 및 기타 개업의에게 공지된 인자에 따라 달리진다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예방 및/또는 치료 목적의 제약 유효량은 의학 분야에서 공지된 바와 같은 고려사항에 의해 결정된다. 바람직하게는, 상기 양은 질병 상태를 호전시키거나, 더 신속한 회복, 증상 및 의료분야의 당업자에 의해 적절한 수단으로 선택되는 기타 표지의 개선 또는 제거하는 것을 비롯한 개선을 달성하기에 유효하다.
바람직한 구체예로서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 기타 제약학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
상기 제약 조성물은 단일 복용량 투여 또는 다수회 복용량 투여를 제공하기 위하여 바람직하게 제제화된다.
일개 구체예로서, 제약 조성물 그대로 또는 그 일부로서 제1 성분 및 제2 성분은 단일 제제 또는 별도의 제제로서 동시에 제공된다. 별도의 제제인 경우, 제1 제제는 제1 성분을 함유하고 또 제2 제제는 제2 성분을 함유한다. 상기 제1 및 제2 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 제약 제제로 바람직한 구체예에서 제제화된다.
본 발명의 범위에서, 상기 제1 및 제2 성분은 개별적으로 투여된다. 바람직하게는, 제1 성분 및 제2 성분 사이의 시간 차이는 1시간 또는 1시간 미만, 바람직하게는 약 30분 이하, 보다 바람직하게는 약 15분 이하이다.
본 발명의 범위에서 상기 제1 성분 또는 제2 성분 또는 이들 성분 모두는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다양한 형태로 본 명세서에 기재된 질병을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징, 구체예 및 이점을 얻을 수 있는 이하의 도면과 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다.
도 1은 대조군과 비교하여 BKG 및 백신을 조합 투여할 때 CD8 + Tet + T 세포로 발현되는 면역 반응을 도시하는 다이아그램이다.
도 2 내지 도 4는 예방적 종양 백신접종을 위한 면역화 계획을 도시한다.
도 5 내지 도 7은 치료적 종양 백신접종을 위한 면역화 계획을 도시한다.
도 8 및 도 9는 상이한 펩티드를 사용한 자극시 IFN-감마 양성 CD8 T 세포의 갯수에 대한 상이한 면역화 계획의 효과를 도시하는 다이아그램이다.
실시예
1: 종양 백신에 대한 보조제로서
BKG
의 사용
본 실시예에서 종양 백신에 대한 보조제로서 BKG의 적합성을 결정하기 위한 실험을 기재한다. 여기서 BKG로 지칭되는 것은 리스테리아 모노시토게네스(Hly)로부터 포식용해소체 탈출 펩티드를 발현하고 또 부가적으로 ureC 결핍이다. 이러한 변형된 BCG는 rBCG:델타 ureC:Hly로 지칭한다.
기본적으로, 각 환자 및 동물 모델은 프라임-부스트법(prime-boost protocol)으로 불리는 표준 백신접종법에 의해 백신접종되어야한다. 이어, 동물을 종양 도전하에 둔다. 이러한 조건하에서 종양 도전 후 BKG/종양 세포 백신접종된 동물은 더 이상 종양을 생성하지 않거나 또는 BKG를 보조제로 갖지 않는 종양 백신접종을 받은 동물에 비하여 더 오랫동안 종양 도전을 견딜 수 있다. BKG/종양 세포 백신접종을 갖는 환자는 BKG를 보조제로 갖지 않는 종양 백신접종 받은 환자에 비하여 더 오랫동안 종양을 견딜 수 있다. 다르게 나타내지 않는 한, 이하의 물질 및 방법을 이용하였다.
세포:
이하의 세포주를 사용하였다: J558mOVA (OVA를 발현하고 또 세포막에 결합된 J558-세포), J558sOVA (OVA를 발현하고 그를 환경으로 분비하는 J558-세포) 및 EL-4OVA (OVA를 발현하는 EL-4 세포). 세포 배양액은 먼저 G418-압력하에서 14일간 두었다. 마이코플라즈마 시험은 음성이었다. 세포 갯수를 증가시키기 위해 초기 계대(passage) 후, 동물에 첫 사용하기 전에, 3개의 세포주를 10 x 106 부분으로 DMSO 와 함께 냉동시키고 또 액체 N2 에 적어도 7일간 저장하였다.
세균
사용된 세균은 BKG(rBCG 델타 ureC:Hly)로 표시하였고; 또한 "BKG"라고도 표시하였다. BKG를 7H9 완전 배지에서 생장시키고, 10% 글리세롤/PBS에서 냉동시켰다. 이 세균을 해동시키고 다시 재냉동시킬 수 있다(재냉동은 희석하기 전에만 가능).
일차 백신접종 및 뒤이은 2회 부스트-백신접종을 위해, 19.3 ㎕ = 1 x 106 BKG를 마우스에 주사하였다.
백신 제조:
냉동 세포를 해동시키고 멸균 DMEM 배지로 2회 세척하였다. 이어 세포를 멸균 DMEM에 재현탁시키고 계수하였다. 전체 주사 용적은 100 ㎕(표 1에 따라 제조)이었다. 주사하기 전에 멸균 주사기에서 세포를 방사선에 조사(150 Gy 감마 방사선)시켰다. 시험관 내 대조군: 해동 세포가 방사선 조사 전 및 조사 후에 세포주당 1 분량을 덜어내어 세포 배양액에 넣었다. 이들 대조군은 해동 후(비-조사 세포) 양호한 회수를 나타내었고 또 조사후 14일 이상 동안 세포 증식이 없었다.
마우스:
C57/B6 암컷 12주령(6주에 전달되어 와서 실험실에 6주간 순응시킴); 피하주사로 100 ㎕ 백신접종됨; 25 G 주사기; 꼬리의 베이스; 7일 후 일반적 마취하에서 0.3 ml의 혈액을 취하여 면역모니터링(OVA에 대한 테트라머)을 위해 덜어냄. 마우 스의 이용은 해당기관으로부터 승인을 받았다.
