KR20070063546A - 비만증 치료를 위한 비페닐-4-일-카르보닐아미노산유도체의 제조법 및 용도 - Google Patents

비만증 치료를 위한 비페닐-4-일-카르보닐아미노산유도체의 제조법 및 용도 Download PDF

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로저 비. 클라크
제프리 스테빈스
앤-마리 캠벨
크리스티아나 아쿠체
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Abstract

본 발명은 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 특정 비페닐-4-일 카르보닐아미노산 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
비페닐-4-일 카르보닐아미노산 화합물, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 제1형, 비만증, 당뇨병

Description

비만증 치료를 위한 비페닐-4-일-카르보닐아미노산 유도체의 제조법 및 용도{PREPARATION AND USE OF BIPHENYL-4-YL-CARBONYLAMINO ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OBESITY}
본 출원은 2004년 10월 15일에 출원된 미국 가출원 제60/618,975호를 우선권으로 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
본 발명은 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 특정 비페닐-4-일 카르보닐아미노산 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
제지방 체중에 비해 체지방이 과량인 비만증은 현대 사회에서 매우 일반적인 만성 질환이다. 이는 사회적 낙인효과 뿐만 아니라, 수명 단축, 및 부정적인 심리발달, 관상동맥 질환, 고혈압, 뇌졸중, 당뇨병, 고지혈증 및 특정 암을 비롯한 다수의 의학적 문제와 관련된다 (예를 들어, 문헌 [Nishina, et al., Metab. 43:554-558, 1994]; [Grundy and Barnett, Dis. Mon. 36:641-731, 1990]; [Rissanen, et al., British Medical Journa1, 301:835-837, 1990] 참조).
비만증은 문제인 채로 남아 있으며, 이의 치료는 제한적이다. 따라서, 비만증을 완화시키는데 효과적인 약제 및 치료법을 개발할 필요성이 있다.
비만증의 특징은 대체로 트리아실글리세롤의 축적으로 인한 백색 지방 조직 (WAT) 덩어리의 증가이다. 이러한 WAT 덩어리의 증가는 비만증-관련 합병증의 핵심 인자이다. 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 (DGAT, EC 2.3.1.2)는 트리아실글리세롤 생합성의 최종 단계를 촉매하는 막-결합 효소이다. DGAT 활성을 나타내는 두 가지 효소는 DGAT-1 (디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 제1형) (예를 들어, 미국 특허 제6,100,077호; 문헌 [Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998]) 및 DGAT-2 (디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 제2형) (문헌 [Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001])이다. DGAT-1 및 DGAT-2는 유의한 단백질 서열 동일성을 나타내지 않는다. 중요하게는, 비함유-DGAT-1 마우스는 고 지방식을 섭취한 경우 야생형 한배새끼에 비해 비만이 되지 않았다 (문헌 [Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000]). 비함유-AT-1 마우스는 감소된 식후 혈장 글루코스 수준 및 증가된 에너지 소모를 나타냈으나, 아마도 보존된 DGAT-2 활성으로 인하여 혈청 트리글리세리드 수준은 정상이었다 (문헌 [Smith, et al., 2000]). DGAT-1은 장 및 지방 조직에서 발현되기 때문에 (문헌 [Cases, et al., 1998]), 식이-유도된 비만증에 대한 비함유-DGAT-1 마우스의 저항을 설명하는 2가지 이상의 가능한 메카니즘이 존재한다. 먼저, 장에서 DGAT-1 활성의 제거는 트리아실글리세롤의 재형성 및 킬로미크론(chylomicron) 입자를 통한 장 세포에서 순환계로의 전달을 차단할 수 있다. 두번째로, 지방세포에서 DGAT-1 활성을 넉아웃(knock-out)시키면 WAT에서 트리아실글리세롤의 침착이 감소될 수 있다. 비함유-DGAT-1 마우스의 표현형은, 식이-유도된 비만 (DIO) 마우스에 서 DGAT-1 억제제를 사용하는 본 발명자의 연구 결과에 따르면, DGAT-1 억제제가 비만증 및 비만증-관련 합병증의 치료에 유용함을 나타냈었다.
발명의 요약
본 발명은 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 비페닐-4-일 카르보닐아미노산 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 표 및 실시예에 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는, 대상체의 비만증 및 관련 질환 치료용 또는 예방용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적은 하기의 발명의 상세한 설명에 비추어 명백할 것이다.
본 발명은, DGAT-1 (디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 제1형)의 억제, 및 비만증 및 관련 질병의 치료에 유용성을 갖는 비페닐-4-일 카르보닐아미노산 유도체, 및 그의 제약적 염 및 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르이다.
Figure 112007028495795-PCT00001
식 중에서,
Q는 O, NR11 또는 S이고;
Figure 112007028495795-PCT00002
는 0개 또는 1개의 N 원자를 함유한 방향족 6원의 고리로부터 선택된 융합 고리이고;
R1은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 독립적으로 선택되고,
상기 R1 치환체 중 2개가 (C1-C6)알킬이며 고리 A의 인접한 탄소 원자에 부착 된 경우에, 이들은 함께 결합되어 5원 내지 7원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R3은 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R4 는
Figure 112007028495795-PCT00003
로부터 선택되며, 여기서
R6은 H 또는 CH3이고,
R7은
Figure 112007028495795-PCT00004
이며, 여기서
R9는, 비닐, CF3, OH, 메톡시, SCH3, NH2, -CO2H 및 -CONH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (CH2)m페닐 (여기서, m은 0 내지 3이고, 상기 페닐 고리는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨); C 상에서 할로로 임의로 치환되며 C 또는 N 상에서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환된 피페리디닐; 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택되고,
R10은 H 또는 메틸이거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R8은 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 메톡시이고;
R5는 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되고;
R11은 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택된다.
상기 확인된 용어는 전체를 통해 하기의 의미를 갖는다:
용어 "할로"는 F, Br, Cl 및 I를 의미한다.
용어 "(C1-C4)알킬", "(C1-C6)알킬" 및 "(C2-C6)알킬"은 각각 탄소 원자수 1 내지 약 4, 탄소 원자수 1 내지 약 6, 또는 탄소 원자수 2 내지 약 6의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. 탄화수소기는 또한 알킬기의 일부로서 시클릭 알킬 단편을 포함할 수 있다. 이러한 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로프로필-메틸 및 시클로펜틸-메틸 기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자에 부착된 탄소 원자수 1 내지 약 6의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. 산소 원자는 알콕시 치환체를 분자의 나머지에 부착시키는 원자이다. 탄화수소기는 또한 알킬기의 일부로서 시클릭 알킬 단편을 포함할 수 있다. 이러한 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로 폭시, n-부톡시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸프로폭시, 시클로프로폭시, 시클로프로필메톡시, 시클로펜틸옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "(C1-C6)할로알콕시"는 탄소 상에서 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알콕시기를 의미한다. 이러한 기는, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 1-플루오로-2,2,-디클로로에톡시 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)할로알킬"은 탄소 상에서 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 이러한 기는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 디플루오로에틸, 1-플루오로-2,2-디클로로에틸, 3-클로로프로필, 4-브로모헥실 등을 포함한다.
용어 "아미노카르보닐", "(C1-C6)알킬아미노카르보닐" 및 "비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐"은 질소 원자에 의해 치환된 카르보닐 [C(=O)]기를 의미하며, 여기서 질소 원자는 각각 비치환되거나, 1개의 (C1-C6)알킬기로 치환되거나, 또는 2개의 (C1-C6)알킬기로 치환된다. 카르보닐기는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는, 예를 들어 카르복스아미도 [NH2C(=O)-], N-메틸카르복스아미도 [CH3NHC(=O)], N-메틸-N-프로필카르복스아미도 [CH3CH2CH2N(CH3)C(=O)-] 및 N,N-디에틸카르복스아미도 [(CH3CH2)2NC(=O)-] 등을 포함한다.
용어 "3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리" 및 "5원 내지 7원의 카르보시클릭 고리"는 각각 약 3개 내지 약 6개의 탄소 원자, 및 약 5개 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유한 포화 또는 부분 불포화 고리를 의미한다. 이러한 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "히드록시-(C2-C6)알킬"은 (C2-C6)알킬기를 의미하며, 상기 알킬은 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 히드록시기로 추가로 치환된다. 이러한 기는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 5-히드록시펜틸, 3-히드록시부틸, 3-히드록시-2-에틸프로필, 6-히드록시헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐"은 질소 원자로 치환된 카르보닐 [C(=O)]기를 의미하며, 여기서 질소 원자는 1개의 (C2-C6)알킬기로 치환되며, 상기 알킬기는 히드록시기로 추가로 치환된다. 이러한 기는, 예를 들어 2-히드록시에틸아미도-, 3-히드록시프로필아미도, 4-히드록시헥실아미도 등을 포함한다.
용어 "아미노술포닐", "(C1-C6)알킬아미노술포닐" 및 "비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐"은 질소 원자로 치환된 S(=O)2기를 의미하며, 여기서 질소 원자는 각각 비치환되거나, 1개의 (C1-C6)알킬기로 치환된거나, 또는 2개의 (C1-C6)알킬기로 치환된다. S(=O)2기는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는, 예를 들어 아미노술포닐 [NH2S(=O)2-], N-메틸아미노술포닐-[CH3NHS(=O)2], N-메틸-N- 프로필아미노술포닐 [CH3CH2CH2N(CH3)S(=O)2-] 및 N,N,-디에틸아미노술포닐 [(CH3CH2)2NS(=O)2-] 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알킬카르보닐아미노"는 질소 원자가 카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 카르보닐기는 (C1-C6)알킬기로 추가로 치환된다. 질소 원자는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는, 예를 들어 아세틸아미노 [CH3C(=O)NH-], 프로파노일아미노 [CH3CH2C(=O)NH-] 및 i-부타노일아미노 [(CH3)2CHC(=O)NH-]기 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알킬술포닐아미노"는 질소 원자가 술포닐 [S(=O)2]기로 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 술포닐기는 추가로 (C1-C6)알킬기로 치환된다. 질소 원자는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는, 예를 들어 메틸술포닐아미노 [CH3S(=O)2NH-], 프로필술포닐아미노 [CH3CH2CH2S(=O)2NH-] 및 i-프로필술포닐아미노 [(CH3)2CHS(=O)2NH-]기 등을 포함한다.
용어 "1-모르폴리닐카르보닐" 및 "1-피페리디닐카르보닐"은 각각
Figure 112007028495795-PCT00005
및
Figure 112007028495795-PCT00006
를 의미한다.
용어 "피페리디닐"은
Figure 112007028495795-PCT00007
을 의미한다. 이 치환체의 부착 지점은 고리 상 의 N 또는 임의의 C 원자일 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 그렇게 변형된 잔기가 언급된 치환체를 하나도 가지지 않는 것에서부터 적어도 가장 많은 수 이하까지를 가질 수 있는 것을 의미한다. 치환이 화학적으로 가능하고 안정하다면 각 치환체는 그렇게 변형된 잔기 상의 임의의 수소 원자를 치환할 수 있다. 임의의 잔기 상에 2개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각 치환체는 임의의 다른 치환체와 무관하게 선택되며, 따라서 동일하거나 상이할 수 있다.
표준 아미노산 단편 약어 (예, Val, Leu, Ile, Pro 등)는 하기 표에서 2가 아미노산 단편을 기재하기 위해 사용된다. 2가 단편의 부착 지점은 단편이 질소 원자 및 카르보닐기의 탄소 원자를 통하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 표 1a에서, 단편은 질소 원자를 통해 분자에 부착되며 C(=O) 상에서 OH 기로 치환된다. 표에 기록된 바와 같이, 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 좌측이고, OH 기는 우측이다. 또한, 단편이 "L"로 표시된 경우에 그의 절대 배위는 천연 발생 아미노산 배위인 반면, 표시 "D"는 반대 절대 배위인 것으로 이해해야 한다.
실시예에 기재되는 화합물은 본 발명을 대표하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 개시된 구조, 물질, 조성물 및 방법에 대해 본 발명을 변형할 수 있으며, 이러한 변형도 본 발명의 범위 내로 간주되는 것으로 인식할 것이다.
