KR20070046868A - 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 Download PDF

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로타르 슈빈크
지크프리트 슈텐겔린
맛티아스 고셀
게르하르트 헤슬러
페트라 렌니크
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 특히 바이사이클릭 아민 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 관능성 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007014720173-PCT00060
위의 화학식 I에서,
기호 및 라디칼은 명세서에서 기재된 바와 같다.
아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 생리학적 관능성 유도체, 비만

Description

아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Aryl-substituted polycyclic amines, method for the production thereof, and use thereof as a medicament}
본 발명은 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민, 특히 바이사이클릭 아민 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 관능성 유도체에 관한 것이다.
본원에 기재된 아릴-치환된 폴리사이클릭 아민과 전체적으로 유사한 구조를 갖고 약리학적 효과를 갖는 화합물이 당해 분야에 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 제WO2000053591호에는 항바이러스성 효과를 갖는 유레이도-치환된 아자바이사이클이 기재되어 있다. 제WO2004024702호는 비만 치료용 MCH-길항제 효과를 갖는 아미도알킬아릴-치환된 아자바이사이클을 특히 청구한다.
비만 치료용 MCH-길항제 효과를 갖는 화합물은 당해 분야에 기재되어 있다(예: 제WO2001021577호, 제WO2003035624호, 제WO2002089729호, 제WO2002006245호, 제WO2002002744호, 제WO2002057233호, 제WO2003045313호, 제WO2003097047호, 제WO2002010146호 및 제WO 2003087044호).
본 발명은 포유 동물의 체중감량을 야기하고 비만 및 당뇨병 및 이의 역 후유증의 예방 및 치료에 적합한 화합물을 제공하는 목적을 기반으로 한다.
놀랍게도, MCH 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물을 발견하였다. 당 해 화합물은 특히 MCH1R의 길항작용을 특징으로 한다.
본 발명은 따라서 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007014720173-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이거나, 그룹 A 및 B 또는 그룹 D 및 G는 각각 C(R3)이고, 함께 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하여 전체적으로 바이사이클릭 시스템을 형성하고,
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R4 및 R5, 및 R6 및 R7은 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자 와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
R13 및 R14는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R15는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고,
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R1은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이고,
X는 N(R16), O, 결합, (R17)C=C(R18), C=C 또는 화학식 (CR19R20)y의 그룹이고, 여기서 1 또는 2개의 (CR19R20) 그룹은 Y로 교체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하고,
Y는 O, S, N(R21) 또는 C=O이고,
R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R19 및 R20은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 y 그룹의 R19 및 R20은 각각 독립적이거나 상이한 의미를 갖을 수 있고,
y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
E는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)- 알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R24)(R25), N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)으로부터의 치환체를 갖고, 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있는, 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 14원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
R22, R23, R24, R25, R26 및 R28은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이거나,
R22 및 R23, 및 R24 및 R25는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R27, R29 및 R30은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
K는 결합, C≡C, (R31)C=C(R32) 또는 화학식 (CR33R34)z의 그룹이고, 여기서 하나 이상의 (CR33R34) 그룹은 Z로 교체되어 화학적으로 합당한 라디칼, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2 또는 SO2CH2를 형성하고,
v는 1, 2, 3 또는 4이고,
R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
Z는 O, S, N(R40), CO, SO 또는 SO2이고,
R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고, 여기서 z 그룹의 R38 및 R39는 각각 동일하거나 상이한 의미를 갖을 수 있고,
z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R40은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R2는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, COO(R44), N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알 킬이고,
R42 및 R43, 및 R46 및 R47은 서로 독립적으로 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고,
E, K 및 R2는 함께 트리사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서 환은 서로 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있고, 각각 3 내지 8개의 환 원자를 포함할 수 있고,
Q는 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R51은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나, R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고, 그룹 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있고,
R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
본 발명은 라세미체, 에난티오머-풍부한 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 디아스테레오머 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 유사한 구조의 화합물에 비해 높은 활성을 갖는 향상된 대사 안정성을 특징으로 한다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89 및 R90의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이고/거나 치환체, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다. 또한, 이는 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 또 다른 그룹의 일부, 예를 들면, 알콕시 그룹의 일부[예를 들면, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4-알킬)]인 경우에도 적용될 수 있다. 적합한 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 및 브롬, 특히 바람직하게는 플루오르이다.
알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 이들 라디칼의 n-이성체 및 측쇄 이성체, 예를 들면, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등을 모두 포함한다. 달리 기재되지 않는 경우, 용어 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 추가의 라디칼, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 또한, 추가의 치환체는 알킬 라디칼의 임의의 위치에 발생할 수 있다. 알킬 라디 칼은, 달리 기재되지 않는 경우, 바람직하게는 치환되지 않는다.
사이클로알킬은 본 발명의 목적을 위하여 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬(순서대로 사이클로알킬로 치환된 알킬)을 의미하고, 사이클로알킬은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 폴리사이클릭 환 시스템은 또한, 경우에 따라, 예를 들면, 데칼리닐, 노보나닐, 보나닐 또는 아다만타닐일 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 상기 알킬 라디칼에 기재된 바와 같이 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은, 달리 기재되지 않는 경우, 바람직하게는 치환되지 않는다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이다.
사이클로알케닐은 본 발명의 목적을 위하여 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐-알킬 라디칼(사이클로알케닐로 치환된 알킬)을 의미한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다.
알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 3개의 컨쥬게이티드 또는 언컨쥬게이티드 이중 결합(또한 알크-디에닐 및 알크-트리에닐 라디칼이다), 바람직하게는 하나의 이중 결합을 갖을 수 있다. 동일한 것을 알키 닐 라디칼에서 삼중 결합에 적용할 수 있다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않거나 상기 알킬 라디칼의 예로서 기재된 바와 같이 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은, 달리 기재되지 않는 경우, 바람직하게는 치환되지 않는다.
아릴은 환 헤테로원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 시스템으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 시스템이 모노사이클릭 시스템이 아닌 경우, 용어 아릴은 또한 제2 환을 위하여 포화된 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분적으로 불포화된 형태(예를 들면, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)를 포함하고, 여기서 각각의 형태는 공지되어 있고 안정되어 있다. 용어 아릴은 또한 본 발명에서, 예를 들면, 방향족은 바이사이클릭 라디칼을 포함하고, 여기서 2개의 환은 모두 방향족 및 바이사이클릭 라디칼이고, 오직 1개의 환만 방향족이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이다. 아릴 라디칼은, 달리 기재되지 않는 경우, 바람직하게는 치환되지 않는다. 아릴은 특히 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴 라디칼은 환 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 시스템으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 달리, 아릴 라디칼에 관한 설명을 헤테로아릴 라디칼에 적용된다.
"트리사이클릭 시스템"은 하나 이상의 결합으로 함께 연결된 3개의 환을 갖는 구조를 의미한다. 이러한 시스텝의 예는 3개의 환을 갖는 융합된 시스템 및 융 합된 환 시스템을 갖는 스피로사이클릭 시스템이다.
2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조 E는 또한 하나의 동일한 원자를 통해 2개의 인접한 그룹 K 및 X에 연결된 구조를 포함한다.
폴리사이클릭 그룹은 본 발명의 목적을 위하여 스피란, 융합된 환 시스템 또는 브릿지드 환 시스템으로부터 유도된 그룹을 의미한다. 스피란은 일반적으로 오직 하나의 탄소 원자를 갖는 2개의 환 및 서로 수직인 2개의 환 평면을 특징으로 한다. 융합된 환 시스템에서, 2개의 환은 함께 연결되어 일반적으로 2개의 원자를 갖게 된다. 이러한 타입의 연결은 "오르토 융합"을 포함한다. 브릿지드 환 시스템은 환의 2개의 인접하지 않은 원자 사이에 탄소 원자 및/또는 헤테로원자를 갖는 환 시스템이다.