BKG 실험 #1의 계획:
0일: 일차 백신접종 (프라임)
7일: 제1 혈액 수집
28일: 제1 부스트 백신접종 (제1 부스트)
35일: 제2 혈액 수집
53일: 제2 부스트 백신접종 (제2 부스트)
60일: 제3 혈액 수집
74일: 종양 도전
사용된 마우스는 2개 실험군 및 1개 대조군으로 나뉜다:
● 백신 그룹 + BKG (n = 9): 서브그룹 #1.1, #1.3 및 #1.5 (표 1 참조)
● 백신 그룹 - BKG (n = 9): 서브그룹 #1.2, #1.4 및 #1.6
● 대조군 (n = 2): 서브그룹 #1.7
| 실험 그룹 | 세포 | BKG | DMEM [㎕] | BKG[n] | BKG[㎕] | 세포[n] | 세포[㎕] | n = |
| #1.1 | J558mOVA | + | - | 1 x 106 | 19.3 | 10 x 106 | 80.7 | 3 |
| #1.2 | J558mOVA | - | - | - | - | 10 x 106 | 100.0 | 3 |
| #1.3 | J558mOVA | + | - | 1 x 106 | 19.3 | 10 x 106 | 80.7 | 3 |
| #1.4 | J558mOVA | - | - | - | - | 10 x 106 | 100.0 | 3 |
| #1.5 | EL-4OVA | + | - | 1 x 106 | 19.3 | 10 x 106 | 80.7 | 3 |
| #1.6 | EL-4OVA | - | - | - | - | 10 x 106 | 100.0 | 3 |
| #1.7 | 대조군 | - | 100 | - | - | - | - | 2 |
| 20 |
동물의
하우징
:
S2-조건, IVC-케이지, 2 케이지; 변경 간격 3-4일.
FACS
분석:
FACS-실험은 사전조사없이 SIINFEKEL-특이적 T 세포의 양을 검출하기 위해 실시하였다. 세포 성분을 분류한 후, 혈장을 냉동시키고 추가의 평가를 위해 -80℃에서 저장하였다.
평행 시험관-실험:
세포 배양: 백신접종 및 종양 이식(tumor challenge)을 위한 세포 생성
동물 실험에 사용될 세포의 시험관내 대조군
FACS 실험에서 대조군으로 사용될 세포의 세포 배양
테트라머 생산
벡터롤로지(vectorology): IL-2, IFN 감마 및 OVA에 대한 재조합 벡터로 벡터(SINvector)를 고안하였다. 이 벡터는 LNCaP-IL-2-IFN감마 세포에 대한 마우스 종양 세포주를 생성하기 위해 사용되었다.
결과:
도 1에 도시된 바와 같은 면역학적 모니터링의 첫번째 결과는 더 많은 양의 T-세포가 보조제를 갖지 않는 동물군에서보다 보조제로서 BKG를 갖는 마우스군에서 OVA-펩티드를 잘 인식할 수 있는 경향이 있음을 보여준다. 이것은 BKG가 백신에 대한 면역학적 반응을 향상시키는 종양 백신접종에 대한 보조제라는 것을 지지해준다.
실시예
2:
BKG
를 사용한 종양 백신접종용 치료 계획의 최적화
다음은 당업자가 본 명세서에 기재된 기본적 치료 요법을 최적화하도록 하기 위해 실시예 1에 대략 기재된 치료 개념에 대한 투여 요법을 최적화하기 위한 수순이다. 재료 및 방법은 특별히 다르게 언급하지 않는 한 실시예 1에서 기재한 바와 같다.
요법 1:
IL-2, IFN 감마 및 오브알부민을 발현하는 안정하게 삼중형질감염된 J558 (H2Kb) 세포주를 사용하여, 이들 세포의 3개의 상이한 투여량, 즉 5 x 106-세포, 10 x 106-세포 및 15 x 106-세포를 마우스(C57 BL/6 (H2Kb))에 주사하였다. 각 투여에 대해 마우스 군은 5마리 동물로 구성되며 또 이들의 주사 계획은 다음과 같다: 프라임(prime) 면역화와 매 30일 마다 3회의 부스트(boost)로 이루어지며; 상기 주사는 BKG (1 x 106 CFU)를 사용하거나 사용하지 않고 실시한다. 상기 동물이 오브알부민-특이적 면역반응을 나타내는지 여부, 특히 BKG에 의해 매개된 면역반응의 증가 여부에 대해 면역학적으로 동물을 조사하였다.
요법 2:
이 실험은 일련의 예비 실험("예비 실험 1 내지 7") 및 4개의 주요 실험("실험 1 내지 4")로 구성된다.
예비 실험 1:
BKG
를 보조제로 사용하거나 사용하지 않고 백신접종 종양의 투여량 찾기
5마리 마우스(C57 BL/6 (H2Kb))로 구성된 총 14개 마우스 군을 백신접종 종양(14개 군 중의 각 2개는 동일 투여량의 백신접종처리된다)을 증가시키면서 면역화시켰다. 백신접종 종양은 피하 주사된 동종이형 J558 종양세포(H2Kb)를 발현하는 조사된 오브알부민으로 구성된다. 1 x 106 CFU 투여량의 BKG를 종양 세포와 함께 7개 군에 주사하였다. 1주뿐만 아니라 5, 9 및 13주 후에, 0.5 ml의 혈액을 동물로부터 취하고 ELISA법, 세포 내 사이토카인 염색법 또는 테트라머 염색법으로 오브알부민-특이적 면역반응을 시험하였다. BKG를 갖거나 갖지 않는 백신접종 종양의 총 7개의 상이한 세포 투여량을 이용하였다. 각 투여량은 0.1 x 106, 0.5 x 106, 1.0 x 106, 5.0 x 106, 10.0 x 106, 50.0 x 106, 100 x 106 이며, 인간에서 상응하는 임상 시험은 바람직한 범위 10 x 106 내지 300 x 106 세포의 투여량을 이용한다. 총 2개의 대조군의 마우스는 백신접종 종양처리를 받지 않았다. 1개 대조군은 BKG 주사를 맞았다.
예비 실험 2: 시험 종양 (B16
OVA
흑색종)의 투여량 찾기
이 시험에서, 4개 군의 마우스(C57 BL/6 (H2Kb))는 증가되는 투여량의 시험 종양(B16OVA 흑색종 피하주사)에 처리되었다. 종양 부피가 2 cm에 도달할 때까지 종양 생장을 모니터링하였다. 종양 부피가 상기에 도달하면, 마우스를 안락사시키고, 혈액 및 종양 물질을 회수하여 시험관 분석을 위해 저장하였다. 종양 생장이 없으면, 상기 마우스는 12주에 희생시킨다. 각 군은 5마리 마우스로 구성되며, 4개의 상이한 세포 투여량의 시험 종양, 즉 1.0 x 106 세포, 5.0 x 106, 10.0 x 106 및 50.0 x 106 세포를 사용하였다.
예비 실험 3: 보조제 투여량의 결정
예비 실험 1에서 확인된 투여량을 기준으로 하여, BKG의 투여량을 달리하며, 상기 보조제의 투여량은 예비 실험 1에서 사용된 투여량과 비교하여 10, 100 및 1000 및 0.1, 0.01 및 0.001 비율로 달리하였다. 1주뿐만 아니라 5, 9 및 13주 후, 0.5 ml의 혈액을 동물로부터 취하고 ELISA법, 세포내 사이토카인 염색법 또는 테트라머 염색법으로 오브알부민-특이적 면역반응을 시험하였다.