화학식 I의 화합물의 대표적 염은, 예를 들어 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성된 통상의 비독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
염기 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 및 유기 염기와의 암모늄염, 예컨대 디시클로헥실아민염 및 N-메틸-D-글루카민을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 브로마이드, 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸술페이트, 및 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 브로마이드, 및 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제에 의해 4차화될 수 있다.
본 발명의 에스테르는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 비독성 에스테르 유도체이다. 이는, 예를 들어 아세트산, 벤조산, 만델산, 스테아르산, 락트산, 살리실산, 히드록시나프토산, 글루코헵톤산 및 글루콘산으로 제조된 에스테르 유도체를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 통상의 다양한 절차에 의해 에스테르화될 수 있다. 예를 들어, 에스테르화는 트리플루오로아세트산 무수물 및 임의로 피리딘의 존재 하에 또는 N,N-카르보닐디이미다졸과 피리딘의 존재 하에 적절한 카르복실산을 사용하여 달성할 수 있다. 당업자는 이를 성공적으로 수행하는 방법 및 다른 에스테르화 방법을 용이하게 알 수 있다. 에스테르를 형성하는 임의의 상기 방법을 수행하는 동안 화학식 I의 화합물 상의 감수성 또는 반응성 기는 보호될 필요가 있을 수 있고, 당업계에 익히 공지된 통상의 방법으로 보호기를 부가하고 제거할 수 있다.
예시되는 구조의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 흔히 가능할 것이며, 순수한 이성질체가 본 발명의 한 실시양태를 대표하는 것으로 인식될 것이다. 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심의 특성 또는 제한된 회전에 의해 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 임의의 이성질체는 (R)-, (S)- 또는 (R,S) 배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있으며, 어떤 배위든 최고 활성이다.
본 발명의 화합물이 순수, 부분 순수 또는 라세미 혼합물로 분리되는지 여부 에 관계없이 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다.
이중 결합 또는 고리에 대한 치환체 특성에 의한 기하 이성질체는 시스 (=　Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있고, 두 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 제조에 이용되는 특정 방법은 목적하는 특정 화합물에 따라 달라진다. 특정 잔기 및 각종 잔기 상의 특정 치환체의 선택과 같은 요인들은 모두 본 발명의 특정 화합물의 제조에 수행되는 경로에서 중요한 역할을 한다. 이들 요인은 당업자에게 용이하게 인식된다.
임의의 특정 화합물을 합성하는데 있어, 당업자는 특정 치환체를 함유하는 화합물의 합성을 위해 보호기의 사용이 요구될 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 보호기, 및 이러한 기를 첨가 및 제거하는 적절한 방법에 대한 설명은 선행 기술에서 찾아볼 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis ; Wiley: New York, (1999)] 참조).
하기 반응식에서, 당업자는 실제로 사용되는 시약 및 용매가 당업계에 익히 공지된 여러 시약 및 용매로부터 선택하여 유효한 등가물일 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 특정 시약 또는 용매가 하기 반응식에 나타나는 경우에, 이들은 특정 반응식을 시행하기 위한 바람직한 조건의 예시적인 예를 의미한다. 첨부된 텍스트에서 확인되지 않은 약어는 본원에서 하기 "약어 및 약성어" 부분에 나타낸다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 나타낸 방법 및 그에 대한 명백한 별법에 의해 용이하게 입수가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조
화학식 I의 본 발명의 비페닐-4-일-카르보닐아미노산 유도체의 제조는 하기에 기재되는 방법 및 반응식에 의해 달성할 수 있다. 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 VI, 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XIII의 특정화합물의 제조 방법은 하기의 실험 절차로 또한 기재된다.
'A'가 벤조 잔기인 화학식 V의 화합물은 PCT/US04/14036에 기재된 방법 및 당업계에 공지된 다른 방법, 예컨대 (a) 2-클로로-5-시아노-벤조-티아졸 및 2-클로로-6-시아노벤조티아졸 (WO 2002/000633); (b) 5-아세트아미도-2-클로로-벤조-티아졸 (문헌 [Sharpe, et al., J. Med. Chem. 15:523-529, 1972]); (c) 6-아세트아미도-2-클로로벤조티아졸 (문헌 [Katz, J. Am. Chem. Soc. 73:4007-4010, 1951]); (d) 2-클로로-5-벤조티아졸-카르복스아미드, 2-클로로-N-메틸-6-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N-에틸-5-벤조티아졸-카르복스아미드, 2-클로로-N,N-디메틸-5-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N,N-디메틸-6-벤조-티아졸-카르복스아미드, 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-5-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-6-벤조티아졸카르복스아미드 및 2-클로로-7-모르폴리노카르보닐-벤조티아졸 (미국 특허 제3,654,296호); (e) 6-부톡시-2-클로로-벤조티아졸 (문헌 [Bordi, et al., Farmaco 49:153-166, 1994]); (f) 2-클로로-6-이소프로폭시-벤조티아졸, 2-클로로-5-시아노-벤족사졸 및 5-시아노-2-메틸티오벤조티아졸 (유럽 특허 출원 EP1308439A1); (g) 2-클로로-5-메틸술포닐-벤족사졸 (문헌 [Lok, et al., J. Org. Chem. 61:3289-3297, 1996]); (h) 2-클로로-5-시아노벤족사졸 (유럽 특허 출원 EP1308439A1)에 의해 제조할 수 있다. 'A'가 헤테로아릴 잔기, 예컨대 피리도 또는 피리미도 잔기인 화학식 V의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 (a) 2-클로로-[1,3]티아졸로-[4,5-b]피리딘 (문헌 [Viviani, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 130:395-404, 1993]); (b) 2-클로로-5-메틸[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘 (미국 특허 제5,496,816호); (c) [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올 (미국 특허 제5,077,287호); (d) [1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-티올 및 [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-티올 (WO 2003/039258); 및 (e) 6-클로로[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-티올 (WO 2003/006470)과 같은 화합물 및 화학식 V에 관련된 중간체를 위해 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
달리 명시하지 않는다면, Q, A 및 R1 내지 R11은 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112007028495795-PCT00008
반응식 1에서, 화학식 IIa의 보론산 에스테르 유도체는, X가 할로, Pd 촉매 및 보론산 에스테르 (예, 피나콜 보란)인 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 제조한다. 이어서, 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 (스쯔끼(Suzuki) 조건) 하에서 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시킴으로써 "방법 A"에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 IIa의 화합물을 또한 스쯔끼 조건하에서 화학식 VII의 아닐린과 커플링시켜 화학식 III의 비페닐 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 산 촉매 (예, HCl)의 임의의 존재하에서 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 방법 B에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
커플링제, 예컨대 N, N'-디이소프로필카르보디이미드의 임의의 존재 하에서 R'이 H인 화학식 VI의 화합물을 R4'이
Figure 112007028495795-PCT00009
인 화학식 VIII의 아미노산 유도체와 추가로 반응시켜 중간체를 수득하였으며, 이를 (R'"이 알킬인 경우) 염기성 조건, 예컨대 LiOH, THF 및 물 하에서 가수분해시키거나, 또는 (R'"이 벤질인 경우) H2 및 적합한 촉매를 사용하여 수소화시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
방법 B에서 사용하는 화학식 III의 중간체는 또한 반응식 2에 개관된 별법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007028495795-PCT00010
예를 들어, 화학식 II의 화합물을 스쯔끼 조건 (Pd 촉매 및 염기) 하에서 화학식 IX의 니트로페닐보론산 유도체와 커플링시켜 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XI의 중간체를 환원시켜 (예, H2 Pd/C 또는 Fe/HCl) 화학식 III의 아미노비페닐 화합물을 수득한다. 별법으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 X의 보호된 아미노보론산 유도체와 커플링시킨 후에 보호기를 제거함으로써 화학식 III의 중간체를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조는 또한 반응식 3에 예시되는 바와 같이 방법 C에 의해 달성할 수 있다.
Figure 112007028495795-PCT00011
상기 경로에서, 화학식 XIa의 니트로비페닐 화합물은 상응하는 산 클로라이드 (예, (COCl)2 사용)로 전환된 후에 염기의 임의의 존재 하에서 R4'이
Figure 112007028495795-PCT00012
인 화학식 VIII의 아미노산 유도체와 커플링시킴으로써 화학식 XII의 화합물로 전환된다. 별법으로, 화학식 XII의 화합물은 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 다른 표준 커플링제의 존재 하에서 화학식 XIa의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 XII의 화합물 중 니트로 기를, 예를 들어 H2 및 Pd/C 또는 Fe/HCl로 환원시켜 화학식 XIII의 중간체 화합물을 제조한다. 화학식 XIII의 화합물을 산 촉매 (예, HCl)의 존재하에서 화학식 V의 화합물로 환원시킨 후에 반응식 1에서와 같이, 가수분해 또는 수소화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 화합물은, 반응식 4에 예시되는 바와 같이, 화학식 XIV의 아닐린을, 예를 들어 산 조건 (예, n-부탄올 중 HCl) 하 90 ℃에서 화학식 V의 중간체와 반응시킴으로써 제조한다.
Figure 112007028495795-PCT00013
본 발명의 특정 실시양태는 하기 실시예 및 표 1 내지 7에서 발견할 수 있다. 이들 실시예 및 표에 기재된 화합물은 본 발명을 대표하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 개시된 구조, 물질, 조성물 및 방법에 대해 본 발명을 변형시킬 수 있으며, 이러한 변형도 본 발명의 범위 내로 간주하는 것으로 인식할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
질량 스펙트럼
화학적 이온화 질량 스펙트럼 (CI-MS)은 J ＆ W DB-5 컬럼 (0.25 μM 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 갖는 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 5890 기체 크로마토그래프 를 장착한 휴렛 패커드 5989A 질량 분석기로 얻었다. 이온 공급원을 250 ℃에서 유지하고, 50 내지 800 amu로부터 스캔 당 2초로 스펙트럼을 스캐닝하였다.
액체 크로마토그래피 - 전기분무 질량 스펙트럼 (LC-MS) 데이타는 4가지 요소인 펌프, 254 nm로 설정된 가변 파장 검출기, YMC Pro C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120A), 및 전기분무 이온화를 사용하는 핀니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분석기가 장착된 휴렛-팩커드 1100 HPLC를 이용하여 얻었다. 공급원 내의 이온 수에 따라 가변적 이온 시간을 이용하여 120 내지 1200 amu로 스펙트럼을 스캐닝하였다. 용출액은 A: 0.02％ TFA 함유 물 중 2％ 아세토니트릴, 및 B: 0.018％ TFA 함유 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 유속 1.0 mL/분으로 3.5분 동안 10％ B에서 95％ B의 구배로 용출하였고, 초기에는 0.5분 동안 및 최종 0.5분 동안 95％ B로 유지하였다. 총 실시 시간은 6.5분이었다. 하기에 제공되는 실시예 및 표에서, HPLC 체류 시간과 함께 LC-MS 데이타가 주어졌다.
NMR 스펙트럼
통상의 1차원 NMR 분광법은 300 MHz 또는 400 MHz 베리안-머큐리-플러스(Varian Mercury-plus) 분광기 상에서 수행하였다. 캠브리지 이소토프 랩스(Cambridge Isotope Labs)로부터 입수한 중수소화 용매 중에 샘플을 용해시키고, 5 mm ID 윌매드(Wilmad) NMR 튜브로 옮겼다. 스펙트럼을 293 ˚K에서 수득하였다. 케미칼 시프트는 ppm 단위로 기록되었으며, 적절한 용매 신호를 참조하였고, 예컨대 1H 스펙트럼에서는 DMSO-d 6의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경 우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm, CDCl3의 경우 7.26 ppm; 13C 스펙트럼에서는 DMSO-d 6의 경우 39.5 ppm, CD3CN의 경우 1.3 ppm, CD3OD의 경우 49.0 ppm, CD2Cl2의 경우 53.8 ppm, CDCl3의 경우 77.0 ppm이다.
