KR20070046930A

KR20070046930A - 요실금 및 과민성 방광의 예방 또는 치료용 허브 조성물

Info

Publication number: KR20070046930A
Application number: KR1020077006194A
Authority: KR
Inventors: 트레이세이 앤 세이펠
Original assignee: 바이올로직 헬스 솔루션즈 피티와이 리미티드
Priority date: 2004-08-18
Filing date: 2005-08-18
Publication date: 2007-05-03
Also published as: BRPI0514482A; ZA200702007B; US7378115B2; IL181369A0; CN101039688A; AU2005273544A1; JP2008509988A; AU2005273544B2; US20060040004A1; WO2006018743A2; WO2006018743A3; CA2577654A1; EA200700467A1; MX2007002080A; EP1778259A2

Abstract

본 발명은 비뇨기계 질환, 예를 들어 요실금, 야뇨증 (예를 들어, 소아 야뇨증), 전립선 비대증, 요결석, 방광염, 요로감염 및 과민성 방광의 예방 또는 치료용 허브 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 크라테바 누르발라(Crateva nurvala) 및 이퀴세툼 아르벤스(Equisetum arvense)를 함유하는 조성물 및 그의 사용 방법을 제공한다.

크라테바 누르발라, 이퀴세툼 아르벤스, 경구 투여 단위, 규소, 인, 마그네슘, 칼슘, 비뇨기계 질환

Description

요실금 및 과민성 방광의 예방 또는 치료용 허브 조성물{HERBAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE AND OVERACTIVE BLADDER}

본 발명은 요실금 및 과민성 방광의 예방 또는 치료용 허브 조성물에 관한 것이다.

방광 조절 기능의 상실은 요실금으로 지칭된다. 이는 경고 없이 방광 근육이 수축하거나 요도 주위의 근육이 이완될 때 나타난다. 요실금은 모든 연령층에서 관찰되며, 노년층에서 더욱 우세하게 나타난다. 노년층에 대한 미국 국립 연구소(U.S. National Institute on the Aging)는 65세 이상에서 10명당 1명 이상이 요실금을 경험하고 있다고 추정하고 있다. 마찬가지로, 오스트레일리아 및 전세계에서도 18세 이상 여성의 12% 및 70세 여성의 50% 이하가 요실금을 공통적으로 경험하고 있다. 증상의 범위는 약한 실금으로부터 조절이 불가능할 정도로 옷을 적시는 정도 까지일 수 있다. 남성보다는 여성에게서 실금 현상이 더욱 많이 발생하는 경향이 있다.

노화는 그 자체로는 요실금을 유발하지 않으며, 요실금은 많은 원인들에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어, 요로감염, 질감염 또는 질세척, 변비, 및 특정의 약물이 방광 조절 기능에 문제를 일으킬 수 있으며, 이는 매우 단시간만 지속될 수 있다. 때로는 더 오래 실금 현상이 지속된다. 만성 실금은, 예를 들어 약한 방광 근육, 과민성 방광 근육, 비대해진 전립선으로부터의 방해, 다방성 경화증 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 질환으로 인한 방광 조절 신경의 손상, 또는 보행시 통증을 유발하거나 서행시킬 수 있는 관절염과 같은 질환에 의해 유발될 수 있다.

요실금에는, 예를 들어 스트레스성 실금, 절박성 실금, 일출성 실금 및 기능성 실금을 비롯한 다양한 유형이 존재한다. 스트레스성 실금은 운동 중에, 기침할 때, 재채기할 때, 웃을 때, 무거운 물건을 들 때, 또는 방광에 압력을 가하는 다른 신체 운동 중에 소변이 배출되는 경우에 나타난다. 이러한 실금은 더 젊거나 중년층 여성에서 가장 흔한 유형의 방광 조절 문제이다. 일부 경우에, 이는 분만과 관련이 있다. 이러한 실금은 또한 폐경기 근처에 시작될 수 있다. 절박성 실금은 사람들이 제때에 화장실에 갈 때까지 충분히 소변을 오래 참지 못할 때 나타난다. 건강한 사람도 절박성 실금을 가질 수 있지만, 이는 종종 당뇨병, 뇌졸중, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병 또는 다발성 경화증을 앓는 사람에게서 발견된다. 절박성 실금은 또한 때때로 방광암의 초기 신호이다. 일출성 실금은 항상 가득 차 있는 방광으로부터 소량의 소변이 누출될 때 나타난다. 남성의 경우 전립선이 비대해져 요도를 차단하게 되면 배뇨시 어려움을 겪을 수 있다. 당뇨병 및 척수 손상도 이러한 유형의 실금을 유발할 수 있다. 기능성 실금은 정상 방광 조절 기능을 갖는 많은 노년층에서 나타난다. 이들은 단지 빠른 이동을 어렵게 하 는 관절염이나 다른 질환들 때문에 제때에 화장실에 도달하는 것이 어렵다.

요실금에 대한 현재 의학적 치료 옵션들은 거동적 시술, 예를 들어 방광 조절 기능 훈련, 투약, 장치, 예를 들어 카테터, 및 수술적 절차를 포함한다. 현재 약물 요법은 항콜린작용제(진경 효과를 가짐, 예를 들어 옥시부티닌), 평활근 이완제(진경제), 삼환상 항우울제(예를 들어, 이미프라민), 알파-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 작용제(예를 들어, 페닐프로판올아민), 프로스타글란딘 합성 저해제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 약물들(Sullivan and Abrams, Eur. Urol., 36 Suppl 1 :89-95 (1999); Andersson, Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 14(2):291-313 (2000); Owens and Karram, Drug Saf., 19(2):123-39 (1998); Wada et al., Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 330(1):76-89 (1995))을 포함한다. 불행하게도, 대부분의 약물 치료는 유쾌하지 않은 부작용들과 연관되어 있으며, 이는 환자가 치료에 순응하는데 큰 영향을 미친다(Sullivan and Abrams, Eur. Urol., 36 Suppl 1 :89-95 (1999); Andersson, Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 14(2):291-313 (2000); Owens and Karram, Drug Saf., 19(2):123-39 (1998); Wada et al., Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 330(1):76-89 (1995))2-5).

아세틸콜린은 배뇨에 관여하는 일차 흥분성 신경전달물질이다. 요실금시 통상 처방되는 일부 약물들, 예를 들어 옥시부티닌 하이드로클로라이드는 평활근에 대한 아세틸콜린의 무스카린성 작용을 저해하여 직접 진경 작용을 생성한다. 이들 약물은 배뇨근을 이완시킨다. 문헌[Wada Y. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 330(1):76-89 (1995); Tapp A.J.S. et al., Brit. J. Obstetrics Gynecology, 97: 521-6 (1990)]. 이러한 약물처치들은 또한 입안건조, 흐린시력 및 변비와 같은 원하지 않는 항콜린작용성 효과를 생성한다. 문헌[Pathak AS, Aboseif SR. Overactive Bladder: Drug therapy versus nerve stimulation. Nat Clin Pract Urol, 2(7):310-311, 2005; Wein (2001)]. 상기 증상에 대해서는 자연적 요법도 연구되어 왔다(Steels et al., Aust. Continence J., 7(2):34-37 (2001); Karantanis et al., Aust. Continence J., 6(4):6-7 (2000); Arya et al., Obstetrics and Gynecology, 96(1):85-89 (2000); Bryant et al., Aust. Continence J., 6(4):8 (2000)). 아유르베다(Ayurveda)에서, 크라테바 누르발라(Crateva nurvala)는 요로병증 관리에의 사용이 매우 고려되는 약물이다(Nadkarni, Indian Materia Medica. Bombay Popular Prakashan). 서부의 전통적 치료법은 이퀴세툼 아르벤스(Equisetum arvense)의 사용을 권장한다(British Herbal Pharmacopeia. Publ: British Herbal Medicine Association 1983). 요실금을 위한 허브-기재 천연 요법을 사용하여 독립적으로 수행되는 임상 연구에는 크라테바 누르발라 허브, 침술 및 음식 섭취의 변화와 같은 음식 개재 방법을 포함한다. 문헌[Deshpande et al., Indian J. Med. Res. 76(supp): 46-53, 1982; Karantanis et al., Aust. Continence J., 6(4): 6-7, 2000; Arya et al., Obstetrics and Gynecology, 96(1 ): 87-89, 2000; Bryant et al., Aust. Continence J., 6(4): 8, 2000].

과민성 방광(OAB)은 갑작스런 배뇨 욕구를 특징으로 하는 증상이다. 이러한 욕구로 인해 무의식적으로 소변이 배출되는 경우, 이러한 증상을 절박성 실금("OAB 습성")으로 지칭한다. 따라서, 절박성 실금은 OAB의 일반적 정의내에 포함된다. OAB는 방광 벽 근육의 갑작스런 무의식적 수축에 의해 유발된다. OAB를 앓는 사람들 중 대략 1/3이 또한 절박성 실금("OAB 습성")을 경험하고 있는 반면, 대략 2/3은 절박성 실금 없이 OAB를 경험하고 있다("OAB 건성"). 국립 과민성 방광 연구회(National Overactive Bladder Evaluation)에 따르면, 인구의 16.5%가 OAB를 경험하고 있으며, 여성은 16.9% 및 남성은 16.0%로 OAB를 경험하고 있다. 문헌[Stewart et al., World J. Urol. 20: 327-336, (2003)].

요실금과 같이 OAB는 주로 항콜린작용성 약물(예를 들어, 옥시부티닌)로 치료된다. 이들은 신경전달물질인 아세틸콜린이 방광 근육에 부착하는 것을 저해하여, 방광 수축의 빈도수와 강도를 감소시킨다. 불행하게도, 이들 약물의 부작용은 입안건조, 안구건조, 비만 및 두통을 포함한다. 문헌[Anderson, Urology, 3A: 32-41 (2004); Cruz, Urology. 3A: 65-73 (2004); Appell et al., Mayo Clinical Proα, 78:696-702. (2003)].

현재는, 신체 부분 어디에도 부작용 없이 실금 증상을 특이적으로 표적으로 하는 약품이 존재하지 않는다. 요실금 및 과민성 방광의 예방 또는 치료를 위한 신규한 허브-함유 조성물이 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 요실금의 예방 또는 치료에 유용한 허브 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 허브-함유 조성물은 전달 시스템, 액체 전달 시스템 또는 제어-방 출성 비히클에서 제형화될 수 있다. 본 발명의 허브-함유 조성물은 정제, 건조 분말, 캡슐 및 캐플릿(caplet)을 포함하는 경구 투여 형태로서 제형화된다. 한 실시태양에서, 본 발명은 경구 투여 단위당 약 3,000 mg 이상의 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물; 경구 투여 단위당 약 1,500 mg 이상의 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물; 경구 투여 단위당 약 24.9 mg 이상의 건조 중량 등가물의 인 농도; 경구 투여 단위당 약 14.5 mg 이상의 건조 중량 등가물의 마그네슘 농도; 및 경구 투여 단위당 약 16.3 mg 이상의 건조 중량 등가물의 칼슘 농도를 포함하는 허브-함유 조성물을 제공한다.

크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물은 경구 투여 단위당 약 3,000 mg 이상의 건조 중량 등가물의 농도로 존재한다. 즉, 출발 물질은 3,000 mg의 크라테바 누르발라 건조 줄기/나무껍질이다. 이러한 출발 물질은 결국 제조 공정 동안 10:1의 비로 농축되어 300 mg의 크라테바 누르발라 제조물과 동등하게 된다. 따라서, 300 mg의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 (농축됨)은 3,000 mg 건조 중량의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질, 또는 3,000 mg의 크라테바 누르발라 건조 줄기/나무껍질 출발 물질이다.

이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 경구 투여 단위당 약 1,500 mg 이상의 건조 중량 등가물의 농도로 존재한다. 즉, 출발 물질은 1,500 mg의 이퀴세툼 아르벤스 허브이다. 이러한 출발 물질은 결국 제조 공정 동안 4:1 또는 5:1의 비로 농축되어 375 mg 또는 300 mg의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물과 동등하게 된다. 따 라서, 예를 들어, 300 mg의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 (농축됨)은 1,500 mg 건조 중량의 이퀴세툼 아르벤스 허브 또는 1,500 mg의 이퀴세툼 아르벤스 건조 허브 출발 물질이다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기 부분으로부터 유래하며, 즉 이는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이다.

본 발명의 특정 양태에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 중의 규소 함량 및/또는 이소쿼세트린으로 표현되는 플라보노이드 함량의 배치(batch) 변화는 본 발명의 조성물의 생물학적 활성에 악영향을 줄 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 문제는 최적화되고 표준화된 규소 함량 및/또는 이소쿼세트린으로 표현된 플라보노이드 함량을 갖는 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 제공함으로써 본 발명에 의해 해소된다. 한 실시태양에서, 본 발명은 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물 및 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 13 중량%의 규소 함량을 갖는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 포함하고, 경구 투여 단위로 제형화된 허브-함유 조성물을 제공한다. 따라서, 300 mg의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 (농축됨)을 생성하는, 1,500 mg 건조 중량의 이퀴세툼 아르벤스 허브 또는 1,500 mg의 이퀴세툼 아르벤스 건조 허브 출발 물질의 경우, 약 3 중량% 내지 약 13 중량%의 규소 함량은 대략 9 내지 39 mg의 규소를 나타낼 것이다.

한 실시태양에서, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 6,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물 에 존재한다. 한 실시태양에서, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 4,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물에 존재한다. 한 실시태양에서, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물은 경구 투여 단위당 약 2,500 mg 내지 약 3,500 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물에 존재한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 제조물은 경구 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 3,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물에 존재한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 제조물은 경구 투여 단위당 약 500 mg 내지 약 2,500 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물에 존재한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 제조물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 2,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물에 존재한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 제조물은 경구 투여 단위당 약 1,300 mg 내지 약 1,600 mg 건조 중량 등가물의 농도로 허브-함유 조성물에 존재한다.

또다른 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 무수 콜로이드성 실리카를 추가로 포함하며, 이때 허브-함유 조성물 중의 총 규소 함량은 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 71 mg 건조 중량 등가물이다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 무수 콜로이드성 실리카를 추가로 포함하고, 이때 허브-함유 조성물 중의 총 규소 함량은 경구 투여 단위당 약 15 mg 건조 중량 등가물 내지 약 45 mg 건조 중량 등가물이다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 무수 콜로이드성 실리카를 추가로 포함하고, 이때 허브-함유 조성물 중의 총 규소 함량은 경구 투여 단위당 약 28 mg 건조 중량 등가물 내지 약 34 mg 건조 중량 등가물이다.