예비 실험 4: 투여
모드에
대한 연구
예비 실험 1에서 결정된 백신접종 종양 세포의 투여량 및 예비 실험 3에서 결정된 BKG의 투여량은 투여 모드에 따라 달리하였다. 투여 모드는 정맥내, 피부내, 복강내 및 동측적 피하주사이다. 각 투여 모드의 경우, BKG의 투여는 예비 실험 3에서 정의된 투여량의 1배, 0.1배 또는 0.01배이다. 여기서 시험된 투여 모드는 인간에 대한 가능한 임상 사용과 유사하며 보조제와 처음 접촉한 면역계의 컴파트먼트(compartment)에 대해서는 상이하다. 1주뿐만 아니라 5, 9 및 13주 후, 0.5 ml의 혈액을 동물로부터 취하고 ELISA법, 세포내 사이토카인 염색법 또는 테트라머 염색법으로 오브알부민-특이적 면역반응을 시험하였다.
예비 실험 5: 면역화 계획에 대한 연구
예비 실험 1에서 결정된 백신접종 종양 세포의 투여량 및 예비 실험 3에서 결정된 BKG 투여량을 사용하여 다음의 면역화 계획을 조사하였다:
1. 면역화 계획 1: 백신접종 종양 및 보조제(대조군)의 단일 공동투여
2. 면역화 계획 2: 이 계획은 홍역과 같은 일부 질병의 예방적 면역화에 상응하며, 3회의 기본적 면역화와 1회의 부스트(boost)가 있으며, 상기 기본적 면역화는 처음, 2주후 및 4주후에 실시하였고 부스트(추가접종)는 6주후에 투여하였다.
3. 면역화 계획 3: 이 계획은 뚜렷한 백신접종 간격으로 백신 적용에 따른 치료적 백신접종에 필수적인 것으로 드러난 게획에 상응한다. 보다 자세히는 이하의 3개의 하부계획이 정의될 수 있다.
면역화 계획 3a: 매 3주마다 백신접종(12주후 마지막 혈액 샘플 채취 및 안락사)
면역화 계획 3b: 매 6주 마다 백신접종 (25주후 마지막 혈액 샘플 채취 및 안락사)
면역화 계획 3c: 매 12주 마다 백신접종 (43주후 마지막 혈액 샘플 채취 및 안락사)
3개의 면역화 계획을 전부 반복하고, 보조제 BKG의 투여량은 예비 실험 3에서 결정된 투여량이거나, 또는 그의 10배 또는 0.1배의 투여량이다.
예비 실험 6:
BKG
를 갖거나 갖지 않는 백신접종 종양(
TRAMP
)의 투여량 찾기
TRAMP 마우스(잭슨 라보라토리 라인 번호 003135)의 총 12개 군은 문헌에 정의된 TRAMP-C1 백신접종 종양 세포 투여량(5 x 106 세포)의 0.1배, 1배 및 10배로 백신접종하였다. 상기 백신접종 종양 세포는 어떠한 유전자 변형도 없이(wtTRAMP) 사용되거나 또는 IL-2/IFN감마 형질감염된 세포이다. 마우스는 5 x 105, 5 x 106, 및 5 x 107 TRAMP 세포를 사용하여 피하주사로 면역화되었다. 6개 군은 활성 보조제인 1 x 106 CFU BKG와 함께 종양 세포처리되었다. 면역화한지 1주후 및 매 6주 후에 0.5 ml의 혈액을 채취하고 ELISA법, 세포내 사이토카인 염색법 또는 테트라머 염색법으로 TRAMP-C1-특이적 면역반응을 시험하였다. 질병의 진행상태를 모니터링하기 위해 매 12주 마다 CT를 찍었다. 영향을 받지 않는 전립선암에 걸린 TRAMP 마우스는 불필요한 고통을 없애기 위해 32 내지 35주령에 희생시킨다. 백신접종으로 인하여 질병의 진행상태에 어떠한 변화가 관찰되었는지 여부를 판단하기 위하여, 40주까지 마우스를 관찰한다.
예비 실험 7: 보조제 투여량에 대한 연구
예비 실험 6에서 측정된 백신접종 종양 세포의 투여량은 BKG 투여량에 따라 변화시켰다(예비 실험 6에서 측정된 BKG 투여량 0.1배, 1배 및 10배). 예비 실험 6과 유사하게 wtTRAMP-C1 및 유전자조작된 IL-2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포 모두를 시험하였다. 면역화한지 1주후 및 매 6주후에, 0.5 ml의 혈액 샘플을 동물로부터 채취하고 ELISA법, 세포내 사이토카인 염색법 또는 테트라머 염색법으로 TRAMP-C1 특이적 면역반응을 시험하였다. 질병의 진행상태를 모니터링하기 위해 매 12주 마다 CT를 찍었다. 40주에 마지막 혈액 샘플 채취와 안락사를 실시하였다.
실험 1:
오브알부민
계를 사용한
예방적
종양 백신접종
C57BL/6 마우스 (H2Kb)는 백신접종 종양 세포, 즉 조사된 오브알부민-발현 동종이형 J558 종양 세포(H2Kb)를 사용하여 예비 실험 1에서 정의된 투여량으로 면역화시켰다. 동물의 일부는 백신접종 종양과 함께 활성 보조제 BKG (예비 실험 3에 정의된 투여량)으로 처리하였다. 1주 후, 0.5 ml 혈액을 동물로부터 채취하고 ELISA법, 세포내 사이토카인 염색법 또는 테트라머 염색법으로 오브알부민-특이적 면역반응을 시험하였다. 4주 후 살아있는 종양 세포에 대한 상기 면역계의 반응성은 오브알부민 발현 B16 종양 세포를 피하 주사 및 예비실험 2에서 결정된 투여량에 상응하는 종양 세포의 투여량에 따른 종양 생장의 통상의 제어에 의해 결정하였다.
또한 종양-특이적 면역반응의 증가에 대한 BKG의 효과를 야생형 BCG 세균과 비교하였다. 투여 모드로서, 예비 실험 4에서 결정된 바와 같은 최고의 모드는 최고의 프라임-부스트 계획 및 최고의 연속 적용 계획을 포함하는 예비 실험 5에서 결정된 2개의 최적 면역화 계획과 조합되어 사용된다.
실험 2:
오브알부민
계를 사용한
치료적
종양 백신접종
실험 1에서 보고된 바와 같은 예방적 종양 백신접종과 대조적으로, 예비 실험 2에서 확인된 투여량을 사용하여 비-조사 시험 종양 세포를 피하 주사함으로써 C57BL/6 마우스(H2Kb)에서 종양 생장을 생기게 하였다. 종양의 직경이 0.5 cm에 도달하면 실험 1에 기재된 백신접종 계획을 시험하였다. 이 시험은 종양의 직경이 2cm에 도달하면 중지하였다. 그러나, 최대 1년간 동물을 모니터링한다. 생길 수 있는 면역학적 과정을 반영시키기 위하여, 0.5 ml 혈액을 마우스로부터 매 4주 마다 샘플링하고 실험 1에 기재된 바와 같이 면역반응을 측정하였다.