약어 및 약성어
하기 약어를 본원에서 사용하는 경우에, 이들은 하기의 의미를 갖는다:
Ala 알라닌
바이오티지(Biotage(등록상표)) 중간-압력의 실리카 겔 크로마토그래피, 바이오티지 인크.(Biotage Inc.)/다이악스 코포레이션(Dyax Corp.)사의 장치 이용
CDCl3 중수소화 클로로포름
셀라이트(Celite(등록상표)) 규조토 여과제, 셀라이트 코포레이션 (Celite Corp.)사로부터 입수가능
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ee 거울이성질체적 초과량
EI-MS 전자 충격-질량 분석기
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Ile 이소류신
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
Leu 류신
min 분
MS 질량 분석기
NMR 핵 자기 공명
Phe 페닐알라닌
p.o. 경구로
Pro 프롤린
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
Val 발린
본원에 기재된 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 실시예는 본원에 기재된 발명을 추가로 예시하기 위해 제공하나, 이들은 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 파악하지 않아야 한다.
중간체의 제조
화학식 II 의 화합물
중간체 II-1: 메틸 4- 브로모 -2- 메톡시벤조에이트
Figure 112007028495795-PCT00014
단계 1. 4- 브로모 -2- 히드록시벤조산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00015
t-부틸 니트라이트 (5.10 g, 49.5 mmol)를 CH3CN (50 mL) 중 염화구리(II) (8.80 g, 39.4 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 빙욕조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 4-아미노살리실산 (5.00 g, 32.7 mmol)을 소량 부분씩 30분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 CH3CN (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물을 20% HCl (200 mL)로 붓고, Et2O (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 20% HCl (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 Et2O (300 mL) 중에 용해시키고, 15% NaOH (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 Et2O (100 mL)로 세척하고, 20% HCl을 사용하여 pH를 약 1로 맞추고, Et2O (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 고체를 CHCl3로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 2.5 g (35%)을 결정질 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 특징규명 또는 정제없이 사용하였다.
단계 2. 메틸 4- 브로모 -2- 메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00016
4-브로모-2-히드록시벤조산 (1.00 g, 4.61 mmol)을 아세톤 (25 mL) 및 요오도메탄 (1.15 mL, 18.4 mmol) 중에 용해시키고, K2CO3 (2.55 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 환류에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(등록상표) 컬럼; 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 0.955 g (85%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z 245.0 (MH+); 체류 시간 3.13분.
Figure 112007028495795-PCT00017
중간체 II-2: 메틸 4- 브로모 -2- 메틸벤조에이트
Figure 112007028495795-PCT00018
4-브로모-2-메틸벤조산 (2.00 g, 9.30 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중 아세틸 클로라이드 (1.70 mL, 23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 이로써 표제 화합물 1.96 g (92%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00019
중간체 II-3: 메틸 4- 브로모 -2- 클로로벤조에이트
Figure 112007028495795-PCT00020
4-브로모-2-클로로벤조산 (1.00 g, 4.25 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중 아세틸 클로라이드 (1.70 mL, 23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 이로써 표제 화합물 0.84 g (80%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00021
화학식 III 의 중간체 화합물의 제조
중간체 III -1: 메틸 4'-아미노-3- 메틸비페닐 -4- 카르복실레이트
Figure 112007028495795-PCT00022
단계 1. 메틸 3- 메틸 -4'- 니트로비페닐 -4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00023
톨루엔 (12 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.00 g, 4.37 mmol) 및 4-니트로페닐보론산 (2.91 g, 17.5 mmol)의 용액에 Na2CO3 (3.70 g, 34.9　mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 착물을 디클로로메탄 (0.71 g, 0.87 mmol), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (6 mL)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 단리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1.32 g (89%)을 수득하였다. GC/MS m/z 271 (M+); 체류 시간 13.00분.
Figure 112007028495795-PCT00024
단계 2. 메틸 4'-아미노-3- 메틸비페닐 -4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00025
철 분말 (1.04 g, 18.6 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중 메틸 3-메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복실레이트 (0.63 g, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진한 HCl (0.93 mL, 1.9　mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.338 g (75%)을 수득하였다. LC/MS m/z 242.3 (MH+); 체류 시간 2.27분.
Figure 112007028495795-PCT00026
중간체 III -2: 메틸 4'-아미노-3- 클로로비페닐 -4- 카르복실레이트
Figure 112007028495795-PCT00027
단계 1. 메틸 3- 클로로 -4'- 니트로비페닐 -4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00028
톨루엔 (8 mL) 중 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (0.40 g, 1.6 mmol) 및 4-니트로페닐보론산 (0.67 g, 4.0 mmol)의 용액에 Na2CO3 (1.02 g, 9.62 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 착물을 디클로로메탄 (0.03 g, 0.03 mmol), 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 단리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.275 g (59%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00029
단계 2. 메틸 4'-아미노-3- 클로로비페닐 -4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00030
철 분말 (0.99 g, 17.7 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중 메틸 3-클로로-4'-니트로비페닐-4-카르복실레이트 (0.64 g, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진한 HCl (0.88 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.453 g (98%)을 수득하였다. LC/MS m/z 262.4 (MH+); 체류 시간 2.39분.
Figure 112007028495795-PCT00031
중간체 III -3: 메틸 4'-아미노-3- 메톡시비페닐 -4- 카르복실레이트
Figure 112007028495795-PCT00032
단계 1. 메틸 3- 메톡시 -4'- 니트로비페닐 -4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00033
톨루엔 (10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (0.95 g, 3.9 mmol) 및 4-니트로페닐보론산 (1.29 g, 7.75 mmol)의 용액에 Na2CO3 (1.85 g, 17.4　mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 착물을 디클로로메탄 (0.06 g, 0.08 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 단리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.675 g (61%)을 수득하였다. LC/MS m/z 287.9 (MH+); 체류 시간 3.14분.
단계 2. 메틸 4'-아미노-3- 메톡시비페닐 -4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00034
철 분말 (0.58 g, 10 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 메틸 3-메톡시-4'-니트로비페닐-4-카르복실레이트 (0.38 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진한 HCl (0.52 mL, 1.0　mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.279 g (정량적 수율)을 수득하였다. LC/MS m/z 258.3 (MH+); 체류 시간 1.65분.
Figure 112007028495795-PCT00035
화학식 IV 의 중간체 화합물의 제조
중간체 IV -1: N- (4- 브로모페닐 )-6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00036
단계 1. 2- 클로로 -6- 플루오로 - 벤조티아졸의 제조
Figure 112007028495795-PCT00037
6-플루오로-벤조티아졸-2-티올을 PCT/US04/14036에 기재된 절차에 의해 술푸릴 클로라이드로 처리하여 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007028495795-PCT00038
단계 2. N- (4- 브로모페닐 )-6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2- 아민의 제조
Figure 112007028495795-PCT00039
n-부탄올 (6 mL) 중 2-클로로-6-플루오로-벤조티아졸 (0.65 g, 3.5 mmol)과 4-브로모아닐린 (0.61 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 질소하에 60 내지 70 ℃에서 가열하여 용액을 수득하였으며, 여기에 디옥산 (0.43 mL, 1.73 mmol) 중 4　M HCl을 서서히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체를 에탄올로 연화처리하고, 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.98　g (88%)을 수득하였다. LC/MS m/z 323.0 (MH+); 체류 시간 3.74분.
Figure 112007028495795-PCT00040
중간체 IV -2: N- (4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00041
N-(4-브로모페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조에 대한 상기 절차와 유사한 방식으로, 2-클로로-6-플루오로-벤조티아졸 및 2-플루오로-4-브로모아닐린을 서로 반응시켜 N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 고체로서 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00042
중간체 IV -3: N- (4- 브로모페닐 )-6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00043
n-부탄올 (6 mL) 중 2,6-디클로로벤조티아졸 (0.71 g, 3.5 mmol)과 4-브로모아닐린 (0.61 g, 3.5　mmol)의 혼합물을 질소하에 60 내지 70 ℃에서 가열하여 용액을 수득하였으며, 여기에 디옥산 (0.43 mL, 1.73 mmol) 중 4　M HCl을 이어서 서서히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체를 에탄올로 연화처리하고, 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 1.09 g (93%)을 수득하였다. LC/MS m/z 339 (MH+); 체류 시간 3.98분.
Figure 112007028495795-PCT00044
중간체 IV -4: N -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00045
상기 중간체의 제조는 US 2004/0224997에 기재되어 있다.
중간체 IV -5: N -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00046
상기 중간체의 제조는 US 2004/0224997에 기재되어 있다.
중간체 IV -6: N -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00047
상기 중간체의 제조는 US 2004/0224997에 기재되어 있다.
중간체 IV -7: N -(4- 브로모페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112007028495795-PCT00048
상기 중간체는 US 2004/0224997에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
방법 A에 의한 화학식 VI 의 중간체 화합물의 제조
중간체 VI -1: 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2- 일 )아미노]비페닐- 4-카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00049
3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산의 제조는 하기 반응식 5에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00050
단계 1. 메틸 3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00051
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 톨루엔 (10 mL) 중 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.00 g, 2.93　mmol)과 4-(메톡시카르보닐 페닐)보론산 (0.79 g, 4.40 mmol)의 혼합물에 Na2CO3 (1.40 g, 13.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐(II) 클로라이드 착물을 디클로로메탄 (0.05 g, 0.06 mmol), 1,4-디옥산 (5　mL) 및 물 (5 mL)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (2 x 30 mL) 및 메탄올 (2 x 30　mL)로 세척하였다. 고체를 아세톤/MeOH (2:1)로부터 재결정화하였다. 이로써 목적하는 생성물 0.641 g (55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00052
단계 2. 3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00053
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 메틸 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실레이트 (0.64 g, 1.6 mmol)를 THF (10 mL), MeOH (10　mL) 및 물 (5 mL) 중에 현탁시키고, LiOH (0.39 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전히 용해될 때까지 50 ℃에서 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 4로 맞추고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 50 mL) 및 염 수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 이로써 목적하는 생성물 0.518 g (84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 383.3 (MH+), 체류 시간 3.83분.
Figure 112007028495795-PCT00054
중간체 VI -2: 3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메틸 비페닐-4- 카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00055
3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-카르복실산의 제조는 하기 반응식 6에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00056
단계 1. 메틸 3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00057
반응식 6에 나타낸 바와 같이, DMF (7.5 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (0.55 g, 2.2 mmol), 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (0.50 g, 2.2 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.01 g, 0.07 mmol) 및 KOAc (0.64 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 이어서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.74　g, 2.2 mmol), 테트라키스-(트리페 닐-포스핀)-팔라듐(0) (0.08　g, 0.07 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 빙수로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 0.345 g (39%)을 수득하였다. LC/MS m/z 411.3 (MH+); 체류 시간 4.15분.
Figure 112007028495795-PCT00058
단계 2. 3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메틸 비페닐-4-카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00059
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 메틸 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (0.38 g, 0.67 mmol)를 THF (5 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.27 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.33 g (정량적)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00060
중간체 VI -3: 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4- 카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00061
단계 1. 메틸 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4- 카르 복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00062
DMF (7.5　mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (0.35 g, 1.4 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (0.30 g, 1.4　mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.01 g, 0.04 mmol) 및 KOAc (0.41 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 이어서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, N-(4-브로모페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.45 g, 1.4　mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 g, 0.04 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.094 g (18%)을 수득하였다. LC/MS m/z 379.3 (MH+); 체류 시간 3.87분.
Figure 112007028495795-PCT00063
단계 2. 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4- 카르복실산 의 제조
Figure 112007028495795-PCT00064
메틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실레이트 (94 mg, 0.25　mmol)를 THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.10 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 90 mg (99%)을 수득하였다. LC/MS m/z 365.2 (MH+), 체류 시간 3.46분.