한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 추가로 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 포함한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 추가로 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 포함한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 추가로 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 포함한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 추가로 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.8 중량% 이상의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 포함한다.

한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 인을 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 60 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 인을 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 50 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 인을 경구 투여 단위당 약 20 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다.

한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 칼슘을 경구 투여 단위당 약 1 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다. 한 실 시태양에서, 하기 청구범위 제1항의 허브-함유 조성물은 추가로 칼슘을 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 25 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 칼슘을 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 20 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다.

한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 마그네슘을 경구 투여 단위당 약 1 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 마그네슘을 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 25 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다. 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 추가로 마그네슘을 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 20 mg 건조 중량 등가물의 농도로 포함한다.

한 실시태양에서, 본 발명은 경구 투여 단위당 약 3,000 mg 건조 중량 등가물 이상의 농도로 존재하는 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물; 경구 투여 단위당 약 1,500 mg 건조 중량 등가물 이상의 농도로 존재하고, 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 3 중량% 이상의 규소 함량을 갖는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물; 경구 투여 단위당 약 32.5 mg 건조 중량 등가물 이상의 총 규소 농도; 경구 투여 단위당 약 24.9 mg 건조 중량 등가물 이상의 인 농도; 경구 투여 단위당 약 14.5 mg 건조 중량 등가물 이상의 마그네슘 농도; 및 경구 투여 단위당 약 16.3 mg 건조 중량 등가물 이상의 칼슘 농도를 포함하는 허브-함유 조성물을 제공한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물 및 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 갖는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 포함하고, 경구 투여 단위로 제형화된 허브-함유 조성물을 제공한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 추가로 포함한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 추가로 포함한다. 한 실시태양에서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.8 중량% 이상의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 추가로 포함한다.

한 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 허브-함유 조성물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 비뇨기계 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 허브-함유 조성물을 개체에게 투여함으로써, 개체에서 비뇨기계 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 비뇨기계 질환은 요실금, 야뇨증, 전립선 비대증, 요결석, 방광염 또는 요로감염이다.

본 발명은 예시 목적으로만 제공되는 하기 도면을 참조하여 더욱 자세히 설 명될 것이다.

도 1은 요실금을 치료하기 위해 허브-기재 크림을 임상적으로 평가하는 동안 "매우 괴로움" 반응을 나타내는 백분율을 보여주는 막대 그래프이다.

도 2는 요실금을 치료하기 위해 허브-기재 정제를 임상적으로 평가하는 동안 "매우 괴로움" 반응을 나타내는 백분율을 보여주는 막대 그래프이다.

도 3은 요실금을 치료하기 위해 허브-기재 정제를 임상적으로 평가하는 동안 "매우 괴로움" 반응을 나타내는 백분율을 보여주는 막대 그래프이다.

도 4 내지 도 11은 요실금 및 과민성 방광을 치료하기 위해 허브-기재 정제를 임상적으로 평가하는 동안 "괴로움" 반응을 나타내는 백분율을 보여주는 막대 그래프이다.

도 12는 다양한 허브-기재 정제 치료 이후에 요실금 및 과민성 방광의 증상을 경험한 사람들의 감소율을 보여주는 막대 그래프이다.

따라서, 본 발명을 실질적으로 이해하기 위해 본 발명의 특정 양태, 방식, 실시태양, 변형물 및 특징을 다양한 수준의 상세정도로 이하에 기술하였음을 이해하여야 한다. 일반적으로, 이러한 개시내용은 이로운 허브-함유 조성물, 이러한 조성물과 다른 식이 보충 조성물과의 조합 및 기 허브-함유 조성물을 제조하고 사용하는 관련 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 다양한 양태들은 요실금과 관련된 질환, 손상 또는 증상을 예방 또는 치료하기 위해 특정한 허브-기재 조성물의 치료적 또는 예방적 용도에 관한 것이다. 따라서, 이러한 양태들을 예시하는 다양한 특정 실시태양들이 이하에 개시된다.

기재된 바와 같은 의학적 증상에 대한 다양한 방식의 치료 또는 예방은 "상당함"을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 전체 치료 또는 예방을 포함하지만 또한 전체 치료 또는 예방보다 낮은 수준의 것도 포함하며, 일부 생물학적 또는 의학적 관련 결과가 달성됨을 이해하여야 한다.

정의

본원에 사용된 "개체"는 바람직하게는 포유동물, 예를 들어 인간이지만, 또한 동물, 예를 들어 가축 동물들(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물들(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물들(예를 들어, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 조성물의 "유효량"은 원하는 치료 및/또는 예방 효과가 달성되기에 충분한 양, 예를 들어 치료될 질환과 관련된 증상의 예방 또는 감소를 나타내는 양이다. 개체에게 투여된 조성물의 양은 질환의 유형 및 중등도, 및 대상체의 특징, 예를 들어 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 따라 좌우될 것이다. 이는 또한 질환의 정도, 중증도 및 유형에도 의존될 것이다. 당업자는 이들 및 다른 인자들에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 전형적으로, 본 발명의 유효량의 조성물은 치료적 또는 예방적 효과를 달성하는데 충분하다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위형의 경구 조성물을 제형화하는 것이 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위형은 치료될 개체에 대해 단위 투여량으로 맞추어진 물리적으로 분리된 단위들을 지칭하며, 각 단위는 필요한 제약학상 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 예정량의 활성 조성물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위형에 대한 명세서는 식이 보충물의 고유한 특징 및 달성할 특정 치료 효과, 및 대상체의 치료를 위해 이러한 활성 조성물을 제조하는데 있어서 내재하는 제한들에 의해 지시되거나 직접 이들에 의존한다. 제약 조성물은 투여시 지시사항과 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다. 전형적으로, 경구 투여량은 증상 완화가 나타날 때까지 1일 2회 내지 4회 섭취된다. 본 발명의 조성물은 또한 서로 조합되어 또는 하나 이상의 추가의 치료 조성물과 함께 투여될 수 있다.

크라테바 누르발라는 15 미터 이상의 높이에 달하는 중간-크기의 나무로서, 그의 명칭은 기원전 1세기의 그리스 자연주의자이자 의사인 크라테바스(cratevas) (크라테우아스(Krateuas))의 성명에서 유래하였다. 이는 인도 전체에서 흔히 볼 수 있으며, 윤기가 흐르는 삼엽의 헤드(head)를 갖는 가지가 많은 나무로서 3월 내지 5월 (남쪽에서는 더 빠르다) 사이에 만개할 때는 매우 웅대하다. 상기 나무의 나무껍질은 진통제, 해열제, 진정제, 변질제 및 강장제로서 사용되는 것으로 보고되어 이다.

이퀴세툼 아르벤스 (식물학상의 이명 및 통상명은, 예를 들어 속새(Horsetail); 셰이브-풀(Shave-grass); 보틀-브러쉬(Bottle-brush); 패독-파이프(Paddock-pipes); 네덜란드 러쉬(Dutch Rushes); 퓨터워르트(Pewterwort); 셰이브그래스(Shavegrass); 퓨터워르트; 보틀브러쉬; 속새 러쉬(horsetail rush); 패독-파이프; 네덜란드 러쉬; 암컷의 꼬리(mare's tail))는 세계의 온난대에 걸쳐 습지에서 성장하는 유럽산 허브로서, 유고슬라비아에서 경작되고 있다. 이러한 다년생 식물은 북아메리카 및 유라시아 전체에 걸친 습지성 롬질(loamy) 또는 모래성 토양에서 흔히 볼 수 있다. 전체 식물계에서 어떠한 다른 허브도 속새와 같이 규소가 풍부하지는 않다. 이퀴세툼은 의학적으로 사용된다. 열매를 맺지 않는 줄기는 여름에 수확되고 건조된다. 열매를 맺지 않는 줄기는 약제로서 유용하며 열매을 맺는 줄기를 제거한 후에 나타나는데, 뿌리 바로 위에서 잘라 그 전체를 사용한다. 상기 허브는 신선한 상태로 또는 건조된 상태로 사용되지만, 신선한 상태로 사용되는 것이 가장 효과적인 것으로 여겨진다. 그로부터 유체 추출물을 제조한다. 상기 식물의 재도 사용된다.

본원 전체에서 인용된 참고문헌들은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

본 발명의 허브-함유 조성물

본 발명은 비뇨기계 질환, 예를 들어 요실금, 야뇨증(예를 들어, 소아야뇨증), 전립선 비대증, 요결석, 방광염 및 요로감염(이하, "UTI"라 함)의 예방 또는 치료 방법에 유용한 허브-함유 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 비뇨기계 질환의 예방 및 치료에 유용한 크라테바 누르발라 및 이퀴세툼 아르벤스를 함유하는 조성물을 확인한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 이퀴세툼 아르벤스 허브를 함유한다.

본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 건조 전달 시스템, 예를 들어 정제, 건조 분말, 및 식사 대용 건조 혼합물에 포함되는 경구 보충물이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 액체 전달 시스템, 예를 들어 캡슐, 캐플릿 또는 음료에 포함되는 경구 보충물이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 제어-방출성 비히클, 예를 들어 정제, 캐플릿 및 캡슐에 포함된 경구 보충물이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 6,000 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 4,000 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 2,500 mg 내지 약 3,500 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물을 함유한다. 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물은 크라테바 누르발라의 줄기 부분 및 나무껍질 둘다를 사용하여 제조된 추출물이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 6,000 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 4,000 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 2,500 mg 내지 약 3,500 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기 추출물을 함유한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 6,000 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 나무껍질 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 4,000 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 나무껍질 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 2,500 mg 내지 약 3,500 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 나무껍질 추출물을 함유한다.

본 발명의 허브-함유 조성물을 제조하기 위해, 크라테바 누르발라의 나무껍질 및 줄기를 크라테바 누르발라 식물의 나머지로부터 단리하고 건조시킨다. 크라테바 누르발라의 건조된 나무껍질 및 줄기를 70% 에탄올/물을 사용하여 추출한다. 그다음 액체 추출물을 10:1의 비로 농축시킨다. 말토덱스트린이 부형제로서 사용되었다. 본 발명의 허브-함유 조성물에서 사용되는 최종 생성물, 즉 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물은 갈색 내지 어두운 갈색 분말이었다.

본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 성분은 이퀴세툼 아르벤스 허브의 잎으로부터 유래한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 성분은 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기로부터 유래한다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 성분은 이퀴세툼 아르벤스 허브의 식물 부분들의 혼합물로부터 유래한다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 성분은 땅 위로 올라온 식물의 모든 부분으로부터 유래한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 3,000 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 500 mg 내지 약 2,500 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 2,000 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1,300 mg 내지 약 1,600 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 함유한다.

규소는 이퀴세툼 아르벤스 허브의 생물학적 활성에 대한 기여자로서 확인된다. 이퀴세툼 아르벤스 허브의 비-표준화된 제조물은 일반적으로 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 1.2 중량% 내지 약 6.9 중량%의 규소를 함유한다. 본 발명의 한 양태에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 중의 규소 함량의 배치 변화는 본 발명의 조성물의 생물학적 활성에 악영향을 줄 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 문제는 최적화되고 표준화된 규소 함량을 갖는 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 제공함으로써 본 발명에 의해 해소된다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 제조물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 규소 함량은 표준화된다. 표준화된 제조물 이퀴세툼 아르벤스 허브를 사용하면 규소의 배치간 변화가 감소되어, 따라서 본 발명의 조성물이 더욱 일정한 예방적 또는 치료적 효과를 제공하기 때문에 유리하다. 한 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 13 중량%의 규소를 함유하도록 표준화된다. 또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 규소를 함유하도록 표준화된다. 또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 6 중량% 이상의 규소를 함유하도록 표준화된다.

규소 이외에, 이퀴세툼 아르벤스는 에퀴세토닌으로 지칭되는 약 5%의 사포닌, 및 이소쿼세트린, 갈루테올린 및 이퀴세트린을 포함하는 몇가지 플라본 글리코시드 (플라보노이드로도 공지됨)를 함유한다. 이소쿼세트린은 (이소쿼시트린으로도 공지됨; 쿼세틴 3-O-β-D-글루코피라노시드; 4H-1-벤조피란-4-온, 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-3-(β-D-글루코푸라노실옥시)-5,7-디하이드록시-)이다. 플라보노이드, 예를 들어 이소쿼세트린은 중요한 약리 활성을 가질 수 있다. 많은 플라보노이드는 이뇨제이고, 일부는 진경제, 소염제, 방부제 및 심지어 항종양제이다. 그러나, 플라보노이드의 그룹으로서 우세한 작용은 혈관계에 대한 것이다. 플라본 글리코시드 및 사포닌은 함께 이퀴세툼 아르벤스의 이뇨 작용을 설명할 것이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 중의 총 플라보노이드 함량 (이소쿼세트린 함량으로 표현됨)의 배치 변화는 본 발명의 조성물의 생물학적 활성에 악영향을 줄 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 문제는 최적화되고 표준화된 총 플라보노이드 함량 (이소쿼세트린 함량으로 표현됨)을 갖는 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 제공함으로써 본 발명에 의해 해소된다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 제조물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 플라보노이드 함량 (이소쿼세트린 함량으로 표현됨)은 표준화된다. 표준화된 제조물 이퀴세툼 아르벤스 허브를 사용하면 총 플라보노이드 함량 (이소쿼세트린 함량으로 표현됨)의 배치간 변화가 감소되어, 따라서 본 발명의 조성물이 더욱 일정한 예방적 또는 치료적 효과를 제공하기 때문에 유리하다. 한 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의 플라보노이드를 함유하도록 표준화되며, 이때 총 플라보노이드는 이소쿼세트린 등가물로서 표현된다. 또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 플라보노이드를 함유하도록 표준화되며, 이때 총 플라보노이드는 이소쿼세트린 등가물로서 표현된다. 또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 플라보노이드를 함유하도록 표준화되며, 이때 총 플라보노이드는 이소쿼세트린 등가물로서 표현된다. 또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.8 중량% 이상의 플라보노이드를 함유하도록 표준화되며, 이때 총 플라보노이드는 이소쿼세트린 등가물로서 표현된다.

