KR20070033006A - 카보라닐포르피린 및 그의 용도 - Google Patents
카보라닐포르피린 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070033006A KR20070033006A KR1020077002041A KR20077002041A KR20070033006A KR 20070033006 A KR20070033006 A KR 20070033006A KR 1020077002041 A KR1020077002041 A KR 1020077002041A KR 20077002041 A KR20077002041 A KR 20077002041A KR 20070033006 A KR20070033006 A KR 20070033006A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- subject
- formula
- carborane
- meta
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 68
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- -1 eureido Chemical compound 0.000 claims description 52
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 20
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 11
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 8
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 8
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical group [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 3
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical group [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 abstract description 76
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 16
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical class C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- HXHRCHCVCSWZDH-UHFFFAOYSA-N 5-benzo[a]anthracen-1-yl-21,23-dihydroporphyrin Chemical class C1(=CC=CC2=CC=C3C=C4C=CC=CC4=CC3=C12)C1=C2C=CC(C=C3C=CC(=CC=4C=CC(=CC5=CC=C1N5)N4)N3)=N2 HXHRCHCVCSWZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 *CC1=CC(*CC#C)=CC(*CC#C)C1 Chemical compound *CC1=CC(*CC#C)=CC(*CC#C)C1 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- NGYYFWGABVVEPL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)benzene-1,3-diol Chemical compound OCC1=CC(O)=CC(O)=C1 NGYYFWGABVVEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- VCRBUDCZLSQJPZ-UHFFFAOYSA-N porphyrinogen Chemical compound C1C(N2)=CC=C2CC(N2)=CC=C2CC(N2)=CC=C2CC2=CC=C1N2 VCRBUDCZLSQJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTJHKZQHQDKPFJ-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino)carbamic acid Chemical compound NC(=O)NNC(O)=O FTJHKZQHQDKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical group C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-indene Chemical compound C1C=CCC2CCCC21 UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMILNXHOAKSBR-UHFFFAOYSA-N tetraphenylazanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[N+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CZMILNXHOAKSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 저독성 붕소화 화합물, 및 종양의 치료, 가시화 및 진단에서의 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 적독성의 카보란-함유 5,10,20-테트라페닐포르피린 화합물, 및 뇌, 머리, 목 및 주변 조직의 종양의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT) 및 광역학 요법 (PDT)에서의 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 카보란-함유 테트라페닐 포르피린 화합물을 MRI, SPECT, 또는 PET와 같은 종양 영상화 및/또는 진단 방법에 사용하는 것에 관한 것이다.
포르피린, 붕소화 화합물, 암 치료, 방사선 요법
Description
본 발명은 미국 에너지성에 의해 수여된, 수혜 번호 DE-AC02-98CH10886 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 미합중국 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
암의 치료에서의 방사선 및 화학적 방법의 효능은, 치료제에 의한 종양 세포의 선택적 표적화가 이루어지지 않아 제한되어 왔다. 따라서 정상 조직을 구하려는 노력 하에, 현재의 종양 치료 방법은 방사선 및/또는 화학적 치료 용량을 최적에 훨씬 못 미치거나 임상적으로 적당한 수준으로 제한해 왔다. 이에 따라, 단독으로 또는 치료법의 일부로서, 종양 세포를 선택적으로 표적화하고 파괴할 수 있는 화합물을 고안하는 것이 집중 연구 분야이다.
신생물 조직(neoplastic tissue)에 대한 포르피린의 공지된 친화력으로 인해, 뇌 및 두경부의 신생물, 및 관련 종양의 치료에 있어 전달제로서 포르피린을 이용하는 것에 관심이 집중되어왔다. 포르피린은 일반적으로 착색된 방향족 테트라피롤 화합물의 한 부류에 속하며, 그 일부는 식물 및 동물에서, 예를 들면 각각 엽록소와 헴(heme)으로서 천연적으로 발견된다.
포르피린 및 단일항 수명(singlet lifetime)이 상대적으로 긴 다른 테트라피롤은 광역학 요법(photodynamic therapy; PDT)을 사용하여 악성 종양을 치료하는 데 이미 사용되어왔다. PDT에서는 환자에게 먼저 광감작(photosensitizing) 약물, 통상 포르피린을 주사한다. 이제 광감작된 종양 세포는 적색광 레이저의 강한 빔에 노출되면 파괴하기가 쉬워진다. PDT에서의 세포 손상의 생화학적 기작은 크게는, 광-여기된 포르피린 분자로부터 산소 분자로의 에너지 전달에 의해 생성되는 단일항 산소에 의해 매개되는 것으로 추정된다. 그러나 PDT는, 광감작 화합물이 적당한 수준보다는 낮은 종양 세포에 대한 선택성, 및 최적 수준보다는 높은 정상 조직에 대한 독성을 가지므로, 이에 의해 주로 제한되었다.
각광받는 새로운 형태의 암치료법은 붕소 중성자-포획 요법(boron neutron-capture therapy; BNCT)이다. BNCT는 붕소-10 또는 10B로 알려진 붕소의 안정한 핵종(nuclide)을 종양 내에 선택적으로 축적시키고, 뒤이어 열화 중성자(thermalized neutron)로써 종양을 조사하는 것을 기반으로 한 2단계 암 치료법이다. 상기 열화 중성자는 붕소-10에 충돌하여 핵 분열 (붕괴 반응)을 일으킨다. 상기 핵분열 반응은 방대한 양의 에너지가 고도의 선형-에너지-전달(linear-energy-transfer; LET) 방사선 형태로 매우 국소적으로 방출되게 하며, 상기 방사선은 x-선과 같은 저LET 방사선에 비해 보다 효율적으로 (더 높은 상대적 생물학적 효과) 세포를 죽일 수 있다.
BNCT에서는 붕소-함유 화합물이 치료적 유효량으로 투여되었을 때 무독성이거나 저독성이어야 하고, 암 조직에 선택적으로 축적될 수 있어야 한다. 예를 들면, 악성 뇌종양에 대한 임상 BNCT가 브룩헤이븐 국립 연구소 의학부에서, 붕소 담 체로서 p-붕소페닐알라닌(p-boronophenylalanine; BPA)을 사용하여 수행되었다 (Chanana 등, Neurosurgery, 44, 1182-1192, 1999). BPA는 낮은 화학적 독성이라는 장점이 있지만, 바람직한 것보다는 낮은 수준으로 중요 정상 조직에 축적된다. 특히, 종양-대-정상 뇌 및 종양-대 혈액의 붕소 농도는 대략 3:1의 비율이다. 이러한 낮은 특이성은, 정상 조직에 대해 허용가능한 용량이 제한 요소가 되므로, 종양에 대한 BPA의 최대 용량을 제한한다.
테트라페닐 포르피린으로 알려진 합성 포르피린의 한 특정 부류는 BNCT를 위한 새로운 붕소 담체 화합물의 고안에 큰 관심을 불러일으켰다. 테트라페닐포르피린(TPP)은 네 개의 페닐기를, 전형적으로 포르피린 고리의 5, 10, 15 및 20 위치에 함유한다. TPP의 한 장점은 합성이 용이하다는 것이다.
TPP의 용해도는 치환기, 일반적으로 페닐 위치의 것에 의해 조절된다. 설포네이트 또는 카복실레이트를 함유하는 TPP는 수용성이다. 그러나 카보란-함유 TPP 중 일부는 높은 친유성 특성을 가져서, 동물로의 투여 전에 다량의 비수성 부형제를 필요로 할 수 있다. 다량의 부형제는, 예를 들면 종양 세포 내의 미세위치결정(microlocalization)을 변화시켜, 포르피린이 세포 전체에 균일하게 분포되는 대신 막에 결합되게 함으로써, 포르피린의 생물학적 효과를 감소시킬 수 있다. 또한, 아미드, 에스테르 또는 요소 결합과 같은 보다 친수성인 결합의 사용은, 탄소-탄소 연결보다는 훨씬 더 친수성이긴 하지만, 수많은 유형의 조건 하에서 가수분해시키는 것으로 알려져 있다. 그러한 가수분해는, 표적에 도달하기 전에 카보닐기의 손실을 초래하므로, 상기와 같은 친수성 결합이 포르피린 분자에 카보라닐기를 부착시키는 데 이용되는 경우 특히 문제가 된다.