Figure 112007028495795-PCT00065
중간체 VI -4: 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2- 일 )아미노]-3-메톡시 비페닐-4-카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00066
단계 1. 메틸 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2- 일 )아미노]-3-메톡시 비페닐-4- 카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00067
DMF (10 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (1.40 g, 5.51 mmol), 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (1.35 g, 5.51 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.04 g, 0.17 mmol) 및 KOAc (1.62 g, 16.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 이어서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.88 g, 5.51 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.19 g, 0.17　mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 빙수로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 0.431 g (18%)을 수득하였다. LC/MS m/z 427.3 (MH+), 체류 시간 3.82분.
Figure 112007028495795-PCT00068
단계 2. 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2- 일 )아미노]-3-메톡시 비페닐-4- 카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00069
메틸 3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 (0.43 g, 1.01 mmol)를 THF (10 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.40 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.41 g (99%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 413.3 (MH+), 체류 시간 3.44분.
Figure 112007028495795-PCT00070
방법 B에 의한 화학식 VI의 중간체 화합물의 제조
중간체 VI-5: 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메틸비페닐 -4- 카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00071
4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-카르복실산의 제조는 하기 반응식 7에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00072
단계 1. 메틸 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메틸비페닐 -4-카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00073
반응식 7에 나타낸 바와 같이, n-부탄올 (4 mL) 중 메틸 4'-아미노-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (0.34 g, 1.40 mmol)와 2-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 (0.26 g, 1.40 mmol)의 혼합물을 60 내지 70 ℃로 가열하고, 이어서 1,4-디옥산 (0.16 mL, 0.63 mmol) 중 4N HCl을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 에탄올로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 0.32 g (58%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 393.3 (MH+), 체류 시간 4.02분.
Figure 112007028495795-PCT00074
단계 2. 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메틸비페닐 -4- 카 르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00075
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 메틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (0.25 g, 0.65 mmol)를 THF (5 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.26 g, 6.5　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.25 g (정량적)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00076
중간체 VI -6: 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡시비페닐 -4- 카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00077
단계 1. 부틸 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡시비페닐 -4-카르복실레이트 및 메틸 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡 시비페닐-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00078
n-부탄올 (8 mL) 중 메틸 4'-아미노-3-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 (0.27 g, 1.06 mmol)와 2-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 (0.20 g, 1.06 mmol)의 혼합물을 60 내지 70 ℃로 가열하고, 이어서 1,4-디옥산 (0.12 mL, 0.48 mmol) 중 4N HCl을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 부틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 0.209 g (44%) 및 메틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 0.132 g (30%)을 수득하였다. [LC/MS m/z 409.3 (MH+), 체류 시간 = 3.67분, m/z 451.3 (MH+), 체류 시간 = 4.25분.
Figure 112007028495795-PCT00079
단계 2. 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡시비페닐 -4- 카 르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00080
부틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 (0.30 g, 0.43 mmol) 및 메틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 (0.13 g, 0.25 mmol)를 THF (6 mL), MeOH (6 mL) 및 물 (3 mL) 중에서 합하고, 이어서 NaOH (0.09 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.286 g (87%)을 수득하였다. LC/MS m/z 395.2 (MH+), 체류 시간 3.30분.
Figure 112007028495795-PCT00081
중간체 VI -7: 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 클로로비페닐 -4- 카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00082
단계 1. 메틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-클로로비페닐-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00083
n-부탄올 (8 mL) 중 메틸 4'-아미노-3-클로로비페닐-4-카르복실레이트 (0.45 g, 1.7 mmol)와 2-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 (0.32 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 60 내지 70 ℃로 가열하고, 이어서 1,4-디옥산 (0.19 mL, 0.77 mmol) 중 4N HCl을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에탄올로 연화처리하고, 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.399 g (56%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 411 (MH+), 체류 시간 4.03분.
Figure 112007028495795-PCT00084
단계 2. 4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 클로로비페닐 -4- 카 르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00085
메틸 4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-클로로비페닐-4-카르복실레이트 (0.30 g, 0.71 mmol)를 THF (5 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 NaOH (0.28　g, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 이로써 표제 화합물 0.34 g (정량적)을 수득하였다. LC/MS m/z 399.2 (MH+), 체류 시간 3.53분.
방법 A에 의한 화학식 VI의 중간체 화합물의 제조
중간체 VI -8: 3,3'- 디플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00086
3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산의 제조는 하기 반응식 8에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00087
반응식 8에 나타낸 바와 같이, N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민, 및 시판되는 [3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]보론산 을 출발 물질로서 사용하여 중간체 VI-1의 제조에 채택된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 중간체 VI-8 (3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산)을 제조하였다.
중간체 VI -9: 3- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4- 카르복실산
Figure 112007028495795-PCT00088
3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산의 제조 하기 반응식 9에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00089
반응식 9에 나타낸 바와 같이, N-(4-브로모페닐)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 시판되는 [3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]보론산을 출발 물질로서 사용하여 중간체 VI-1의 제조에 채택된 것과 유사한 방법을 이용함으로써 중간체 VI-9 (3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산)을 제조하였다.
화학식 VII 의 화합물의 제조
중간체 VIII -1: 메틸 D- 류시네이트 히드로클로라이드
Figure 112007028495795-PCT00090
D-류신 (3.00 g, 22.9 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중 아세틸 클로라이드 (1.70 mL, 23.9　mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 이로써 표제 화합물 3.8 g (91%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00091
중간체 VIII -2: 메틸 1- 아미노시클로펜탄카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112007028495795-PCT00092
1-아미노시클로펜탄카르복실산 (1.00 g, 7.74 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.60 mL, 8.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 이로써 표제 화합물 1.35 g (97%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00093
중간체 VIII -3: 메틸 1- 아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112007028495795-PCT00094
1-아미노시클로헥산카르복실산 (1.00 g, 6.98 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.60 mL, 8.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다.
Figure 112007028495795-PCT00095
중간체 VIII -4: 메틸 L- 노르발리네이트 히드로클로라이드
Figure 112007028495795-PCT00096
L-노르발린 (0.82 g, 6.98 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.60 mL, 8.44　mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다.
Figure 112007028495795-PCT00097
화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1: N -({3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린
Figure 112007028495795-PCT00098
단계 1. 메틸 N- ({3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00099
3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-카르복실산 (0.084 g, 0.22 mmol) 및 L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.044 g, 0.26 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.26 mmol) 중에 현탁시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 (0.0296 g, 0.22 mmol) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (0.030 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. DMF (2.0 mL)를 첨가하여 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(등록상표)시스템; 30-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하였다. 이로써 목적하는 생성물 90.4 mg (83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. N- ({3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비 페닐-4-일}카르보닐)-L-발린의 제조
Figure 112007028495795-PCT00100
메틸 N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발리네이트 (84.2 mg, 0.17 mmol)를 THF (2.5 mL), MeOH (2.5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시키고, LiOH (40.7 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 3으로 맞추고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 이로써 표제 화합물 72.3 mg (88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z 482.3 (MH+), 체류 시간 3.46분.
Figure 112007028495795-PCT00101
상기 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 하기 표 1a에 나열되는 화학식 I의 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112007028495795-PCT00102
Figure 112007028495795-PCT00103
Figure 112007028495795-PCT00104
Figure 112007028495795-PCT00105
Figure 112007028495795-PCT00106
상기 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 하기 표 2a에 나열되는 화학식 I의 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112007028495795-PCT00107
Figure 112007028495795-PCT00108
Figure 112007028495795-PCT00109
Figure 112007028495795-PCT00110
Figure 112007028495795-PCT00111
Figure 112007028495795-PCT00112
방법 C에 의한 화학식 XIII 의 중간체 화합물의 제조
중간체 XIII -1: 메틸 N- [(4'- 아미노비페닐 -4-일)카르보닐]-2- 메틸알라니네이트
Figure 112007028495795-PCT00113
메틸 N-[(4'-아미노비페닐-4-일)카르보닐]-2-메틸알라니네이트의 제조는 하기 반응식 10에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00114
단계 1. 4'-니트로-1,1'-비페닐-4- 카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00115
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 빙냉 질산에 4-비페닐카르복실산 (9.4 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙수조에서 1시간 동안 냉각시키면서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수로 붓고, 여과하였다. 수집한 고체를 에탄올 중에 현탁시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 고온 여과하고, 에탄올로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 4'-니트로-1,1'-비페닐-4-카르복실산 (2.3 g, 47%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00116
단계 2. 메틸 2- 메틸 - N- [(4'- 니트로비페닐 -4-일)카르보닐] 알라니네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00117
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 4'-니트로-1,1'-비페닐-4-카르복실산 (4.66 g, 19.2　mmol)을 메틸렌 클로라이드 (110 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (2.51 mL, 28.7　mmol)에 이어 N,N-디메틸포름아미드 3 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하고, 진공하에서 30분 동안 추가로 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (75 mL) 중에 용해시키고, 메틸 2-메틸알라니네이트 히드로클로라이드 (3.83 g, 24.9 mmol), 메틸렌 클로라이드 (75 mL) 및 트리에틸아민 (6.68 mL, 47.9　mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안, 이어서 55 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 1N HCl 수용액 (5 mL) 및 물 (2 x 20　mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(등록상표)시스템, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸 2-메틸-N-[(4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]알라니네이트 (6.21 g, 95%)를 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00118
체류 시간 2.98분.
단계 3. 메틸 N- [(4'- 아미노비페닐 -4-일)카르보닐]-2- 메틸알라니네이트의 제 조
Figure 112007028495795-PCT00119
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 85% 에탄올 (50 mL) 중 메틸 2-메틸-N-[(4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]알라니네이트 (1.59 g, 4.6　mmol)의 용액에 철 분말 (2.59 g, 46.4　mmol) 및 2 M HCl 수용액 (2.32 mL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 N-[(4'-아미노비페닐-4-일)카르보닐]-2-메틸알라니네이트 (2.48 g, 99%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00120
체류 시간 1.54분.
중간체 XIII -2: 메틸 N- [(4'- 아미노비페닐 -4-일)카르보닐]- N- 메틸 -L- 발리네이트
Figure 112007028495795-PCT00121
단계 1. 메틸 N- 메틸 - N- [(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L- 발리네이 트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00122
4'-니트로-1,1'-비페닐-4-카르복실산 (0.50 g, 2.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.27 mL, 3.1 mmol)에 이어 N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축하고, 진공하에서 30분 동안 추가로 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 메틸 N- 메틸-L-발리네이트 히드로클로라이드 (0.48 g, 2.6 mmol), 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 트리에틸아민 (1.44 mL, 10.2 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 빙상에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(등록상표)시스템, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸 N-메틸-N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.70 g, 92%)를 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00123
체류 시간 3.27분.
단계 2. 메틸 N- [(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]- N- 메틸 -L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00124
85% 에탄올 (20 mL) 중 메틸 N-메틸-N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.70 g, 1.9 mmol)의 용액에 철 분말 (1.05 g, 18.9 mmol) 및 2N HCl 수용액 (0.41 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 이어서 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 중에 용해시키고 메틸렌 클로라이드, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 메틸 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-카르보닐]-N-메틸-L-발리네이트 (0.49 g, 76%)를 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00125
체류 시간 2.37분.
중간체 XIII -3: 메틸 N- [(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L- 발리네이트
Figure 112007028495795-PCT00126
단계 1. 메틸 - N- [(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00127
4'-니트로-1,1'-비페닐-4-카르복실산 (0.60 g, 2.4 mmol)을 메틸렌 클로라이 드 (25 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.32 mL, 3.7 mmol)에 이어 N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축하고, 진공하에서 30분 동안 추가로 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 메틸 L-발리네이트 히드로클로라이드 (0.54 mg, 3.2 mmol), 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 및 트리에틸아민 (1.74 mL, 12.3　mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 빙상에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(등록상표)시스템, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸-N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.70 g, 80%)를 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00128
체류 시간 3.07분.
단계 2. 메틸 N- [(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00129
85% 에탄올 (20 mL) 중 메틸-N-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L- 발리네이트 (0.70 g, 1.9　mmol)의 용액에 철 분말 (1.09 g, 19.6 mmol) 및 2N HCl 수용액 (1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 중에 용해시키고 디클로로메탄 및 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 감압하에서 농축하여 메틸 N-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.58 g, 90%)를 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00130
체류 시간 2.27분.