한 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 최소 규소 요구조건, 예를 들어 3% 규소를 충족시키는 규소 함량을 갖는 원료를 사용하여 용매 추출 방법에 의해 유기 규소 함량에 대해 표준화된다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기로부터 유래하며, 즉 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이며, 규소 함량에 대해 표준화된다. 간략히 말하면, 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기 부분을 식물로부터 단리하고 건조시켰다. 그다음 이들을 HPLC로 분석하여 최소 2.5% 규소 함량에 대해 측정 한 후, 추출 공정에 허용하였다. 추출물은 65% (부피/부피) 에탄올/물 추출 용매를 사용하여 수득되었다. 추출물을 약 4:1의 비로 농축시켰다. 그다음 추출물을 다시 HPLC를 통해 최소 3% 규소 함량에 대해 시험하였다. 최종 추출물 건조 농축물은 특징적인 냄새 및 풍미를 갖는 미세한 갈색 분말로 나타났다.

또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 용매 추출 공정에 의해 유기 규소에 대해 표준화시켰다. 간략하게는, 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기 부분을 식물로부터 제거하고 건조시켰다. 출발 바이오매스의 형태학적 검사(이는 현미경적 및 육안적 특징들을 포함한다) 결과 정확한 종이 사용되었음을 확인하였다(예를 들어, 진짜 보증자의 표본을 종 동정을 위해 파일상에 보관하였다). 추출물을 용매로서 고온수(약 50℃ 내지 약 100℃)를 사용하여 수득하였다. 추출물을 대략 5:1의 비로 농축시켰다. 추출물을 그다음 건조시켰다. 추출물을 UV-Vis 스펙트로포토미트리에 의해 대략 최소 3% 규소 함량에 대해 시험하였다(이산화규소를 기준물질로 사용하였다). 추출물이 상기 원하는 기준내에 포함되지 않으면, 이를 상기한 바와 동일한 방법을 거친 건조된 추출물로 부수었다. 최종 추출물 건조 농축물은 황갈색 분말로 나타났다.

한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물 중의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기로부터 유래하며, 즉 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이며, 총 플라보노이드 함량에 대해 표준화된다.

또다른 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 용매 추출 공정에 의해 플라보노이드 함량(이소쿼세트린으로 표현됨)에 대해 표준화된다. 간략하게는, 이퀴세툼 아르벤스 허브의 줄기 부분을 식물로부터 제거하고 건조시킨다. 그다음 이들을 TLC에 의해 확인하였다(이소쿼세트린을 기준물질로 사용하였다). 출발 바이오매스의 형태학적 검사(이는 현미경적 및 육안적 특징들을 포함한다) 결과 정확한 종이 사용되었음을 확인하였다(예를 들어, 진짜 보증자의 표본을 종 동정을 위해 파일상에 보관하였다). 추출물을 용매로서 고온수(약 50℃ 내지 약 100℃)를 사용하여 수득하였다. 추출물을 대략 5:1의 비로 농축시켰다. 추출물을 그다음 건조시켰다. 추출물을 UV-Vis 스펙트로포토미트리에 의해 대략 최소 0.01% 이소쿼세트린 함량에 대해 시험하였다(이소쿼세트린을 기준물질로 사용하였다). 추출물이 상기 원하는 기준내에 포함되지 않으면, 이를 상기한 바와 동일한 방법을 거친 건조된 추출물로 부수었다. 최종 추출물 건조 농축물은 황갈색 분말로 나타났다.

한 실시태양에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물은 상기한 방법들을 사용하여 유기 규소 함량 및 플라보노이드 함량(이소쿼세트린으로 표현됨)에 대해 표준화되었다.

본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물 및 콜로이드성 무수 실리카를 함유한다. 추가의 규소는 비뇨기 조직을 지지하고 강화시키며 견고하게 하는 것을 보조한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 71 mg 건조 중량 등가물의 총 규소를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 15 mg 건조 중량 등가물 내지 약 45 mg 건조 중량 등가물의 총 규소를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 28 mg 건조 중량 등가물 내지 약 34 mg 건조 중량 등가물의 총 규소를 함유한다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 인을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 60 mg 건조 중량 등가물의 인을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 50 mg 건조 중량 등가물의 인을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 20 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 인을 함유한다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 칼슘을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 칼슘을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 25 mg 건조 중량 등가물의 칼슘을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 20 mg 건조 중량 등가물의 칼슘을 함유한다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 마그네슘을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 1 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 마그네슘을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 25 mg 건조 중량 등가물의 마그네슘을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 20 mg 건조 중량 등가물의 마그네슘을 함유한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림으로 사용된다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 mg 내지 약 100 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 10 mg 내지 약 60 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 40 mg 내지 약 60 mg 건조 중량 등가물의 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물을 함유한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 mg 내지 약 60 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 5 mg 내지 약 40 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 10 mg 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 이퀴세툼 아르벤스 허브를 함유한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 오렌지 오일을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 mg 내지 약 30 mg의 오렌지 오일을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 5 mg 내지 약 25 mg의 오렌지 오일을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 8 mg 내지 약 12 mg의 오렌지 오일을 함유한다.

본 발명의 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 주니퍼루스 버지니아나(Juniperus virginiana) (삼나무 목재) 줄기 정유를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 μg 내지 약 1,000 μg의 주니퍼루스 버지니아나 줄기 정유를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 250 μg 내지 약 750 μg의 주니퍼루스 버지니아나 줄기 정유를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 400 μg 내지 약 600 μg의 주니퍼루스 버지니아나 줄기 정유를 함유한다.

본 발명의 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 몰약을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 μg 내지 약 1,000 μg의 몰약을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 250 μg 내지 약 750 μg의 몰약을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 400 μg 내지 약 600 μg의 몰약을 함유한다.

본 발명의 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 오렌지꽃 오일을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 μg 내지 약 1,000 μg의 오렌지꽃 오일을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 250 μg 내지 약 750 μg의 오렌지꽃 오일을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 400 μg 내지 약 600 μg의 오렌지꽃 오일을 함유한다.

본 발명의 한 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 쿠프레수스 셈퍼비렌스(Cupressus sempervirens) (사이프러스) 잎 오일을 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 μg 내지 약 1,000 μg의 쿠프레수스 셈퍼비렌스 잎 오일을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 50 μg 내지 약 500 μg의 쿠프레수스 셈퍼비렌스 잎 오일을 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 75 μg 내지 약 125 μg의 쿠프레수스 셈퍼비렌스 잎 오일을 함유한다.

본 발명의 또다른 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 d-알파-토코페롤 아세테이트(천연 비타민 E)를 함유한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 d-알파-토코페롤 아세테이트를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 d-알파-토코페롤 아세테이트를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 d-알파-토코페롤 아세테이트를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 4 mg 내지 약 6 mg의 d-알파-토코페롤 아세테이트를 함유한다.

본 발명의 또다른 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 디아졸리디닐우레아를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 디아졸리디닐우레아를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 디아졸리디닐우레아를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 mg 내지 약 5 mg의 디아졸리디닐우레아를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 3 mg 내지 약 3.5 mg의 디아졸리디닐우레아를 함유한다.

본 발명의 또다른 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 하이드록시벤조에이트를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 하이드록시벤조에이트를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 하이드록시벤조에이트를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 0.5 mg 내지 약 3 mg의 하이드록시벤조에이트를 함유한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 크림 1g당 약 1 mg 내지 약 2 mg의 하이드록시벤조에이트를 함유한다

본 발명의 또다른 실시태양에서, 허브-함유 조성물은 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 이퀴세툼 아르벤스 잎의 추출물; 오렌지 오일; 주니퍼루스 버지니아나 줄기; 몰약; 오렌지꽃 오일; 쿠프레수스 셈퍼비렌스 잎; d-알파-토코페롤 아세테이트; 디아졸리디닐우레아; 및 하이드록시벤조에이트를 함유한다.

본 발명의 조성물의 의약적 성질 및 용도

본 발명은 비뇨기계 질환, 예를 들어 요실금, 야뇨증(예를 들어, 소아야뇨증), 전립선 비대증, 요결석, 방광염 및 요로감염의 예방 또는 치료 방법에 유용한 허브-함유 조성물을 제공한다. 크라테바 및 이퀴세툼 둘다에 존재하는 주요 활성 성분은 사포닌 및 식물성 스테롤이라고 여겨진다. 크라테바는 플라보노이드, 글루코시놀레이트 및 식물성 스테롤, 루페올을 포함하며, 이쿠세툼은 미네랄, 실리카, 플라보노이드(이소쿼세르틴, 루테올린 및 캠프페롤) 및 사포닌, 이퀴세틴을 포함한다. 문헌[Nadkami K.M. et al., Indian Materia. Medica. Bombay Popular Prakashan; British Herbal Pharmacopeia. Publ: British Herbal Medicine Association 1983; Bone K. Clinical Applications of Ayurvedic and Chinese Herbs. Monographs for the western Herbal practitioner. Phytotherapy Press, Warwick, QId, Australia 1997; The German Commission E Monographs, 1998; D'Agostino M. et al., Boll. Soc. Ital. Biol. Sper., 30;60(12):2241-5 (1984); Pengelly A. The constituents of medicinal plants: an introduction to the chemistry and therapeutics of Herbal medicine. Sunflower Herbal 2nd Edition, Merriwa, NSW, Australia, 1996; Lakshmi V. et al., Planta Medica, 32: 214-216 (1977)].

본 발명의 허브-함유 조성물은 요결석의 예방 및 치료에 유용하다. 크라테바 및 이퀴세툼은 담석 가능성을 감소시키기 위한 방식으로 소변 전해질을 변형시키는 것으로 알려져 있다. 문헌[Varalakshmi P et al., J. Ethnopharmacology, 28: 313-321 (1990); Anand R. et al., Indian J. Pharmacology, 27: 265-268 (1995); Grases F. et al, Int. Urol. Nephrol., 26(5):507-511 (1994)]. 크라테바도 또한 소장내 Na-K-ATPase를 저해하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Varalakshmi P. et al., J. Ethnopharmacology, 31: 67-73 (1991)]. 이들 효과는 주로 스테롤 루페올의 존재에서 기인한다. 수많은 연구 결과 루페올은 항-옥살루르산(anti-oxaluric) 및 항-칼슘뇨(calcuric) 효과를 가져 결석의 자발적 통과와 증상 완화를 증가시키는 것으로 나타났다. 문헌[Varalakshmi P et al., J. Ethnopharmacology, 28: 313- 321 (1990); Anand R. et al., Indian J. Pharmacology, 27: 265-268 (1995); Malini M.M., et al., Jpn. J. Med. Sci. Biol., 48(5-6):211-20 (1995); Lakshmi V. et al., Planta Medica, 32: 214-216 (1977)].

이러한 결석의 통과는 평활근에 대한 약물의 긴장성 수축 작용을 통해 생성될 수 있는 것으로 가설이 성립되어 있다. 문헌[Varalakshmi P et al., J. Ethnopharmacology, 28: 313-321 (1990); Anand R. et al., Indian J. Pharmacology, 27: 265-268 (1995); Deshpande P.J. et al., Indian J. Med. Res., 76(Suppl): 46-53 (1982)]. 이퀴세툼은 또한 유사한 메카니즘을 통해 실금을 보조할 수 있다. 이퀴세툼에서 발견되는 캠프페롤, 루테올린 및 이소쿼세트린은 크산틴 옥시다제를 저해하고 이후 요산염 결석을 형성시키는 것으로 기재되어 있다. 문헌[Nagao A. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 63(10): 1787-90 (1999)]. 이들 허브 약물은 방광벽의 긴장도를 개선시키는 작용을 한다. 1982년에, 데쉬파내(Deshpanαe) 등은 크라테바가 신경원성 방광 및 전립선 절제 수술 후의 방광 무긴장증에 이로운 효과를 갖는 것으로 보고하였다. 문헌[Deshpande P.J. et al., Indian J. Med. Res., 76(Suppl):46-53 (1982)]

본 발명의 허브-함유 조성물은 실금 및 전립선 비대증 및 요실금의 예방 및 치료에 유용하다. 크라테바를 투여하면 전립선 비대증으로 인해 저긴장성 방광을 갖는 남성에서 소변 횟수, 실금, 동통 및 잔뇨감의 증상들을 현저히 완화된다. 문헌[Deshpande P.J. et al., Indian J. Med. Res., 76 (Suppl):46-53 (1982)]. 크라테바는 방광의 긴장도 및 소변의 만출력을 증가시키는 작용을 하며, 따라서 효과적인 배설을 돕는다. 문헌[Deshpande PJ. et al., Indian J. Med. Res., 76 (Suppl):46-53 (1982)]. 상기 논문에서 분석한 방광내압측정 연구 결과는 또한 크라테바가 방광의 긴장도를 정상화시키고 잔뇨 부피를 크게 감소시킴을 보여주었다. 본 발명의 허브-함유 조성물은 따라서 요실금의 예방 및 치료에 유용하다

이러한 결과는 또한 크라테바가 시험관내에서 평활근 및 골격근의 긴장도를 증가시키는 것으로 나타난 동물 실험에 의해서도 지지된다. 문헌[Das P. K. et al., J. Res. Ind. Med., 9:49 (1974)]. 동물 실험에서는 크라테바로 치료된 40일에 초기 곡선과 비교하여 방광의 고긴장성 곡선이 수득되었음이 확인되었다. 문헌[Das P. K. et al., J. Res. Ind. Med., 9:49 (1974)].

이퀴세툼은 규산 및 규산염이 풍부하다. 실리카는 결합조직의 재생을 지지한다. 문헌[Chevallier, A., The Encyclopedia of Medicinal Plants, (Horn V. and Weil, C, Eds.) Dorling Kindersley Ltd., London (1996)]. 본 발명은 따라서 비뇨기계 질환, 예를 들어 요실금, 야뇨증(예를 들어, 소아야뇨증), 전립선 비대증, 요결석, 방광염 및 요로감염의 예방 또는 치료에 유용한 허브-함유 조성물을 제공한다.