"화학적으로 합당한 라디칼"은 본 발명의 목적을 위하여 실온 및 대기압에서 안정한 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물의 그룹 X 및 K의 정의에서 "화학적으로 합당한 라디칼"은 바람직하게는 개별적인 그룹 (CR19R20) 또는 (CR33R34) 사이의 헤테로원자-헤테로원자를 갖지 않는 화학식 (CR19R20)y(X의 정의) 또는 (CR33R34)z(K의 정의) 그룹으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖을 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 라세미체, 에난티오머-풍부한 혼합물, 순수한 에난티오머, 디아스테레오머 및 디아스테레오머의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다. 이들 이성체 형태는 일부 경우 설명되지 않더라도 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용해도가 초기 화합물 또는 기본적인 화합물보다 크기 때문에 의학적 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 갖아야만 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 부기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 발레산, 발산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모니아 염, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘 염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌아민이다.
약제학적으로 허용되는 음이온과의 염, 예를 들면, 트리플루오르 아세테이트 등이 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관 내 적용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범위에 속한다.
본원에서 용어 "생리학적 관능성 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 인간에 투여되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 의미한다.
생리학적 관능성 유도체는 또한, 예를 들면, 문헌[참조: H.　Okada et　al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 전 구약물을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체 내에서 물질대사로 본 발명의 화합물로 변화될 수 있다. 이들 전구약물은 자체로 활성이거나 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범위에 속하고, 본 발명의 추가의 국면이다.
이하 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기 기재된 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체를 의미한다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에 하나 이상 발생할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 기재된 의미를 갖고 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 기호는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이거나, 그룹 A 및 B 또는 D 및 G는 각각 C(R3)이고 함께 오르토-페닐렌 단위를 형성하여 전체적으로 1,4-이치환된 나프탈렌 시스템을 형성하고, 바람직하게는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 여기서 환의 질소 원자의 총 수는 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 바람직하게는 C(R3)이고,
R3은 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); 바람 직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15), 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15); 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R4 및 R5, 및 R6 및 R7은 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R9 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R13 및 R14는 H이고,
R15는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
x는 0, 1, 2, 바람직하게는 0, 1, 특히 바람직하게는 1이고,
R1은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
X는 N(R16), 결합, (R17)C=C(R18), C=C, CH2-CH2, YCH2 또는 CH2Y, 바람직하게는 N(R16) 또는 결합이고,
Y는 O, S 또는 N(R21)이고,
R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 H이 고,
R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
E는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)으로부터의 치환체를 갖을 수 있고 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있는, 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
바람직하게는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27) 및 CO(R30)으로부터의 치환체를 갖을 수 있고 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있는, 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
특히 바람직하게는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3 및 CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬로부터의 치환체를 갖을 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
예를 들면, E는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3 및 CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬로부터의 치환체를 갖을 수 있는
Figure 112007014720173-PCT00002
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
바람직하게는 임의로 상기 언급된 치환체를 갖을 수 있는
Figure 112007014720173-PCT00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R22, R23, R24, R25, R26 및 R28는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R22 및 R23, 및 R24 및 R25는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R27, R29 및 R30는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2, 매우 특히 바람 직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), C=　C 또는 SCH2이고,
v는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2이고,
R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R2는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 임의로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47) 또는 SO2CH3로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
R41, R42, R43, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R42 및 R43, 및 R46 및 R47은 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
Q는 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 여기서 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 당해 환의 질소 원자의 총 수가 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 0인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
그룹
Figure 112007014720173-PCT00004
및 Q 사이의 연결은 바람직하게는 환 구조 Q 사이에 위치한 질소 원자를 통해 발생한다.
본 발명의 하나의 양태에서,
화학식 I의 화합물의 Q는 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 여기서 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알 킬, CO(R63) 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고,
R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그 룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
본 발명의 추가의 양태에서,
화학식 I의 화합물의 Q는 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 여기서 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
o 및 p은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R54 및 R55은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r- R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1- C8)알킬이거나,
R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 그룹 Q는 특히 바람직하게는 하기 화학식을 의미한다:
Figure 112007014720173-PCT00005
Figure 112007014720173-PCT00006
Figure 112007014720173-PCT00007
위의 화학식 II, III 및 IV에서,
W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7, W8, W9, W10, W11, W12, W13 및 W14는 서로 독립적으로 결합, C=C 또는 0 내지 1개의 탄소 원자가 그룹 N(R90), O 및 S로부터의 원소로 교체될 수 있는 알킬리덴에 이중 결합 밖에 존재하는 1 내지 4원의 알킬렌 또는 알킬리덴 쇄이고, 바람직하게는 결합 또는 0 내지 1개의 탄소 원자가 그룹 N(R90), O 및 S로부터의 원소에 의해 교체될 수 있는 1 내지 4개의 알킬렌 쇄이고,
여기서, 화학식 II, III 및 IV의 그룹에서 탄소 원자는 H, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 (CR52R53)oR54, 바람직하게는 H 또는 (CR52R53)oR54로 치환될 수 있고,
R87, R88 및 R90는 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55이고,
R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R56, R57, R58, R59, R62 및 R63는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택되고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고,
R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R67 및 R70는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
바람직한 양태에서, 화학식 II의 W3 및 화학식 III의 W8은 각각 결합이다.
Q는 2개의 환 중 하나 이상이 5원의 환인 화학식 IV의 라디칼이 추가로 바람직하다.
Q가 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다:
Figure 112007014720173-PCT00008
위의 화학식에서,
그룹 N-R89의 R89는 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55; 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
그룹 N(R89)2의 R89는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1- C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, 2개의 R89 라디칼은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고; 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 2개의 R89 라디칼은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에, 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 0 내지 1개의 헤테로 원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 모노사이클릭 환이다.
Q가 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다:
Figure 112007014720173-PCT00009
위의 화학식에서,
R89는 상기 기재된 의미를 갖는다.
Q가 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112007014720173-PCT00010
위의 화학식에서,
R89는 상기 기재된 의미를 갖는다.
Q가 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다:
Figure 112007014720173-PCT00011
위의 화학식에서,
R89는 상기 기재된 의미를 갖는다.
본 발명은 추가로 A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 당해 환의 질소 원자의 총 수가 0 내지 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 0이고, 화학식 I의 다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
A, B, D 및 G가 C(R3)이고,
R3이 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15), 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15); 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl 또는 (C1-C6)알킬이고, 매우 매우 특히 바람직하게는 H, CH3 또는 F이고,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R4 및 R5, 및 R6 및 R7은 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
R9 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R13 및 R14는 H이고,
R15는 H, (C1-C6)알킬이고,
x는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A, B, G 및 D는 CH이다.
R2는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 및 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47) 또는 SO2CH3로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고; 바 람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 및 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
여기서, R41, R42, R43, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
R42 및 R43, 및 R46 및 R47은 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
R2는 바람직하게는 n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥스-(1)-에닐, 페닐, p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-트리플루오로메틸페닐,
Figure 112007014720173-PCT00012
로부터 선택되고,
K는 바람직하게는 결합, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 및 SO2CH2, 바람직하게는 결합, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=　C(R32), C=　C, SCH2 및 SO2CH2, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 및 SO2CH2, 매우 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), (C(R38)(R39))2, C=　C 및 SCH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R31, R32, R36, R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
X는 바람직하게는 결합 및 N(R16)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고, 특히 바람직하게는 결합 및 NH이다.