따라서 TPP의 화학적 안정성을 희생시키지 않으면서, TPP의 친유성 거동을 감소시키려는 노력이 계속되고 있다. 예를 들면, Vicente 등에 허여된 국제 특허출원 제 WO 01/85736 호는 친수성 기를 함유하는 테트라페닐포르피린 화합물의 합성 및 용도를 기술한다. Vicente 화합물의 현저한 특징은 독점적으로 탄소-탄소 연결에 의해서만 카보라닐기를 페닐기에 부착시킨 점이다. 그러한 탄소-탄소 연결은 가수분해 또는 기타 화학적 공격에 취약하지는 않으나, 그러한 연결은 상당히 소수성이다.
포르피린은 또한 그 내부에 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 능력을 갖는 장점도 갖고 있다. 상기와 같은 킬레이트화된 포르피린은 부가적으로, 포르피린 농도 및/또는 진단제의 실시간 모니터링을 위한 가시화 도구로서 기능할 수도 있다. 예를 들면, 상자성(paramagnetic) 금속 이온에 킬레이트된 경우, 포르피린은 자기공명영상화 (MRI)에서 조영제로서 기능할 수도 있고, 방사성 금속 이온에 킬레이트된 경우에는, 포르피린은 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술(single photon emission computed tomography; SPECT) 또는 양전자방출 단층촬형술(positron emission tomography; PET)을 위한 영상화제로서 기능할 수도 있다.
또한, 킬레이트화된 붕소-함유 포르피린을 BNCT에 사용함으로써, 종양 및 조사된 치료 용적 내 모든 조직 내부 및 주변의 붕소 농도 및 분포도를 조사 전과 중간에 정확하고 신속하게, 비-침습적인 방식으로 구할 수 있다. 그러한 진단 정보는, 고수준의 붕소를 함유하는 것으로 알려진 조직 영역에서 고온열 중성 자(epithermal neutron)의 노출을 저하시킴으로써, BNCT 치료법이 보다 신속하고, 정확하며 안전해질 수 있게 한다. 짧은 조사는, 반응기 포트에서 머리를 오랫동안 종종 기이한 자세로 두어야 하는 환자의 불편함과 불쾌함을 방지할 것이다. 그러나 가속기로 발생된 중성자의 예측된 사용은 마찬가지로 상당히 낮은 플럭스(flux)를 생성할 것이며, 따라서 보다 긴 조사시간을 초래하게 되어, 종양 체류시간이 보다 긴 화합물이 매우 중요해질 것이다.
따라서 종양에서의 체류시간이 길고, 정상 조직에 대해서는 최소한의 손상으로 종양세포를 선택적으로 표적화하고 파괴하는 새로운 화합물, 특히 붕소-함유 포르피린에 대한 요구가 있다. 또한 뇌, 두경부 및 관련 종양의 보다 효과적인 치료 방법, 더욱 구체적으로는 보다 효과적인 BNCT 치료법 및 거기에 사용되는 붕소-전달 화합물에 대한 요구가 있다.
발명의 개요
본 발명은 저독성 붕소화 화합물, 및 종양의 치료, 가시화 및 진단에서의 그의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 저독성 붕소화 5,10,15,20-테트라페닐포르피린 화합물, 및 특히 뇌, 두경부 및 주변 조직의 종양의 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT) 또는 광역학 요법 (PDT)에서의 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식의 붕소-함유 5,10,15,20-테트라페닐 포르피린에 관한 것이다:
[식 중:
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 또는 폴리알킬렌옥사이드에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴기 기이거나; 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기이고:
{식 중, D는 독립적으로 Z, 수소, 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기를 나타내는데:
단, 하나 이상의 D는 Z 이거나, 화학식 3으로 나타내어지고;
D‘는 독립적으로 Z, 수소, 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기를 나타내는데:
단, q가 0인 경우, 또는 q가 0이 아니고 D'가 단지 수소인 경우에는, 하나 이상의 D가 Z로 나타내어지고, 또는 q가 0이 아니고 D'가 화학식 4로 나타내어지고 r이 0인 경우에는, 하나 이상의 D가 Z로 나타내어진다};
Y5, Y6, Y7 및 Y8은 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 하기 화학식으로 나타내어지며:
W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하는 친수성 기이고, 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 또는 폴리알킬렌 옥사이드에서 독립적으로 선택되고;
Xa, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 산소 또는 황이며;
Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알킬에서 선택되고;
Z는 둘 이상의 탄소 원자 및 셋 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 다섯 개 이상의 붕소 원자를 바구니(cage) 구조 내에 포함하는 카보란 클러스터(carborane cluster)이며;
n, p, s, t 및 v는 독립적으로 0, 또는 1 내지 20의 정수를 나타내고;
m은 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내며;
q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
a, b, c 및 d는 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;
k, l, u 및 w는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
e, f, g, h, i 및 j는 독립적으로 0, 또는 1 내지 5의 정수를 나타내는데;
단, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상은 화학식 2를 나타내고; 합산 a+e+k, b+f+l, c+g+u, h+d+w, q+i, r+j는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내며; k, l, u 또는 w 중 어느 것이나 0이 아닌 경우에는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상이 화학식 2를 나타내고; 또한
M은 두 개의 수소 이온; 단일의 1가 금속 이온; 두 개의 1가 금속 이온; 2가 금속 이온; 3가 금속 이온; 4가 금속 이온; 5가 금속 이온; 6가 금속 이온; 방사성 동위원소로 매개된 방사선 요법에 유용하거나, 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT) 또는 양전자방출 단층촬영술 (PET)에 의해 영상화 가능한 방사성 금속 이온; 자기공명영상화 (MRI)에 의해 검출가능한 상자성 금속 이온; 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT) 또는 광역학 요법 (PDT)에 적당한 금속 이온; 또는 이들의 조합인데; 여기서 단일 1가 금속 이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착물은 상대 양이온에 의해 전하 밸런스가 이루어지고, 3가, 4가, 5가, 6가 금속 이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착물은 적당한 수의 상대 음이온, 이음이온(dianion) 또는 삼음이온(trianion)에 의해 전하 밸런스가 이루어진다].
Z는 바람직하게는 카보란 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10에서 선택되는데, 여기서 -C2HB9H10은 니도(nido) 오르쏘-, 메타- 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소(closo) 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이다.
M은 바람직하게는 바나듐(V), 망가니즈(Mn), 철(Fe), 루테늄(Ru), 테크네슘(Tc), 크로뮴(Cr), 백금(Pt), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 게르마늄(Ge), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 금(Au), 바륨(Ba), 텅스텐(W), 또는 가돌리늄(Gd)이다. 더욱 바람직한 실시양태에서는 M이 구리(Cu) 또는 니켈(Ni)이다.
한 실시양태에서는, a, b, c 및 d가 1이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 화학식 2로 나타내어지며; D는 Z이고; X1 및 X2는 O이고; R1, R2, R3 및 R4는 H이며; n 및 p는 1이고; m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐 고리상의 메타 위치에 존재하고; 상기 -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 페닐 고리상의 3 및 5, 또는 3 및 4 위치에 존재하며; e, f, g, h, k, l, u 및 w는 0이다.
또다른 실시양태에서는, a, b, c, d, e, f, g 및 h가 1이고; k, l, u 및 w는 0이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐 고리상의 파라 위치에 존재하고, W1, W2, W3 및 W4는 페닐 고리의 메타 위치에 존재하며, W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 하이드록시 또는 알콕시이고, 상기 -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 페닐 고리의 3 및 5, 또는 3 및 4 위치에 존재하며; D는 Z이다. 바람직하게는, 알콕시는 메톡시이다.
또다른 실시양태에서는, k, l, u 및 w가 1이고; a, b, c 및 d가 1이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 2로 나타내어지며; X1 및 X2는 O이고; R1, R2, R3 및 R4는 H이며; n 및 p는 1이고; m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐 고리상의 메타 위치에 존재하고; Y5, Y6, Y7 및 Y8은 페닐 고리상의 파라 위치에 존재하며; 상기 -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 페닐 고리상의 3 및 5, 또는 3 및 4 위치에 존재하고; D는 Z이고; Xa는 O이며; Ra 및 Rb는 H이고; v는 1이고, e, f, g 및 h는 0이다.
또다른 실시양태에서는, a, b, c 및 d가 2이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 2로 나타내어지며; X1 및 X2는 O이고; R1, R2, R3 및 R4는 H이며; n 및 p는 1이고; m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐 고리상의 메타 위치에 존재하고; 상기 -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 페닐 고리상의 3 및 5, 또는 3 및 4 위치에 존재하며; D는 Z이고; k, l, u 및 w는 0이고; e, f, g 및 h는 0이다.