본 발명의 허브-함유 조성물은 UTI 및 방광염의 예방 및 치료에 유용하다. 래트 연구에서, 이퀴세툼 과의 일부 종이 하이드로클로로티아졸과 같은 다른 약물과 유사한, 나트륨, 칼륨 및 염화물 배출로 나타나는 이뇨 작용을 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 문헌[Perez Gutierrez R. M. et al., J. Ethnopharmacol., 14(2-3):269-272 (1985); D'Agostino M. et al., Boll. Soc. Ital. Biol. Sper., 60(12):2241-5 (1984)]. 래트를 사용한 더욱 최근의 연구에서는 또한 상기 약물의 요로석증에서의 이로운 효과가 증명되었다. 문헌[Grases F. et al., Int. Urol. Nephrol., 26(5):507-511 (1994)]. 이들 저자들은 상기 결과가 구성성분들, 즉 사포닌류의 항박테리아 작용에서 기인할 수 있다고 제안하였다. 흥미롭게도, 크라테바는 소염 및 항박테리아 활성을 갖는다. 문헌[Nadkarni K.M. et al., Indian Materia Medica. Bombay Popular Prakashan; Bone K. Clinical Applications of Ayurvedic and Chinese herbs. Monographs for the western herbal practitioner. Phytotherapy Press, Warwick, QId, Australia 1997; Salvat A. et al., Lett. Appl. Microbiology, 32(5): 293-7 (2001); Xu HX etal., Phytother. Res., 15(1):39-43 (2001); Geetha T. etal., Gen. Pharmacol., 32(4):495-7 (1999); Geetha T. et al., J. Ethnopharmacol., 76(1):77-80 (2001)]. 이는 평활근에 대한 크라테바의 긴장성 효과와 조합되어, 배뇨를 보조함으로써 UTI를 위한 공지된 인자인 잔뇨를 감소시키는 것으로 여겨진다. 문헌[Deshpande P.J. et al., Indian J. Med. Res., 76(Suppl):46-53 (1982)].

이퀴세툼에서 발견되는 이소쿼세트린은 염증성 프로스타글란딘의 저해를 통해 소염 효과를 갖는 것으로 공지되어 있지만, 크라테바는 다른 기작을 통해 소염 효과를 생성하는 것으로 생각된다. 문헌[D'Agostino M. et al., Boll. Soc. Ital. Biol. Sper., 30;60(12):2241-5 (1984); Geetha T. et al., Gen. Pharmacol., 32(4):495-7 (1999)]. 만성 요로감염에 대한 양성 효과는 항박테리아 및 소염 작용의 조합에서 가장 잘 나타날 것 같다.

본 발명의 허브-함유 조성물은 요실금, UTI 및 야뇨증의 예방 및 치료에 유용하다. 실금 및 야뇨증을 치료하고 방광 긴장성을 보조하는데 뿐만 아니라 방광 감염, 배뇨 곤란 및 방광염을 치료하는데 있어서 버지니아 삼나무 목재를 사용했다는 증거가 있다. 문헌[Tisserand and Balacs, Essential Oil Safety. A Guide for Health Care Professionals. Churchill Livingstone, U. K., 1995; 28-29, 31 , 33-34; Price, S. Practical Aromatherapy. Thorsons, Harper Collins Publishers, California, U.S., 1983; 157-8, 170- 171 , 174, 185; Davis, P. Aromatherapy An A - Z. The C. W. Daniel Company, Essex, England, 1998; 194; Valnet, J. The Practice of Aromatherapy. Saffron Walden, The C. W. Daniel Company, Essex, England, 1980; 120-121 ; Price, S. The Aromatherapy Workbook. Thorsons (Harper Collins), California, USA, 1993; 67; Caddy, R., Aromatherapy Essential Oils in Colour. Amberwood Publishering Ltd, East Horsley, Surrey, England, 1997; 14]. 이러한 효과를 생성할 것으로 기재된 특성들은 진경성, 이뇨성, 방부성 및 수렴성이다.

사이프러스는 신장 및 방광 영역에의 정맥 순환을 촉진시키고, 방광 긴장도를 개선시키며, 요실금 및 야뇨증을 보조할 수 있는 진경제, 수렴제, 방부제, 탈취제, 이뇨제 및 강장제이다. 문헌[Tisserand and Balacs, Essential Oil Safety. A Guide for Health Care Professionals. Churchill Livingstone, U. K., 1995; 28-29, 31 , 33- 34; Valnet, J. The Practice of Aromatherapy. Saffron Walden, The C. W. Daniel Company, Essex, England, 1980; 120-121, Holmes, P. The Energetics of Western Herbs. Artemis Press, Boulder, Colorado, USA, 1989; 567-569, 792; Damian, P & K. Aromatherapy Scent and Psyche. Healing Arts Press, Rochester, Vermont, Canada, 1995; 187-188; Price, S. The Aromatherapy Workbook. Thorsons (Harper Collins), California, USA, 1993; 67; Chidell, L. Aromatherapy. A Definitive Guide to Essential Oils. Hodder and Stoughton Ltd, Kent, UK, 1992; 23-24, 80-81 ; Keller, E. The Compete Home Guide to Aromatherapy. H J Kramer, Inc, Tiburon, California, USA, 1991 ; 178-179].

최근 문헌에는 몰약을 비뇨기계의 점막에 대해 진정 효과를 생성하고 조직의 치유를 촉진시키는 수렴제 및 방부제로서 기재하고 있다. 문헌[Battaglia, S. The Complete Guide to Aromatherapy. The Perfect Potion Pty Ltd, Virginia, Brisbane, QId, Australia, 1995; 110-113, 116, 150-151 , 158-159, 182-183, 184-185, 187; Lawless, J. The Encyclopaedia of Essential Oils. (1992) Element Books for Jacaranda Wiley, Ltd, Australia, 1992; 76-77, 88-89, 135-136]. 오렌지 및 네롤리는 진경성, 방부성 및 탈취성 효과를 갖는 것으로 기재되어 있다. [6,10; Sheppard-Hanger. The Aromatherapy Practitioner Manual. Aquarius Publishing, Willetton, Western Australia, 1995; 183; Sellar, W. The Directory of Essential Oils. Saffron Walden, The CW. Daniel Company, Essex, England, 1992; 50-51 , 106-107; Keller, E. The Compete Home Guide to Aromatherapy. H J Kramer, Inc, Tiburon, California, USA, 1991; 178-179].

본 발명의 허브-함유 조성물은 전립선 질환, 예를 들어 전립선 비대증의 예방 및 치료에 유용하다. 정유도 또한 남성 생식기 건강을 위해 추천되는데, 이는 남성에서 전립선에 대한 양성 효과를 지시하는 것이다. 문헌[Battaglia, S. The Complete Guide to Aromatherapy. The Perfect Potion Pty Ltd, Virginia, Brisbane, QId, Australia, 1995; 110-113, 116, 150-151, 158-159, 182-183, 184-185, 187; Price, S. Practical Aromatherapy. Thorsons, Harper Collins Publishers, California, U.S., 1983; 157-8, 170- 171 , 174, 185; Lawless, J. The Encyclopaedia of Essential Oils. (1992) Element Books for Jacaranda Wiley, Ltd, Australia, 1992; 76-77, 88-89, 135-136; Valnet, J. The Practice of Aromatherapy. Saffron Walden, The C. W. Daniel Company, Essex, England, 1980; 120-121].

옥시부티닌 하이드로클로라이드와 같이 요실금에 대해 통상 처방되는 특정 약물은 평활근에 대한 아세틸콜린의 무스카린성 작용을 저해하여, 직접 진경 작용을 생성하며, 즉 이들은 배뇨근을 이완시킨다. 문헌[Tapp A.J. S. et a/., Brit. J. Obstetrics and Gynecology; 97: 521-6 (1990)]. 이러한 진경 효과는 요실금을 앓고 있는 환자에 대해 이전에 사용된 약물의 항콜린작용성 효과보다 바람직하다. 이들 정유의 진경 효과는, 더욱 구체적으로 자세히 제시하지는 않지만, 또한 현재 처방되는 약물과 유사한 작용을 생성할 수 있다.

허브 이뇨제는, 더욱 정교한 최신 약물 이뇨제를 사용하는 경우에서와 같이, 네프론의 원위 세관에서의 재흡수 및 관련된 전해질의 손실 (칼륨은 별문제로 하고) 없이 신장을 통해 혈류를 증가시키는 것으로 개시되어 있다. 문헌[Mills and Bone, Principles and Practice of Phytotherapy. Churchill Livingstone, 2000;35, 220-222]. 또한, 이뇨 형상도 종종 허브 이뇨제의 사용으로부터 유래하지는 않는다. 문헌[Mills and Bone, Principles and Practice of Phytotherapy. Churchill Livingstone, 2000;35, 220-222]. 이들 허브 정유는 대체로 신장에서 혈류를 자극시켜 소변의 생산 증가나 더욱 높은 생산 효율을 제공할 수 있다. 이러한 효과는 배뇨시 방광을 완전히 비우는 것과 함께 조합되었을 때, 지속적인 누출을 통한 소변 손실 부피를 최소화할 수 있다.

제약 조성물 및 제형

본 발명의 허브-함유 조성물은 단독으로 사용되거나 또는 바람직한 전달 프로파일을 갖는, 즉 개체에 전달하기에 적합한 제약학상 허용되는 조성물, 비히클 또는 보조제로 추가로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 본 발명의 허브-함유 조성물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제약학상 허용되는 담체"란 제약 투여시 상용가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 항박테리아 및 항진균성 조성물, 등장성 및 흡수 지연 조성물 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 본 분야의 표준 참고 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences](본원에 참고로 인용됨)의 가장 최신판에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 제약학상 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 조성물의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 조성물이 활성 조성물과 상용불가능한 경우를 제외하고는, 조성물에서 이들을 사용하는 것이 고려된다. 보충적 활성 조성물도 본 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용가능하게 제형화된다. 투여 경로의 예는, 예를 들어 경구, 경피(즉, 국소), 및 경점막 투여를 포함한다. pH는 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 조정할 수 있다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 가식성 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 또는 캐플릿에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여의 경우, 본 발명의 허브-함유 조성물은 부형제와 함께 혼합되어 정제, 트로치 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 경구 세척액으로서의 용도를 위한 유체 담체를 사용하여 제형화될 수 있는데, 이때 유체 담체 중의 조성물은 경구로 적용되어 입안을 세척한 후 내뱉거나 또는 삼켜진다. 제약학상 양립가능한 결합 조성물 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환약, 캡슐, 트로치 등은 하기 성분들 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 조성물을 함유할 수 있다: 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해성 조성물; 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미성 조성물; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 착향제와 같은 착향성 조성물. 본 발명의 허브-함유 조성물은 또한 경피 또는 경점막 투여를 위해 국소 크림으로 제형화될 수 있다.

한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 조성물은 이식편 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어-방출성 제형과 같이, 조성물을 신체로부터 급속히 제거하는 것을 방지할 담체와 함께 제조된다. 생체분해성 및 생체양립성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 이들 물질들은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인크(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 구입할 수 있다.

제약 조성물은 용기, 팩 또는 분배기에서 투여를 위한 지시사항과 함께 포함될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 설명된다. 재료 및 방법 둘다를 본 발명의 목적 및 대상으로부터 벗어나지 않는 한 다양하게 변형시킬 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.

실시예 1 요실금용 허브-함유 천연 치료제 크림의 임상 시험

일반론

요실금을 경감시키는데 있어서 허브-함유 천연 치료제 방광 조절 크림(이하, "방광 조절 크림" 또는 방광 조절 크림 시험 제조물이라 한다)의 유효성을 조사하기 위한 실험를 수행하였다. 시험된 방광 조절 크림은 천연 허브-함유 크림 제조물이었다. 시험 제조물은 주로 허브 활성 정유, 예를 들어 시트러스 시넨시스(Citrus sinensis)(오렌지) 오일, 주니퍼루스 버지니아나(버지니아 삼나무 목재) 줄기 오일, 코미포라 미라(Commiphora myrrha)(몰약) 오일, 시트러스 아우란티움(Citrus aurantium)(등화꽃 또는 오렌지꽃) 오일, 및 쿠프레수스 셈퍼비렌스(사이프러스) 잎을 함유하였으며, 정유 투여 원리에 따라 제형화되었다. 문헌[ Battaglia, S., In: The Complete Guide to Aromatherapy. The Perfect Potion Pty Ltd, Virginia, Brisbane, QId, Australia, pp. 110-113; 116; 150-151 ; 158- 159; 182-183; 184-185; 187 (1995); Chidell, L., In Aromatherapy. A Definitive Guide to Essential Oils. Hodder and Stoughton Ltd, Kent, UK, pp. 23-24; 80-81 (1992); Keller, E., In: The Complete Home Guide to Aromatherapy, H J Kramer, Inc, Tiburon, California, USA, pp. 178-179 (1991)].

재료 및 방법

실험 설계

실험을 TGA의 "Guidelines for Good Clinical Research Practice (GCRP) in Australia"에 따라 수행하였다. 본 실험은 오스트레일리아 국립 의과대학 윤리 위원회에서 승인받았다. 오스트레일리아 브리스반 소재의 오스트레일리아 국립 의과대학에서 인터뷰를 수행하였다. 절박성 실금 및/또는 스트레스성 실금 증상을 경험하고 있는 13명의 여성들을 신문 광고를 통해 모집하였다. 이들 중 3명의 여성은 개인 사정으로 인해 첫 수주내에 실험에서 빠졌다. 나머지 10명의 여성은 3개월간의 본 실험을 완료하였다. 규칙적으로 요실금을 경험하는 여성은 다음과 같은 기준을 충족시킨다면 실험에 참여하기에 적격인 것으로 판단하였다:

이들은 최근에 수술, 특히 자궁절제술 또는 자궁탈출 복귀술을 받은 적이 없다(최근 12개월 이내에).

이들은 최근 분만한 적이 없다(최근 12개월 이내에).

이들은 지난 달에 실금 증상으로 인해 어떠한 약물도 사용하고 있지 않았다.

이들은 당뇨병, 심장 질환, 췌장 질환, 간 질환 또는 만성 염증 증상과 같은 임의의 심각한 건강상의 증상들을 가지고 있지 않다.

이들은 현재 정신적 장애로 인해 치료받고 있지 않다.

이들은 경피 적용에 영향을 줄 피부 질환을 갖고 있지 않았다.

상기 여성들은 통상적인 식이 패턴을 유지할 것을 요구받았지만, 실험 동안 음식물과 관련하여 어떠한 충고도 받지 않았다. 참여자의 운동 패턴에도 주목하였다. 1주일에 3회 이상 일정 형태의 운동을 하는 여성을 활동적인 여성으로 간주하였다.