화학식 I의 화합물의 그룹 E는 상기와 같이 정의된다. 상기 E의 정의에 따라, E는, 예를 들면, 5 또는 6원의 환일 수 있다. 그룹 E가 5원의 환인 경우, 화학식 I의 화합물의 그룹 K 및 X는 바람직한 양태에서 5원의 환의 1 및 3 위치에 배열된다. 그룹 E가 6원의 환인 경우, 그룹 K 및 X는 바람직한 양태에서 6원의 환의 위치 1 및 4(즉, 서로 파라 위치)에 배열된다.
E는 특히 바람직하게는
Figure 112007014720173-PCT00013
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 MCH 수용체 리간드로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 MCH 수용체 리간드는 특히 MCH1R의 활성의 조절자로서 적합하다.
에너지 균형을 조절하는데 MCH의 역활은 현재 문헌에 잘 기재되어 있다[참조: Qu,　D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen,　Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511].
또한, MCH 길항제가 중추 관련 장애, 예를 들면, 우울증에 유익한 영향을 줄 수 있다는 지시가 있다[참조: Borowsky,　B. et　al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511].
이러한 형태의 화합물은
1. 비만
2. 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 및 이에 관련된 후유증의 예방에 특히 적합하다.
이와 관련된 양태는 다음과 같다
- 고혈당증,
- 인슐린 저항의 개선,
- 포도당 내성의 개선,
- 췌장 β세포의 보호
- 거대 및 미세혈관 장애의 예방
3. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상경화증, 관상동맥질환, 뇌혈관 질환 등, 특히 다음 인자의 하나 이상을 특징으로 하는 질환(이에 제한되지 않음):
- 고 혈장 트리글리세라이드 농도, 고 식후 혈장 트리글리세라이드 농도
- 저 HDL 콜레스테롤 농도
4. 대사 증후군에 관련될 수 있는 여러가지 다른 상태, 예를 들면:
- 혈전증, 과다응고상태 및 전혈전상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면, 추종 심근경색, 고혈압심장질환 또는 심근병증(이에 제한되지 않음)
5. 정신과질환 징후, 예를 들면:
- 우울증
- 불안 상태
- 하루주기리듬 교란
- 정동 장애
- 정신분열병
- 중독 질환
제형
바람직한 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 I 화합물의 함량은 다양한 요인, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 사용 목적, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따라 달라진다. 1일 용량은 일반적으로 0.001mg 내지 100mg(전형적으로 0.01mg 내지 50mg)/일/체중kg 범위이고, 예를 들면, 0.1-10mg/kg/일이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.001mg 내지 1.0mg/kg 범위이고, 적당하게는 10ng 내지 100ng/kg/분의 주입액으로서 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적당한 주입 용액은, 예를 들면, 1ml당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 1회 용량은, 예를 들면, 1mg 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 즉, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 캡슐 및 정제와 같은 경구 투여될 수 있는 1회 용량 제형은, 예를 들면, 0.05 내지 1000mg, 전형적으로 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 앞에서 언급한 상태의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체만을 사용할 수도 있으나, 허용되는 담체를 보유한 약제학적 조성물 형태인 것이 바람직하다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 상용할 수 있 고 환자의 건강에 유해하지 않다는 점에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 이의 혼합 형태일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 1회 용량 형태, 예를 들면, 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 조제되는 것이 바람직하다. 이와 마찬가지로, 화학식 I의 다른 화합물을 비롯한 다른 약제학적 활성 물질이 존재할 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있으며, 그 방법들은 본질적으로 상기 성분들과 약물학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 구강(예컨대, 설하) 및 비구강(예컨대, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여용으로 적합한 것이지만, 가장 적당한 투여 방식은 각 개체의 경우마다 치료되는 상태의 특성 및 중증도, 및 각 경우마다 사용된 화학식 I 화합물의 특성에 따라 달라진다. 피막 제제 및 피막 서방형 제제도 본 발명의 구성에 포함된다. 바람직한 것은 산 및 위액 내성 제제이다. 위액에 내성인 적당한 코팅제에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비날 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체가 있다.
경구 투여에 적당한 약제학적 조성물은 캡슐, 카셋(cachet), 빨아먹는 정제 등으로서 각각 화학식 I 화합물을 소정량 함유하는 분리 단위 형태이거나; 산제 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 앞에서 언급한 바와 같이 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 구성될 수 있다)를 접촉시키는 단 계를 포함하는 적당한 임의의 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 및/또는 미분 고체 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 이 생성물을 필요한 경우 성형하여 제조한다. 즉, 예를 들어, 정제는 화합물의 분말이나 과립을 적당한 경우 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 분말이나 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물을, 적당한 경우 결합제, 유동화제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 계면 활성제/분산제와 혼합하여 적당한 기계로 정제화하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물에는 화학식 I의 화합물과 풍미제(flavoring), 일반적으로 슈크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸트를 함유하는 빨아먹을 수 있는 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아검과 같은 불활성 기제에 화합물을 함유하는 파스틸(pastille)이 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물는 바람직하게는 목적한 수용체의 혈액과 등장성인 화학식 I 화합물의 멸균 수성 제제를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 정맥내 투여되는 것이 바람직하지만, 피하, 근육내 또는 피내 주사로 수행되어도 좋다. 이러한 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합한 뒤, 수득되는 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 제제는 일반적으로 활성 성분 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 1회 용량의 좌약 형태인 것이 바람직 하다. 이 조성물은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 뒤, 수득되는 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태가 바람직하다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이러한 성분들의 2개 이상의 조합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량% 농도, 예를 들면, 0.5 내지 2%로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착시키기에 적합한 단일 고약 형태일 수 있다. 이러한 고약은 적당하다면 활성 성분을 완충화된 수용액에 함유하거나, 접착제에 용해 및/또는 분산시킨 것이거나 또는 중합체에 분산시킨 것이 적당하다. 적당한 활성 성분의 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15% 범위이다. 특히, 활성 성분은 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기술된 바와 같이 전기운반 또는 이온삼투요법에 의해 방출되게 할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 유익한 효과를 특징으로 하고, 체중 감소 및 체중 감소가 일어난 포유동물에서 감소된 체중의 유지에 특히 적합하고, 식욕억제제로서 적합하다. 당해 화합물은 낮은 독성 및 낮은 부작용을 특징으로 한다. 당해 화합물은 단독으로 또는 다른 체중감소 또는 식욕억제 활성 성분과 함께 사용할 수 있다. 추가로, 이러한 형태의 식욕억제 활성 성분은, 예를 들면, 문헌[참조: the Rote Liste, chapter 01]에 체중감소제/식욕억제제로 언급되고, 또한 유기 체의 에너지 전환을 증가시켜 체중감소를 야기하거나 그렇지 않으면 증가된 열량 섭취가 지방 축적 부위의 확대를 야기하지는 않지만, 정상적인 열량 섭취가 유기체의 지방 축적 부위의 감소를 야기하는 방법으로 유기체의 일반적인 대사에 영향을 주는 활성 성분을 포함할 수 있다. 당해 화합물은 과체중 또는 비만의 예방, 특히 치료에 적합하다. 당해 화합물은 추가로 II형 당뇨병 및 동맥경화증의 예방, 특히 치료, 및 지질 대사의 정상화 및 고혈압의 치료에 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약물학적 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 다른 약물학적 활성 성분의 예에는 다음과 같은 것이 있다:
1. 혈당을 저하시키는 활성 성분, 당뇨병약,
2. 이상고지질혈증의 치료용 활성 성분,
3. 항죽상경화제,
4. 비만치료제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분.
7. 항혈전 활성 성분
8. 고혈압 치료용 활성 성분
9. 심부전 치료용 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 발병되거나 당뇨병에 관련된 합병증 치료 및/또는 예방용 활성 성분
이러한 성분들은 구체적으로 효과의 상승작용적 향상을 위하여 본 발명의 화학식 I 화합물과 조합될 수 있다. 활성 성분 조합물의 투여는 환자에게 활성 성분을 별도로 투여하거나 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약제에 존재하는 조합 생성물 형태로 수행할 수 있다.