중간체 XIII -4: 메틸 N- [(4'- 아미노비페닐 -4-일)카르보닐]-N,2- 디메틸알라니네이트
Figure 112007028495795-PCT00131
메틸 N-[(4'-아미노비페닐-4-일)카르보닐]-N,2-디메틸알라니네이트의 제조는 하기 반응식 11에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00132
단계 1. 메틸 N ,2-디메틸- N- [(4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]알라니네이트 의 제조
Figure 112007028495795-PCT00133
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 메틸 2-메틸-N-[(4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]알라니네이트 (1.32 g, 3.9　mmol), 수소화나트륨 (117 mg, 4.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.48 mL, 7.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10　mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지(등록상표) 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸 N,2-디메틸-N-[(4'-니트로비페닐 -4-일)카르보닐]-알라니네이트 (1.29 g, 94%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00134
체류 시간 2.98분.
단계 2. 메틸 N- [(4'- 아미노비페닐 -4-일)카르보닐]-N,2- 디메틸알라니네이트 의 제조
Figure 112007028495795-PCT00135
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 85% 에탄올 (50 mL) 중 메틸 N,2-디메틸-N-[(4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]알라니네이트 (1.92 g, 5.4 mmol)의 용액에 철 분말 (3.01 g, 53.88 mmol) 및 2 M HCl 수용액 (2.69 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 메틸 N-[(4'-아미노비페닐-4-일)카르보닐]-N,2-디메틸알라니네이트 (1.44 g, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00136
체류 시간 1.84분.
중간체 XIII -5: 메틸 N- [(4'-아미노-3- 메틸비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트
Figure 112007028495795-PCT00137
단계 1. 3- 메틸 -4'- 니트로비페닐 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00138
메틸 3-메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복실레이트 (0.70 g, 2.1 mmol)를 THF (5　mL), MeOH (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.41 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.498 g (94%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00139
단계 2. 메틸 N- [(3- 메틸 -4'- 니트로비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00140
3-메틸-4'-니트로비페닐-4-카르복실산 (0.50 g, 1.0 mmol)을 메틸렌 클로라 이드 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.25 mL, 0.29 mmol)에 이어 DMF 1 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.39 g, 2.3 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.75 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 0.653 g (91%)을 수득하였다. LC/MS m/z 370.9 (MH+), 체류 시간 3.29분.
Figure 112007028495795-PCT00141
단계 3. 메틸 N- [(4'-아미노-3- 메틸비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00142
철 분말 (0.79 g, 14 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중 메틸 N-[(3-메틸-4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.65 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진한 HCl (0.71 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.50 g (정량적)을 수득하였다. LC/MS m/z 341.1 (MH+), 체류 시간 2.19분.
Figure 112007028495795-PCT00143
중간체 XIII -6: 메틸 N- [(4'-아미노-3- 메톡시비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트
Figure 112007028495795-PCT00144
단계 1. 3- 메톡시 -4'- 니트로비페닐 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00145
메틸 3-메톡시-4'-니트로비페닐-4-카르복실레이트 (0.35 g, 0.97 mmol)를 THF (6 mL), MeOH (6 mL) 및 물 (3 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.19 g, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 2N HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 40 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 0.28 g (정량적)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00146
단계 2. 메틸 N- [(3- 메톡시 -4'- 니트로비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00147
3-메톡시-4'-니트로비페닐-4-카르복실산 (0.28 g, 1.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.13 mL, 1.51 mmol)에 이어 DMF 1 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.21 g, 1.2 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.1 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하였다. LC/MS m/z 387.0 (MH+), 체류 시간 3.40분.
Figure 112007028495795-PCT00148
단계 3. 메틸 N- [(4'-아미노-3- 메톡시비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00149
철 분말 (0.35 g, 6.2 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 메틸 N-[(3-메톡시-4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.30 g, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진한 HCl (0.31 mL, 0.62 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.296 g (정량적)을 수득하였다. LC/MS m/z 357.2 (MH+), 체류 시간 2.34분.
중간체 XIII -7: 메틸 N- [(4'-아미노-3- 클로로비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트
Figure 112007028495795-PCT00150
단계 1. 3- 클로로 -4'- 니트로비페닐 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112007028495795-PCT00151
메틸 3-클로로-4'-니트로비페닐-4-카르복실레이트 (0.50 g, 1.4 mmol)를 THF (6　mL), MeOH (6 mL) 및 물 (3 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (0.27 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하 고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 2N HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 40 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 0.315 g (83%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00152
단계 2. 메틸 N- [(3- 클로로 -4'- 니트로비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00153
3-클로로-4'-니트로비페닐-4-카르복실산 (0.31 g, 1.12 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.7 mmol)에 이어 DMF 1 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.3 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.5 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통과시키고, 감압하에서 농축하였다. 이로써 표제 화합물 0.305 g (70%)을 수득하였다. LC/MS m/z 390.9 (MH+), 체류 시간 3.30분.
Figure 112007028495795-PCT00154
단계 3. 메틸 N- [(4'-아미노-3- 클로로비페닐 -4-일)카르보닐]-L- 발리네이트 의 제조
Figure 112007028495795-PCT00155
철 분말 (0.44 g, 7.8 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 메틸 N-[(3-클로로-4'-니트로비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.30 g, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진한 HCl (0.39 mL, 0.78 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.25 g (89%)을 수득하였다. LC/MS m/z 361.2 (MH+), 체류 시간 2.36분.
Figure 112007028495795-PCT00156
방법 C에 의한 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 60: N- ({4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡시비페닐 -4- 일}카르보닐)-L-발린
Figure 112007028495795-PCT00157
단계 1. 메틸 N- ({4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡시 비페닐-4-일}카르보닐)-L-발리네이트 및 부틸 N- ({4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발리네이트의 제조
Figure 112007028495795-PCT00158
메틸 N-[(4'-아미노-3-메톡시비페닐-4-일)카르보닐]-L-발리네이트 (0.05 g, 0.14　mmol), 2-클로로-6-플루오로벤조티아졸 (0.03 g, 0.14 mmol) 및 1-부탄올 (1.5 mL)의 혼합물을 60 내지 70 ℃로 가열하고, 이어서 1,4-디옥산 (0.02 mL, 0.07 mmol) 중 4N HCl을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, HPLC (H2O/0.1% TFA 중 40-90% CH3CN 구배)로 정제하였다. 이로써 메틸 N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발리네이트 7 mg (10%) 및 부틸 N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발리네이트 39 mg (51%)을 수득하였다.
단계 2. N- ({4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3- 메톡시비페닐 -4-일}카르보닐)-L-발린의 제조
Figure 112007028495795-PCT00159
부틸 N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}-카르보닐)-L-발리네이트 (0.02 g, 0.03 mmol)를 THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 LiOH (0.01 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 2N HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, HPLC (H2O/0.1% TFA 중 15-80% CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물 19 mg (91%)을 수득하였다. LC/MS m/z 494.1 (MH+), 체류 시간 3.47분.
Figure 112007028495795-PCT00160
상기 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 하기 표 3a에 나열된 화학식 I의 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112007028495795-PCT00161
Figure 112007028495795-PCT00162
Figure 112007028495795-PCT00163
Figure 112007028495795-PCT00164
Figure 112007028495795-PCT00165
실시예 87: N- ({4'-[(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2- 메틸알라닌
Figure 112007028495795-PCT00166
N-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌의 제조는 하기 반응식 12에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00167
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 메틸 N-[(4'-아미노비페닐-4-일)카르보닐]-2-메틸알라니네이트 (100 mg, 0.32　mmol), 2-클로로-6-메톡시벤조티아졸 (83 mg, 0.42 mmol, 시판됨) 및 1-부탄올 (4.0 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조 메틸 N-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라니네이트를 수득하였다; LC-MS m/z 476.2 (MH+), 체류 시간 3.25분.
중간체 아미노벤조티아졸을 메탄올 (0.4 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. NaOH 수용액 (2N, 0.64 mL, 1.28 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취용 역상 HPLC (물/아세토니트릴 구배, 0.1% TFA 함유)로 정제하여 N-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌 (58 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00168
체류 시간 2.94분.
상기 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 하기 표 4a에 나열된 화학식 I의 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112007028495795-PCT00169
Figure 112007028495795-PCT00170
Figure 112007028495795-PCT00171
중간체 V-1: 2- 클로로[1,3]티 아졸로[4,5-b]피리딘
Figure 112007028495795-PCT00172
2-클로로[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘의 제조는 하기 반응식 13에 기재되어 있다.
Figure 112007028495795-PCT00173
단계 1: 2-아미노-3- 클로로피리딘의 제조
Figure 112007028495795-PCT00174
3-클로로-2-니트로피리딘 (1.00 g, 6.31 mmol)의 샘플을 메탄올 (10　mL) 중에 용해시키고, 염화주석(II) (5.98 g, 31.54 mmol)에 이어 진한 HCl (2.63 mL, 31.54 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH 용액로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 진한 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 표제 화합물 (510.0mg, 63%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00175
단계 2: [1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)- 티온의 제조
Figure 112007028495795-PCT00176
중간체 2-아미노-3-클로로-피리딘 (510 mg, 3.97 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (7 mL) 중에 용해시키고, 에틸 크산틴산칼륨 (953.9 mg, 5.95 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 150 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙초산 (1 mL)으로 처리하고, 물 (150 ml)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과 분리하고, 1:1 물/에탄올 용액으로 연화처리하였다. 이어서, 여과 케이크를 EtOAc 중에 현탁시켰다. 진공하에서 농축하여 표제 화합물 (650.0 mg, 97%)을 수득하였다.
Figure 112007028495795-PCT00177
단계 3: 2- 클로로[1,3]티 아졸로[4,5-b]피리딘의 제조
Figure 112007028495795-PCT00178
중간체 [1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-티온 (644.0 mg, 3.83 mmol, 무수 분말)을 순수한 술푸릴 클로라이드 (3.08 ml, 38.28 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N NaOH에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 표제 화합물 (260.0 mg, 40%)을 수득하였다. LC/MS m/z 171.2 (MH+); 체류 시간 1.55분.
Figure 112007028495795-PCT00179
상기 방법을 이용하고, 출발 물질로서 적절한 시판 클로로-니트로-피리딘을 사용하여 하기 화학식 V의 중간체를 제조하였다.
Figure 112007028495795-PCT00180
본원에 제공된 절차에 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 표 6에 나열된 화학식 I의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007028495795-PCT00181
본원에 제공된 절차에 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질을 대체함으로써, 표 7에 나열된 화학식 I의 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112007028495795-PCT00182
Figure 112007028495795-PCT00183
Figure 112007028495795-PCT00184
Figure 112007028495795-PCT00185
Figure 112007028495795-PCT00186
Figure 112007028495795-PCT00187
Figure 112007028495795-PCT00188
Figure 112007028495795-PCT00189
Figure 112007028495795-PCT00190
Figure 112007028495795-PCT00191
Figure 112007028495795-PCT00192
Figure 112007028495795-PCT00193
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사용 방법
본원에 사용된 다양한 용어는 하기에 정의된다.
본 발명 또는 그의 바람직한 실시양태(들)의 요소들이 언급되는 경우, 관사 "하나", "한", "그" 및 "상기"는 하나 이상의 요소들이 존재함을 의미한다. 용어 "포함하는", "포함한" 및 "갖는"은 열거된 요소들 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 내포하며 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 (예, 인간 및 동물)을 포함한다.
용어 "치료"는, 대상체의 상태를 직접적으로 또는 간접적으로 개선시키거나, 대상체의 상태 또는 장애의 진행을 늦출 목적으로 의학적 도움을 대상체 (인간 포함)에게 제공하는 임의의 방법, 조치, 적용, 요법 등을 포함한다.