또다른 실시양태에서는, a, b, c 및 d는 1이고; 3, f, g, h, k, l, u 및 w는 0이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 2로 나타내어지고; X1 및 X2는 O이며; R1, R2, R3 및 R4는 H이고; n 및 p는 1이고; m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각 페닐 고리상의 메타 위치에 존재하고; 상기 -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 페닐 고리상의 3 및 5, 또는 3 및 4 위치에 존재하며; D는 화학식 3에 따르는 것인데, 여기서 X3은 O이고, R10 및 R11은 H이며, s는 1, D‘는 Z, q는 2, 및 i는 0이다. i가 0이므로, W5는 존재하지 않는다.
또다른 실시양태에서는, 포르피린 화합물이 상대 이음이온을 필요로 하는 경우, 상대 이음이온은 이가 음전하를 갖는 포르피린 화합물이다. 이가 음전하를 갖는 포르피린 화합물은 본 발명의 카보란-함유 포르피린 화합물로서, 단 M이 부재하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 SPECT, PET, 또는 MRI에 의해 종양을 영상화하는 방법을 비롯하여, 하나 이상의 상술한 포르피린 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 필요로 하는, BNCT 및 PDT와 같은 2단계 암 치료 방법을 포함한다. 한 바람직한 실시양태에서는, 상기 조성물이 본질적으로 상술한 포르피린 화합물 중 하나 이상이다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 붕소-함유 5, 10, 15, 20-테트라페닐 포르피린에 관한 것이다:
[화학식 1]
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, a, b, c 및 d는 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다. Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 또는 폴리-알킬렌옥사이드에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴기이거나; 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기인데:
[화학식 2]
단, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상은 화학식 2를 나타낸다.
화학식 2에서, X1 및 X2는 독립적으로 산소 또는 황이며, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 하기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되는데, 예외적으로 R1, R2, R3 및 R4를 위한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 아래첨자 n 및 p는 독립적으로 0, 또는 1 내지 20의 정수를 나타내고, m은 독립적으로 1, 2, 또는 3을 나타낸다.
D는 독립적으로 Z, 수소, 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기를 나타내는데:
[화학식 3]
단, 하나 이상의 D는 Z이거나 화학식 3으로 나타내어진다.
화학식 3에서, X3은 독립적으로 산소 또는 황이고; R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 하기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되는데, 예외적으로 R10 및 R11을 위한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고; s는 독립적으로 0, 또는 1 내지 20의 정수를 나타내며; q는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내는데, 단, q가 0인 경우, 또는 q가 0이 아니고 D'가 단지 수소인 경우에는 하나 이상의 D가 Z로 나타내어지고, 또는 q가 0이 아니고, D'가 화학식 4로 나타내어지며 r이 0인 경우에는, 하나 이상의 D가 Z로 나타내어진다.
D'는 독립적으로 Z, 수소 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기를 나타낸다:
[화학식 4]
화학식 4에서, X4는 독립적으로 산소 또는 황이고; R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 하기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되는데, 예외적으로 R12 및 R13을 위한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며; t는 독립적으로 0, 또는 1 내지 20의 정수를 나타내고; r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
Z는 둘 이상의 탄소 원자 및 셋 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 다섯 개 이상의 붕소 원자를 바구니 구조 내에 포함하는 카보란 클러스터이다. 카보란 클러스터의 일부 예에는 클로소 구조로도 알려진 정규 다면체 카보란 클러스터를 비롯하여, 니도 구조로도 알려진 다면체 클러스터의 이온화된 단편이 포함된다. 본 발명의 바람직한 카보란의 일부 예에는 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10가 포함되는데, 여기서 -C2HB9H10은 니도 오르쏘-, 메타- 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소 오르쏘-, 메타- 또는 파라-카보란이다.
W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하는 친수성 기이다. W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 또는 폴리알킬렌 옥사이드에서 선택된다. R5, R6, R7, R8, R9는 독립적으로 수소 및 하기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되는데, 예외적으로 R5, R6, R7, R8, R9를 위한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 아래첨자 e, f, g, h, i 및 j는 독립적으로 0, 또는 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
Y5, Y6, Y7 및 Y8은 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하며, 화학식 5 
로 나타내어진다. 화학식 5에서, Xa는 독립적으로 산소 또는 황이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 하기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되는데, 예외적으로 Ra 및 Rb를 위한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며; v는 독립적으로 0, 또는 1 내지 20의 정수를 나타내며; k, l, u 및 w는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내는데; 단 합산 a+e+k, b+f+l, c+g+u, h+d+w, q+i, r+j는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고; k, l, u 또는 w 중 어느 것이나 0이 아닌 경우에는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상이 화학식 2를 나타낸다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 것이 알킬인 경우에는, 알킬은 경우에 따라 3 개 이하의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다. 알킬기의 일부 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-부티닐, 2-메틸-2-부테닐, n-펜틸, 도데실, 헥사데실, 옥타데실, 및 에이코실이 포함된다.
상기 알킬기는 치환되지 않거나, 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환될 수 있다. 적당한 친수성 기의 일부 예에는 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 및 폴리알킬렌옥사이드가 포함된다. R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 상기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되는데, 예외적으로 R5, R6, R7, R8을 위한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
상기 알킬기의 탄소 원자는 또한 1 내지 4 개의 헤테로원자로 치환될 수도 있다. 본 명세서에서는 헤테로원자는 O, N 또는 S이다. 상기 헤테로원자는 인접하지 않고, 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 것이 시클로알킬인 경우에는, 상기 시클로알킬 고리는 4, 5, 6 또는 7원 시클로알킬 고리이다. 상기 고리는 포화될 수 있거나, 1 내지 4 개의 불포화 (즉, 이중 또는 삼중) 결합을 함유할 수 있다. 포화 시클로알킬 고리의 일부 예에는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로펜탄 고리가 포함된다. 불포화 시클로알킬 고리의 일부 예에는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 및 1,3-시클로헵타디엔 고리가 포함된다.
상기 시클로알킬 고리는 경우에 따라 1 내지 4 개의 O, N 또는 S 헤테로원자로 치환될 수 있다. 헤테로원자로 치환된 시클로알킬 고리의 일부 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로푸란, 푸란, 티오펜, 1,3-옥사졸리딘, 이미다졸, 및 피롤 고리가 포함된다. 상기 시클로알킬 고리는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 알킬, 또는 1 내지 4 개의, 또한 상기 정의된 바와 같은 친수성 기로 치환될 수 있다.
상기 시클로알킬 고리는 1 내지 3 개의 부가적 4, 5, 6 또는 7원 시클로알킬 또는 페닐 고리에 축합될 수 있다. 축합된 시클로알킬 고리의 일부 예는 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]논-3-엔, 트리페닐렌및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 고리이다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 것이 아릴인 경우에는, 아릴은 5, 6 또는 7원 방향족 고리, 바람직하게는 페닐 고리이다. 상기 아릴 고리는 경우에 따라 상기 정의된 바와 같은 알킬로 치환되어 알킬아릴 또는 아릴알킬기를 생성할 수 있다. 상기 아릴, 알킬아릴 및 아릴알킬기는 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 친수성 기로 치환될 수 있다.
상기 아릴 고리는 경우에 따라 1 내지 4 개의 O, N 또는 S 헤테로원자로 치환되어 헤테로아릴 고리를 생성할 수 있다. 헤테로아릴 고리의 일부 예에는 티오펜, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진, 및 피라진 고리가 포함된다. 상기 헤테로아릴 고리는 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 친수성 기로 치환될 수 있다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 또한 1 내지 3 개의 부가적 5, 6 또는 7원 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 축합될 수도 있다. 축합된 아릴 및 헤테로아릴 고리의 일부 예에는 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 트리페닐렌, 크라이센, 인돌린, 퀴놀린, 및 테트라아자나프탈렌 (프테리딘) 고리가 포함된다.
본 명세서에서는, 알콕시기가 상기 정의된 바와 같은 알킬 부분을 함유한다. 알콕시기의 일부 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 및 도데실옥시가 포함된다.