구체적인, 예를 들면 다음과 같다:
당뇨병약
적합한 당뇨병약은, 예를 들면, 문헌[참조: the Rote Liste 2001, chapter　12 또는 the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003]에 게시되어 있다. 당뇨병약에는 모든 인슐린과 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus®(www.lantus.com) 또는 Apidra® 및 다른 속효성 인슐린(US 6,221,633 참조), WO 01/04146 등에 기술된 바와 같은 GLP-1 수용체 조절제, 예를 들면, WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에 게시된 바와 같은 것이 포함된다.
경구로 효과적인 혈당 강하 활성 성분에는 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, 경구 GLP-1 작용제, DPP-IV 억제제, 칼륨 통로 개방제, 예를 들면, WO97/26265 및 WO 99/03861에 게시된 것, 인슐린 민감제, 포도당신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 포도당 흡수 조절제, 지질 대사를 변경하고 혈중 지질 조성의 변화를 유도하는 화합물, 식품 섭취 또는 식 품 흡수를 저하시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제, 및 베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 간의 포도당 생산에 영향을 미치는 성분, 예를 들면, WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188에 기술된 글리코겐 포스포릴라제 억제제과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 메트포민과 같은 비구아니드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 레파글리니드와 같은 메글리티니드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO97/41097(Dr. Reddy's Research Foundation)에 게시된 화합물, 구체적으로 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174에 기술된 바와 같은 DPPIV 억제제, 구체적으로 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S,4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 및 PCT/EP03/13455에 직접 또는 간접적으로 게시된 바와 같은 SGLT-1 및/또는 2에 억제 효과가 있는 화합물과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 미글리톨 또는 아카보스와 같은 α-글루코시다제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 전술한 화합물 하나 이상과의 조합으로, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포민과 함께, 설포닐우레아 및 아카보스와 함께, 레파글리니드 및 메트포민과 함께, 인슐린 및 설포닐우레아와 함께, 인슐린 및 메트포민과 함께, 인슐린 및 트로글리타존과 함께, 인슐린 및 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예컨대, US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0683 773, EP 0683 774 참조)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레세베람과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO 0250027에 기술된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(예컨대, US 6,342,512 참조)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 장확장성 약물, 바람직하게는 불용성 장확장성 약물[예컨대, carob/Caromax®(Zunft H J. et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) 참조]과 함께 투여된다. 카로맥스는 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH(독일 65926 프랑크푸르트/마인 인더스트리파크 훽스트 소재)의 캐럽(carob) 함유 제품이다. Caromax®와의 조합은 단일 제제로도 가능하고 또는 화학식 I 화합물과 Caromax®의 별도 투여로도 가능 하다. 이와 관련하여 Caromax®는 또한 제빵 제품이나 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로도 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 작용제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트(fibrate), 예를 들면, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, CP-529, 414(토르세트라피브)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트르산염 분해효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제와 함께 투여된다.
비만치료제
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트(orlistat)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 추가 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가 활성 성분은 시부트라민이다.
다른 양태에서, 추가 활성 성분은 리모나반트이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[문헌: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety 및 gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone 및 Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 염산염(CGP 71683A)), MC4 작용물질(예컨대, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (WO 01/91752)), 오렉신 길항제(예컨대, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 염산염(SB-334867- A)), CB1 길항제/역작용제, H3 길항제/역작용제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208)); TNF 작용제, CRF 길항제 (예컨대, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민 (WO 00/66585)), CRF BP 길항제(예컨대, 우로코르틴), 우로코르틴 작용제, β3 작용제(예컨대, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 염산염(WO 01/83451)), MSH(멜라닌세포 자극 호르몬) 작용제, CCK-A 작용제(예컨대, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525)), 세로토닌 재흡수 억제제 (예컨대, 덱스펜플루라민), 혼합 세로토닌성 및 노르아드레날린성 합성물(예, WO 00/71549), 5HT 작용제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111), BRS3 작용제, 갈라닌 길항제, 그렐린 길항제, MCH 길항제, mGluR5 길항제, 아편유사제 길항제, 성장 호르몬(예, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬 방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸에스테르(WO 01/85695)), CNTF, CNTF 유도체(예를 들면, 악소킨), TRH 작용제(예컨대, EP 0 462 884 참조), 결합저지 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881], DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예, WO 00/40569), PPAR 조절제(예, WO 00/78312), RXR 조절제 또는 TR-β 작용제)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가 활성 성분은 렙틴이다.
하나의 양태에서, 추가 활성 성분은 덱삼파타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜터민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 관상동맥 혈행 및 혈관계에 효과가 있는 약물, 예를 들면, ACE 억제제(예, 라미프릴), 안지오텐신-레닌계에 작용하는 약물, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증 효과가 있는 약물과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 이용되는 약물과 함께 투여된다.
전술한 하나 이상의 화합물 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 약물학적 활성 성분과 본 발명에 따른 화합물의 모든 적당한 조합은 본 발명에 의해 제공되는 보호 범위에 속하는 것으로 간주되어야 함은 자명한 것이다.
당해 화합물의 활성을 다음과 같이 시험하였다:
사람 MCH 수용체용 cDNA의 클로닝, 사람 MCH 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포주의 제조 및 재조합 세포주의 기능 측정을 문헌[참조: Audinot et al., J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001]의 기재와 유사하게 수행하였다. 그 러나, 참조문헌과의 차이는 발현 벡터의 작제를 위한 EDGE Biosystems(USA)로부터의 plasmid pEAK8를 사용하는 것이다. 형질전환에 사용되는 숙주는 "PEAK 안정한 세포"로 지칭되는 변형된 HEK 세포주(제조원: EDGE Biosystems)이었다. 세포 칼슘 유동의 기능적 측정을 본 발명의 리간드의 존재하에 작용제(MCH)를 가한 후 Molecular Devices(USA)로부터의 FLIPR 장치를 사용하여 장치 제조자의 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
생물학적 시험 모델
식욕 억제 효과를 암컷 NMRI 마우스로 시험하였다. 17시간 동안 금식시킨 후, 시험 생성물을 위관영양으로 투여하였다. 동물을 물을 마시기 위한 접근이 자유롭도록 독립적으로 수용하고, 생성물을 투여한지 30분 후 농축된 우유를 제공하였다. 농축된 우유 소비량을 30분마다 7시간 동안 측정하고, 동물의 일반적인 건강상태를 관찰하였다. 측정된 우유 소비량을 비히클-처리된 대조군 동물과 비교하였다.
표 1: 대조군 동물과 비교하여 처리된 동물의 누적 우유 소비량의 감소로서 측정한 링커 L을 포함하지 않는 화학식 I의 화합물의 식욕 억제 효과
화학식 I
Figure 112007014720173-PCT00014
실시예 경구 투여[mg/kg] 대조군(%)에 대한 누적 우유 소비량 감소
9 30 82
하기 실시예 및 제조방법은 이에 제한되지 않고 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
제조 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물을 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 다음 반응식에 따라 수득하였다.
Figure 112007014720173-PCT00015
사용된 일반적인 방법의 기재는 다음과 같이 실시예의 방법으로 기재되어 있다:
실시예 1에서 방법 A, B 및 C;
실시예 2에서 방법 D;
실시예 4에서 방법 E;
실시예 5에서 방법 F;
실시예 98에서 방법 G;
실시예 185에서 방법 H.