용어 "병용 요법" 또는 "공동-요법"은 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하기 위해 치료제를 2종 이상 투여하는 것을 의미한다. 상기 투여는 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐제로, 또는 각 억제제에 대한 복수개의 개별 캡슐제로 실질적으로 동시에 2종 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 순차적으로 각각의 종류의 치료제를 사용하는 것을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 질환, 상태 또는 장애 중증도에 있어서 개선의 목적을 달성하는 한편, 주어진 치료법과 관련된 부작용을 피하거나 최소화하는 각 투여 제제의 양을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 대상 품목이 제약 생성물에 사용하기에 적절함을 의미한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료제로서 가치있는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 표적 상태를 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 함유한 조성물을, 환자 (포유동물 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다양한 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 식품 섭취 조절 (예, 자극 및 억제)에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 목적은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 개체에서 비만증을 치료하고, 체중 감소를 유도하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 체중 감소를 유도하기에 충분한 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 전구약물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 체중 증가를 방지하기에 충분한 양의 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 전구약물을 투여함으로써 개체에서 체중 증가를 방지하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 관련된 이상지혈증 및 다른 비만증- 및 과체중-관련 합병증 예컨대, 콜레스테롤 담석, 담낭 질환, 통풍, 암 (예, 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁내막, 자궁경부, 담낭 및 담관), 월경 이상증, 불임증, 다낭성 난소증, 골관절염 및 수면 무호흡증을 비롯한 비만증-관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도, 뿐만 아니라 식욕 및 음식 흡수, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증후군 X, 제2형 당뇨병 (비-인슐린-의존 당뇨병), 아테롬성 경화증 질환, 예컨대 심부전, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 고혈압, 심혈관 질환 (아테롬성 경화증 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환 및 고혈압을 포함함), 뇌혈관성 질환, 예컨대 뇌졸중, 및 말초 혈관 질환의 조절과 같은 상기와 관련된 다수의 기타 제약 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 인슐린 민감도, 염증성 반응, 혈장 트리글리세리드, HDL, LDL 및 콜레스테롤 수준의 조절 등에 관련된 생리적 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 함유한 단일 제약 투여 제제를 투여하는 것 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제 각각을 그 자체의 개별 제약 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 치료제를 환자에게 예컨대 정제 또는 캡슐제와 같은 단일 경구 투여 조성물로 투여할 수 있거나, 각 제제를 개별 경구 투여 제형으로 투여할 수 있다.
개별 투여제형을 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제는 본질적으로 동일한 시점 (예를 들어, 동시에) 또는 개별적으로 시간차를 둔 시점 (예를 들어, 순차적으로)에서 투여할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 비만증 치료에 유용한 다른 치료제 및 약물과 병용할 수 있다. 예를 들어, 항비만 약물은 β-3 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 CL-316,243; 카나비노이드 (예, CB-1) 길항제, 예컨대 리모나반트(Rimonabant); 신경펩티드-Y 수용체 길항제; 신경펩티드 Y5 억제제; apo-B/MTP 억제제; 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 억제제; 펩티드 YY3 -36 또는 그의 유사체; MCR4 효능제; CCK-A 효능제; 모노아민 재흡수 억제제; 교감신경유사 작용제; 도파민 효능제; 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 렙틴; 렙틴 유사체; 렙틴 수용체 효능제; 갈라닌 길항제; 리파제 억제제; 봄베신 효능제; 갑상선유사 작용제; 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체; 글루코코르티코이드 수용체 길항제; 오렉신 수용체 길항제; 섬모 신경영양 인자; 그렐린 수용체 길항제; 히스타민-3 수용체 길항제; 뉴로메딘 U 수용체 효능제; 식욕 억제제, 예컨대 시부트르아민 (메리디아(Meridia)); 및 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트(orlistat) (제니칼(Xenical))를 포함한다. 본 발명의 화합물은 소화 및/또는 대사를 조절하는 약물 화합물, 예컨대 열발생, 지질 분해, 창자 운동, 지방 흡수 및 포만을 조절하는 약물과 함께 투여할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 PPAR 리간드 (효능제, 길항제), 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐우레아 약물 및 비-술포닐우레아 분비촉진제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 감작제, 간 글루코스 생산 감소 화합물 및 인슐린 및 인슐린 유도체를 비롯한 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애 치료용 1종 이상의 제제와 함께 투여할 수 있다. 상기 치료제는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 동시에, 또는 후에 투여할 수 있다. 인슐린 및 인슐린 유도체는 인슐린의 장기 작용 및 단기 작용 형태 및 제형 둘다를 포함한다. PPAR 리간드는 임의의 PPAR 수용체의 효능제 및/또는 길항제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, PPAR 리간드는 PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ 또는 PPAR의 2개 또는 3개의 수용체의 임의의 조합물의 리간드를 포함할 수 있다. PPAR 리간드는, 예를 들어 로지글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. 술포닐 우레아 약물은, 예를 들어 글리부리드, 글리메피리드, 클로로프로프아미드, 톨부트아미드 및 글리피지드를 포함한다. 본 발명의 화합물을 함께 투여시, 당뇨병을 치료하기에 유용할 수 있는 α-글루코시다제 억제제는 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스를 포함한다. 당뇨병 치료에 유용할 수 있는 인슐린 감작제는 PPAR-γ 효능제, 예컨대 글리타존 (예, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로지글리타존 등) 및 다른 티아졸리딘디온 및 비-티아졸리딘디온 화합물; 비구아니드제, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민; 단백질 티로신 포스타제-1B (PTP-1B) 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 및 11 베타-HSD 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여시, 당뇨병 치료에 유용할 수 있는 간 글루코스 생산 감소 화합물은 글루카곤 길항제 및 메트포르민, 예컨대 글루코파지 및 글루코파지 XR을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여시, 당뇨병 치료에 유용할 수 있는 인슐린 분비촉진제는 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 약물: GLP-1, GIP, PACAP, 세크레틴, 및 그의 유도체; 나테글리니드, 메글리티니드, 레파글리니드, 글리벤클아미드, 글리메피리드, 클로르프로프아미드, 글리피지드를 포함한다. GLP-1은 순전한 GLP-1보다 더 긴 반감기를 갖는 GLP-1의 유도체, 예컨대 지방산으로부터 유도된 GLP-1 및 엑센딘을 포함한다.
본 발명의 화합물은 주로 환자의 지질 장애를 치료하는데 통상 사용되는 약물과 함께 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 상기 약물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 니코틴산, 지방산 강하 화합물 (예, 액시피목스); 지질 강하 약물 (예, 스타놀 에스테르, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드 및 아제티디논, 예컨대 에제티미브), ACAT 억제제 (예컨대, 아바시미브), 담즙산 격리제, 담즙산 재흡수 억제제, 미세소체 트리글리세리드 운반 억제제 및 피브린산 유도체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는, 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 세리바스타틴 및 ZD-4522을 포함한다. 피브린산 유도체는, 예를 들어 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 겜피브로질을 포함한다. 격리제는, 예를 들어 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항고혈압 약물, 예컨대 β-차단제 및 ACE 억제제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하는 추가의 항고혈압 제제의 예는 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형; 예, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 아몰로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예, 시탁센탄, 아트르센탄, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예, 오마파트릴라트 및 게마파트릴라트) 및 니트레이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 조성물, 뿐만 아니라 연구 및 진단 또는 당업계에 익히 공지된 분석용 참조 표준물로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 불활성 담체 및 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르로 구성된 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 담지될 화합물과 상호 작용하지 않으며, 담지될 화합물에 지지, 전달 수단, 벌크, 추적용 물질 등을 제공하는 임의의 물질이다. 화합물의 유효량은 바람직한 결과를 생성시키고 수행되는 특정 절차에 영향을 끼치는 양이다.
본 발명의 화합물의 전구약물 형태는 특정 상황에 유용함이 입증될 것이며, 상기 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 존재할 것으로 예상된다. 전구약물 형태는 본원에 예시된 모 화합물에 비해 더 우수한 흡수, 더 우수한 분산, 보다 용이한 중추 신경계 침투, 더 느린 대사 또는 제거 등의 이점을 갖는다. 전구약물 형태는 또한 결정성 또는 수용해성의 관점에서 배합 이점을 갖는다. 예를 들어, 하나 이상의 히드록실기를 갖는 본 발명의 화합물은 생리적 pH 값에서 가수분해되거나, 생체내에서 내인성 에스테라제 또는 리파제에 의해 분해되는 하나 이상의 카르복실, 히드록실 또는 아미노기를 갖는 에스테르 또는 카르보네이트로 전환될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,942,184호; 동 제4,960,790호; 동 제817,840호; 및 동 제5,824,701호를 참조, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
제약 조성물
포유동물에서 상기 규명된 상태의 치료에 대한 효능을 측정하는데 사용된 상기 시험, 또는 다른 익히 공지된 분석법에 기초하여, 및 이들 상태를 치료하는데 사용하는 공지된 의약의 결과와 이들 결과를 비교하여, 본 발명 화합물의 유효 투여량을 각 바람직한 징후를 치료하기 위해 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나를 치료하는데 있어 투여되어야 할 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용 투여량, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 상태의 특성 및 정도의 고려에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여할 활성 성분의 총 양은 일반적으로 1일에 체중 1kg 당 약 0.001 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 단위 투여량은, 예를 들어 활성 성분 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg을 함유할 수 있고, 1일 당 1회 이상 투여될 수 있다. 정맥, 근육내, 피하 및 경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술의 이용에 의한 투여시 1일 투여량은, 예를 들어 약 0.01 내지 약 200 mg/kg일 수 있다. 1일 직장 투여 계획은, 예를 들어 전체 체중 kg 당 0.01 내지 200 mg일 수 있다. 경피 농도는, 예를 들어 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는데 필요한 것일 수 있다.
물론, 각 환자에 대한 구체적인 개시 및 지속 투여 계획은 수행 진단의에 의해 결정된 바와 같은 상태의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성도, 환자의 연령, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출률, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 바람직한 치료 방식, 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하는 당업자에 의해 확정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절하게 제형화된 제약 조성물로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 바람직한 약리 효과를 달성하기 위해 사용할 수 있다. 대상체는, 예를 들어 특정 상태 또는 질환의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물일 수 있다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 제약상 유효량의 본원에 기재된 방법에 의해 규명된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 상대적으로 비-독성이고 해가 없는 임의의 담체이므로, 담체에 의한 임의의 부작용이 활성 성분의 이로운 효과를 무효화시키지 못한다. 화합물의 제약 유효량은 결과를 제공하고 치료될 특정 상태에 영향을 미치는 양이다. 본원에 기재된 방법에 의해 규명된 화합물은, 예를 들어 즉각 방출 제제 및 지효성 제제를 포함하는 임의의 효과적인 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 제약상 허용되는 담체와 함께 경구, 비경구, 국소 등으로 투여할 수 있다.
경구 투여시, 화합물은 고체 또는 액체 제제 예컨대, 캡슐제, 환제, 정제, 구내정제, 로젠지, 용융물, 분말, 액제, 현탁액제 또는 유제로 제형화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유한 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐제일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상의 정제 기재, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 투여 후 정제의 분해 및 용해를 돕는 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검; 정제 과립 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 천공기 표면에 정제 물질이 접착되는 것을 방지하는 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연; 염료; 착색제; 및 정제의 미적 품질을 개선시키고 환자에게 보다 허용가능하게 만들 향미제와 함께 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는, 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 각종 다른 물질은 코팅제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셀락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다.
분산가능 분말 및 과립은 수성 현탁제의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 언급된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유의 유제 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 발생 검, 예컨대 아카시아검 및 트래거캔스검, (2) 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르는 감미제 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제 및 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 제약상 허용되는 계면활성제; 현탁제; 또는 유화제 및 다른 제약 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액; 알콜; 글리콜; 글리세롤 케탈; 에테르; 오일; 지방산; 지방산 에스테르 또는 글리세리드; 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여물로서 비경구, 즉 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복막내 투여할 수 있다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중 활성 성분 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％를 함유할 수 있다. 또한, 보존제 및 완충제를 유리하게 사용할 수 있다. 주사 부위에서의 염증을 최소화하거나 소거시키기 위해, 상기 조성물은 친수성-친지성 밸런스 (HLB)가 약 12 내지 약 17인 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 양은 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％에 이른다. 계면 활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분이거나, 바람직한 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 상기 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다.