참여자들은 3개월의 기간 동안 1일 2회 신체에 5 g의 상기 크림을 바를 것을 요구받았다. 치료 유효성은 치료 시작 전(0개월) 및 그 후 각 개월(1개월, 2개월 및 3개월)에 실금 영향 설문지(IIQ) 및 배뇨 곤란 목록(UDI)의 단기 버젼(version)들을 사용하여 평가하였다. IIQ의 단기 버젼(6개의 질물)은 일상 활동, 예를 들어 가사일, 신체 활동 및 사회 활동에 미치는 실금의 영향을 평가한다. UDI에서의 질문들은 구체적으로 실금의 신체적 측면들에 관한 것이다. 모든 질문들은 0 내지 3의 수치(0 = 괴롭지 않음, 1 = 약간 괴로움, 2 = 중간 정도로 괴로움, 3 = 매우 괴로움)로 등급을 매겼다. 양 설문지들을 노년층에서의 괴로운 실금 현상을 검출하는데 효과적인 수준을 제공하는 표준화된 질환 특이적 설문지이었다. 문헌[Robinson, et al., Obstetrics and Gynecology, 91:2, 224-8 (1998)]. 이들 설문지의 결과는 대응표본 t-검정을 사용하여 분석하였다.

시험 제조물

방광 조절 크림 시험 제조물을 TGA 승인된 제조 사이트에서의 GMP 가이드라인에 따라 제조하였다. 각 1g의 방광 조절 크림 시험 제조물은 건조 30 mg 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 20 mg 이퀴세툼 아르벤스(속새) 잎에 상응하는 추출물; 및 10 mg 오렌지 오일, 500 μg 주니퍼루스 버지니아나(삼나무 목재) 줄기, 500 μg 몰약, 500 μg 오렌지꽃 오일, 100 μg 쿠프레수스 셈퍼비렌스(사이프러스) 잎, 5 mg d-알파-토코페릴 아세테이트(천연 비타민 E), 3.3 mg 디아졸리디닐우레아, 및 1.54 mg 총 하이드록시벤조에이트의 정유를 함유하여다. 본 제조물에 사용된 정유는 독성이거나, 자극적이거나, 민감하게 하지 않는 것으로 공지되어 있다.

결과 및 토의

8명의 여성은 60 내지 78세이었고, 나머지 2명의 여성은 27 및 42세로 상당히 젊었다. 신체 질량 지수(BMI)는 24.4 내지 31.9의 범위로서 평균 28.5이었다. 이들 여성들에서는 실험 기간 동안 어떠한 체중 변화도 나타나지 않았다.

모든 여성은 1명 이상의 아이를 낳았으며, 그룹의 평균은 2.0명의 아이를 낳았다. 모든 여성은 10년 이상 동안 스트레스성 또는 절박성 실금 증상을 경험하였다. 3명의 여성은 슬링(sling)을 삽입하거나 자궁탈출 복귀술의 수술을 받은 적이 있다. 참여자 누구도 실험 이전에 또는 실험 동안 골반 저근 운동을 하지 않았다.

치료를 시작하기 전에, 모든 여성은 이들이 실금에 의해 매우 괴로웠다고 보고하였다. 실금의 원인은 종종 절박성 느낌, 신체 활동 결과 또는 단지 지속적인 실금의 조합이었다. 실험 기간에 걸쳐 매월 신체 증상에 대한 상기 치료의 유효성 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.

실험 결과는 절박성 및 활동과 관련된 누출에 대한 반응에서 상당히 호의적인 변화를 보여주었다. 이들 효과는 치료 개시 월 이후에 관찰되었으며 3개월에 걸쳐 계속 향상되었다. 또한 지속적인 누출 및 방광을 비우기 어려운 현상은 단지 치료의 전체 3개월 기간 이후에야 상당히 개선되었지만, 이들 현상도 역시 개선되었다.

그러나, 3개월에 걸쳐 빈뇨에 대한 반응에서는 어떠한 상당한 변화도 일어나지 않았다는 점이 주목할 만하다. 여성들중 어느 누구도 하복부 또는 하부 영역에서 동통이나 불편함을 겪지 않았으며(실험 전체를 통해 "괴롭지 않음"으로 반응함), 빈번한 요로감염(이는 실금 경험자들에게서 가장 흔하다)을 겪지 않았다. 비-활성 그룹(n = 5)의 반응에서는 활성 그룹(n = 5)에 비해 IIQ 및 UDI에서의 질문들에서 어떠한 차이도 없었다.

대부분의 여성은 실금이 그들이 생활 양식과 사회 활동에 악영향(0개월에서 "중간 정도의 괴로움" 또는 "매우 괴로움" 반응)을 미쳤다고 보고하였다. 초기 반응을 3개월에서의 반응과 비교한 결과 가사일, 신체 레크리에이션 활동 및 좌절감에 대한 반응에서 상당히 좋은 변화가 보였다(하기 표 2 참조)

사회 활동 및 정서적 건강과 관련된 삶의 질 문제들에서는 3개월에 걸쳐 실금으로 인해 일반적이지만 상당하지는 않는 개선점이 있었다. 실험 동안 유흥 활동이나 집으로부터 30분 초과 여행시에 대한 실금의 영향에 관한 반응에서는 어떠한 유의한 변화도 없었다.

이전 실험들은 실금이 삶의 질에 악영향을 미침을 증명하였다. 문헌[Peake et al., Med Anthropol. Q, 13(3):267-85 (1999); Association for Continence Advice, Aust. Continence J.; 6(2):15-23 (2000); Robinson et al., Obstetrics and Gynecology, 91 :2, 224-8 (1998)]. 본 실험은 방광 조절 크림 시험 제조물로 3개월간의 치료 후에 (절박성 및 신체 활동으로 인한) 누출 조절 및 배뇨가 상당히 개선되었음을 나타내었다. 이러한 효과는 식이 및 운동 패턴들과 무관하였다. 또한 이러한 양호한 반응은 특정한 골반 운동 없이도 나타났다는 점이 주목할 만하다.

이들 결과는 신체 증상의 개선이 일상에서의 개선된 자신감 및 작업 능력과 관련되어 있었음을 보여주었다. 방광 조절 크림 시험 제조물에서 정유의 제형은 비뇨기계를 표적으로 하는 것으로 보였으며 배뇨 동안 더욱 양호한 조절 능력을 촉진시켰다. 방광 조절 크림 시험 제조물은 골반 저근, 조임근 또는 그의 방광벽 근육에 작용할 수 있다. 방광 조절 크림 시험 제조물의 수렴성 정유의 흡수는 최소일 수 있지만 점막에 항분비 효과 또는 "긴장성" 효과를 촉진시킬 수 있다. 문헌[Mills and Bone, In Principles and Practice of Phytotherapy. Churchill Livingstone, 35, pp. 220-222 (2000)]. 조합하면, 방광 조절 크림 시험 제조물의 수렴 및 이뇨 작용은 이뇨 현상 없이도 뇨류의 "규칙화" 또는 "정상화"를 일으키며, 배뇨 조절을 개선시킬 수 있다.

표 1에서의 주목할만한 결과는 "배뇨감 또는 절박성으로 인한 누출"에서의 현저한 감소이었다. 절박성 실금("OAB 습성")과 관련된 반응에서의 이러한 상당한 양성 변화는 본 발명의 제형이 일반적으로 과민성 방광(OAB)을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. "OAB 습성" 및 "OAB 건성"은 갑작스런 배뇨감 또는 배뇨 절박성을 발생시키는, 방광벽 근육의 갑작스런 무의식적인 수축에 의해 야기된다.

실시예 2

요실금용 허브-함유 천연 치료제 정제의 임상 시험

일반론

요실금을 경감시키는데 있어서 허브-함유 천연 치료제 방광 조절 제조물(이하, "방광 조절 제조물" 또는 "방광 조절 시험 제조물"이라 한다)의 유효성을 조사하기 위한 실험을 수행하였다. 문헌[Steels, E., Seipel, T. and Rao, A., Australian Continence Journal (2002)]. 방광 조절 시험 제조물은 정제로 제형화된 천연 허브-함유 제조물이었다. 각 정제는 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물(3,000 mg) 3 g, 이퀴세툼 아르벤스(속재) 허브 (1,500 mg) 1.5 g에 상당하는 건조 추출물, 및 칼슘 16.3 mg, 마그네슘 14.5 mg, 인 24.9 mg에 상당하는 인산마그네슘 70 mg 및 인산수소칼슘 70 mg을 함유하였으며, 말토덱스트린을 함유하였다.

재료 및 방법

실험 설계

규칙적으로 절박성 실금 및/또는 스트레스성 실금 증상을 경험하고 있는 8명의 여성들을 신문 광고를 통해 모집하였다. 모든 여성들은 하기 기준을 만족시켰다:

(a) 최근 12개월 이내에 수술, 특히 자궁절제술 또는 자궁탈출 복귀술을 받은 적이 없다.

(b) 당뇨병, 심장 질환, 췌장 질환, 간 질환 또는 만성 염증 증상과 같은 임의의 심각한 건강상의 증상들을 가지고 있지 않다.

(c) 현재 정신적 장애로 인해 치료받고 있지 않다.

(d) 실험 개시 전에 지난 달에 실금 증상으로 인해 어떠한 약물도 사용하고 있지 않았다.

참여자 중 누구도 실험 이전에 근육 긴장도를 개선시키기 위해 특정한 골반 운동을 하지 않았지만, 이들은 상기 운동을 잘 알고 있었다.

치료 프로토콜은 12주의 기간에 걸쳐 매일 2회 2알의 정제(매일 12 g의 크라테바 및 6 g의 이퀴세툼에 상당함)로 구성되었다. 치료 효과는 치료 시작 전(0개월) 및 그 후 각 개월(1개월, 2개월 및 3개월)에 실금 영향 설문지(IIQ) 및 배뇨 곤란 목록(UDI)의 단기 버젼들을 사용하여 평가하였다. IIQ의 단기 버젼(6개의 질물)은 일상 활동, 예를 들어 가사일, 신체 활동 및 사회 활동에 미치는 실금의 영향을 평가한다. UDI에서의 질문들은 구체적으로 실금의 신체적 측면들에 관한 것이다. 모든 질문들은 0 내지 3의 수치(0 = 괴롭지 않음, 1 = 약간 괴로움, 2 = 중간 정도로 괴로움, 3 = 매우 괴로움)로 등급을 매겼다. 양 설문지들을 노년층에서의 괴로운 실금 현상을 검출하는데 사용되는 표준화된 질환 특이적 설문지이었다. 문헌[Robinson, et al., Obstetrics and Gynecology, 91:2, 224-8 (1998)].

실험 그룹은 8명의 여성들로 이루어졌다. 참여자들 중 7명은 54 내지 65세이었고 1명은 20세이었다. 실험 그룹의 평균 연령은 50세이었다. 참여자들 중 6명은 2명 이상의 아이를 낳았으며, 2명은 아이가 없었다. 이들 설문지의 결과는 대응표본 t-검정을 사용하여 분석하였다.

시험 제조물

방광 조절 시험 제조물 정제는 TGA 승인된 제조 사이트에서의 GMP 가이드라인에 따라 제조하였다. 각 1g의 정제는 허브, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 이퀴세툼 아르벤스 잎; 및 미네랄, 인산마그네슘 및 인산칼슘을 함유하였다. 본 실험은 TGA의 "Guidelines for Good Clinical Research Practice (GCRP) in Australia"에 따라 수행하였다. 본 실험은 오스트레일리아 국립 의과대학 윤리 위원회에서 승인받았다. 오스트레일리아 브리스반 소재의 오스트레일리아 국립 의과대학에서 인터뷰를 수행하였다.

결과 및 토의

방광 조절 시험 제조물의 신체 증상에 대한 효과를 표 3 및 도 2에 요약하였다. 치료 전, 참여자의 80%가 활동과 관련된 누출 때문에 괴로웠다고 응답하였다. 3개월의 치료 후, 이는 40%로 감소하였다 (도 2). 절박성으로 인한 누출 (60% → 35%), 소량의 빈뇨 (70% → 48%), 방광을 비우기 어려움 (50% → 25%)에 대해서도 유사한 반응이 관찰되었다. 치료 전, 참여자의 50%가 치료 전 동통 또는 불편함을 경험하였으나, 2개월의 치료 후에는 아무도 이러한 증상을 보고하지 않았다. 치료 후, 소량의 누출에 대해 응답하는 여성의 수가 25% 감소하였다 (75% → 50%).

데이터 분석 (대응표본 t-검정) 결과, 1개월 치료 후 배뇨 빈도수 인식에 현저한 긍정적인 변화가 있었고 (p = 0.040), 이러한 변화는 실험 지속 기간에 걸쳐 점진적 방식으로 계속되었음을 나타내었다 (2개월 경과시 p = 0.24, 3개월 경과시 p = 0.013). 3개월의 치료 후, 절박성 관련 누출 (p = 0.024), 활동으로 인한 누출 (p = 0.031), 및 방광을 비우기 어려움 (p = 0.052)에 대한 인식에 현저한 긍정적인 변화가 있었다. 이 경우에도, 치료 개시한 첫 달 후에 긍정적 효과가 나타났다.

실험 기간 동안 소량의 누출에 대한 반응에 긍정적인 경향이 있었으나, 현저하지는 않았다. 2개월의 치료 후, 하복부 또는 생식부의 동통 또는 불편함과 관련된 현저한 긍정적 반응도 관찰되었다 (p= 0.025).

실금 영향 설문지에 대한 반응을 표 6 및 도 3에 나타냈다. 결과는 MQ (도 3)의 7개의 파라미터에 대하여 "괴로움 점수"가 50-70%의 범위로 평가된 바와 같이, 참여자가 실금이 그들의 삶의 질에 상당한 부정적 영향을 미치는 것으로 느낀다는 것을 나타냈다. 이는 0개월 내지 3개월 사이에 변화가 거의 없는 신체적 레크리에이션에 관한 문항을 제외하고는, 모든 파라미터에 대하여 현저하게 (10-25% 범위로) 감소하였다.

데이터 분석 (대응표본 t-검정) 결과, 3개월의 치료 후, 사회 활동 (p = 0.04), 유흥 (p = 0.017), 정서적 건강 (p = 0.025), 집으로부터 30분 초과 여행 (p = 0.052), 및 좌절감 (p = 0.007)에 대한 반응에 대한 긍정적 변화로 나타나는 바와 같이, 생활방식 및 사회활동에 대한 실금의 영향 인식이 개선되었음이 나타났다. 가사일 또는 신체적 레크리에이션에 대한 반응에는 변화가 없었다 (표 4).