일반적인 설명
a) 화합물의 도시 방법
명확하게 기재하기 위해 단독 수소 원자는 주어진 실시예의 화합물에서 기재하지 않았다.
b) 염 형성
다수의 본 발명의 화합물은 염이고, 적합한 강산으로 염을 형성할 수 있다. 특히, 트리플루오로아세트산-함유 이동상을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제한 후, 이는 하이드로트리플루오로아세테이트의 형태일 수 있다. 이를 탄산나트륨 용액으로 당해 염 용액을 간단히 처리하여 유리 염기로 변환시킬 수 있다.
c) 고유 데이타의 단위
기재된 분자량의 단위는 "g/mol"이다. 질량 스펙트럼에서 관찰된 피크는 mol 분자 이온 질량 및 분자 이온 상 전하(m/z)의 정수 몫으로 나타낸다.
실시예 1
5-{4-[3-(4-페녹시페닐)우레이도]페닐}-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007014720173-PCT00016
방법 A
DMF(1ml) 중 4-페녹시아닐린(185mg)의 용액을 0℃로 냉각시킨 DMF(1ml) 중 카보닐디이미다졸(162mg)의 용액에 적가하였다. 30분 후, DMF(1ml) 중 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(289mg)를 적가하였다. 반응 용액을 먼저 실온에서 2시간 시간 동안 유지하고, 이어서 80℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 물(20ml)에 적가하고, 수득한 침전물을 흡입여과하고, 물로 세척하였다. 대안적으로, 생성물을 또한 에틸 아세테이트로 추출할 수 있고, 크로마토그래피로 농축 후 정제하였다. 분자량이 500.60인 생성물(C29H32N4O4); MS (ESI): 501 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 B
에탄올(30ml) 중 5-(4-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(450mg) 및 팔라듐(II) 하이드록사이드(20% 탄소상; 0.15g)의 현탁액을 수소 분위기하에서(대기압) 3시간 동안 결렬하게 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 분자량이 289.38인 생성물(C16H23N3O2); MS (ESI): 290 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
5-(4-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에 스테르
방법 C
DMF(5ml) 중 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(400mg) 및 탄산칼륨(300mg)의 현탁액을 4-플루오로니트로벤젠(290mg)과 혼합하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득한 침전물을 흡입여과하였다. 대안적으로, 생성물을 또한 에틸 아세테이트로 추출할 수 있고, 농축한 후 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량이 319.36인 생성물(C16H21N3O4); MS (ESI): 320 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 2
1-[4-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure 112007014720173-PCT00017
방법 D
디클로로메탄(1ml) 중 5-{4-[3-(4-페녹시페닐)우레이도]페닐}-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(80mg)의 용액을 트리플루오로아세트산(1ml)과 혼합하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 탄산칼륨 포화용액으로 알칼리성으로 만들고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 400.48인 생성물(C24H24N4O2); MS (ESI): 401 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 3
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(1-메틸헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)페닐] 아미드
Figure 112007014720173-PCT00018
4-(1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)페닐아민을 방법 A로 먼저 카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음, 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 분자량이 439.01인 생성물(C25H31ClN4O); MS (ESI): 439 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-(1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-페닐아민
1-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤(EP 0 393 424)을 방법 C 및 B로 반응시켰다. 분자량이 217.32인 생성물(C13H19N3); MS (ESI): 218 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 4
4-이소부톡시-N-[4-(1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)페닐]벤즈아 미드
Figure 112007014720173-PCT00019
방법 E
0℃에서 DMF(2ml) 중 4-이소부톡시벤조산(46.4mg)의 용액에 TOTU(78mg) 및 에틸디이소프로필아민(31mg)을 가하고, 4-(1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)페닐아민을 가하였다. 실온에서 3시간의 반응시킨 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 393.53인 생성물(C24H31N3O2); MS (ESI): 394 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 5
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)페닐]아미드
Figure 112007014720173-PCT00020
2-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 먼저 실시예 3에 기재된 바와 같이 반응시켜 4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-페닐아민을 수득하고, 이 어서 카보닐디이미다졸과 반응시키고, 최종적으로 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 분자량이 439.01인 생성물(C25H31ClN4O); MS (ESI): 439 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
2-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
방법 F
메탄올(60ml) 중 2-벤질-5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(2.4g)의 용액을 암모늄 포메이트(2.1g) 및 탄소상 팔라듐(5%, 0.12g)과 함께 혼합하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 직접적으로 추가 반응시킬 수 있다. 분자량이 126.20인 생성물(C7H14N2); MS (ESI): 127 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
2-벤질-5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
THF(15ml) 중 5-벤질-2-메틸테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온(3.6g)의 용액을 THF(20ml) 중 수소화알루미늄리튬(1.68g) 현탁액에 적가하고, 이 동안 얼음에서 냉각하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 가열하고, 이어서 0℃에서, 물(1.8ml), 수산화나트륨 용액(10M; 1.8ml) 및 물(2.5ml)을 조심스럽게 가하였다. 침전물을 흡입여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 분자량이 216.33인 생성물(C14H20N2); MS (ESI): 217 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
5-벤질-2-메틸테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온
트리플루오로아세트산(2.4g)을 0℃에서 디클로로메탄(50ml) 중 벤질-메톡시메틸트리메틸실라닐메틸아민(5.1g) 및 1-메틸피롤-2,5-디온(2.98g)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반하고, 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 244.30인 생성물(C14H16N2O2); MS (ESI): 245 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 6
4-부톡시-N-[4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)페닐]-벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00021
4-부톡시벤조산을 4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)페닐아민과 방법 E로 반응시켰다. 분자량이 393.53인 생성물(C24H31N3O2); MS (ESI): 394 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 7
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일)페닐]아미드
Figure 112007014720173-PCT00022
4-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일)페닐아민을 방법 A로 카보닐디이미다졸과 반응시키고, 최종적으로 4-(4-클로로페닐)-피페리딘과 반응시켰다. 분자량이 439.01인 생성물(C25H31ClN4O); MS (ESI): 439 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일)페닐아민
1-메틸-4-(4-니트로페닐)옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤을 방법 B로 메탄올을 용매로서 사용하고 탄소상 팔라듐(5%)을 촉매로서 사용하여 수소화시켰다. 분자량이 217.32인 생성물(C13H19N3); MS (ESI): 218 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
1-메틸-4-(4-니트로페닐)옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤
1-(4-니트로페닐)옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤(0.7g), 포름알데히드(37%; 0.27ml), 포름산(0.28ml) 및 디옥산(1ml)의 혼합물을 환류하게 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물을 염산(2M; 1.7ml)과 혼합하고, 농축시켰다. 잔사를 물에 흡입시키고, 칼륨 하이드록사이드를 반응이 강 알칼리성이 될 때까지 가하였 다. 수득한 침전물을 흡입여과하였다. 분자량이 247.30인 생성물(C13H17N3O2); MS (ESI): 248 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
1-(4-니트로페닐)옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤
옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤(0.50g)을 방법 C로 4-플루오로니트로벤젠(0.53g)과 반응시켰다. 분자량이 233.27인 생성물(C12H15N3O2); MS (ESI): 234 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤
1,4-디벤질옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤을 방법 F로 팔라듐(II) 하이드록사이드(20% 탄소상)를 사용하여 탈벤질화시켰다. 분자량이 112.18인 생성물(C6H12N2); MS (ESI): 113 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
1,4-디벤질옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤
1,3,4,6-테트라메탄설포닐옥시헥산(20.6g), 벤질아민(39.6ml) 및 디옥산(550ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 트리에틸아민(60.5ml) 및 아세틸 클로라이드(25.9ml)를 냉각한 반응 용액에 가하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 염산(6N) 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성 상을 수산화나트륨 용액(10N)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 292.43인 생성 물(C20H24N2); MS (ESI): 293 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
1,3,4,6-테트라메탄설포닐옥시헥산
메탄설포닐 클로라이드(30.4ml)를 -45℃에서 피리딘(150ml) 중 헥산-1,3,4,6-테트라올(8.3g)의 용액에 가하였다. 3시간 동안 빙욕에서 반응시킨 후, 혼합물을 염산(4N)으로 부었다. 수득한 침전물을 흡입여과하였다. 분자량이 462.54인 생성물(C10H22O12S4); MS (ESI): 463 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
헥산-1,3,4,6-테트라올
4-메틸모르폴린 4-옥사이드(50% 물 중)를 헥스-3-엔-1,6-디올(7.2g), 아세톤(77ml), 물(150ml), 3급-부탄올(77ml), 메탄설폰아미드(5.9g) 및 칼륨 오스메이트(228mg)의 혼합물에 서서히 가하였다. 12시간 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(이동 상: 에틸 아세테이트/메탄올 3:1)로 정제하였다. 분자량이 150.18인 생성물(C6H14O4); MS (ESI): 151 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 8
4-부톡시-N-[4-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일)페닐] 벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00023
4-부톡시벤조산을 4-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일)페닐아민과 방법 E로 반응시켰다. 분자량이 393.53인 생성물(C24H31N3O2); MS (ESI): 394 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 9
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)페닐]아미드
Figure 112007014720173-PCT00024
5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤(EP 0 393 424)을 먼저 실시예 3에 기재된 바와 같이 4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-페닐아민으로 변환시키고, 카보닐디이미다졸과 반응시키고, 후속적으로 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 분자량이 439.01인 생성물(C25H31ClN4O); MS (ESI): 439 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 10
N-[4-(4-아세틸-1-옥사-4,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)페닐]-4-부톡시벤즈아 미드
Figure 112007014720173-PCT00025
4-부톡시-N-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(70mg), 에탄올아민(12mg), 탄산칼륨(27mg) 및 디클로로메탄(3ml)의 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음, 아세틸 클로라이드(16mg)를 가하였다. 20시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 437.54인 생성물(C25H31N3O4); MS (ESI): 438 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-부톡시-N-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
4-부톡시벤조산을 4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐아민으로 방법 E로 반응시켰다. 아세톤(10ml) 중 수득한 아미드(0.25g)를 파라-톨루엔설폰산(일수화물, 109mg)과 혼합하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 트리에틸아민(0.5ml)을 가한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 352.44인 생성물 (C21H24N2O3); MS (ESI): 353 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐아민
트리메틸클로로실란(9.3g)을 디클로로메탄(30ml) 중 1-벤질-3-피롤리디논(5.0g) 및 에틸렌 글리콜(2.67g)의 용액에 서서히 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액(1N)에 부었다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 메탄올(30ml)에 용해시키고, 암모늄 포메이트(5.2g) 및 팔라듐 하이드록사이드(탄소상 10%, 300mg)를 가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 4-플루오로니트로벤젠과 방법 C로 반응시켰다. 최종적으로, 방법 B로 수소화를 수행하였다. 분자량이 220.27인 생성물(C12H16N2O2); MS (ESI): 221 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
방법 A(우레아의 경우) 또는 E(아미드의 경우)에 의해 수득한 추가의 예시적은 구조를 표 2a 및 표 2b에 나타내었다.
Figure 112007014720173-PCT00026
Figure 112007014720173-PCT00027
Figure 112007014720173-PCT00028
Figure 112007014720173-PCT00029
Figure 112007014720173-PCT00030
Figure 112007014720173-PCT00031
Figure 112007014720173-PCT00032
표 3은 방법 A(우레아의 경우) 또는 E(아미드의 경우) 및 후속적인 보호 그룹 제거(방법 D)에 의해 적합한 빌딩 블록으로부터 수득한 예이다.
Figure 112007014720173-PCT00033
실시예 95
7-{4-[(4-부톡시벤조일)메틸아미노]페닐}-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007014720173-PCT00034
수소화나트륨(55% 오일 중; 20mg)을 DMF(5ml)에 용해시킨 7-[4-(4-부톡시-벤조일아미노)-2-플루오로페닐]-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(210mg)에 가하고, 기체 발생이 중지되면, 요오드화메틸(25㎕)을 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물을 가하여 가수분해하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 525.67인 생성물(C30H40F1N3O4); MS (ESI): 526 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 96
4-부톡시-N-[4-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00035
7-{4-[(4-부톡시벤조일)메틸아미노]페닐}-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 방법 D로 처리하였다. 분자량이 425.55인 생성물(C25H32F1N3O2); MS (ESI): 426 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 97
4-부톡시-N-[3-플루오로-4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-페닐]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00036
1-[4-(4-부톡시벤조일아미노)-2-플루오로페닐]헥사하이드로피롤로[3,4-b]-피롤-5-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 95 및 96에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 분자량이 411.52인 생성물(C24H30F1N3O2); MS (ESI): 412 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 98
4-부톡시-N-[3-플루오로-4-(5-이소프로필헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-페닐]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00037
방법 G
4-부톡시-N-[3-플루오로-4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-페닐]-N-메틸벤즈아미드(50mg), 아세톤(10mg), 아세트산(7mg), 메탄올(1ml) 및 THF(2ml)의 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드(중합체-결합됨; 0.12mmol)와 혼합하고, 12시간 동안 교반하였다. 중합체를 흡입여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 453.61인 생성물(C27H36F1N3O2); MS (ESI): 454 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
방법 G에 의해 환원적 아민화로 수득된 추가의 예를 표 4에 기재하였다.
Figure 112007014720173-PCT00038
Figure 112007014720173-PCT00039
Figure 112007014720173-PCT00040
Figure 112007014720173-PCT00041
Figure 112007014720173-PCT00042
Figure 112007014720173-PCT00043
Figure 112007014720173-PCT00044
Figure 112007014720173-PCT00045
Figure 112007014720173-PCT00046
Figure 112007014720173-PCT00047
실시예 185
4-사이클로프로필메톡시-N-{2-메틸-4-[7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]페닐}벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00048
방법 H
4-사이클로프로필메톡시-N-[4-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-메틸페닐]벤즈아미드(하이드로클로라이드; 50mg), 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄(24mg), 트리에틸아민(12mg) 및 DMF(2ml)의 혼합물을 50℃에서 12시간 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물을 예비 HPLC로 직접적으로 정제하였다. 분자량이 487.57인 생성물(C27H32F3N3O2); MS (ESI): 488 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
표 5에 기재된 예를 방법 H로 4-사이클로프로필메톡시-N-[4-(2,7-디-아자스피로[4.4]논-2-일)-2-메틸페닐]벤즈아미드를 브롬화알킬, 요오드화알킬 또는 알킬 에폭사이드를 알킬화제로 사용하여 가열(반응 온도 25-100℃)하여 수득하였다.