또한, 멸균 주사가능한 제제는 비경구 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거 용액 및 염화나트륨 등장액이다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드의 픽스드 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 다른 제형은 경피용 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피용 패치는 제어된 양으로 본 발명 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 위해서 사용된다. 약제의 전달을 위한 경피용 패치의 제조 및 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다 (예, 참고로 본원에 포함된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 이러한 패치는 약제의 연속 전달, 맥동성 전달 또는 요구시 전달용으로 제조될 수 있다.
기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 유입하는 것이 바람직하거나 필수적이다. 약제의 전달을 위한 기계적 전달 장치의 제조 및 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하는 직접 기술은 통상 약물 전달 카테터를 뇌-혈관 장벽을 우회하도록 환자의 심실 시스템 내에 배치하는 것을 포함한다. 신체의 해부학적 특정 영역에 약물 전달을 위해 사용되는 이러한 이식가능한 전달 시스템은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
또 다른 제형은 서방형, 지속형 방출을 허용하는 생분해성 미세구의 사용을 채택한다. 이러한 제형은 합성 중합체 또는 공중합체로 구성될 수 있다. 이러한 제형은 주사, 흡입, 비강 투여 또는 경구 투여를 고려한다. 약제 전달용 생분해성 미세구는 당업계에 익히 공지되어 있다 (예, 미국 특허 제6,706,289호, 이는 본원에 참고로 포함됨).
또한 본 발명의 조성물은, 필요 또는 목적에 따라, 일반적으로 담체 또는 희석제로 언급되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 임의의 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가 또는 다른 적합한 방부제에 의해 보전될 수 있다. 적절한 투여 형태로 이러한 조성물을 제조하는 통상의 방법을 사용할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 단독 약제로, 또는 조합이 부작용을 일으키지 않는다면 1종 이상의 다른 약제와 조합으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 공지된 항비만제, 또는 공지된 항당뇨제 또는 다른 지시제 등, 및 이들의 혼합물 및 조합물과 조합할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 유리 염기 형태 또는 조성물로 연구 및 진단에, 또는 분석용 참고 표준물 등으로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 불활성 담체 및 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 유효량의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 담지될 화합물과 상호작용하지 않고 담지될 화합물에 지지체, 전달 수단, 벌크, 추적가능 물질 등을 제공하는 임의의 물질이다. 유효량의 화합물은 수행되는 특정 과정에 영향을 주거나 또는 결과를 제공하는 양이다.
피하, 정맥내, 근육내 등에 적합한 제형, 제약 담체, 제형화 및 투여를 위한 기술은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20th edition, 2000] 참조).
본원에 기재된 구조, 물질, 조성 및 방법은 본 발명의 대표적인 예로서 의도되며, 본 발명의 범위는 상기 예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본 발명이 개시된 구조, 물질, 조성 및 방법의 변법으로 실행될 수 있으며, 상기 변법이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주됨을 인식할 것이다.
화합물의 생물학적 활성
본 발명을 더 잘 이해될 수 있도록 하기 위하여, 하기 예를 나타냈다. 이들 예는 단지 예시 목적을 위함이지 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 파악해서는 안된다. 본원에 언급된 모든 출판물은 참고로 그 전체가 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물의 활성의 입증은 당업계에 익히 공지된 시험관내, 생체외 및 생체내 분석을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 비만증 및 관련 장애 치료용 약제의 효능을 입증하기 위해, 하기 분석법을 이용할 수 있다.
DGAT -1 효소 활성의 억제에 대한 화합물 효과의 평가
인간 DGAT-1 유전자 (예를 들어, 미국 특허 제6,100,077호 참조)를 PCR에 의해 인간 cDNA 라이브러리로부터 단리하였다. 봉입체 형성 단백질 폴리헤드린에 대한 유전자를 DGAT-1 유전자로 대체시킨 재조합 AcNPV 배큘로바이러스를 제작하였다. 폴리헤드린 프로모터의 전사 조절하에 DGAT-1을 위치시키는 폴리헤드린 프로모터 서열에 대한 AcNPV 게놈 3'에 DGAT-1 유전자 서열을 삽입하였다. 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)-유래된 Sf9 곤충 세포를 5번의 다수회 감염으로 DGAT-1-함유 재조합 배큘로바이러스로 감염시키고, 감염시킨 후 48시간째에 수확하였다. DGAT-1-발현 곤충 세포를 10 mM 트리스, 250　mM 수크로스 (pH 7.5) 중에서 mL 당 습윤 세포 생물량 100 mg의 농도로 균질화시켰다. 균질화물을 25,000 g에서 30분 동안 원심분리하였다. 25,000 g의 펠렛을 버리고, 상등액을 100,000 g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 100,000 g의 상등액을 버리고, 100,000 g의 DGAT-1-함유 막 펠렛을 10 mM 트리스, 50％ (v/v) 글리세롤 (pH 7.5) 중에 재현탁시켰다.
DGAT-1 효소 활성을 상 분배 프로토콜에 의해 측정하였다. 구체적으로, DGAT-1 함유 막을 다양한 농도의 억제제의 존재하에 20 mM 디데카노일 글리세롤, 5 mM 14C-데카노일-CoA, 2 mM MgCl2, 0.04％ BSA, 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.5) 중에 인큐베이션하였다. 96-웰 마이크로타이터(Microtiter) 플레이트에서 웰 당 총 막 단백질 0.5 μg을 100 μl 부피로 분석을 수행하였다. 기질에 의해 분석을 개시하고, 주변 온도에서 1시간 동안 부드럽게 혼합하였다. 0.1％ 인산 용액 25 μl를 첨가하여 활성을 켄칭시켰다. 상 분배 섬광계수 유동액 마이크로신트(Microscint(등록상표)) (패커드, 인크.(Packard, Inc.)) 150 μl를 첨가함으로써 소수성 트리데카노일글리세롤 생성물의 선별 추출을 수행하고, 30분 동안 격렬하게 혼합하였다. 주변 온도에서 약 16시간 동안 침강시킨 후에 생성물의 정량적 분석을 마이크로베타(Microbeta(등록상표)) 섬광계수기 (웰락, 인크(Wallac, Inc.))에 의해 수행하였다.
세포내 트리글리세리드의 퇴적의 억제에 대한 화합물 효과의 평가
DGAT-1에 대한 세포 기반 분석을 인간 직장결장 선암종 세포 HT-29 (HTB-38, ATCC)로 수행하였다. 10％ FBS, PSF, 글루타민 및 10 mM 아세테이트를 함유한 DMEM 배지 중에 HT-29 세포를 약 90％ 전면생장이 될 때까지 75 cm2 플레이트에서 성장시켰다. 이어서, 세포를 24-웰 플레이트에 재플레이팅시켜 희석률이 1:1.2이 되게 하고, 약 16시간 동안 성장시켰다. 다양한 농도의 억제제 존재하에 라우르산을 최종 농도 0.01％로 첨가하여 트리아실글리세리드 형성을 자극시켰다. 6시간 후에, 트립신에 의해 세포를 플레이트로부터 방출시키고, 원심분리하여 수집하고, 물 중에 재현탁시키고, 유리 HPLC로 옮겨서 -70 ℃에서 동결시키고, 동결건조시켰다. 동결 건조된 세포 펠렛을 HPLC 등급의 테트라히드로푸란 150 μl 중에 재현탁시키고, 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 초음파처리하는 수조 (피셔, 인크.(Fisher, Inc.))에서 가열하면서 30분 동안 초음파처리하였다. 증발 광산란 검출기 (PL-ELS 1000, 중합체 랩스, 인크.(Polymer Labs, Inc.))를 이용하는 HPLC (HP 1100, 아길렌트 인크(Agilent, Inc.))로 세포내 트리아실글리세리드를 정량하였다. PLRP S 100 컬럼 (5 마이크론, 150 X 4.6 mm, 중합체 랩스, 인크.) 50 ℃ (A: 50％ 아세토니트릴, 2.5％ 메탄올, B: 100％ 테트라히드로푸란)을 이용하여 4분 동안 30에서 100％로의 B 완충액에 이어 3분 동안 100％ B 완충액에 의해 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 샘플 주입량은 20 μl였고, 검출기는 0.4 SLM, 40 ℃ 네불라이저 및 80 ℃ 증발기를 구비하였다. 상업적으로 입수가능한 표준을 이용하여 비극성 지방산 및 글리세롤 지질을 확인하고 정량분석하였다.
식이-유도된 비만 마우스에서의 체중 감소에 대한 화합물 효능의 평가
이 프로토콜의 목적은 10주 이상 동안 45％ kcal/고지방 식이 g에 노출시켜 비만이 된 마우스의 체중에 대한 화합물의 만성 투여 효과를 측정하기 위한 것이다. 이들 연구를 위해 선별된 마우스의 체중은 표준 저지방 (5 내지 6％ 지방) 마우스 음식물을 공급한 마우스 대조군의 체중으로부터 3개의 표준 편차보다 더 높다. 체중 감소에 있어서의 화합물 효능을 측정하는데 식이-유도된 비만 (DIO) 동물을 빈번하게 사용하였다 (예를 들어, 문헌 [Brown, et al., Brit. J. Pharmacol. 132:1898-1904, 2001]; [Guerre-Millo, et al., J. Biol. Chem. 275(22):16638-42,2000]; [Han, et al., Intl. J. Obesity and Related Metabolic Disorders 23(2):174-79, 1999]; [Surwit, et al., Endocrinol. 141(10):3630-37, 2000)] 참조).
상기 동물 모델을 비만 인간의 체중 관리에 사용하고 있고 사용해 왔던 화합물의 효능 프로파일을 확인하고 특징규명하는데 성공적으로 사용하였다 (예를 들어, 문헌 [Brown, et al., 2001; Guerre-Millo, et al., 2000; Han, et al., 1999] 참조).
전형적인 연구는 표준 체중이 약 45 g인 60 내지 80마리의 수컷 C57bl/J6 마우스 (n = 10/처리군)를 포함한다. 조절된 온도 및 습도 및 12시간/12시간 명기/암기 사이클하의 표준 동물실에서 마우스를 사육하였다. 물 및 음식을 지속적으로 이용가능하게 하였다. 마우스를 개별적으로 수용하였다. 4일 이상 동안 연구 비히클을 동물에 허위 투여한 다음, 체중 및 24-시간 음식물 및 물 소비를 2일 기준으로 측정하여 기록하였다. 기준치에 대해 그들의 체중을 기준으로 하여 6 내지 8개의 처리군 중 하나로 마우스를 할당하였다. 군을 설정하여 평균 체중 및 이의 표준 오차를 유사하게 하였다.
그들의 할당된 투여량/화합물로 미리-결정된 일수 (전형적으로 8일 내지 14일) 동안 명기/암기 사이클 중 암기 전에 동물을 매일 (5 mL/kg) 경구로 위관영양하였다. 체중 및 음식물 및 물 소비를 측정하였다. 연구 설계에 따라 적절한 통계를 이용하여 데이타를 분석하였다. 마지막 날에, CO2 흡입을 이용하여 동물을 안락사시켰다.
화합물을 전형적으로 1 내지 30 mg/kg (경구로, 매일)으로 투여하고, 처리된 동물의 체중이 비히클-처리 대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 감소하는 경우, 화합물은 활성인 것으로 간주하였다.