실험 3:
예방적
종양 백신접종 (
TRAMP
)
TRAMP 마우스는 6 내지 7주에 처음으로 상피세포내 종양형성을 나타내고 15주부터 전립선 암종의 현저한 임상적 사진을 나타낸다. 이러한 전립선 암종은 처음에는 국소적으로 제한되지만, 24주부터는 동물의 약 10% 정도가 전이를 나타내며 32 내지 35주부터 심각한 질병 상태가 예상될 수 있다. 예방적 종양 백신접종은 5주부터 개시한다. 보조제를 갖거나 갖지 않는 백신접종 종양 세포의 1회 주사를 이용하였다. 백신접종 종양 세포가 치명적으로 조사됨에 따라서 TRAMP 마우스로부터 유도된 전립선 암종 세포주인 TRAMP-C1 세포를 사용하였다. 백신접종 종양 세포는 유전자 조작없이(wtTRAMP) 또는 IL-2/IFN 감마-형질감염 세포로 사용된다. 또한 예비 실험에서 결정된 바와 같은 2개의 최고 면역화 계획(프라임-부스트 계획 및 장기간 계획)을 시험하였다. PCa 발달의 대조군으로서, 매 12주마다 동물을 CT 검사하였다. 이하의 군은 다음과 같이 정의될 수 있다:
HV3.1: 백신접종없음 (대조군)
HV3.2: 백신접종 종양 만 (wtTRAMP-C1 세포) 피하주사
HV3.3: BKG 백신 (wtTRAMP-C1 세포 + BKG) ) 피하주사
HV3.4: BCG 백신 (wtTRAMP-C1 세포 + BCG) ) 피하주사
HV3.5: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 백신접종 종양 만(wtTRAMP)
HV3.6: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BKG 백신(wtTRAMP)
HV3.7: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BCG 백신(wtTRAMP)
HV3.8: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같이 장기간 면역화로서 백신접종 종양 만 (wtTRAMP)
HV3.9: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같이 장기간 면역화로서 BKG 백신(wtTRAMP)
HV3.10: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같이 장기간 면역화로서 BCG 백신(wtTRAMP)
HV3.11: 백신접종 종양 만 (IL2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포) 피하주사
HV3.12: BKG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포 + BKG) 피하주사
HV3.13: BCG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포 + BCG) 피하주사
HV3.14: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 백신접종 종양 만 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV3.15: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BKG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV3.16: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BCG 백신(IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV3.17: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 장시간 면역화로서 백신접종 종양 만 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV3.18: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 장시간 면역화로서 BKG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV3.19: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 장시간 면역화로서 BCG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV3.2 내지 HV3.4 및 HV3.11 내지 HV3.13 군의 면역화 계획은 도 2에 도시되며, 도면에서 숫자는 다음을 의미한다:
1: 마우스 탄생; 주-5
2: 백신접종; 시간 0 (마우스 5주령)
3: 1주후 혈액 샘플링
4: 7주후 혈액 샘플링
5: 13주후 혈액 샘플링 및 CT
6: 19주후 혈액 샘플링
7: 25주 혈액 샘플링 및 CT
8: 31주후 혈액 샘플링
9: 37주후 혈액 샘플링 및 CT
10: 40주후 혈액 샘플링 및 마우스 안락사.
HV3.5 내지 HV3.7 및 HV3.14 내지 HV3.16 군의 면역화 계획은 도 3에 도시되며, 도면에서 숫자는 다음을 의미한다:
1: 마우스 탄생; 주-2
2: 백신접종; 시간 0 (프라임 I)
3: 1주후 혈액 샘플링
4: 2주후 백신접종 (프라임 II)
5: 4주후 백신접종 (프라임 III) (6주령)
6: 5주후 혈액 샘플링
7: 10주 후 백신접종 (부스터 백신접종)(12주령)
8: 부스터 백신접종한지 1주후 혈액 샘플링
9: 부스터 백신접종한지 7주후 혈액 샘플링
10: 부스터 백신접종한지 13주후 혈액 샘플링 및 CT
11: 부스터 백신접종한지 19주후 혈액 샘플링
12: 부스터 백신접종한지 25주후 혈액 샘플링 및 CT
13: 부스터 백신접종한지 28주후 혈액 샘플링 및 마우스 안락사.
HV3.8 내지 HV3.10 및 HV3.17 내지 HV3.19 군의 면역화 계획은 도 4에 도시되며, 도면에서 숫자는 다음을 의미한다:
1: 마우스 탄생; 주-2
2: 첫 백신접종; 시간 0
3: 1주후 혈액 샘플링
4: 6주후 제2 백신접종 (예비 실험 5에서 결정된 바와 같은 백신접종 간격)
5: 1주후 혈액 샘플링
6: 12*주후 제3 백신접종
7: 1주 혈액 샘플링 및 CT
8: 18*주후 제4 백신접종
9: 1주 혈액 샘플링
10: 24*주후 제5 백신접종
11: 1주 혈액 샘플링 및 CT
12: 30*주후 제6 백신접종
13: 1주 혈액 샘플링
14: 6주후 혈액 샘플링
15: 40주후 혈액 샘플링 및 마우스 안락사.
* 백신접종 간격은 예비 실험 5의 결과에 따라 달라진다.
실험 4:
치료적
종양 백신접종 (
TRAMP
)
모든 TRAMP 마우스는 15주령에 전립선암을 발생하고, 32주령에는 발병하여서 동물에게 임상적 문제를 초래한다. 따라서, 동물들은 24주에 면역화되어야 한다. 이 실험은 중지 기준 중의 하나가 실현되면 중지한다. 동물은 최대 40주 동안 모니터링된다. 면역학적 과정을 모니터링하기 위하여, 매 6주 마다 0.5 ml의 혈액 샘플을 마우스로부터 채취하고 실험 1과 관련하여 기재된 바와 같이 면역 반응을 연구하고 매 12주 마다 CT와 같은 영상 장치를 이용하였다. 실험 3과 관련하여 기재된 동일 종양 세포를 사용하였다.
이하의 군을 시험하였다.