Figure 112007014720173-PCT00049
실시예 194
N-[4-(5-아세틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)페닐]-4-사이클로부톡시-메틸벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00050
4-사이클로부톡시메틸-N-[4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-페닐]벤즈아미드(30mg), N,N-디이소프로필에틸아민(10mg) 및 디클로로메탄(2ml)의 혼합물을 아세틸 클로라이드(6.1mg)와 혼합하였다. 30분 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 433.56인 생성물(C26H31N3O3); MS (ESI): 434 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
실시예 195
4-사이클로부톡시메틸-N-{4-[5-(2-디메틸아미노아세틸)헥사하이드로피롤로-[3,4-b]피롤-1-일]페닐}벤즈아미드
Figure 112007014720173-PCT00051
4-사이클로부톡시메틸-N-[4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)페닐]-벤즈아미드를 N,N-디메틸글리신과 방법 E로 반응시켰다. 분자량이 476.62인 생성물(C28H36N4O3); MS (ESI): 477 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
구입할 수 없는 출발 물질의 합성
4-(사이클로펜탄카보닐아미노)벤조산
4-아미노벤조산 에틸 에스테르를 사이클로펜탄카복실산과 방법 E로 반응시키고, 수득한 에스테르를 수성 에탄올 중 수산화나트륨과 함께 비등시켜 가수분해하였다. 분자량이 233.27인 생성물(C13H15NO3); MS (ESI): 234 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-사이클로부톡시메틸벤조산
수소화나트륨(50% 오일 중; 0.42g)을 DMF(8ml) 중 사이클로부탄올(0.7g)의 용액에 조심스럽게 가하였다. 기체 발생이 정지된 후, 4-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(1.0g)를 가하였다. 4시간 후, 혼합물을 조심스럽게 가수분해하고, 물 및 에틸 아세테이트 중에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물로서 수득된 에스테르를 수성 에탄올 중 수산화나트륨으로 비등시켜 가수분해시켰다. 분자량이 206.24인 생성물(C12H14O3); MS (ESI): 207 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-사이클로부틸메톡시벤조산
4-하이드록시벤조산 에틸 에스테르를 사이클로부틸 브로마이드로 표준 방법(DMF, Cs2CO3)으로 알킬화하고, 수득한 에스테르를 수성 에탄올 중 수산화나트륨으로 비등시켜 가수분해하였다. 분자량이 206.24인 생성물(C12H14O3); MS (ESI): 207 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
다음 산을 유사하게 수득하였다:
4-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)벤조산
4-(2-메톡시에톡시)벤조산
4-(3-메톡시프로폭시)벤조산
4-(테트라하이드로피란-2-일메톡시)벤조산
4-사이클로프로필메톡시벤조산
4-(피리딘-2-일옥시메틸)벤조산
2-플루오로피리딘(1.6g), 4-브로모벤질 알콜(3.08g), 칼륨 3급-부톡사이드(2.03g) 및 N-메틸피롤리돈(12.8ml)의 혼합물을 100℃에서 마이크로파 방사로 1분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-(4-브로모벤질옥시)피리딘을 이러한 방법으로 수득하였다.
n-부틸리튬(1.6M 헥산 중, 11.4ml)을 THF(120ml) 중 2-(4-브로모벤질옥시)피리딘(4.2g)의 용액에 78℃에서 가하였다. 15분 후, 건조 얼음(7g)을 가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 산성화시키고, 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분자량이 229.24인 생성물(C13H11NO3); MS (ESI): 230 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
5-부톡시피리딘-2-카복실산
수소화나트륨(50% 오일 중, 250mg)을 DMF(20ml)에 용해된 5-하이드록시피리딘-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(2.0g)에 가하고, 기체 발생이 정지한 후, 1-브로모부탄(0.72g)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 방법 B와 유사하게 수소화시켰다. 분쟈량이 195.22인 생성물(C10H13NO3); MS (ESI): 196 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
5-클로로-1',2',3',6'-테트라하이드로[2,4']비피리디닐
부틸리튬(15% 헥산 중; 7.6ml)을 -78℃에서 디에틸 에테르(50ml) 중 2-브로모-5-클로로피리딘(2.0g)의 용액에 적가하고, 1시간 후, 디에틸 에테르(10ml) 중 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리디논(2.1g)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 물을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 티오닐 클로라이드(3g)로 24시간 동안 처리하고, 농축된 반응 용액을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 194.67인 생성물(C10H11ClN2); MS(ESI): 195 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
5-클로로-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로[2,4']비피리디닐
이산화백금(58mg)을 5-클로로-1',2',3',6'-테트라하이드로[2,4']비피리디닐(500mg) 및 에틸 아세테이트(50ml)의 혼합물에 아르곤하에 가하였다. 분위기를 수소로 대체하고, 혼합물을 결렬하게 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡입여과하고, 여액을 농축시켰다. 분자량이 196.68인 생성물(C10H13ClN2); MS(ESI): 197 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-(5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
4-(5-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(1.6g) 및 황산(5ml)의 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 물(0.4ml)을 가한 후, 혼합물을 다시 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 상을 pH 7로 중탄산나트륨 용액을 사용하여 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 237.69인 생성물(C12H12ClNO2); MS(ESI): 238 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
4-(5-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
부틸리튬(15% 헥산 중; 15ml)을 디에틸 에테르(80ml) 중 2-브로모-5-클로로피리딘(3.8g)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 1시간 후, 디에틸 에테르(10ml) 중 4-옥소사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(3.7g)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 물을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량이 283.76인 생성물(C14H18ClNO3); MS(ESI): 284 (M+H+)을 이러한 방법으로 수득하였다.
다음 아닐린을 적합한 사이클릭 아민을 적합한 플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 후속적으로 방법 C 및 방법 B로 수소화하여 수득하였다:
2-메틸-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일)페닐아민
1-(4-아미노페닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 3급-부틸 에스테르
1-(4-아미노-2-플루오로페닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 3급-부틸 에스테르
(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조방법이 WO2002070523에 기재되어 있다)
4-(1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-메틸페닐아민
(예를 들면, 실시예 88에서 이러한 빌딩 블록의 벤질 보호 그룹을 수소화로 제거할 수 있다. 1-벤질-1,7-디아자-스피로[4.4]노난의 합성은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1990, 33, 2270]에 기재되어 있다)
7-(4-아미노페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
7-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
7-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
[2-(4-아미노페닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-4-일]디메틸아민
(디메틸(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-4-일)아민을 2-트리틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-4-온으로부터(참조: Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 889) 디메틸아민(방법 G)을 사용하여 환원적 아민화하고, 트리틸 그룹을 염산으로 처리하여 후속적으로 제거하여 제조하였다)

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007014720173-PCT00052
    위의 화학식 I에서,
    A, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이거나, 그룹 A 및 B 또는 그룹 D 및 G는 각각 C(R3)이고, 함께 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하여 전체적으로 바이사이클릭 시스템을 형성하고,
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R4 및 R5, 및 R6 및 R7은 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자 와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
    R13 및 R14는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R15는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고,
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R1은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이고,
    X는 N(R16), O, 결합, (R17)C=C(R18), C=C 또는 화학식 (CR19R20)y의 그룹이고, 여기서 1 또는 2개의 (CR19R20) 그룹은 Y로 교체되어 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하고,
    Y는 O, S, N(R21) 또는 C=O이고,
    R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R19 및 R20은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고, 여기서 y 그룹의 R19 및 R20은 각각 독립적이거나 상이한 의미를 갖을 수 있고,
    y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R21은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)- 알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R24)(R25), N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)으로부터의 치환체를 갖고, 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있는, 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 14원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
    R22, R23, R24, R25, R26 및 R28은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이거나,
    R22 및 R23, 및 R24 및 R25는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R27, R29 및 R30은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
    K는 결합, C≡C, (R31)C=C(R32) 또는 화학식 (CR33R34)z의 그룹이고, 여기서 하나 이상의 (CR33R34) 그룹은 Z로 교체되어 화학적으로 합당한 라디칼이고, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C=C, SCH2 또는 SO2CH2를 형성하고,
    v는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    Z는 O, S, N(R40), CO, SO 또는 SO2이고,
    R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고, 여기서 z 그룹의 R38 및 R39는 각각 동일하거나 상이한 의미를 갖을 수 있고,
    z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R40은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R2는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, COO(R44), N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
    R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알 킬이고,
    R42 및 R43, 및 R46 및 R47은 서로 독립적으로 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    E, K 및 R2는 함께 트리사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서 환은 서로 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있고, 각각 3 내지 8개의 환 원자를 포함할 수 있고,
    Q는 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R51은 H 및 (C1-C8)-알킬이고,
    R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나, R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고, 그룹 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이거나, 그룹 A 및 B 또는 D 및 G는 각각 C(R3)이고 함께 오르토-페닐렌 단위를 형성하여 전체적으로 1,4-이치환된 나프탈렌 시스템을 형성하고, 바람직하게는 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 여기서 환의 질소 원자의 총 수는 0 내지 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 바람직하게는 C(R3)이고,
    R3이 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15)이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R4 및 R5, 및 R6 및 R7이 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R9 및 R12가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R13 및 R14가 H이고,
    R15가 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    x가 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 바람직하게는 1이고,
    R1이 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    X가 N(R16), 결합, (R17)C=C(R18), C=C, CH2-CH2, YCH2 또는 CH2Y이고, 바람직하게는 N(R16) 또는 결합이고,
    Y가 O, S 또는 N(R21)이고,
    R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고, 바람직하게는 H이고,
    R21이 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E가 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27), N(R28)SO2(R29) 및 CO(R30)으로부터의 치환체를 갖을 수 있고 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있는, 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
    바람직하게는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)- 알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R22)(R23), SO2-CH3, N(R26)CO(R27) 및 CO(R30)으로부터의 치환체를 갖을 수 있고 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있는, 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
    특히 바람직하게는 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3 및 CO(R30), 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬로부터의 치환체를 갖을 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터의 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 2가 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 구조이고,