본원에 기재된 구조, 물질, 조성물 및 방법은 본 발명의 대표예인 것으로 의도되며, 본 발명의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 개시된 구조, 물질, 조성물 및 방법에 대해 본 발명을 변형할 수 있으며, 이러한 변형도 본 발명의 범위 내로 간주되는 것으로 인식할 것이다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure 112007028495795-PCT00208
    식 중에서,
    Q는 O, NR11 또는 S이고;
    Figure 112007028495795-PCT00209
    는 0개 또는 1개의 N 원자를 함유한 방향족 6원의 고리로부터 선택된 융합 고리이고;
    R1은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 R1 치환체 중 2개가 (C1-C6)알킬이며 고리 A의 인접한 탄소 원자에 부착된 경우에, 이들은 함께 결합되어 5원 내지 7원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R3은 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 는
    Figure 112007028495795-PCT00210
    로부터 선택되며, 여기서
    R6은 H 또는 CH3이고,
    R7은
    Figure 112007028495795-PCT00211
    이며, 여기서
    R9는, 비닐, CF3, OH, 메톡시, SCH3, NH2, -CO2H 및 -CONH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (CH2)m페닐 (여기서, m은 0 내지 3이고, 상기 페닐 고리는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨); C 상에서 할로로 임의로 치환되며 C 또는 N 상에서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환된 피페리디닐; 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택되고,
    R10은 H 또는 메틸이거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 메톡시이고;
    R5는 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되고;
    R11은 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 O, NR11 또는 S이고;
    Figure 112007028495795-PCT00212
    가 0개 또는 1개의 N 원자를 함유한 방향족 6원의 고리로부터 선택된 융합 고리이고;
    R1이 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R3이 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 가
    Figure 112007028495795-PCT00213
    로부터 선택되며, 여기서
    R6은 H 또는 CH3이고,
    R7은
    Figure 112007028495795-PCT00214
    이며, 여기서
    R9는, 비닐, CF3, OH, 메톡시, SCH3, NH2, -CO2H 및 -CONH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (CH2)m페닐 (여기서, m은 0 내지 3이고, 상기 페닐 고리는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨); C 상에서 할로로 임의로 치환되며 C 또는 N 상에서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환된 피페리디닐; 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택되고,
    R10은 H 또는 메틸이거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 메톡시이고;
    R5가 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되고;
    R11이 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Q가 O, NR11 또는 S이고;
    Figure 112007028495795-PCT00215
    가 0개 또는 1개의 N 원자를 함유한 방향족 6원의 고리로부터 선택된 융합 고리이고;
    R1이 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R3이 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 가
    Figure 112007028495795-PCT00216
    로부터 선택되며, 여기서
    R6은 H 또는 CH3이고,
    R7은
    Figure 112007028495795-PCT00217
    이며, 여기서
    R9는, 비닐, CF3, OH, 메톡시, SCH3, NH2, -CO2H 및 -CONH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (CH2)m페닐 (여기서, m은 0 내지 3이고, 상기 페닐 고리는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨); C 상에서 할로로 임의로 치환되며 C 또는 N 상에서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환된 피페리디닐; 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택되고,
    R10은 H 또는 메틸이거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 메톡시이고;
    R5가 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되고;
    R11이 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Q가 S이고;
    Figure 112007028495795-PCT00218
    가 0개 또는 1개의 N 원자를 함유한 방향족 6원의 고리로부터 선택된 융합 고리이고;
    R1이 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R3이 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 가
    Figure 112007028495795-PCT00219
    이며, 여기서
    R6은 H 또는 CH3이고,
    R7은
    Figure 112007028495795-PCT00220
    이며, 여기서
    R9는, 비닐, CF3, OH, 메톡시, SCH3, NH2, -CO2H 및 -CONH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (CH2)m페닐 (여기서, m은 0 내지 3이고, 상기 페닐 고리는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, OH, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨); C 상에서 할로로 임의로 치환되며 C 또는 N 상에서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환된 피페리디닐; 및 테트라히드로피란-4-일로부터 선택되고,
    R10은 H 또는 메틸이거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 수소, (C1-C4)알킬, 히드록시 또는 메톡시이고;
    R5가 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되고;
    R11이 H, (C1-C6)알킬 및 히드록시-(C2-C6)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3-클로로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3-클로로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-D-류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-D-류신,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-이소류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-이소류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-이소류신,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
    N-({3-클로로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
    1-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-프롤린,
    1-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-프롤린,
    1-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-프롤린,
    1-({3-클로로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-프롤린,
    1-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-프롤린,
    1-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-프롤린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    N-({3-클로로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    1-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실산,
    1-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실산,
    1-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실산,
    1-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산,
    1-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산,
    1-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산,
    (2S)-2-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    (2S)-2-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    (2S)-2-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    4-클로로-N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)페닐알라닌,
    (2S)-시클로헥실[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노](테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산,
    [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일][({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일][({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노](피페리딘-3-일)아세트산,
    1-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)피페리딘-2-카르복실산,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3-메틸비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-({4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르 보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3-메톡시비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-D-발린,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3-클로로비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-({3-클로로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3-클로로-4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르 보닐)-L-발린,
    N-({3-클로로-4'-[(7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3-클로로-4'-[(7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3-메톡시비페닐-4-일]카르보닐}-L-류신,
    N-({3-메톡시-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(4-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3-메톡시-4'-[(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-[(3-메톡시-4'-{[6-(메틸술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-류신,
    N-({4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메 틸알라닌,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-2-메틸알라닌,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-2-메틸알라닌,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-N-메틸-L-알라닌,
    N-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-N-메틸-L-발린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알로트레오닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알로트레오닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-트레오닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-트레오닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-세린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-O-메틸-L-세린,
    3-시클로프로필-N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미 노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-O-메틸-L-세린,
    3-시클로프로필-N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-N-메틸-L-발린,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-N-메틸-L-발린,
    N-({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    N-({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-이소류신,
    N-({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    (2S)-2-[({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐- 4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    3-시클로프로필-N-({3-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-({3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    N-({3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    (2S)-2-[({3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    3-시클로프로필-N-({3,3'-디플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-발린,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-류신,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노} 비페닐-4-일)카르보닐]-L-노르발린,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-이소류신,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-3-메틸-L-발린,
    3-시클로프로필-N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-알라닌,
    (2S)-2-{[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]아미노}부탄산,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-이소류신,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-메 틸-L-발린,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    (2S)-2-[({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-시클로프로필-L-알라닌,
    N-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    (2S)-2-[({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    N-{[4'-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-{[4'-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-{[4'-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2- 일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-발린,
    N-{[3'-플루오로-4'-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-{[3'-플루오로-4'-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노)비페닐-4-일]카르보닐}-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-N-메틸-L-노르발린,
    4,4,4-트리플루오로-2-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-4-메틸렌-L-노르발린,
    3-시클로부틸-N-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    (2S)-[({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노](페닐)아세트산,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-O-메틸-L-알로트레오닌,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-N- 메틸-L-노르발린,
    1-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)(메틸)아미노]시클로프로판카르복실산,
    (4R)-3-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산,
    4,4,4-트리플루오로-2-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-4-메틸렌-L-노르발린,
    3-시클로부틸-N-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    (2S)-[({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노](페닐)아세트산,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-발린,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-류신,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-노르발린,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비 페닐-4-일)카르보닐]-3-메틸-L-발린,
    (2S)-2-{[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]아미노}부탄산,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-이소류신,
    3-시클로프로필-N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-알라닌,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-발린,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-류신,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-노르발린,
    3-메틸-N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-발린,
    (2S)-2-{[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]아미노}부탄산,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-이소류신,
    3-시클로프로필-N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미 노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-알라닌,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-류신,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-노르발린,
    (2S)-2-[({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]부탄산,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-3-메틸-L-발린,
    N-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-이소류신,
    3-시클로프로필-N-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)-L-알라닌,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-류신,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-노르발린,
    3-메틸-N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아 미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-발린,
    (2S)-2-{[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]아미노}부탄산,
    N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-이소류신,
    3-시클로프로필-N-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-알라닌,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-류신,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-노르발린,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-3-메틸-L-발린,
    (2S)-2-{[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]아미노}부탄산,
    N-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노}비페닐-4-일)카르보닐]-L-이소류신, 및
    N-({4'-[(7-클로로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)아미노]-3'-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-L-발린
    으로부터 선택되는 화합물.
    <청구항 5>
    유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 및 1종 이상의 약제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제가 PPAR 리간드, 인슐린 분비촉진제, 술포닐우레아 약물, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 감작제, 간 글루코스 생산 감소 화합물, 인슐린 및 인슐린 유도체, 비구아니드, 단백질 티로신 포스파타제-1B, 디펩티딜 펩티다제 IV, 11베타-HSD 억제제, 항비만 약물, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 니코틴산, 지질 강하 약물, ACAT 억제제, 담즙산 격리제, 담즙산 재흡수 억제제, 미세소체 트리글리세리드 운반 억제제, 피브린산 유도체, β-차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 바소펩시다제 억제제 및 니트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약제가 β-3 아드레날린 수용체 효능제, 카나비노이드 길항제, 신경펩티드-Y 수용체 길항제, 신경펩티드 Y5 억제제, apo-B/MTP 억제 제, 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 억제제, 펩티드 YY3 -36 또는 그의 유사체, MCR4 효능제, CCK-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경유사 작용제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 봄베신 효능제, 갑상선유사 작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 섬모 신경영양 인자, 그렐린 수용체 길항제, 히스타민-3 수용체 길항제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 식욕 억제제, 및 소화 및/또는 대사를 조절하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제5항의 조성물을 식품 섭취 조절이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 식품 섭취 조절 방법.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제5항의 조성물을 비만증 또는 비만증-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증 또는 비만증-관련 장애의 치료 방법.
  11. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제5항의 조성물을 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증 또는 비만 증-관련 장애의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 당뇨병이 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 청년의 성숙기-개시 당뇨병, 성인형 잠재성 자가면역 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 당뇨병-관련 장애가 고혈당증, 고인슐린혈증, 내당력 손상, 공복 혈당 손상, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증 및 인슐린 내성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 1종 이상의 약제와 함께 식품 섭취 조절이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 식품 섭취 조절 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 1종 이상의 약제와 함께 비만증 또는 비만증-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증 또는 비만증-관련 장애의 치료 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약제가 β-3 아드레날린 수용체 효능제, 카나비노이드 길항제, 신경펩티드-Y 수용체 길항제, 신경펩티드 Y5 억제제, apo-B/MTP 억제제, 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 억제제, 펩티드 YY3 -36 또는 그의 유사체, MCR4 효능제, CCK-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경유사 작용제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 봄베신 효능제, 갑상선유사 작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 섬모 신경영양 인자, 그렐린 수용체 길항제, 히스타민-3 수용체 길항제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 식욕 억제제, 및 소화 및/또는 대사를 조절하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 1종 이상의 약제와 함께 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증 또는 비만증-관련 장애의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약제가 PPAR 효능제, 술포닐우레아 약물, 비-술포닐우레아 분비촉진제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제, 간 글루코스 생산 감소 화합물, 인슐린 및 항비만제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 당뇨병이 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 청년의 성숙 기-개시 당뇨병, 성인형 잠재성 자가면역 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 당뇨병-관련 장애가 고혈당증, 고인슐린혈증, 내당력 손상, 공복 혈당 손상, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증 및 인슐린 내성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 치료 유효량의 제1항의 화합물을, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 니코틴산, 지질 강하 약물, ACAT 억제제, 담즙산 격리제, 담즙산 재흡수 억제제, 미세소체 트리글리세리드 운반 억제제, 피브린산 유도체, β-차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 바소펩시다제 억제제 및 니트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제와 함께 비만증, 비만증-관련 장애, 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증, 비만증-관련 장애, 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 당뇨병-관련 장애가 고혈당증, 고인슐린혈증, 내당력 손상, 공복 혈당 손상, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증 및 인슐린 내성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 화합물 및 1종 이상의 약제를 단일 제약 투여 제제로 투여하는 방법.
  24. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제5항의 제약 조성물을 심혈관 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 아테롬성 경화증, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환 및 고혈압으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 비만증, 비만증-관련 장애, 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애, 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항의 화합물.
  27. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되며 제약상 안전한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 의약.
  28. 당뇨병, 당뇨병-관련 장애, 비만증, 비만증-관련 장애, 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제27항에 있어서, 비만증, 비만증-관련 장애, 당뇨병, 당뇨병-관련 장애, 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  30. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제5항의 조성물을 DGAT-1과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DGAT-1과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법.
  31. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 1종 이상의 약제와 함께 DGAT-1과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DGAT-1과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법.
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