폴리알킬렌 옥사이드는 화학식 -(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR' 에 따라 정의되는데, 여기서 독립적으로 d는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, e는 0, 또는 1 내지 10의 정수이며, f는 1 내지 10이고, g는 1 내지 10이며, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 0이고, R'은 H 또는 앞서 정의된 바와 같은 알킬기인데, 단 e가 0인 경우에는 x가 0이고; f가 0인 경우에는 y가 0이며; e가 0이 아닌 경우에는 x가 1이고; f가 0이 아닌 경우에는 y가 1이다.
본 발명의 바람직한 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드이다. 폴리에틸렌 옥사이드는 화학식 -(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR' 에 따라 정의되는데, 여기서 독립적으로 d는 0 또는 2이고, e는 0 또는 2이며, f는 0 또는 2이고, g는 2이며, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 0이고, R'은 H 또는 에틸기인데, 단 e가 0인 경우에는 x가 0이고; f가 0인 경우에는 y가 0이며; e가 0이 아닌 경우에는 x가 1이고; f가 0이 아닌 경우에는 y가 1이다.
화학식 1에서, M은 두 개의 수소 이온, 단일의 일가 금속 이온 또는 두 개의 일가 금속 이온일 수 있다. 적당한 일가 금속 이온의 일부 예에는 Li+1, Na+1, K+1, Cu+1, Ag+1, Au+1 및 Tl+1이 포함된다. M이 단일의 일가 금속 이온인 경우에는, 수득되는 포르피린-금속 착물 음이온은 상대 양이온에 의해 전하 밸런스가 이루어진다. 상대 양이온의 일부 예에는 상술한 일가 금속 이온 중 임의의 것, 및 암모늄 및 포스포늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 및 테트라페닐암모늄이 포함된다. 상기 상대 양이온은 포르피린-금속 착물과 결합되거나 어떤 형태로든지 회합되어 있을 수 있다.
M은 이가 금속 이온일 수도 있다. 적당한 이가 금속 이온의 일부 예에는V+2, Mn+2, Fe+2, Ru+2, Co+2, Ni+2, Cu+2, Pd+2, Pt+2, Zn+2, Ca+2, Mg+2, Sr+2, 및 Ba+2가 포함된다.
대안적으로, M은 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속 이온일 수 있다. 적당한 3가 금속 이온의 일부 예에는 Gd+3, Y+3, In+3, Cr+3, Ga+3, Al+3, Eu+3, 및 Dy+3이 포함된다. 적당한 4가 금속 이온의 일부 예에는 Tc+4, Ge+4, Sn+4 및 Pt+4가 포함된다. 적당한 5가 금속 이온의 한 에는 Tc+5이다. 적당한 6가 금속 이온의 일부 예에는 W+6, Tc+6 및 Mo+6가 포함된다. 수득되는 포르피린-금속 착물 양이온은 적당한 수의 상대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온에 의해 전하 밸런스가 이루어진다. 예를 들면, 삼가 금속 이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착물 양이온은 단일의 상대 음이온에 의해 전하 밸런스가 이루어질 수 있으며, 4가 금속 이온으로부터 유도된 상기와 같은 착물은, 예를 들면 단일의 상대 이음이온 또는 두 개의 상대 음이온에 의해 전하 밸런스가 이루어질 수 있는 등이다.
적당한 상대 음이온의 일부 예에는 클로라이드, 퍼클로레이트, 설페이트, 나이트레이트, 및 테트라플루오로보레이트가 포함된다. 적당한 상대 이음이온의 일부 예에는 옥사이드, 설파이드 또는 이가 음전하를 갖는 포르피린 화합물이 포함된다. 상기 이가 음전하를 갖는 포르피린 화합물은 본 발명의 포르피린 화합물일 수 있는데, 단 M은 부재한다. 적당한 상대 삼음이온의 한 예에는 포스페이트가 포함된다.
상기 상대 음이온, 이음이온 또는 삼음이온은 본 발명의 카보란-함유 포르피린 화합물과 결합되거나 어떤 형태로든지 회합될 수 있다. 카보란-함유 포르피린 화합물은 또한 중성 하전된 분자, 예컨대 용매화 분자, 예를 들면 물, 아세토나이트릴, 메탄올 등에 결합되거나 회합될 수 있다.
또한, M은 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영술 (PET)에 의해 영상화 가능한 방사성 금속 이온일 수 있다. SPECT에 적당한 방사성 금속의 일부 예는 67Cu, 99 mTc, 111In이고, PET에 적당한 것에는 64Cu, 55Co가 포함된다. M은 또한 치료용 방사성 의약품으로서 유용한 방사성 금속일 수도 있다. 그러한 치료법에 적당한 방사성 금속의 일부 예에는 90Y, 188Re, 67Cu가 포함된다.
M은 또한 자기공명영상화 (MRI)에 의해 검출가능한 상자성 금속 이온일 수도 있다. 그러한 금속의 일부 예에는 Mn, Fe, Co 및 Gd가 포함된다.
또한, M은 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT) 또는 광역학 요법 (PDT); 또는 이들의 조합에 적당한 금속 이온일 수 있다. BNCT에 적당한 금속 이온에는 지금까지 기술한 것들이 포함되지만, Zn 및 Sn과 같이 광활성(photoactive)인 것들은 제외된다. 상기와 같은 광활성 금속, 및 특히 긴 수명의 삼중항 상태를 갖는 것들은 PDT에 바람직하다. BNCT를 위한 용량은 PDT를 위한 용량보다 100 내지 1000 배 더 크므로, 그러한 광활성 금속이 BNCT에 사용된다면 상당한 양의 광활성 금속이 피부에 축적될 수도 있다. 그러한 광활성 금속의 축적은 생물학적 손상을 야기할 수 있다.
본 발명은 또한 종양의 치료방법에 관한 것이다. 한 바람직한 실시양태에서는, 악성 종양, 특히 뇌종양의 치료방법은 BNCT를 통해서 이루어진다. BNCT는 붕소-10 또는 10B로 알려진 붕소의 안정한 핵종이 종양 내에 선택적으로 축적시킨 후, 열화 중성자로 종양을 조사하는 것을 기초로 하는 2단계 암 치료법이다. 상기 열화 중성자는 붕소-10과 충돌하여, 핵분열 반응을 일으킨다. 핵분열은 방대한 양의 에너지가 고도의 선형 에너지 전달 (LET) 방사선의 형태로 매우 국소화된 방출을 초래하는데, 상기 형태는 x-선과 같은 저LET 방사선에 비해 더욱 효과적으로 세포를 죽일 수 있다.
붕소-10은 열화 중성자에 의해 포획되면 하기 핵반응을 거친다:
이 핵반응에서는, 붕소-10 핵이 중성자를 포획하여 준안정 핵종인 11B를 형성하는데, 이는 자발적으로 그리고 거의 즉각적으로 4He 및 7Li 입자로 붕괴되고, 이들은 함께 2.34 MeV의 평균 운동 에너지를 보유한다. 이들 두 개의 이온화 입자는 연조직에서 반대 방향으로 각각 약 9 ㎛ 및 5 ㎛ (7±2 ㎛)를 이동한다.
4He 및 7Li 입자가 이동하는 거리는 다수의 종양 및 종양-관련 세포의 직경에 비교될 수 있다. 따라서 BNCT의 효율은 종양 내에서의 매우 국소적인, 고LET 이온화 방사선의 생성에 기인한다. 따라서 주변 정상 조직은 남겨두면서, 표적화된 종양은 고용량의 방사선이 조사된다.
뇌종양의 경우에는, 붕소 화합물의 투여 후, 환자의 머리를 입사 빔 또는 고온열 (0.5 eV - 10 keV) 중성자장으로, 뇌종양의 전반 부위에 조사한다. 중성자는 머리 속으로 더욱 깊이 침투할수록 점진적으로 열화된다(thermalized) (평균 에너지는 대략 0.04 eV). 중성자가 열화되면, 포획 단면은 중성자 속도에 반비례하므로, 종양 세포 및/또는 종양 지지 조직에 농축된 붕소-10에 의해 보다 용이하게 포획된다.
본 발명의 방법을 따르는 악성 뇌종양의 BNCT에서는, 환자에게 먼저 붕소-10이 매우 풍부한 화학식 1의 카보란-함유 포르피린을 주입한다. 이어서 카보란-함유 포르피린을 우선적으로 뇌종양 내에 유효 조사 용적(effective irradiation volume) 내로 농축시키는데, 이는 뇌종양에 있어서는 뇌의 실질적 부분일 수 있다. 예를 들면, 뇌의 한쪽 반구의 대부분 또는 전체 및 대측성(contralateral) 반구의 일부 또는 전체에 위치한 종양에 붕소화 포르피린이 축적될 수 있다.