    예를 들면, E가 임의로 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R22)(R23), SO2-CH3 및 CO(R30), 바람직하게는 그룹 H, F, Cl, Br, OH, CF3, (C1-C6)-알킬 및 O-(C1-C6)-알킬로부터의 치환체를 갖을 수 있는
    Figure 112007014720173-PCT00053
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    바람직하게는 임의로 상기 언급된 치환체를 갖을 수 있는
    Figure 112007014720173-PCT00054
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R22, R23, R24, R25, R26 및 R28이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R22 및 R23, 및 R24 및 R25가 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R27, R29 및 R30이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    K가 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2이고, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))v, CO, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2이고, 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2이고, 매우 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), C=　C 또는 SCH2이고,
    v가 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 2이고,
    R31, R32, R35, R36, R37, R38 및 R39가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R2가 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 임의로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47) 또는 SO2CH3로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
    R41, R42, R43, R45, R46 및 R47이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R42 및 R43, 및 R46 및 R47이 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    Q가 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 여기서 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R51이 H, (C1-C8)알킬이고,
    R52 및 R53이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55가 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R56 및 R57이 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알 킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61이 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R76 및 R77이 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r이 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70이 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84가 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 화학식 II, III 또는 IV인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112007014720173-PCT00055
    화학식 III
    Figure 112007014720173-PCT00056
    화학식 IV
    Figure 112007014720173-PCT00057
    위의 화학식 II, III 및 IV에서,
    W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7, W8, W9, W10, W11, W12, W13 및 W14는 서로 독립적으로 결합, C=C 또는 0 내지 1개의 탄소 원자가 그룹 N(R90), O 및 S로부터의 원소로 교체될 수 있는 알킬리덴에 이중 결합 밖에 존재하는 1 내지 4원의 알킬렌 또는 알킬리덴 쇄이고;
    여기서, 화학식 II, III 및 IV의 그룹에서 탄소 원자는 H, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 (CR52R53)oR54이고; 바람직하게는 H 또는 (CR52R53)oR54로 치환될 수 있고,
    R87, R88 및 R90는 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55이고,
    R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택되고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, Q가 하기 화학식인 화합물.
    Figure 112007014720173-PCT00058
    위의 화학식에서,
    그룹 N-R89의 R89는 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55이고; 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    그룹 N(R89)2의 R89는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1- C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, 2개의 R89 라디칼은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고; 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 2개의 R89 라디칼은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에, 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 0 내지 1개의 헤테로 원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 모노사이클릭 환이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R3)이고, 당해 환의 질소 원자의 총 수가 0 내지 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 매우 특히 바람직하게는 0인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    K가 결합, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, N-SO2, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2이고; 바람직하게는 결합, O, CO, OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2이고; 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))2, (R31)C=C(R32), C=　C, SCH2 또는 SO2CH2이고; 매우 특히 바람직하게는 OCH2, CH2O, CON(R37), (C(R38)(R39))2, C=　C 또는 SCH2이고,
    R31, R32, R36, R37, R38 및 R39가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), 하이드록시, N(R45)CO(C1-C6)-알킬, N(R46)(R47) 또는 SO2CH3으로부 터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3으로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
    R41, R42, R43, R45, R46 및 R47이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R42 및 R43, 및 R46 및 R47이 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A, B, D 및 G가 C(R3)이고,
    R3이 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R4)(R5), SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이 고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12) 또는 (CR13R14)x-O(R15)이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 (C(R13)(R14))x-O(R15)이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl 또는 (C1-C6)알킬이고; 매우 매우 특히 바람직하게는 H, CH3 또는 F이고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R4 및 R5, 및 R6 및 R7이 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R9 및 R12가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R13 및 R14가 H이고,
    R15가 H, (C1-C6)알킬이고,
    x가 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 바람직하게는 1인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 바이-, 트리- 또는 스피로사이클 릭 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 여기서 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R51이 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R52 및 R53이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55가 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63) 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R56 및 R57이 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R76 및 R77이 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r이 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70이 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택 된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84가 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하는 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 하나의 질소 원자 및 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화 환 구조이고, 여기서 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나, 브릿지될 수 있고, 여기서 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R51이 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R52 및 R53이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55가 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R56 및 R57이 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61이 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R76 및 R77이 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r이 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70이 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84가 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하는 화합 물.
  11. 제3항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 W3 및 화학식 III의 W8이 각각 결합인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Q가 하기 화학식인 화합물.
    Figure 112007014720173-PCT00059
    위의 화학식에서,
    그룹 N-R89의 R89는 H, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R51), (CR52R53)o-R54 또는 CO(CR52R53)p-R55이고; 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R51은 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
    R52 및 R53은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)알킬이고,
    o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R54 및 R55는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)(R61), CO2(R62), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R63), 옥소 또는 OH로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R56, R57, R58, R59, R62 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R56 및 R57은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    R60 및 R61은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, R60 및 R61은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고,
    R64, R65, R66, R68, R69, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R76 및 R77은 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R67 및 R70은 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C8)-알킬, CON(R79)(R80), N(R81)CO(R82), N(R83)(R84), CO2(R85), SO2Me, CN 또는 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, CO(R86), 옥소 또는 OH로 치환될 수 있는 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환 시스템이고,
    R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85 및 R86은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이거나,
    R79 및 R80, 및 R83 및 R84는 서로 독립적으로 임의로 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원의 환을 형성하고,
    그룹 N(R89)2의 R89는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R64), (CR65R66)q-R67 또는 CO(CR68R69)r-R70이거나, 2개의 R89 라디칼은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고; 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 2개의 R89 라디칼은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에, 그룹 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 0 내지 1개의 헤테로 원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R71), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R72)(R73), N(R74)CO(R75), N(R76)(R77), CO2(R78) 또는 SO2Me로부터의 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 5 또는 6원의 모노사이클릭 환이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 결합 또는 N(R16)이고, R16이 H 또는 (C1-C8)-알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 이와 관련된 장애에 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
  16. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 당뇨병약을 포함하는 약제.
  17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  18. 지방산 대사 장애 및 포도당 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 인슐린 내성과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 이상지방혈증 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 대사 증후군과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 비만 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 지방산 대사 장애 및 포도당 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 추가 활성 성분과의 배합물로서의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 인슐린 내성과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 추가 활성 성분과의 배합물로서의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 활성 성분과 약제학적으로 적합한 담체를 혼합하는 단계 및 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
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