HV4.1: 백신접종없음 (대조군)
HV4.2: 백신접종 종양 만 (wtTRAMP-C1 세포) 피하주사
HV4.3: BKG 백신 (wtTRAMP-C1 세포 + BKG) ) 피하주사
HV4.4: BCG 백신 (wtTRAMP-C1 세포 + BCG) ) 피하주사
HV4.5: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 백신접종 종양 만(wtTRAMP)
HV4.6: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BKG 백신(wtTRAMP)
HV4.7: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BCG 백신(wtTRAMP)
HV4.8: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같이 장기간 면역화로서 백신접종 종양 만 (wtTRAMP)
HV4.9: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같이 장기간 면역화로서 BKG 백신(wtTRAMP)
HV4.10: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같이 장기간 면역화로서 BCG 백신(wtTRAMP)
HV4.11: 백신접종 종양 만 (IL2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포) 피하주사
HV4.12: BKG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포 + BKG) 피하주사
HV4.13: BCG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP-C1 세포 + BCG) 피하주사
HV4.14: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 백신접종 종양 만 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV4.15: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BKG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV4.16: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 프라임-부스트로서 BCG 백신(IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV4.17: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 장시간 면역화로서 백신접종 종양 만 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV4.18: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 장시간 면역화로서 BKG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
HV4.19: 예비 실험 5에서 측정된 바와 같은 장시간 면역화로서 BCG 백신 (IL2/IFN 감마-TRAMP)
도 5는 HV4.2 내지 HV4.4 및 HV4.11 내지 HV4.13 군에 대한 면역화 계획 1을 도시하며, 숫자는 다음을 의미한다:
1: 마우스 탄생
2: 6주후 혈액 샘플링
3: 12주후 혈액 샘플링 및 CT
4: 18주후 혈액 샘플링
5: 24주 혈액 샘플링
6: 25주후 혈액 샘플링 및 CT
7: 30주후 혈액 샘플링
8: 36주후 혈액 샘플링 및 CT
9: 40주후 혈액 샘플링 및 마우스 안락사.
도 6은 HV4.5 내지 HV4.7 및 HV4.14 내지 HV4.16 군에 대한 면역화 계획 2 를 도시하며, 숫자는 다음을 의미한다:
1: 마우스 탄생
2: 6주후 백신접종
3: 12주후 혈액 샘플링 및 CT
4: 18주후 혈액 샘플링
5: 24주후 백신접종 (프라임 I)
6: 25주후 혈액 샘플링 및 CT
7: 26주후 백신접종 (프라임 II)
8: 28주후 백신접종 (프라임 III)
9: 30주후 혈액 샘플링
10: 34주후 백신접종 (부스터 백신접종)
11: 36주후 혈액 샘플링 및 CT
12: 40주후 혈액 샘플링 및 마우스 안락사.
도 7은 HV4.8 내지 HV4.10 및 HV4.17 내지 HV4.19 군에 대한 면역화 계획을 도시하며, 숫자는 다음을 의미한다:
1: 마우스 탄생
2: 6주후 혈액 샘플링
3: 12주후 혈액 샘플링 및 CT
4: 18주후 혈액 샘플링
5: 24주후 백신접종 (프라임 I)
6: 25주후 혈액 샘플링 및 CT
7: 30주후 백신접종 (프라임 II)
8: 31주후 혈액 샘플링
9: 36주후 백신접종 (프라임 III)
10: 37주후 혈액 샘플링 및 CT
11: 42주후 백신접종 (프라임 IV)
12: 43주후 혈액 샘플링 및 마우스 안락사.
백신접종 간격은 예비 실험 5의 결과에 따라 달라진다.
실시예
3: 전립선암을 치료하기 위한 조성물
전립선암을 치료하기에 적합한 조성물은 제1 성분으로 리스테리아 모노시토게네스 (Hly)로부터의 포식용해소체 탈출 펩티드를 발현하고 또 ure C-결핍성인 BCG를 함유한다. 이러한 변형된 BCG는 이후 rBCG:델타 ureC:Hly 이라고 지칭한다. 상기 조성물은 제2 성분으로 유전자 조작된 LNCaP 세포를 함유한다. 이들 세포는 재조합 인터루킨-2 (IL2) 및 인터페론-감마 (IFN 감마)를 발현하는 전립선 암종 세포이다. 바람직하게는, 이러한 LNCaP 세포는 거의 동몰로 사이토카인을 발현한다. 이러한 종류의 LNCaP 세포는 예컨대 국제 특허출원 WO 94/18995호에 기재되어 있다. 이러한 재조합 전립선암 세포는 사용하기 전에 이들의 복제능을 파괴하기 위하여 감마선에 조사시켰다.
상기 양 구성 성분을 포스페이트 완충 염수 용액에 현탁시키고 환자에게 투여하였다. 상기 조성물은 50 ㎕내에 1 x 106 BCG 세포 및 1 x 106 LNCaP 세포를 함유한다. 이 조성물을 정맥 내 주사하였다. 효능을 시험하기 위하여, ELISPOT 분석을 실시하였다. 이러한 ELISPOT 분석은 예컨대 Molenkopt H.J., Dietrich G., Fensterle J., Grode L., Diehl K.D., Knapp B., Sing M., O'Hagan D.T., Ulmer J. B., 및 Kaufmann S.H. Enhanced protective efficacy of a tuberculosis DNA vaccine by adsorption onto cationic PLG microparticles. Vaccine. 2004 Jul 29; 22(21-22): 2690-5에 기재되어 있다.
다른 치료 요법으로, 상술한 조성물을 1회 투여한 다음 LNCaP 세포만을 더 투여한다. 지금까지, 본 발명의 일반적 원리는 제1 성분 및 제2 성분을 상이한 빈도 및 상이한 시간 패턴으로 투여할 수 있는 점이다.
임상 시험에서 조직학 및 임상적 종양 스타디움 및 처리된 환자의 건강 상태를 기록하였다. 대리 변수는 PSA 수준의 경로 및 PSA 수준의 바람직한 경로를 갖는 환자의 수일 것이다.
환자에게 투여되는 특정 조합물로 인하여 PSA 수준 뿐만 아니라 향상된 생존율의 바람직한 경로는 LNCaP 세포만으로 투여된 것과 같이 보조제를 갖지 않은 경우에서 관찰된 효과와 비교하여 더 높았다.
실시예
4:
HCMV
백신에 대한 보조제인
BKG
의 사용
이 실시예는 인간 거대세포바이러스에 의한 감염으로부터 세포성 면역을 유도하기 위하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 HCMV 조밀 소체와 보조제인 BKG의 성공적인 조합을 보고한다. 보다 자세하게는, 세포성 면역은 아주 짧은 시간 동안 유도될 수 있다. HCMV 면역의 이러한 신속한 유도는 일생동안 자주 HCMV 감염을 위협받는 골수 이식 환자에서 특히 중요하다. 이식 환자의 경우, 표준 기준에 따라 장기간에 걸친 백신접종할 시간이 없기 때문에 신속한 세포성 면역의 생성을 필요로 한다.