그 후, 종양 부위를 열화 중성자로 조사하는데 (일차 조사), 이들 중 일부가 종양에 농축된 붕소-10에 의해 포획된다. 느리게 이동하는 열중성자가 붕소-10 핵종에 의해 포획될 상대적 확률은, 포유류 조직에 보통 존재하는 다른 모든 핵종에 의한 포획의 확률에 비해 높은데, 단 종양 조직 내 붕소-10 농도는 30 ㎍/g 초과이어야 한다.
종양 내부 및 주변의 붕소-10 핵의 극소 부분만이 중성자를 포획한 후 즉시 핵반응을 거치게 되므로, BNCT가 임상적으로 효과적이 되기 위해서는 표적화된 조직에서의 붕소-10이 고농도로 필요하다. 따라서 상기 표적화된 조직에서의 붕소-10의 농도를 최대화하기 위해, 카보란 클러스터를 붕소-10으로 고도 농축시킨다. 구체적으로, 카보란 클러스터 내 붕소는 붕소-10의 95 원자% 이상으로 농축된다.
암 치료에 있어서 선행기술에 비한 본 발명의 장점은, 본 발명의 붕소-함유 포르피린이 기타 공지된 붕소-함유 화합물보다 더 바람직한 비율로 신생물 내에 선택적으로 축적된다는 것이다.
또한, 생체 내에서 시험된 본 발명의 포르피린 화합물은 이론적으로 치료 유효 용량에서 비독성이다. 본 발명의 카보란-함유 포르피린의 고선택성 및 저독성은, 조사되었을 때 정상 조직 및 조직 기능은 최소한으로 붕괴시키면서 선택적으로 종양 조직을 파괴하게 한다.
본 발명의 카보란-함유 포르피린의 또다른 장점은, 친수성 기 W1, W2, W3, W4, W5 및 W6, 및/또는 에테르 연결에 의해 부여된 상기 화합물의 증가된 극성이다. 그러한 기의 더 큰 극성은 테트라페닐 포르피린 화합물이 덜 친유성이 되게 하고, 이는 투여 중에 유화시키는 조용매의 양을 감소시킨다. 이에 따라, 종양 세포 내의 미세위치결정이 향상되어, 더 높은 상대적 생물학적 효과를 얻게 할 수 있다.
또한, 본 발명의 카보란-함유 포르피린의 에테르 연결은, 예를 들면 훨씬 더 쉽게 가수분해 됨으로써 붕소 작용기의 손실을 초래할 수 있는 에스테르 또는 아미드 연결보다 더 나은 화학적 안정성을 제공한다. 실제로, 에테르 연결은 탄소-탄소 연결과 거의 동일한, 가수분해 및 다른 형태의 화학적 공격에 대한 저항성을 갖는다.
본 발명의 바람직한 카보란-함유 포르피린 중 일부는 8 개의 카보란 클러스터 (80 개의 붕소 원자)를 과량으로 함유한다는 점은 중요하다. 실제로, 본 발명은 16, 32 또는 심지어는 64 개의 카보란 클러스터를 과량으로 함유하는 카보란-함유 포르피린 분자를 제공하는데, 이 양은 현재 알려진 그 어떤 카보란-함유 포르피린보다 더 높다.
상기와 같은 고도의 카보란-함유 포르피린 분자는 표적에 더 많은 붕소를 전달하므로, 즉 더 강력하므로, 이들은 선행기술의 포르피린 화합물에 비해 더 낮은 몰 용량의 포르피린만이 필요하다. 더 낮은 몰 용량의 카보란-함유 포르피린은, 혈중 포르피린 농도는 독성 역치보다 훨씬 낮게 유지하면서 표적에서의 붕소의 양은 현저히 증가되게 한다.
본 발명의 화합물의 필요량을 종양 내에 축적시키기 위해서는, 일반적으로 체중 1 kg 당 약 10 내지 50 밀리그램 용량의 붕소-10을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 환자에게 전신 주사 또는 주입으로 투여한다. 상기 담체는 크레모포어(Cremophor) EL, 프로필렌 글라이콜, 트윈(Tween) 80, 폴리에틸렌 글라이콜, 또는 리포좀과 같은 상업적으로 입수가능한 용매를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 일회 이상의 투여량으로 투여되며, 최종 투여량은 고온열 중성자 조사 전 약 1 시간 내지 1주일 전에 투여된다.
중성자 노출의 타이밍(timing)은 혈중 포르피린의 농도에 의존하는데, 이는 종양 내 포르피린 농도보다 더 신속하게 시간 경과에 따라 감소한다. 중성자 노출의 타이밍은 또한 임상적 BNCT의 분야의 당업자에게 잘 알려진 다른 요소에도 의존한다. 이러한 다른 요소에는 화합물의 약동학적 거동 (예를 들면, 종양 내로 및 종양 맥관 구조(vasculature) 내로의 상기 화합물의 흡수율) 및 종양 및 상기 화합물을 흡수하는 다양한 기타 조직에서의 상기 화합물의 배설 및/또는 대사 작용의 속도가 포함된다.
또다른 바람직한 실시양태에서는, 본 발명의 악성 종양의 치료 방법이 PDT를 통해 이루어진다. PDT는 종양 내에 포르피린이 선택적으로 축적된 후, 종양을 적색광 레이저로 조사하는 것을 기초로 한 2단계 암 치료법이다. 광으로 활성화시키면, 포르피린의 전자가 단일항 기저 상태(singlet ground state)로부터 단일항 여기 상태로 여기된다. 상기 전자는 이어서 빛을 방출하여 형광을 야기하면서 단일항 기저 상태로 되돌아가거나, 삼중항 상태로의 계간 전이(intersystem crossing)를 통해 그 스핀을 바꿀 수 있다. 삼중항이 기저 상태 단일항으로 붕괴되는 과정 중에, 상기 전자는 기저 상태 삼중항 이산소(dioxygen)로 에너지를 전달할 수 있으며, 상기 이산소는 반응성이 높은 단일항 산소를 형성한다. 단일항 산소와 가장 용이하게 반응하는 생체분자에는 불포화 지질 및 알파 아미노산 잔기가 포함되며, 이들은 모두 생체막의 주요 구성성분이다. 막, 특히 내피 세포막에 대한 특정 가역적 또는 복구가능한 역치를 넘어서는 손상은 국소적 혈관 혈전증 및 혈액순환의 정지를 초래할 수 있다.
본 발명에서 PDT를 사용하면, 환자에게 먼저 화학식 1의 광감작 카보란-함유 포르피린을 주사 또는 주입한다. 이어서 광섬유 프로브를 사용하여 종양 조직을 조명한다. 악성 종양에 대해서는, PDT 감광제가 종양 깊숙이 최대한 침투하기에 충분히 긴 파장에서 광학 흡수 피크를 갖는 것이 바람직하다.
한 바람직한 실시양태에서는, 악성 종양의 치료 처리가 SPECT 또는 PET의 사용으로 인해 증대된다. SPECT에서는 환자에게 먼저 M이 감마선-방출 방사성 금속 이온인 화학식 1의 화합물을 주입 또는 주사한다. 이어서 환자의 머리를 비침습적으로 스캔하고, 뇌 또는 뇌종양 조직을 나타내는 각 화소(pixel) 또는 3차원 화소(voxel)에서의 방사성 핵종 농도, 및 그에 따라 간접적으로 평균 붕소 농도를 영상화한다. 그로 인해, 동일 붕소-10 농도의 구역을 나타내는 등고선을 뇌의 각 영상에 그릴 수 있다.
뇌의 SPECT는 통상적 방사선 사진술(radiography) 또는 컴퓨터 단층촬영술에 비해 동위원소 추적에 대해 열 배 이상 더 민감하다. 또한, SPECT 결과는 통상적 방사선 사진술의 결과와는 반대로, 뇌 영상의 한정된 용적 또는 3차원 화소 내의 정량적 정보를, BNCT 치료 계획 및 수행에 관련된 붕소 농도로서 제공하도록 분석될 수 있다. SPECT 스캐닝은 환자에서의 종양의 존재를 비롯하여 뇌내 또는 체내 다른 곳에서의 종양의 위치를 나타낼 수 있다. SPECT 스캐닝은 비침습적이고, 빠르며, 편리하다.