이 실험 결과는 방광 조절 시험 제조물을 이용한 3개월 치료 후, (절박성 및 신체 활동으로 인한) 누출, 방광 비움 및 동통 또는 불편함의 조절에 현저한 개선 (p > 0.05)을 나타내었다. 이러한 결과는 크라테바를 이용한 치료가 남성에게서 실금, 동통 및 폐뇨를 완화함을 보인 초기 실험 보고에 의해 뒷받침된다. 문헌[Deshpande P.J. et al., Indian J. Med. Res., 76 (Suppl.):46-53 (1982)].

아세틸콜린은 방광 비움에 관여하는 1차 흥분 신경전달물질이다. 요실금에 통상적으로 처방되는 특정 약물, 예컨대, 옥시부티닌 히드로클로라이드는 아세틸콜린의 평활근에 대한 무스카린 작용을 억제하여 직접적인 항경련 작용을 나타낸다. 이들 약물은 방광배뇨근을 이완시킨다. 문헌[Wada Y. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 330(1):76-89 (1995); Tapp A.J.S. et al., Brit. J. Obstetrics Gynecology, 97: 521-6 (1990)]. 이들 약물은 또한 입 마름, 뿌연 시야 및 변비와 같은 원치않는 항콜린작용 효과를 나타낸다(Pathak AS, Aboseif SR. Overactive Bladder: Drug therapy versus nerve stimulation. Nat Clin Pract Urol, 2(7):310-311, 2005.) 현재로서는 신체 다른 부위에 부작용 없이 실금 증상만을 특이적으로 표적화하는 약물은 없다. 항콜린작용성 약물에서 나타난 바와 같이, 치료에서 부작용이 보고되지 않았다는 것은 흥미롭지만, 이들 허브 약물이 이러한 효과로 작용하는 기작은 알려져 있지 않다.

실시예 3

요실금 및 과민성 방광 (OAB)의 예방 및 치료에 사용되는 표준화된 규소 함량을 가지는 허브-함유 천연 치료적 정제 (제형 2)의 임상 실험

일반론

본 실험은 경구 투여를 위한 허브-함유 천연 치료적 방광 조절 제조물 (즉, 방광 조절 시험 제조물)의 요실금 및 과민성 방광을 완화하는 효과를 조사하기 위하여 실시하였다. 본 실험은 상기 실시예 2에 일반적으로 기재하고, 하기에 더욱 상세히 기재한 바와 같이 설계 및 실시하였다. 방광 조절 시험 제조물은 정제로 제형화된 천연 허브-함유 제조물이다. 규소는 이퀴세툼 아르벤스 허브의 생물학적 활성에 기여하는 것으로 확인되었다.

이퀴세툼 아르벤스 허브의 표준화되지 않은 제조물은 일반적으로 제조물 총 건조 중량을 기준으로 약 1.2% 내지 약 6.9%의 규소를 함유한다. 본 발명의 일면에서, 배치에서의 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 규소 함량의 변화는 본 발명의 조성물의 생물학적 활성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 이러한 문제점은 본 발명에서, 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물에 최적화되고 표준화된 규소 함량을 제공함으로써 해결되었다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 허브-함유 제조물 중 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 규소 함량은 표준화된다. 이퀴세툼 아르벤스 허브의 표준화된 제조물을 사용하는 것은 규소의 배치간 변화가 감소되어 본 발명의 조성물이 더욱 균일한 예방적 또는 치료적 효과를 나타내기 때문에 유리하다.

재료 및 방법

시험 제조물

방광 조절 시험 제조물 정제는 TGA 승인 제조업체에 의한 GMP 지침에 따라 제조하였다. 각 정제는 허브인 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물, 미네랄인 인산마그네슘 및 인산칼슘, 및 규소를 함유한다. 예를 들어, 각 정제는 다음과 같은 건조 중량의 등가물을 함유한다: 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 (3,000 mg), 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 3%의 표준화된 규소 함량을 포함하는 이퀴세툼 아르벤스 (Horsetail) 줄기 추출물 제조물 (1,500 mg), 콜로이드성 무수 실리카 (50.3 mg), 인산마그네슘 70 mg, 인산수소칼슘 70 mg, 등가 칼슘 16.3 mg, 마그네슘 14.5 mg, 및 인 24.9 mg. 각 정제는 정제 당 41.6 mg 건조 중량의 총 규소 등가물을 함유한다. 각 정제는 약간의 말토덱스트린을 함유한다.

실험 설계

주기적으로 과민성 방광, 절박 요실금 및(또는) 복압 요실금 증상을 경험하는 인간 개체 (남성 및 여성)를 신문 광고를 통해 모집하였다. 모든 인간 개체는 다음 조건을 만족한다:

(a) 최근 수술, 특히 자궁절제술을 경험하거나, 지난 12개월 내에 회복을 거친 적이 없음,

(b) 당뇨, 볼염, 심장 질환, 췌장 질환 또는 간 질환과 같은 심각한 질환 상태를 가지지 않음, 및

(c) 실험 시작 전 달에 실금 증상을 위한 어떠한 약물도 사용하지 않음.

참여자 전원 모두 실험 전 근육 긴장을 개선하기 위한 특정 골반 운동을 하고 있지 않았다.

치료 방법은 인간 시험 개체들이 12주에 걸친 기간 동안 방광 조절 시험 제조물 정제 2개를 하루에 2개씩 섭취하는 것으로 이루어진다. 주간 및 야간 평균 배뇨 빈도수를 기록하고, 치료 시작 전 (0개월) 및 매달 (1, 2 및 3개월)마다 실금 영향 설문지 (HQ) 및 배뇨 곤란 목록 (UDI)의 짧은 버전을 기록하여 치료 효능을 평가하였다. 특히 실금의 신체적 측면에 연관된 UDI의 문항을 하기 표 5에 나타내었다.

일상적 활동, 예컨대, 가사일, 신체 활동 및 사회 활동에 대한 실금의 영향을 평가하는 짧은 버전의 HQ (6문항)을 하기 표 6에 요약하였다.

모든 문항은 0 내지 3의 점수로 평가하였다 (0 = 괴롭지 않음, 1 = 약간 괴로움, 2 = 중간 정도로 괴로움, 3 = 매우 괴로움). 두 설문지 모두 노인들에게 실금이 괴로운 정도를 탐지하기 위해 사용되는 표준화된 질환 특이적 설문지이다(Robinson, D. et al., Obstetrics and Gynecology, 91:2, 224-8 (1998)). 또한, 0, 1, 2 및 3개월 시점에, 낮 및 밤 동안 배뇨의 평균 빈도수를 분석하였는데, 이 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여서도 비교하였다.

이들 설문지의 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여 분석하였다. 긍정적 개선이란 방광 조절 시험 제조물을 투여하기 전의 인간 시험 개체의 실금의 신체적 측면 또는 신체 또는 사회 활동을 측정하는 파라미터와 비교할 때 방광 조절 시험 제조물을 투여하는 시험 개체의 동일한 파라미터에서의 통계적인 현저한 차이, 즉, p 수치 0.05 미만으로 정의한다. 방광 조절 시험 제조물을 투여하기 전의 인간 시험 개체의 실금의 신체적 측면 또는 신체 또는 사회 활동과 연관된 파라미터와 비교할 때, 방광 조절 시험 제조물을 투여하는 시험 개체의 임의의 파라미터에서의 긍정적 개선은 방광 조절 시험 제조물이 인간 개체에서의 비뇨기계 질환, 예를 들어, 요실금; 과민성 방광; 야뇨증; 전립선 비대증; 요결석; 방광염; 및 요도 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다는 것을 나타낸다.

결과 및 토의

대상

실험을 완료한 참여자는 9명이며, 남성 3명, 여성 6명, 평균 연령 52세이다 (41-72세 범위).

주간 배뇨 빈도수

결과는 낮 동안의 배뇨 빈도수가 3개월의 치료 동안 꾸준히 감소하였음을 나타낸다. 참여자가 방광을 비워야 하는 횟수는 일일 14회 (치료 전)에서 일일 10회 (1개월 후), 일일 8.3회 (2개월 후)로, 그리고 3개월 후에는 일일 6.6회로 추가로 감소하였다. 이는 0개월 내지 후속 기간 (2개월에 p = 0.02; 3개월에 p = 0.01) 사이에 현저하게 감소한 것으로 보인다.

야뇨 빈도수

결과는 본 치료가 참여자가 밤에 방광을 비워야 하는 횟수를 감소시키는데 효과적이었음을 나타낸다. 깨어나는 횟수가 초기 일일 2.7회에서 2.0회, 1.4회, 그리고 1.0회 (각각, 1, 2 및 3개월)로 점차 감소하였다. t-검정 결과는 0개월 내지 2개월 (p = 0.047) 및 3개월 (p = 0.024) 사이에 빈도수가 현저하게 감소하였음을 나타낸다.

실험 참여자 대다수는 야뇨증이 주요 증상이며, 본 실험에 참여하는 이유 중 하나라고 밝혔다. 삶의 질의 전체적인 개선 (아래에서 논의)은 그들이 더 긴 기간의 방해받지 않는 수면을 경험한다는 사실 (개인 파일 기재)에 직접 연관되어 있는 것으로 보였다.

배뇨 곤란 목록

대부분의 참여자가 경험하는 증상 (도 4)은 빈뇨 (약 89%)였다. 절박성으로 인한 누출은 참여자의 78%에 영향을 미치며, 소량의 누출은 67%였다. 다른 증상으로는 활동으로 인한 누출 (56%), 방광을 비우기 어려움 (44%) 및 동통 또는 불편함 (33%)을 들 수 있다. 도 5에 나타낸 결과 (괴로운 반응 평균)는 모든 항목의 증상이 치료 1개월 후 감소하였으며, 이후의 2개월에 걸쳐 계속 감소하였음을 나타낸다.

설문지 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여 분석하였다. 배뇨 빈도수에서의 현저한 긍정적 변화는 2개월 후에 일어났으며, 치료 3개월 시점에서도 현저하였다 (p = 각각 0.009, 0.011). 2개월까지 나타났으며, 3개월 시점에도 계속 현저했던 다른 현저한 감소를 나타낸 증상은 절박성으로 인한 누출 (p = 각각 0.028, 0.016), 방광을 비우기 어려움 (p = 각각 0.035, 0.081) 및 소량의 누출 (p = 각각 0.022, 0.043)이었다.

실금 영향 설문지

실금 및 OAB에 의해 가장 많은 영향을 받는 것으로 나타난 활동 (도 6)은 신체적 레크리에이션 및 집으로부터 30분 초과 여행이었다 (약 89%). 참여자의 78%가 가사일, 사회 활동, 정서적 건강 및 좌절감을 경험하였으며, 참여자의 67%가 유흥에 영향을 받았다.

도 7에 나타난 결과 (괴로운 반응 평균)는 삶의 질 (일상 및 사회 활동의 어려움, 정서적 건강 및 좌절감을 통해 평가)이 실금 증상에 의해 부정적인 영향을 받는다는 것을 명백하게 나타낸다. 평균적으로, 참여자는 치료 4주 내에 이러한 활동에 괴로움을 덜 느꼈으며, 실험 나머지 기간 내내 계속적인 개선을 보고하였다.

설문지 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여 분석하였다. 실험 종료시, 모든 문항에 대한 긍정적인 변화에서 나타난 바와 같이, 실금이 생활방식 및 사회 활동에 미치는 영향의 인식이 개선되었다. 모든 문항에서의 현저한 개선은 2개월에 나타났다 (표 7). 정서적 건강 및 좌절감에 관한 문항에 대한 현저한 긍정적 효과는 치료가 삶의 질의 개선과 연관되어 있음을 나타낸다.

3개월 시점의 인터뷰 시, 참여자에게 치료가 그들의 삶의 질을 개선시켰는지 물어보았다. 전체적으로, 67%가 삶의 질이 개선된 것으로 응답하였다. 이러한 결과는 빈도수, 야뇨증, 절박성 및 방광 불편함을 포함하는 요실금 및 OAB의 증상의 중증도에 있어 완화 또는 감소를 경험한 참여자의 삶의 질이 현저하게 개선되었음을 명백하게 나타낸다.

결론

본 실험 결과는 규소 함량을 표준화한 이퀴세툼 아르벤스를 이용한 제형 2 제조물이 남성 및 여성 양자 모두의 치료에 적합하고 효과적임을 나타낸다. 상기 제조물은 빈도수, 야뇨증, 절박성 및 방광 불편함을 포함하는 요실금 및 OAB의 증상을 감소시키는데 효과적이었다. 증상 완화는 치료 4주 후에 발생하며, 증상 중증도는 치료를 이용하는 추가의 기간, 특히 8-12주 기간에 감소한다. 치료는 주요 부작용과 연관되지 않았다.

규소 함량을 표준화한 이퀴세툼 아르벤스를 포함한 제형 2는 원 정제 제형에 상응하는 결과를 나타내었으나, 치료 1개월 후 보다 균일한 중증도 (괴로움 평가) 감소와 함께 일반적으로 더 빨리 나타났다. 또한, 치료 3개월 시점에, 제형 1의 치료 3개월 결과에 비하여 보다 적은 참여자가 방광을 비우기 어려움 증상을 경험하였다.

본 실험은 규소 함량이 표준화된 이퀴세툼 아르벤스를 함유하는 제형 2가 규소 표준화가 되지 않은 유사한 제형보다 더 효과적임을 예증한다.

실시예 4

요실금 및 과민성 방광 (OAB)의 예방 및 치료에 사용하기 위한 표준화된 규소 함량 및 플라보노이드 함량을 가지는 허브-함유 천연 치료적 정제 (제형 3)의 임상 실험

일반론

본 실험은 경구 투여를 위한 허브-함유 천연 치료적 방광 조절 제조물 (즉, 방광 조절 시험 제조물)의 요실금 및 OAB를 완화하는 효과를 조사하기 위하여 실시하였다. 본 실험은 상기 실시예 2 및 실시예 3에 일반적으로 기재하고, 하기에 더욱 상세히 기재한 바와 같이 설계 및 실시하였다. 방광 조절 시험 제조물은 정제로 제형화된 천연 허브-함유 제조물이다.