이하의 백신접종 계획을 사용하였다:
항원: 조밀 소체
투여량: 20 ㎍/동물
면역화 계획: D: 0/7/21 일
C: 0/7 일
B: 0 일
보조제: 투여량: 1 x 106/동물
면역화 계획: 0일
그룹의 구조
| 그룹 | 동물 마리 수 | 백신 (동물 당) 0일 | 백신 (동물 당) 7일 | 백신 (동물 당) 21일 |
| A | 4 | |||
| B1 | 6 | 20㎍ 조밀 소체 | ||
| B2 | 6 | 20㎍ 조밀 소체 + 1 x 106 BKG | ||
| C1 | 6 | 20㎍ 조밀 소체 | 20㎍ 조밀 소체 | |
| C2 | 6 | 20㎍ 조밀 소체 + 1 x 106 BKG | 20㎍ 조밀 소체 | |
| D1 | 6 | 20㎍ 조밀 소체 | 20㎍ 조밀 소체 | 20㎍ 조밀 소체 |
| D2 | 6 | 20㎍ 조밀 소체 + 1 x 106 BKG | 20㎍ 조밀 소체 | 20㎍ 조밀 소체 |
마지막 면역화된 후 각 8 일 9일에 준비를 하였다.
상기 결과는 도 8 및 9에 도시하며, 도 9는 HCMV-특이적 펩티드 혼합물(JPT 펩티드 테크놀로지스 게엠베하 제조, 독일 베를린 소재)에 의한 자극시 105 CD8+ T 세포당 IFN-감마 양성 세포의 갯수를 도시하는 다이아그램이다. 서열은 HCMV pp65 단백질로부터 취한 것이다. 이것은 138개 펩티드 (각 15개 아미노산)의 혼합물(Pepmix)이며, 11개 아미노산의 서열 중첩을 나타낸다. 도 8은 도 9의 하나와 유사한 다이아그램이며, CD8+ T 세포의 각 갯수는 비특이적 대조 펩티드와 자극시 결정하였다. 상기 도면으로부터 알 수 있듯이, 초기 백신접종시 BKG를 보조제로 사용한 경우, 각 경우에서 IFN-감마-양성 CD8 세포의 갯수는 105 CD8 당이다. T 세포는 현저히 증가하였다. 가장 현저한 증가는 그룹 B2 및 C2에서 관찰되었다. 이것은 0일 및 7일에서의 조밀 소체가 투여되는 것에 의한 조밀 소체와 조합된 BKG에 의한 기본적 백신접종이 IFN-감마-양성 세포의 갯수를 충분히 증가시킴을 의미한다. 이것은 조밀 소체 및 BKG 모두를 조합할 때 HCMV에 대하여 세포성 면역을 유도할 수 있다는 본 발명의 놀라운 발견을 확인시켜 준다.
실시예
5: 말라리아를 치료 및 예방하기 위한 조성물
말라리아를 치료 및 예방하기 위한 조성물은 제1 성분으로 rBCG:델타 ureC:Hly를 포함하고 또 제2 성분으로 말라리아 항원 gp190/MSP1을 포함한다. 항원은 펩티드로서 존재하거나 또는 대형 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 일부로 존재할 수 있음은 인식되어 있다.
상기 조성물은 50 ㎕의 PBS 완충액에 50㎍의 MSP1 단백질 및 약 1 x 106 rBCG:델타 ure C:Hly를 포함한다. 상기 조성물을 마우스에게 피하 주사한다. 면역화한 후 면역화된 마우스의 비장 및 혈액을 수집하여 분석 방법에 사용하였다.
백신접종 과정의 진행은 ELISPOT 수법(Mollenkopf H.J., 상기 참조) 및 메로조이트 침입-억제 에세이(Blackman et al. 1990 J. Exp.Med.Volume 172 P: 379-382)를 이용하여 모니터링하였다. 우리는 MSP-1 특이적 펩티드에 의한 자극후 향상된 면역 자극과 IFN 감마 분비를 기대한다. 우리는 또한 면역화된 마우스로부터 수집된 혈청에 의해 유도된 침입 억제를 기대한다. IFN-감마 ELISPOT 및 메로조이트-억제 결과는 보호의 상관관계이다.
본 명세서, 청구범위, 서열목록 및/또는 도면에 기재된 본 발명의 특징은 개별적으로 또는 조합하여 다양한 형태로 본원발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Vakzine Projekt Management GmbH
<120> Combination of bacterial cell and a biologically acitve agent
<130> V 10001 EP
<140>
<141>
<150>
<151>
<160> 2
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 1881
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: recombinant
nucleic acid molecule
<220>
<223> CDS comprising a phagolysosomal domain (211-1722
nt) and a stop codon (1879-1881)
<400> 1
atgacagacg tgagccgaaa gattcgagct tggggacgcc gattgatgat cggcacggca 60
gcggctgtag tccttccggg cctggtgggg cttgccggcg gagcggcaac cgcgggcgcg 120
ttctcccggc cggggctgcc ggtcgagtac ctgcagtctg caaagcaatc cgctgcaaat 180
aaattgcact cagcaggaca aagcacgaaa gatgcatctg cattcaataa agaaaattca 240
atttcatcca tggcaccacc agcatctccg cctgcaagtc ctaagacgcc aatcgaaaag 300
aaacacgcgg atgaaatcga taagtatata caaggattgg attacaataa aaacaatgta 360
ttagtatacc acggagatgc agtgacaaat gtgccgccaa gaaaaggtta caaagatgga 420
aatgaatata ttgttgtgga gaaaaagaag aaatccatca atcaaaataa tgcagacatt 480
caagttgtga atgcaatttc gagcctaacc tatccaggtg ctctcgtaaa agcgaattcg 540
gaattagtag aaaatcaacc agatgttctc cctgtaaaac gtgattcatt aacactcagc 600
attgatttgc caggtatgac taatcaagac aataaaatcg ttgtaaaaaa tgccactaaa 660
tcaaacgtta acaacgcagt aaatacatta gtggaaagat ggaatgaaaa atatgctcaa 720
gcttatccaa atgtaagtgc aaaaattgat tatgatgacg aaatggctta cagtgaatca 780
caattaattg cgaaatttgg tacagcattt aaagctgtaa ataatagctt gaatgtaaac 840
ttcggcgcaa tcagtgaagg gaaaatgcaa gaagaagtca ttagttttaa acaaatttac 900
tataacgtga atgttaatga acctacaaga ccttccagat ttttcggcaa agctgttact 960
aaagagcagt tgcaagcgct tggagtgaat gcagaaaatc ctcctgcata tatctcaagt 1020
gtggcgtatg gccgtcaagt ttatttgaaa ttatcaacta attcccatag tactaaagta 1080
aaagctgctt ttgatgctgc cgtaagcgga aaatctgtct caggtgatgt agaactaaca 1140
aatatcatca aaaattcttc cttcaaagcc gtaatttacg gaggttccgc aaaagatgaa 1200
gttcaaatca tcgacggcaa cctcggagac ttacgcgata ttttgaaaaa aggcgctact 1260
tttaatcgag aaacaccagg agttcccatt gcttatacaa caaacttcct aaaagacaat 1320
gaattagctg ttattaaaaa caactcagaa tatattgaaa caacttcaaa agcttataca 1380
gatggaaaaa ttaacatcga tcactctgga ggatacgttg ctcaattcaa catttcttgg 1440
gatgaagtaa attatgatcc tgaaggtaac gaaattgttc aacataaaaa ctggagcgaa 1500
aacaataaaa gcaagctagc tcatttcaca tcgtccatct atttgccagg taacgcgaga 1560
aatattaatg tttacgctaa agaatgcact ggtttagctt gggaatggtg gagaacggta 1620
attgatgacc ggaacttacc acttgtgaaa aatagaaata tctccatctg gggcaccacg 1680
ctttatccga aatatagtaa taaagtagat aatccaatcg aatatgcatt agcctatgga 1740
agtcagggtg atcttaatcc attaattaat gaaatcagca aaatcatttc agctgcagtt 1800
ctttcctctt taacatcgaa gctacctgca gagttcgtta ggcgcggatc cggaattcga 1860
agcttatcga tgtcgacgta g 1881
<210> 2
<211> 626
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: corresponding
amino acid sequence of nucleic acid sequence 1
<400> 2
Met Thr Asp Val Ser Arg Lys Ile Arg Ala Trp Gly Arg Arg Leu Met
1 5 10 15
Ile Gly Thr Ala Ala Ala Val Val Leu Pro Gly Leu Val Gly Leu Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Ala Thr Ala Gly Ala Phe Ser Arg Pro Gly Leu Pro Val
35 40 45
Glu Tyr Leu Gln Ser Ala Lys Gln Ser Ala Ala Asn Lys Leu His Ser
50 55 60