그러나 양전자를 방출하는, PET로 영상화 가능한 방사성 동위원소 Cu-64가 Cu-67보다 더 용이하게 입수가능하며, SPECT에서 사용된다. Cu-64가 훨씬 더 입수가능성이 크므로, 본 발명자들은 전임상 PET 연구를 Cu-64 표지된 포르피린을 사용하여 수행하였다.
또다른 바람직한 실시양태에서는, 악성 종양의 치료 처리가 MRI의 사용으로 인해 증대된다. MRI에서는, 환자에게 먼저 적당한 상자성 금속 이온에 킬레이트화된 화학식 1의 카보란-함유 포르피린을 함유하는 용액을 주입 또는 주사한다. 이어서, 뇌종양에 대해서는, 환자의 머리를 스캔하고, 상자성 금속 이온 농도, 및 따라서 뇌내 붕소 농도를 영상화하고 정량화한다. 본 발명의 화합물을 이용하는 MRI는, 붕소화 화합물이 혈액, 종양 및 건강한 조직 내로 재분포되고 있을 동안에, 주입 전, 중간 및 후의 BNCT에서의 중성자 조사를 위한 표적화를 신속하게 증대시키고 치료 계획을 세울 수 있게 한다.
본 발명의 카보란-함유 포르피린은 일련의 별도 단계를 통해 합성된다. 아래에 제공된 것은 먼저 본 발명의 바람직한 카보란-함유 포르피린의 제조에 필요한 합성 단계의 개요이다. 합성 개요는 본 발명의 화합물의 일반적 합성 방법을 제공하며, 각 화합물을 합성하는 수많은 방식을 모두 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 상이한 출발 물질을 사용하여 동일 생성물을 합성할 수도 있으며, 각 출발 물질은 상이한 체계의 반응 조건, 예컨대 온도, 반응 시간, 용매, 및 추출과 정제 과정을 필요로 할 수도 있다.
구체예들은 본 발명의 화합물의 바람직한 합성 방법을 기술한다. 본 발명의 범위는 절대로 본원에 기술된 상기 예로 한정되지 않는다. 예를 들면, 비대칭 카보란-함유 테트라페닐포르피린 화합물은 상이한 벤즈알데하이드 또는 디벤즈알데하이드 출발 물질의 혼합물을 사용하고, 반응식 8에 나타난 바와 유사한 합성 반응으로 진행함으로써 합성될 수 있다.
반응식 1
여기서, X는 O 또는 S이고; 용매 A는 바람직하게는 아세톤과 같은 극성 비-양성자성 용매이며; R은 할로겐, 바람직하게는 Cl이다. 커플링제는 페놀 또는 티오페놀과 알킬 할라이드를 커플링하여 에테르를 생성할 수 있는 임의의 화합물, 혼합물, 또는 일련의 화합물이다. 일부 커플링제는 환류 조건 또는 극성 비양성자성 용매를 필요로 하지 않을 수도 있다. 바람직하게는 상기 커플링제는 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 혼합물 (K2CO3/KI)이다.
반응식 2
여기서, X는 O 또는 S이고; 무수물 상의 R 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴에서 선택될 수 있다. 바람직한 무수물은 R이 메틸인 아세트산 무수물이다. 산 촉매는 알코올의 에스테르 생성물로의 전환을 방해하지 않는 임의의 브뢴스테드-로우리(Bronsted-Lowry) (양성자 공여) 산일 수 있다. 바람직하게는, 상기 산 촉매는 황산 H2SO4이다.
반응식 3
여기서, X는 O 또는 S이고; 용매 B는 바람직하게는 극성 비-양성자성 용매, 바람직하게는 아세토나이트릴이며; R은 반응식 2에 정의된 바와 같다. 보란 클러스터는 셋 이상의 붕소 원자를 바구니 구조 내에 포함하는 임의의 클러스터이다. 예를 들면, 상기 보란 클러스터는 데카보란 B10H14일 수 있다. 상기 보란 클러스터는 프로파질 출발 물질의 삼중결합과 반응하여 카보라닐 생성물을 형성한다. 이에 따라, 데카보란의 경우에는, Z가 카보란-C2HB10H10을 나타낸다. Z는 둘 이상의 탄소 원자 및 셋 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 다섯 개 이상의 붕소 원자를 바구니 구조 내에 포함하는 임의의 카보란 클러스터를 나타낸다. 예를 들면, 카보란 클러스터는 C2HB9H10 또는 -C2HB10H10일 수 있는데, 여기서 -C2HB9H10은 니도 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이다.
반응식 4
여기서, X, R 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 양성자 첨가(protonating) 산은 에스테르를 알코올 생성물로 전환시킬 수 있는 임의의 산, 산 혼합물, 또는 일련의 산 부가물이다. 바람직하게는, 상기 양성자 첨가 산은 진한 HCl이다. 양성자성 용매는, 예를 들면 메탄올과 같은 알코올일 수 있다.
반응식 5
여기서, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, D는 할로겐이다. 할로겐화제는 출발 물질의 하이드록시 치환기를 할로겐으로 전환시킬 수 있는 임의의 작용제이다. 바람직하게는, 상기 할로겐화제는 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀의 1:1 혼합물이며, 이때 D는 브로마이드가 된다. 상기 반응은 바람직하게는 에테르 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 수행된다.
반응식 6
여기서, X, Z 및 D는 앞서 정의된 바와 같다. 용매 C는 바람직하게는 아세톤과 같은 극성 비양성자성 용매이다. 커플링제는 페놀 또는 티오페놀과 알킬 할라이드를 커플링하여 에테르를 생성할 수 있는 임의의 화합물, 혼합물, 또는 일련의 화합물이다. 일부 커플링제는 환류 조건, 또는 극성 비양성자성 용매를 필요로 하지 않을 수도 있다. 바람직하게는, 상기 커플링제는 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 혼합물 (K2CO3/KI)이다.
반응식 7
여기서, X 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다. 산화제는 일차 알코올을 알데하이드로 선택적으로 전환시킬 수 있는 임의의 산화 화합물, 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)이다. 용매 D는 비-극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응식 8
[식 중, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 하기를 나타낸다].
X 및 Z는 앞서 정의되었다. 커플링계는 바람직하게는 삼불화붕소(BF3) 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은, 피롤로부터 중간체 포르피리노겐을 형성하는 루이스산, 및 벤즈알데하이드, 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 같은, 포르피리노겐을 포르피린으로 산화시키는 산화제를 포함한다. 용매 E는 비극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응식 9
여기서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 상기 정의된 바와 같다. 한 바람직한 실시양태에서는, M이 바나듐(V), 망가니즈(Mn), 철(Fe), 루테늄(Ru), 테크네슘(Tc), 크로뮴(Cr), 백금(Pt), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 게르마늄(Ge), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 금(Au), 바륨(Ba), 텅스텐(W) 및 가돌리늄(Gd)으로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직한 실시양태에서는, M이 구리(Cu) 또는 니켈(Ni)이다. 사용되는 금속염은 포르피린에 킬레이트화된 금속 이온 M을 함유한다. 예를 들어, M이 구리인 것이 바람직한 화합물에 대해서는, 아세트산구리, 즉 Cu(OAc)2-H2O가 금속염으로서 사용될 수 있다. 용매 F는 포르피린 및 금속염을 적어도 부분적으로 가용화시킬 수 있고, 금속을 포르피린에 혼입시키는 데 방해하지 않는 임의의 용매 또는 용매 혼합물이다.
예를 들면, 반응식 1 내지 8을 사용하여, 그리고 실시예 1 내지 8을 통해 볼 수 있듯이, 8-카보란-함유 포르피린, 즉 포르피린 VIII을 제조하였다. 포르피린 VIII은 하기의 구조를 갖는다:
포르피린 VIII을 상기에 나타내었다. 이 경우에는, a, b, c 및 d는 1이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 2로 나타내어지며; D는 Z로서, Z는 -C2HB10H10 카보란이고; X1 및 X2는 O이며; R1, R2, R3 및 R4는 H이고; n 및 p는 1이며; m은 2이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐 고리상의 메타 위치에 존재하며; -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 페닐 고리상의 3 및 5 위치에 존재하고; e, f, g, h, k, l, u 및 w는 0이다.