규소는 이퀴세툼 아르벤스 허브의 생물학적 활성에 기여하는 것으로 확인되었다. 규소 뿐만 아니라, 이퀴세툼 아르벤스는 약 5%의 사포닌, 지정된 에퀴세토닌, 및 이소쿼세트린, 갈루테올린 및 이퀴세트린을 포함하는 몇몇 플라본 글리코시드 (플라보노이드로 알려짐)를 함유한다. 이소쿼세트린 (이소쿼세트린; 쿼세틴 3-O-β-D-글루코피라노시드; 4H-1-벤조피란-4-온, 2-(3,4-디히드록시-페닐)-3-(β-D-글루코푸라노실옥시)-5,7-디히드록시-로도 알려짐). 플라보노이드, 예를 들어, 이소쿼세트린은 중요한 약리학적 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 특정 일면에서, 배치에서의 규소 함량 및(또는) 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물의 이소쿼세트린으로 표현되는 플라보노이드 함량 변화가 본 발명의 조성물의 생물학적 활성에 부정적인 영향을 미칠 수 있음을 보인바 있다. 이러한 문제점은 본 발명에서, 최적화되고 표준화된 규소 함량 및 이소쿼세트린으로 표현되는 플라보노이드 함량을 가지는 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물을 제공함으로서 해결하였다. 본 실험은 개선된 제형의 요실금 및 OAB 증상을 예방 및 치료하는 효능을 평가하였다.

재료 및 방법

시험 제조물

방광 조절 시험 제조물 정제는 TGA 승인 제조업체에 의한 GMP 지침에 따라 제조하였다. 각 정제는 허브인 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 및 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물, 미네랄인 인산마그네슘 및 인산칼슘, 및 규소를 함유한다. 예를 들어, 각 정제는 다음과 같은 건조 중량의 등가물을 함유한다: 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 추출물 (3,000 mg), 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 3%의 표준화된 규소 함량 및 0.8%의 표준화된 플라보노이드 함량 (이소쿼세트린으로 표현됨)을 포함하는 이퀴세툼 아르벤스 (Horsetail) 줄기 추출물 제조물 (1,500 mg), 콜로이드성 무수 실리카 (50.3 mg), 인산마그네슘 70 mg, 인산수소칼슘 70 mg, 등가 칼슘 16.3 mg, 마그네슘 14.5 mg, 및 인 24.9 mg. 각 정제는 정제 당 41.6 mg 건조 중량의 총 규소 등가물을 함유한다. 각 정제는 약간의 말토덱스트린을 함유한다.

실험 설계

주기적으로 절박 요실금 및(또는) 복압 요실금 증상을 경험하는 인간 개체를 신문 광고를 통해 모집하였다. 모든 인간 개체는 다음 조건을 만족한다:

치료 방법은 인간 시험 개체들이 12주에 걸친 기간 동안 방광 조절 시험 제조물 정제 2개를 하루에 2개씩 섭취하는 것으로 이루어진다. 주간 및 야간 평균 배뇨 빈도수를 기록하고, 치료 시작 전 (0개월) 및 매달 (1, 2 및 3개월)마다 실금 영향 설문지 (HQ) 및 배뇨 곤란 목록 (UDI)의 짧은 버전을 사용하여 치료 효능을 평가하였다. 특히 실금의 신체적 측면에 연관된 UDI의 문항을 하기 표 8에 나타내었다.

일상적 활동, 예컨대, 가사일, 신체 활동 및 사회 활동에 대한 실금의 영향을 평가하는 짧은 버전의 HQ (6문항)을 하기 표 9에 요약하였다.

이들 설문지의 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여 분석하였다. 긍정적 개선이란 방광 조절 시험 제조물을 투여하기 전의 인간 시험 개체의 실금의 신체적 측면 또는 신체 또는 사회 활동을 측정하는 파라미터와 비교할 때 방광 조절 시험 제조물을 투여하는 시험 개체의 동일한 파라미터에서의 통계적인 현저한 차이, 즉, p 수치 0.05 미만으로 정의한다. 방광 조절 시험 제조물을 투여하기 전의 인간 시험 개체의 실금의 신체적 측면 또는 신체 또는 사회 활동과 연관된 파라미터와 비교할 때, 방광 조절 시험 제조물을 투여하는 시험 개체의 임의의 파라미터에서의 긍정적 개선은 방광 조절 시험 제조물이 인간 개체에서의 비뇨기계 질환, 예를 들어, 요실금; 과민성 방광; 야뇨증; 전립선 비대증; 요결석; 방광염; 및 요도 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다는 것을 예증한다.

결과 및 토의

대상

실험을 완료한 참여자는 10명이며, 평균 연령 65.9세이다 (41-72세 범위).

주간 배뇨 빈도수

결과는 낮 동안의 배뇨 빈도수가 3개월의 치료 동안 현저하게 감소 (p < 0.05)하였음을 나타낸다. 참여자가 방광을 비워야 하는 횟수는 일일 11.5회 (치료 전)에서 일일 8.5회 (1개월 후), 일일 6.6회 (2개월 후)로, 그리고 3개월 후에는 일일 6.0회로 추가로 감소하였다. 이러한 결과는 1개월에서 현저하였고 (p = 0.017), 실험 기간 내내 현저하였다 (2개월 및 3개월에 p = 0.02).

야뇨 빈도수

결과는 본 치료가 참여자가 밤에 방광을 비워야 하는 횟수를 감소시키는데 효과적이었음을 나타낸다. 깨어나는 횟수가 초기 일일 2.5회에서 1.5회, 0.5회, 그리고 0.5회 (각각, 1, 2 및 3개월)로 감소하였다. 치료 2개월 및 3개월 시점에 현저한 차이 (p < 0.05)가 나타났다. 2개월의 치료 후, 많은 참여자가 밤 내내 잘 수 있었다. 이러한 결과는 1개월에 현저하였으며 (p = 0.063), 실험 기간 내내 현저하였다 (2개월에 p = 0.007; 3개월에 p = 0.03).

배뇨 곤란 목록

대부분의 참여자가 경험하는 증상 (도 8)은 빈뇨 (78%), 절박성 (78%), 소량의 누출 (67%), 및 방광 비우기 (67%)였다. 다른 증상은 덜 문제되는 것으로 보고되었는데, 활동으로 인한 누출은 참여자의 44%에 영향을 미쳤으며, 복부 동통은 33%에 불과했다. 도 9에 나타낸 결과 (괴로운 반응 평균)는 모든 증상이 1개월의 치료로 감소하였으며, 이후의 2개월에 걸쳐 계속 감소하였음을 나타낸다.

설문지 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여 분석하였다. 다음 증상에 대해서는 2개월의 치료 후 나타나 3개월 시점에도 계속된 현저한 긍정적 변화가 있었다: 절박성으로 인한 누출 (p = 각각 0.011, 0.017), 소량의 누출 (p = 각각 0.011, 0.015), 및 방광을 비우기 어려움 (p = 각각 0.024, 0.045) 때문에 괴로움을 덜 느낌. 배뇨 빈도수에서의 현저한 긍정적 변화는 3개월 후에 일어났다 (p = 0.009).

실금 영향 설문지

실금 및 OAB에 의해 가장 많은 영향을 받는 것으로 나타난 활동 (도 10)은 유흥 및 좌절감 (80%)이었고, 참여자의 70%가 신체적 레크리에이션, 및 집으로부터 30분 초과 여행, 가사일, 및 사회 활동에 대하여 경험하였으며, 참여자의 60%가 정서적 건강에 영향을 받았다.

도 11에 괴로운 반응 평균으로 나타낸 결과는 삶의 질 (일상 및 사회 활동의 어려움, 정서적 건강 및 좌절감을 통해 평가)이 실금 증상에 의해 부정적인 영향을 받는다는 것을 명백하게 나타낸다. 참여자는 시험 나머지 기간 내내 계속적인 개선이 보고된 가사일 (2개월에 괴로움 평가가 감소)을 제외하고는, 치료 1개월 내에 이러한 활동의 대부분에 괴로움을 덜 느꼈다.

설문지 결과를 대응표본 t-검정을 이용하여 분석하였다 (표 10). 실험 종료시, 모든 문항 (가사일 제외)에 대한 긍정적인 변화에서 나타난 바와 같이, 실금이 생활방식 및 사회 활동에 미치는 영향의 인식이 개선되었다. 30분 초과 여행에서의 현저한 개선은 치료 1개월 후에 보고되었고, 추가적인 긍정적 영향은 2개월 및 3개월에 관찰되었다 (p = 각각 0.037, 0.010 및 0.015). 치료 2 및 3개월 후, 정서적 건강 (p = 각각 0.081 및 0.029), 및 좌절감 (p = 각각 0.001 및 0.001)에 신뢰할만한 현저한 개선이 있었고, 이는 치료가 삶의 질의 개선과 연관되어 있음을 나타낸다.

3개월 시점의 인터뷰 시, 참여자에게 치료가 그들의 삶의 질을 개선시켰는지 물어보았다. 전체적으로, 70%가 삶의 질이 개선된 것으로 응답하였다. 이러한 결과는 빈도수, 야뇨증, 절박성 및 방광 불편함을 포함하는 요실금 및 OAB의 증상의 중증도에 있어 완화 또는 감소를 경험한 참여자의 삶의 질이 현저하게 개선되었음을 명백하게 나타낸다.

결론

본 실험 결과는 규소 및 플라보노이드 함량을 표준화한 이퀴세툼 아르벤스를 함유하는 제형 3이 빈도수, 야뇨증, 절박성 및 방광 불편함을 포함하는 요실금 및 OAB의 모든 증상을 감소시키는데 효과적임을 나타낸다. 증상 완화는 치료 4주 후에 발생하며, 증상 중증도는 치료를 이용하는 추가의 기간, 특히 4-8주 기간에 감소한다. 제형 3은 남성 및 여성 양자 모두의 치료에 적합하고 효과적이며, 주요 부작용과 연관되지 않았다.

즉, 본 실험에 사용된 제형 3은 제형 1 및 제형 2 양자 모두 보다 우수한 결과를 나타냈다. 제형 3은 요실금 및 OAB의 모든 증상을 감소시키는데 증가된 효율을 나타내었으며, 보다 짧은 기간 내에 결과를 경험하였다. 본 실험은 규소 및 플라보노이드 함량이 표준화된 이퀴세툼 아르벤스를 함유하는 제형 3이 제형 1 및 제형 2보다 더 효과적임을 예증한다.

실시예 5

요실금 및 과민성 방광 (OAB)의 예방 및 치료에 사용되는 서로 다른 정제 제형 (제형 1, 2 및 3)의 효과 비교

일반론

본 실험의 목적은 각 실험에서의 실금 영향 설문지 (NQ) 및 배뇨 곤란 목록 (UDI) 결과를 분석하여 본 발명의 3종의 정제 제형인 제형 1, 제형 2 및 제형 3의 요실금 및 OAB 증상 치료에 대한 효능을 비교하기 위한 것이다. 제형 1은 임상 실험 실시예 2에서 평가한 비표준화된 제형이고, 제형 2는 규소가 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물을 사용하였고 임상 실험 실시예 3에서 평가하였으며, 제형 3은 규소 및 플라보노이드를 표준화한 이퀴세툼 아르벤스 추출물을 사용하였고 임상 실험 실시예 4에서 평가하였다.

실험 설계

3종의 상이한 정제 제형의 효과를 직접적으로 비교하기 위하여, 양 설문지에 대한 괴로움 평가의 퍼센트 (%) 감소를 비교하였다. 각 실험에서의 0개월 (기준) 값이 변하기 때문에 비교를 위하여 이 분석 방법을 이용하였다. 배뇨 빈도수 및 야뇨증은 제형 2 및 제형 3에 대해서만 직접 평가하였다.

결과 및 토의

배뇨 곤란 목록 (UDI)으로부터의 결과는 제형 2 (규소 함량 표준화)가 제형 1에 비하여, 특히 빈뇨, 절박성으로 인한 누출, 소량의 누출 (점적) 및 방광을 비우기 어려움 분야에서 더 높은 효과를 가짐을 보여준다. 제형 3 (규소 및 플라보노이드 함량 표준화)은 증상 중증도에 높은 퍼센트 감소를 나타냄으로써 배뇨 곤란, 특히 빈뇨, 느낌 또는 절박성으로 인한 누출, 활동, 기침 및 재채기로 인한 누출, 소량의 누출 (점적) 및 방광을 비우기 어려움의 감소에 보다 효과적인 것으로 나타났다 (도 11). 모든 제형은 복부 동통 감소에 75% 이상의 효과를 나타냈다. 그러나, 0개월 시점에, 참여자의 40% 미만이 이 증상을 경험하였기 때문에, 결과는 유의하지 않은 것으로 보인다.

실금 영향 설문지 (HQ) 비교 또한 제형 3이 제형 1 및 2보다 모든 삶의 질 항목에 대하여 보다 나은 반응 (증상 감소로 나타냄)을 보이는 것을 나타낸다.

각 달에 증상들을 경험하는 사람들의 수 (%)도 평가하였다. 제형 3은 종전 제형에 비하여 3개월까지 각 증상을 경험하는 참여자가 보다 적었다는 점에서 증가된 효율을 보였다 (도 12).

배뇨 빈도수 및 야뇨증은 제형 2 및 제형 3에 대해서만 평가하였다. 이들 결과의 비교에서 두 제형 모두 낮 동안의 배뇨 빈도수를 감소시키는 데에는 효과적인 반면 (약 50% 감소), 효과는 첫 8주의 치료 종료시에 나타났음을 보여준다. 그러나, 제형 3은 2개월에 관찰된 증상 중에서 야뇨증을 96%의 감소율로 감소시켰으며, 전체적으로 빈도수 감소가 더 크다는 점에서 (3개월 시 96% 대 63%) 제형 2보다 우수하였다 (표 12).

결론

본 실험 결과는 모든 제조물이 안전하고 주요 부작용과 연관되지 않았음을 나타낸다. 모든 제조물은 빈도수, 야뇨증, 절박성 및 방광 불편함을 포함하는 요실금 및 OAB의 모든 증상을 감소시키는데 효과적이다. 제형 2 및 제형 3에서의 일반적으로 보다 빠르고 현저한 증상의 중증도 감소와 함께, 모든 제조물은 증상 완화를 가져오는 것으로 나타났다. 제형 2와 비교 시, 제형 3이 야뇨증을 감소시키는데 가장 효과적이었다.