Ala Gly Gln Ser Thr Lys Asp Ala Ser Ala Phe Asn Lys Glu Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ser Ser Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser Pro Lys Thr
85 90 95
Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys Tyr Ile Gln Gly
100 105 110
Leu Asp Tyr Asn Lys Asn Asn Val Leu Val Tyr His Gly Asp Ala Val
115 120 125
Thr Asn Val Pro Pro Arg Lys Gly Tyr Lys Asp Gly Asn Glu Tyr Ile
130 135 140
Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn Ala Asp Ile
145 150 155 160
Gln Val Val Asn Ala Ile Ser Ser Leu Thr Tyr Pro Gly Ala Leu Val
165 170 175
Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val Leu Pro Val
180 185 190
Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly Met Thr Asn
195 200 205
Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser Asn Val Asn
210 215 220
Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys Tyr Ala Gln
225 230 235 240
Ala Tyr Pro Asn Val Ser Ala Lys Ile Asp Tyr Asp Asp Glu Met Ala
245 250 255
Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala Phe Lys Ala
260 265 270
Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser Glu Gly Lys
275 280 285
Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr Asn Val Asn
290 295 300
Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys Ala Val Thr
305 310 315 320
Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn Pro Pro Ala
325 330 335
Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu Lys Leu Ser
340 345 350
Thr Asn Ser His Ser Thr Lys Val Lys Ala Ala Phe Asp Ala Ala Val
355 360 365
Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn Ile Ile Lys
370 375 380
Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala Lys Asp Glu
385 390 395 400
Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp Ile Leu Lys
405 410 415
Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro Ile Ala Tyr
420 425 430
Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile Lys Asn Asn
435 440 445
Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp Gly Lys Ile
450 455 460
Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe Asn Ile Ser Trp
465 470 475 480
Asp Glu Val Asn Tyr Asp Pro Glu Gly Asn Glu Ile Val Gln His Lys
485 490 495
Asn Trp Ser Glu Asn Asn Lys Ser Lys Leu Ala His Phe Thr Ser Ser
500 505 510
Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Val Tyr Ala Lys Glu
515 520 525
Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Ile Asp Asp Arg
530 535 540
Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Ile Ser Ile Trp Gly Thr Thr
545 550 555 560
Leu Tyr Pro Lys Tyr Ser Asn Lys Val Asp Asn Pro Ile Glu Tyr Ala
565 570 575
Leu Ala Tyr Gly Ser Gln Gly Asp Leu Asn Pro Leu Ile Asn Glu Ile
580 585 590
Ser Lys Ile Ile Ser Ala Ala Val Leu Ser Ser Leu Thr Ser Lys Leu
595 600 605
Pro Ala Glu Phe Val Arg Arg Gly Ser Gly Ile Arg Ser Leu Ser Met
610 615 620
Ser Thr
625
Claims (60)
- 제1 성분 및 제2 성분을 포함하고, 상기 제1 성분은 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포이고; 상기 제2 성분은 생물학적 활성제인 조합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 세균 세포가 우레아제-결핍인 조합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 세균 세포가 마이코박테리움(Mycobacterium) 세포인 조합물.
- 제 3항에 있어서, 상기 세포가 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) 세포인 조합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 세포의 적어도 1개의 세포 우레아제 서브유닛 코딩 핵산이 불활성화된 것인 조합물.
- 제 5항에 있어서, 적어도 1개의 세균 우레아제 C 서브유닛 코딩 서열이 불활성화된 것인 조합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 포식용해소체 탈출 도메인은 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인인 조합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 포식용해소체 도메인은,a) 서열 1에 도시된 바와 같은 뉴클레오티드 211-1,722를 포함하는 뉴클레오티드 서열;b) a)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및c) 스트린젠트(stringent) 조건하에서 상기 a) 또는 b)의 서열과 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 군으로부터 선택되는 핵산 분자에 의해 코딩되는 조합물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균 세포는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 1개의 재조합 핵산 분자를 포함하는 조합물.
- 제 9항에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 자가항원, 종양 항원, 바이러스 항원, 기생충 항원, 세균 항원 및 이들의 면역원성 단편으로부터 선택되는 조합물.
- 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 융합 폴리펩 티드의 일부인 조합물.
- 제 11항에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드는,a) 폴리펩티드로부터의 적어도 1개 도메인, 상기 폴리펩티드 도메인은 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있음, 및b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 조합물.
- 제 12항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 제9항에 정의된 바와 같은 폴리펩티드또는 그의 일부인 조합물.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 포식용해소체 탈출 도메인은 제1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 포식용해소체 탈출 도메인 중의 도메인인 조합물.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균 세포는 rBCG:Hly 또는 rBCGΔureC:Hly 인 조합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 진핵생물 세포, 보다 바람직하게는 사이토카인을 발현하는 유전자 조작 진핵생물 세포인 조합물.
- 제 16항에 있어서, 상기 사이토카인은 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-12 및 인터페론-감마를 포함하는 군으로부터 선택되는 조합물.
- 제 17항에 있어서, 상기 세포는 2개 이상의 사이토카인을 공발현하는 조합물.
- 제 18항에 있어서, 상기 세포는 IL-2 및 인터페론-감마를 공발현하는 조합물.