상기 나타난 바와 유사한 반응식을 이용하여, 본 발명자들은 하기 나타낸 포르피린 A, B, C 및 D의 용이한 합성을 예측한다. 실제로, 이들 포르피린 화합물 각각에 대한 출발 물질은 이미 합성되었거나, 합성되는 과정 중에 있는 것이다.
포르피린 A, 친수성 기 W1, W2, W3 및 W4를 함유하는 8-카보란-함유 포르피린:
상기 포르피린 A의 경우, a, b, c, d, e, f, g 및 h는 1이고; k, l, u 및 w는 0이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4 (즉, O-Ar)는 각 페닐 고리의 파라 위치에 존재하고, 친수성 기 W1, W2, W3 및 W4는 각 페닐 고리의 메타 위치에 존재하는데, 여기서 W1, W2, W3 및 W4는 메톡시이고; -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 Ar 페닐 고리의 3 및 5 위치에 존재하고; D는 Z로서, 여기서 Z는 -C2HB10H10 카보란이다.
포르피린 B, 12-카보란-함유 포르피린:
상기 포르피린 B의 경우, k, l, u 및 w는 1이고; a, b, c 및 d는 1이며, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 2로 나타내어지고; X1 및 X2는 O이며; R1, R2, R3 및 R4는 H이고; n 및 p는 1이고, m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4 (즉, O-Ar)는 각 페닐 고리의 메타 위치에 존재하고; Y5, Y6, Y7 및 Y8 (이 경우, O-CH2-C2HB10H10)은 각 페닐 고리의 파라 위치에 존재하며; -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 Ar 페닐 고리의 3 및 5 위치에 존재하고; D는 Z로서, 여기서 Z는 -C2HB10H10 카보란이고; Xa는 O이며; Ra 및 Rb는 H이며; v는 1이고, e, f, g 및 h는 0이다.
포르피린 C, 8-카보란-함유 포르피린:
상기 포르피린 C의 경우, a, b, c 및 d는 2이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 (즉, O-Ar)는 화학식 2로 나타내어지며; X1 및 X2는 O이고; R1, R2, R3 및 R4는 H이며; n 및 p는 1이고; m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각 페닐 고리의 두 개의 메타 위치에 존재하고; -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 Ar 페닐 고리의 3 및 5 위치에 존재하며; D는 Z로서, 여기서 Z는 -C2HB10H10 카보란이고; k, l, u 및 w는 0이며; e, f, g 및 h는 0이다.
포르피린 D, 16-카보란-함유 포르피린:
상기 포르피린 D의 경우, a, b, c 및 d는 1이고; e, f, g, h, k, l, u 및 w는 0이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 화학식 2로 나타내어지고; X1 및 X2는 O이며; R1, R2, R3 및 R4는 H이고; n 및 p는 1이고; m은 2이며; Y1, Y2, Y3 및 Y4 (즉, O-Ar)는 각 페닐 고리의 메타 위치에 존재하고; -X2-(CR3R4)p-D 치환기는 Ar 페닐 고리의 3 및 5 위치에 존재하며; D는 화학식 3을 따르는데, 여기서 X3은 O이고, R10 및 R11은 H이며, s는 1이고, D'는 Z (여기서, Z는 -C2HB10H10 카보란이다)이고; q는 2이고, i는 0이다.
상기 16-카보란-함유 포르피린 (포르피린 D)의 합성 시도를 위해 본 예에 채택된 반응식을 하기에 나타내었다.
설명의 목적 하에, 그리고 현재로서의 본 발명의 최선의 양태를 기술하기 위해 하기에 실시예를 기재하였다. 본 발명의 범위는 본원에 기술한 실시예에 의해 제한되는 것이 아니다.
실시예 1
3,5-디프로파질옥시벤질알코올의 합성 (I)
미세 분말화된 K2CO3 14 그램 (0.10 몰) 및 KI 17 그램 (0.10 몰)을 500 mL 둥근 플라스크에 넣고, 200 mL의 아세톤을 첨가하였다. 이어서 질소 분위기 하에서, 3,5-디하이드록시벤질알코올 4.2 그램 (0.03 몰) 및 염화프로파질 5.3 그램 (0.07 몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 환류시켰다. 박층 크로마토그래피의 결과는 출발 물질 (3,5-디하이드록시벤질알코올)은 없고, 새로운 화합물이 존재함을 나타내었다. 용액을 여과하고, 여과된 고체를 아세톤으로 세정하였다. 수득된 여과액의 아세톤을 회전증발에 의해 제거하여, 유기 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하여 상기 유기 잔류물을 용해시키고, 이를 물 (30 mL×2)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기 상을 여과한 후, 용매를 회전증발에 의해 제거하여 황색 오일을 얻었고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 6.3 g의 생성물을 수득하였고, 이는 97% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 융점이 79 내지 80℃이고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 2.52 (삼중선, 2H, 알키닐); 2.15 (넓은 단일선, 1H, 하이드록실); 4,65 (이중선, 4H, ArOCH2); 4.60 (단일선, 2H, ArCH2); 6.52 (단일선, 1H, 아릴); 6.60 (단일선, 2H, 아릴). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링(proton-decoupling)된 탄소-13 핵자기공명 (13C NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 56.1 (ArOCH2); 65.1 (ArCH2); 75.9 (알키닐); 78.6 (알키닐); 101.6 (아릴); 106.4 (아릴); 143.8 (아릴); 159.0 (아릴). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 217.5의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 2
3,5-디프로파질옥시벤질아세테이트의 합성 (II)
3,5-디프로파질옥시벤질알코올 (I) 6.3 그램 (0.029 몰)을 7 mL (0.07 몰)의 무수 아세트산에서 교반하였다. 이어서 진한 황산 두 방울을 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 90 내지 100℃의 온도에서 세 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피의 결과는 출발 물질 (I)은 없고, 새로운 화합물이 존재함을 나타내었다. 이어서 상기 용액을 50 mL의 빙수에 부었다. 포화 탄산나트륨 수용액을 용액의 pH가 8 이상이 될 때까지 서서히 첨가하였는데, 상기 pH에서는 이산화탄소의 추가 방출이 없었다. 상기 수용액을 50 mL×2의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 물 (50 mL×2)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 목적하는 생성물을 소결 유리 깔때기 내 실리카 패드를 사용하여 정제한 후, 실리카 패드를 200 mL의 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액의 디클로로메탄을 회전증발에 의해 제거하여 황색 오일을 얻었고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 7.2 g의 생성물을 수득하였고, 이는 96% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 융점이 65 내지 66℃이고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 2.11 (단일선, 3H, CH3); 2.54 (단일선, 2H, 알키닐); 4.67 (이중선, 4H, ArOCH2); 5.05 (단일선, 2H, ArCH2); 6.58 (일중선, 1H, 아릴); 6.61 (단일선, 2H, 아릴). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었 다: 21.3 (CH3); 56.0 (ArOCH2); 66.2 (ArCH2); 76.2 (알키닐); 78.6 (알키닐); 102.3 (아릴); 108.0 (아릴); 138.8 (아릴); 159,0 (아릴); 171.1 (CO). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 259.5의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 3
3,5-o-디카보라닐메톡시벤질아세테이트의 합성 (III)
데카보란 2.70 그램 (0.022 몰)을 200 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 80 mL의 건조 톨루엔에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 아세토나이트릴 12 mL (0.22 몰)를 상기 용액에 주사기로 첨가하였다. 이어서 용액을 세 시간 동안 교반하였다. 80 mL의 톨루엔 중 2.84 그램 (0.011 몰)의 3,5-디프로파질옥시벤질아세테이트 (II)로 구성된 용액을 이어서 상기 용액에 주사기로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 서서히 80 내지 90℃로 가열하고, 그 온도 범위에서 이틀간 교반하였다. 박층 크로마토그래피의 결과는 출발 물질 (II)은 없고, 새로운 화합물이 존재함을 나타내었다. 이어서 용매를 회전증발에 의해 제거하여 유기 잔류물을 얻었다. 상기 유기 잔류물을 대략 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 환류 하에서 1 시간 동안 교반하여 과잉의 데카보란을 분해하였다. 이어서 메탄올을 회전증발에 의해 제거하였다. 상기 유기 잔류물을 50 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 소결 유리 깔때기 내 실리카 패드를 사용하여 정제하였다. 상기 실리카 패드를 부가적 200 mL의 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액의 디클로로메탄을 회전증발 에 의해 제거하여 황색 오일을 얻었고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 4.40 그램의 생성물을 수득하였고, 이는 81% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 122 내지 123℃의 융점을 가지고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 2.12 (단일선, 3H, CH3); 4.06 (단일선, 2H, CCHB10H10); 4.39 (단일선, 4H, ArOCH2); 5.01 (단일선, 2H, ArCH2); 6.32 (단일선, 1H, 아릴); 6.52 (단일선, 2H, 아릴). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 21.4 (CH3); 58.3 (ArOCH2); 65.8 (ArCH2); 69.6 (-CCHB10H10); 71.5 (-CCHB10H10); 102.3 (아릴); 108.5 (아릴); 139.8 (아릴); 158.6 (아릴); 171.0 (CO). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 496.0의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 4