요약하면, 모든 제형은 요실금 및 OAB 증상을 치료하는데 효과를 나타냈다. 이퀴세툼 아르벤스의 규소 표준화 (제형 2)는 원 제형의 효과를 개선하였으며, 이는 이퀴세툼 아르벤스의 규소 및 플라보노이드 양자 모두의 표준화에 의하여 추가적으로 최적화되었다 (제형 3).

실시예 6

실금 및 과민성 방광 임상예에 사용되는 제형의 규소 시험

일반론

많은 부형제가 흡수불가능한 형태로 여겨지는 이산화규소를 함유하므로, 치료적 제형에서 배치간 규소 함량 변화가 예상된다.

실금 및 과민성 방광 임상예에 사용되는 제형의 배치간 규소 함량 변화는 규소 수준이 정제 당 치료적 활성 규소 수준 미만으로 저하되는 것을 야기할 수 있다는 것이 제안되었다.

임상 실험 실시예 2에 사용된 제형 1은 요실금 증상 완화에 치료적 효과를 나타냈다. 상기 제형은 표준화되지 않은 이퀴세툼 아르벤스 추출물을 사용하였기 때문에, 상기 제형의 배치간 규소 함량이 변할 수 있으며, 불균일한 효과를 야기할 수 있다.

제형 2 (임상 실험 실시예 3에 사용됨) 및 제형 3 (임상 실험 실시예 4에 사용됨)은 이러한 잠재적 배치간 변화 및 그에 따른 불균일한 효과의 문제점을 해결하기 위하여 발명되었다. 이들은 규소 함량이 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물 및 균일한 양으로 첨가된 콜로이드성 무수 실리카를 포함한다. 제형 1의 가능한 배치간 변화의 정도를 결정하고, 표준화된 규소 함량을 가지는 이퀴세툼 아르벤스를 함유하는 제형을 사용하는 경우 규소의 치료적 수준이 유지되는 것을 확인하기 위하여 모든 3종의 제형에 대한 규소 함량 시험을 실시하였다.

규소 함량을 측정하기 위한 다양한 시험 방법이 사용 가능하며, 다양한 결과를 생성할 수 있다. 따라서, 각 샘플에 대하여 동일한 시험 방법을 사용하였다. 영국 약전 (British Pharmacopeia (BP))에 최근 등재된 ICPMS 시험법을 사용하였다. 상기 방법은 조성물 내의 모든 다른 분자를 완전히 파괴하고, 이후 SiO₂ (이산화규소) 대조군에 대하여 측정할 수 있도록 규소만 남기는 것이다. 상기 방법은 모든 규소를 측정하고, 생체이용가능한 형태와 흡수불가능한 형태의 규소 차를 분별하지 않는다.

결과

제형 1은 표준화되지 않은 이퀴세툼 아르벤스 추출물을 함유한다. 시험 시, 이러한 제형 1의 배치는 정제 당 34.0 mg의 규소 함량을 나타냈다 (각 정제는 약 1,000 mg임). 제형 1의 후속 배치를 규소 함량에 대하여 시험하였고, 정제 당 14.5 mg을 나타냈다 (이 경우에도, 각 정제는 약 1,000 mg임). 이는 배치간 변화 약 60%에 해당하며, 규소를 표준화하지 않은 호스테일 추출물을 사용하는 경우에는 규소 함량에 있어 현저한 배치간 변화가 일어난다는 것을 강조하는 것이다. 이러한 정도의 배치간 규소 함량 변화 시에는, 그리고 함량이 종전 실험에서 효과적인 것으로 보여진 함량보다 저하되는 경우에는 치료적 효과가 감소할 것으로 예상된다.

이는 정제 당 14.5 mg의 규소를 함유하는 제형 1의 후속 배치에서 관찰된다. 이 배치는 정제 당 34.0 mg의 규소를 함유하는 제형 1의 원 생산 배치와 비교할 때, 열등하고 불균일한 결과를 보인다 (데이터는 제시하지 않음).

제형 2 및 제형 3 양자 모두는 규소를 표준화한 이퀴세툼 아르벤스 추출물 및 균일한 양의 콜로이드성 무수 실리카를 사용한다. 시험 시, 제형 2 및 3은 정제 당 각각 41.6 mg 및 60.8 mg의 규소 함량을 나타냈다 (이 경우에도, 각 정제는 약 1,000 mg임). 이러한 수준은 임상 실험 실시예 2에서 치료적으로 유효한 것으로 나타난 정제 당 34.0 mg의 규소를 초과하는 것이다. 이들 두 제형의 배치간 규소 함량 변화도 제형 1의 배치간 변화의 30%, 50% 감소에 불과했다. 규소에 대해 표준화된 이퀴세툼 아르벤스를 포함하는 이들 제형을 사용하면 배치간 변화 (동일한 제형 (제형 2 또는 제형 3)이 사용되는 경우)가 더욱더 최소화될 것이 예상된다.

제형	제형 설명	총 규소 (mg/정제)	총 % 규소 (1000 mg 정제)
1	원 제형; 원 생산 배치 실시예 2에 기재된 임상 실험에서 시험함	34.0	3.40
1	원 제형; 후속 배치	14.5	1.45
2	표준화된 규소 함량을 가지는 개선된 제형 실시예 3에 기재된 임상 실험에서 시험함	41.6	4.16
3	표준화된 규소 함량을 가지는 개선된 제형 실시예 4에 기재된 임상 실험에서 시험함	60.8	6.08

표 13에 기재된 총 % 규소는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물 제조물로부터의 생체이용가능한 규소 및 대개 생체이용 불가능한 부형제로부터의 규소 양자 모두를 포함한다는 것을 주의해야 한다. 제형 2의 정제의 성분을 표 14에 요약하였다. 본 발명에 따르면, 약 3% 이상의 규소를 포함하는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물 제조물을 이용한 제형에서 균일한 양호한 결과를 얻을 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 제형은 약 3% 내지 약 13% 이상의 규소를 포함하는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물 제조물을 포함한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 제형은 약 5% 내지 약 10% 이상의 규소를 포함하는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물 제조물을 포함한다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 제형은 약 6% 이상의 규소를 포함하는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 추출물 제조물을 포함한다.

결론

시험 제형의 배치간 규소 함량이 최소화된다면 균일한 예방적 또는 치료적 효과가 나타날 것이다. 표준화되지 않은 규소-함유 제형 (즉, 제형 1)의 상이한 배치의 시험 결과는 60%의 배치간 변화를 나타낸다. 이러한 배치 변화는 불균일하고 예방적 및 치료적 효과를 야기할 것으로 예상된다.

제형 2 및 제형 3은 표준화된 규소 함량을 가지는 이퀴세툼 아르벤스 추출물 및 균일한 양의 콜로이드성 무수 실리카를 사용하여, 각 제형에 대해 정제 당 균일한 규소 함량을 수득하였다. 이들 두 제형의 배치간 규소 함량 변화는 제형 1의 배치간 변화의 30%, 50% 감소에 불과하였다. 동일한 제형 (제형 2 또는 3)을 사용하는 배치간 변화는 더욱더 최소화될 것으로 예상된다.

이퀴세툼 아르벤스의 표준화된 규소 함량의 균일한 최적량을 사용함으로써, 본 발명의 생체이용가능한 규소 함량은 정제 당 표준화될 수 있다. 이로써 생체이용가능한 규소 함량에 대한 배치 변화와 연관된 부정적인 문제점들을 피한다.

최적화되고 표준화된 규소 함량의 이퀴세툼 아르벤스를 포함하는 본 발명의 제형 2 및 제형 3은 제형의 규소 함량에 대한 배치간 변화의 문제점을 최소화한다. 이로써 임상 실험 3, 4 및 5에서 나타난 바와 같이 보다 균일한 예방적 또는 치료적 효과가 발생한다.

균등물

본 발명을 그의 특정 실시태양과 연결하여 설명하였으나, 추가의 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 출원은 본 발명이 속하는 분야에 공지되거나 통상적인 관행 내에 포함되고, 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것이라면 본 발명의 개시 내용에 포함되지 않은 내용도 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적용을 포괄하려는 의도이다.

Claims

크라테바 누르발라(Crateva nurvala) 줄기/나무껍질 제조물, 및 이퀴세툼 아르벤스(Equisetum arvense) 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 13 중량%의 규소 함량을 갖는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물을 포함하는, 경구 투여 단위로 제형화된 허브(herb)-함유 조성물.
제1항에 있어서, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물이 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 6,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물이 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 4,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물이 경구 투여 단위당 약 2,500 mg 내지 약 3,500 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이 경구 투 여 단위당 약 1 mg 내지 약 3,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이 경구 투여 단위당 약 500 mg 내지 약 2,500 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이 경구 투여 단위당 약 1,000 mg 내지 약 2,000 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물이 경구 투여 단위당 약 1,300 mg 내지 약 1,600 mg 건조 중량 등가물의 농도로 존재하는 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 무수 콜로이드성 실리카를 추가로 포함하고, 이때 허브-함유 조성물 중의 총 규소 함량이 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 71 mg 건조 중량 등가물인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 무수 콜로이드성 실리카를 추가로 포함하고, 이때 허브-함 유 조성물 중의 총 규소 함량이 경구 투여 단위당 약 15 mg 건조 중량 등가물 내지 약 45 mg 건조 중량 등가물인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 무수 콜로이드성 실리카를 추가로 포함하고, 이때 허브-함유 조성물 중의 총 규소 함량이 경구 투여 단위당 약 28 mg 건조 중량 등가물 내지 약 34 mg 건조 중량 등가물인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 인을 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 60 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 인을 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 50 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 인을 경구 투여 단위당 약 20 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 칼슘을 경구 투여 단위당 약 1 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 칼슘을 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 25 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 칼슘을 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 20 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 마그네슘을 경구 투여 단위당 약 1 mg 건조 중량 등가물 내지 약 30 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 마그네슘을 경구 투여 단위당 약 5 mg 건조 중량 등가물 내지 약 25 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 마그네슘을 경구 투여 단위당 약 10 mg 건조 중량 등가물 내지 약 20 mg 건조 중량 등가물의 농도로 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 건조 전달 시스템으로 제형화된 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 액체 전달 시스템으로 제형화된 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 제어-방출성 비히클에서 제형화된 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여 단위가 정제, 건조 분말, 캡슐 및 캐플릿(caplet)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 허브-함유 조성물.
경구 투여 단위로 제형화되고,

(a) 경구 투여 단위당 약 3,000 mg 건조 중량 등가물 이상의 농도로 존재하는 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물;

(b) 경구 투여 단위당 약 1,500 mg 건조 중량 등가물 이상의 농도로 존재하고, 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 3 중량% 이상의 규소 함량을 갖는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물;

(c) 경구 투여 단위당 약 32.5 mg 건조 중량 등가물 이상의 총 규소 농도;

(d) 경구 투여 단위당 약 24.9 mg 건조 중량 등가물 이상의 인 농도;

(e) 경구 투여 단위당 약 14.5 mg 건조 중량 등가물 이상의 마그네슘 농도; 및

(f) 경구 투여 단위당 약 16.3 mg 건조 중량 등가물 이상의 칼슘 농도

를 포함하는 허브-함유 조성물.
제25항에 있어서, 건조 전달 시스템으로 제형화된 허브-함유 조성물.
제25항에 있어서, 액체 전달 시스템으로 제형화된 허브-함유 조성물.
제25항에 있어서, 제어-방출성 비히클에서 제형화된 허브-함유 조성물.
제25항에 있어서, 경구 투여 단위가 정제, 건조 분말, 캡슐 및 캐플릿으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 허브-함유 조성물.
제1항의 허브-함유 조성물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제25항의 허브-함유 조성물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
비뇨기계 질환의 예방이 필요한 개체에게 비뇨기계 질환을 예방하기에 충분한 양의 제1항 또는 제25항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비뇨기계 질환을 예방하는 방법.
제32항에 있어서, 비뇨기계 질환이 요실금, 야뇨증, 전립선 비대증, 요결석, 방광염 및 요로감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
비뇨기계 질환의 치료가 필요한 개체에게 비뇨기계 질환을 치료하기에 충분한 양의 제1항 또는 제25항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비뇨기 계 질환을 치료하는 방법.
제34항에 있어서, 비뇨기계 질환이 요실금, 야뇨증, 전립선 비대증, 요결석, 방광염 및 요로감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
경구 투여 단위로 제형화되고,

(a) 경구 투여 단위당 약 3,000 mg 건조 중량 등가물 이상의 농도로 존재하는 크라테바 누르발라 줄기/나무껍질 제조물;

(b) 경구 투여 단위당 약 1,500 mg 건조 중량 등가물 이상의 농도로 존재하는 이퀴세툼 아르벤스 허브 제조물;

(c) 경구 투여 단위당 약 24.9 mg 건조 중량 등가물 이상의 인 농도;

(d) 경구 투여 단위당 약 14.5 mg 건조 중량 등가물 이상의 마그네슘 농도; 및

(e) 경구 투여 단위당 약 16.3 mg 건조 중량 등가물 이상의 칼슘 농도

를 포함하는 허브-함유 조성물.
제36항에 있어서, 건조 전달 시스템으로 제형화된 허브-함유 조성물.
제36항에 있어서, 액체 전달 시스템으로 제형화된 허브-함유 조성물.
제36항에 있어서, 제어-방출성 비히클에서 제형화된 허브-함유 조성물.
제36항에 있어서, 경구 투여 단위가 정제, 건조 분말, 캡슐 및 캐플릿으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의, 이소쿼세트린으로 표현된 총 플라보노이드 함량을 갖는 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물을 추가로 포함하는 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 플라보노이드 함량이 이소쿼세트린으로 표현시 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 플라보노이드 함량이 이소쿼세트린으로 표현시 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%인 허브-함유 조성물.
제1항에 있어서, 표준화된 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물의 총 플라보노이드 함량이 이소쿼세트린으로 표현시 이퀴세툼 아르벤스 줄기 추출물 제조물 의 총 건조 중량을 기준으로 약 0.8 중량% 이상인 허브-함유 조성물.
제32항에 있어서, 비뇨기계 질환이 과민성 방광인 방법.
제34항에 있어서, 비뇨기계 질환이 과민성 방광인 방법.