- 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 세포 및/또는 조성물이 투여되거나 또는 투여될 검체에 대하여 자기유래성인 조합물.
- 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 세포 및/또는 조성물이 투여되거나 또는 투여될 검체에 대하여 동종이형인 조합물.
- 제 16항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 비-전문적 항원 제시세포, 전문적 항원 제시세포, 종양 세포 및 수상세포를 포함하는 군으로부터 선택되는 조합물.
- 제 22항에 있어서, 상기 종양 세포는 면역원성 종양이고 또 종양 세포는 바람직하게는 흑색종 세포, 콩팥 암종 세포, 유방암 세포, 뇌종양 세포, 전립선암 세포, 비-소세포 폐암세포, 대장 암종, 머리 및 목의 편평세포 종양을 포함하는 군으로부터 선택되는 조합물.
- 제 16항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 동종이형 세포이며 HLA 클래스 I에 매칭되는 조합물.
- 제 16항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 사이토카인, 접착 분자, 공동-자극 인자, 종양-관련 항원, 종양 특이적 항원 및 기생충 항원을 포함하는 군으로부터 선택되는 다른 면역분자를 발현하는 조합물.
- 제 25항에 있어서, 상기 기생충 항원은 플라스모디움(Plasmodium), 바람직하게는 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 gp190/MSP1 단백질, 또는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 그의 단편인 조합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성제는 플라스모디움, 바람직하게는 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 gp190/MSP1 단백질, 또는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 그의 단편인 조합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성제가 인간 거대세포바이러스인 조합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 바람직하게는 인간 거대세포바이러스에 의한 포유동물 세포 감염후 방출되는 1개의 바이러스성 입자 또는 그의 다수이며, 상기 입자는 (a) 바이러스성 당단백질이 매립되는 지질막에 의해 둘러싸이고, 또 (b) 바이러스성 DNA도 캡시드도 함유하지 않는조합물.
- 제 29항에 있어서, 상기 입자는 T-세포 항원 pp65 (UL83)의 1개 또는 그 이상의 부분 및 pp65가 아닌 1개 또는 그 이상의 단백질의 1개 또는 그 이상의 부분을 포함하는 융합 단백질을 함유하는 조합물.
- 제 30항에 있어서, 상기 T-세포 항원 pp65는 인간 거대세포바이러스의 당단백질의 1개 또는 그 이상의 부분에 융합되며, 상기 당단백질은 HCMV 당단백질 gH, HCMV 단백질 IE1 (ppUL123) 및 HCMV 당단백질 gB를 포함하는 군으로부터 선택되는 조합물.
- 제 30항에 있어서, 상기 T-세포 항원은 HCMV 이외의 인간 병원체의 일부인 단백질의 1개 또는 그 이상의 부분에 융합되는 조합물.
- 제 32항에 있어서, 상기 병원체는 HIV-1, HBV, HCV 및 인플루엔자를 포함하는 군으로부터 선택되는 조합물.
- 제 29항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자(들)은 상이한 HCMV 균주로부터의 특정 당단백질의 변이체인 2개 이상의 당단백질의 일부를 함유하는 조합물.
- 제 34항에 있어서, 특정 HCMV 당단백질의 2개 변이체 중의 하나는 HCMV 타우네(Towne) 균주의 변이체이고 나머지 하나는 HCMV Ad169 균주의 변이체인 조합물.
- 제 29항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류 세포는 섬유모세포, 바람직하게는 포피 섬유모세포인 조합물.
- 제 29항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 치밀소체인 조합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 치밀소체, 바람직하게는 HCMV의 치밀소체, 또는 제 37항에 따른 치밀소체인 조합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 마이코박테리움(Mycobacterium), 바람직하게는 마이코박테리움(Mycobacterium) 종으로부터의 항원인 조합물.
- 제 39항에 있어서, 상기 마이코박테리움은 엠. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 카네티(M. canettii), 엠. 아프리카눔(M. africanum) 및 엠. 파라튜버쿨로시스(M. paratuberculosis)를 포함하는 군으로부터 선택되는 조합물.
- 제 39항 또는 제 40항에 있어서, 상기 항원이 항원 85인 조합물.
- 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 경우에 따라 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물.
- 의약 제조를 위한 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 제 42항에 따른 조성물 또는 상기 조합물의 각 성분의 용도.
- 제 43항에 있어서, 상기 의약은 암 및 전염병을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 용도.
- 제 44항에 있어서, 상기 암은 면역원성 종양, 보다 바람직하게는 전립선암, 흑색종, 콩팥 암종, 유방암, 뇌종양, 비-소세포 폐암세포, 대장 암종, 머리 및 목의 편평세포 종양을 포함하는 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 44항에 있어서, 상기 전염병이 말라리아인 용도.
- 제 46항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 플라스모디움의 gp190/MSP1 단백질 또는 포유동물에서 면역반응을 유발할 수 있는 그의 단편인 용도.
- 제 44항에 있어서, 상기 전염병이 HCMV 감염인 용도.
- 제 48항에 있어서, 생물학적 활성제가 제 1항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치밀 소체인 용도.
- 제 44항에 있어서, 상기 전염병이 결핵인 용도.
- 제 50항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 마이코박테리움, 바람직하게는 마이코박테리움 종의 항원인 용도.
- 제 51항에 있어서, 상기 마이코박테리움은 엠. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 카네티(M. canettii), 엠. 아프리카눔(M. africanum) 및 엠. 파라튜버쿨로시스(M. paratuberculosis)를 포함하는 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 상기 항원은 항원 85인 용도.
- 치료적 및/또는 예방용 백신 제조를 위한 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 조합물 또는 이러한 조합물의 각 성분의 용도.
- 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 조합물 또는 제 42항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질병에 걸려서 그 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
- - 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포를 제1 성분으로 제공하는 단계;- 생물학적 활성제를 제2 성분으로 제공하는 단계; 및- 상기 제1 성분 및 제2 성분을 제약 조성물로 제제화하는 단계를 포함하는, 제약 조합물, 바람직하게는 제 42항에 따른 제약 조성물의 제조방법.
- - 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 1개 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 세균 세포를 제1 성분으로 제공하는 단계;- 생물학적 활성제를 제2 성분으로 제공하는 단계; 및- 상기 제1 성분 및 제2 성분을 별도로 제제화하는 단계를 포함하는, 제약 조합물, 바람직하게는 제 42항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
- 제 57항에 있어서, 상기 제제화된 제1 성분 및 제제화된 제2 성분은 단일 패키지에 포장되는 제조 방법.
- 제 57항에 있어서, 상기 제제화된 제1 성분 및 제제화된 제2 성분은 별도의 패키지에 포장되는 제조 방법.
- 제 58항 또는 제 59항에 있어서, 상기 패키지는 단일 투여단위이거나 또는 단일 투여 단위 다수를 포함하는 것인 제조 방법.
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