3,5-o-디카보라닐메톡시벤질알코올의 합성 (IV)
진한 염산 4.0 mL을, 60 mL의 메탄올 중 4.0 그램 (8.0 밀리몰)의 3,5-o-디카보라닐옥시메틸벤질아세테이트 (III)로 구성된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 두 시간 동안 환류시킨 후의 박층 크로마토그래피 결과는 출발 물질 (III)은 없고, 새로운 화합물이 존재함을 나타내었다. 이어서 용매를 회전증발에 의해 제거 하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 실온에서 정치시켜 백색 고체로 고체화시켰다. 3.4 그램의 생성물을 수득하였고, 이는 93% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 267 내지 269℃의 융점을 가지고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 2.54 (넓은 단일선, 1H, 하이드록실); 4.04 (단일선, 2H, CCHB10H10); 4.40 (단일선, 4H, ArOCH2); 4.65 (단일선, 2H, ArCH2); 6.28 (단일선, 1H, 아릴); 6.54 (단일선, 2H, 아릴). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 58.0 (ArOCH2); 64.7 (ArCH2); 69.4 (-CCHB10H10); 71.3 (-CCHB10H10); 101.5 (아릴); 106.6 (아릴); 144.7 (아릴); 158.5 (아릴). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 453.0의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 5
3,5-o-디카보라닐메톡시벤질브로마이드의 합성 (V)
3,5-디카보라닐메톡시벤질알코올 (IV) 0.454 그램 (1.0 밀리몰), 및 사브롬화탄소 0.398 그램 (1.2 밀리몰)을 대략 2 mL의 건조 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 0.314 그램 (1.2 밀리몰)을 상기 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 20 분간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 물 에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (7 mL×3)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 무수 탄산칼륨으로 건조한 후, 실리카 패드를 사용하여 정제하였다. 상기 실리카 패드를 부가적 디클로로메탄으로 세정하였다. 디클로로메탄 여과액을 증발 건조하여 백색 고체를 얻었다. 0.485 그램의 생성물을 수득하였고, 이는 92% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 230 내지 232℃의 융점을 가지고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 4.02 (단일선, 2H, CCHB10H10); 4.37 (단일선, 2H, CH2Br); 4.39 (단일선, 4H, ArOCH2); 6.26 (단일선, 1H, 아릴); 6.55 (단일선, 2H, 아릴). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 32.4 (CH2Br); 58.0 (ArOCH2); 69.5 (-CCHB10H10); 71.1 (-CCHB10H10); 102.3 (아릴); 109.2 (아릴); 141.2 (아릴); 158.4 (아릴). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 516.9의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 6
3-[3,5-o-디카보라닐메톡시벤질옥시]벤질알코올의 합성 (VI)
K2CO3 0.210 그램 (1.5 밀리몰) 및 KI 0.25 그램 (1.5 밀리몰)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서 3,5-디카보라닐-메톡시벤질 브로마이드 (V) 0.410 그램 (0.80 밀리몰), 3-하이드록시벤질알코올 0.100 그램 (0.80 밀리몰), 및 20 mL의 아세톤을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 유기 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리 깔때기 내에서 물로 세정하였다. 이어서 유기 상을 무수 탄산칼륨으로 건조하였다. 디클로로메탄을 회전증발에 의해 제거하여 백색 고체를 얻었다. 0.430 그램의 생성물을 수득하였고, 이는 96% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 259 내지 261℃의 융점을 가지고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 1.70 (단일선, 1H, 하이드록실); 4.04 (단일선, 2H, CCHB10H10); 4.40 (단일선, 4H, CH2CCHB10H10); 4.67 (단일선, 2H, ArCH2OH); 5.00 (단일선 2H, ArCH2OAr); 6.31 (단일선. 1H, 아릴); 6.60 (단일선, 2H, 아릴); 6,87 (다중선, 1H, 아릴); 7.00 (다중선, 2H, 아릴); 7.26 (다중선, 1H, 아릴). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 58.2 (CH2CCHB10H10); 65.5 (ArCH2OH); 69.6 (-CCHB10H10); 71.4 (-CCHB10H10); 102.0 (아릴); 107.4 (아릴); 113.6 (아릴); 114.3 (아릴); 120.2 (아릴); 130.2 (아릴); 141.2 (아릴); 143.1 (아릴); 158.7 (아릴); 158.8 (아릴). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 559.0의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 7
3-[3,5-o-디카보라닐메톡시벤질옥시]벤즈알데하이드의 합성 (VII)
피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 0.172 그램 (0.80 밀리몰)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 얻어진 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 20 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 0.223 그램 (0.40 밀리몰)의 3-[3,5-디카보라닐메톡시벤질]벤질 알코올 (VI)의 용액을 상기 PCC 용액에 적가하였다. 혼합물을 두 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피의 결과는 출발 물질 (VI)은 없고 새로운 화합물이 존재함을 나타내었다. 주요 생성물을, 2 cm 두께의 실리카 층을 함유하는 소결 유리 깔때기를 사용하여 정제하였다. 상기 플라스크 및 실리카 층을 과량의 디클로로메탄으로 철저히 세정하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 백색 고체를 얻었다. 0.220 그램의 생성물을 수득하였고, 이는 99% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 263 내지 265℃의 융점을 가지고, ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 4.04 (단일선, 2H, CCHB10H10); 4.42 (단일선; 4H, ArOCH2); 5.00 (단일선, 2H, ArCH2O); 6.33 (단일선, 1H, 아릴); 6.61 (단일선, 2H, 아릴); 7.23 (단일선, 1H, 아릴); 7.44 (다중선, 1H, 아릴); 7.50 (다중선, 2H, 아릴); 9.98 (단일선, 1H, CHO). 상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: 58.0 (CH2CCHB10H10); 69.5 (-CCHB10H10); 69.7 (ArCH2OAr); 71.2 (-CCHB10H10); 102.0 (아릴); 107.4 (아릴); 112.8 (아릴); 122.4 (아릴); 124.8 (아 릴); 130.6 (아릴); 138.1 (아릴); 138.4 (아릴); 140.3 (아릴); 158.6 (아릴); 192.1 (CHO). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 558.0의 모체 이온 피크를 나타내었다.
실시예 8
메소-5,10,15,20-테트라키스[3-(3,5-o-디카보라닐메톡시벤질옥시)페닐]포르피린의 합성 (VIII)
3-[3,5-o-디카보라닐메톡시벤질옥시]벤즈알데하이드 (VII) 337 밀리그램 (0.60 밀리몰), 100 mL의 디클로로메탄, 및 420 마이크로리터 (0.60 밀리몰)의 새로 증류한 피롤을 순차적으로 건조한 300 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 15 내지 20 분간 교반하면서 아르곤 가스를 직접 상기 용액에 버블링하여, 상기 용액을 산소제거 하였다. 이어서 BF3Et2O를 72 마이크로리터의 1M 디클로로메탄 용액 (0.072 밀리몰)으로 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반시킨 후, 상기 용액은 적갈색이 되었다. 이어서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 150 밀리그램 (0.60 밀리몰)을 첨가하였고, 이는 즉시 상기 용액을 매우 어두운 색으로 변화시켰다. 상기 용액을 한 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 이어서 상기 용액 중의 주요 생성물을, 약 40 mL의 실리카를 함유하는 60 mL의 소결 유리 깔때기를 사용하여 정제하였다. 얻어진 어두운 색의 여과액을 회전증발시켜 건조하였다. 박층 크로마토그래피의 결과로써 새로운 자주색 생성물 및 일부 오염물이 존재함을 확인하였다. 상기 고체를 디클로로메탄에 재용해시킨 후, 디클로로메탄 대 헥산의 1:1 용매 혼합물로 용출시키는 또다른 짧은 칼럼의 실리카를 사용하여 다시 정제하였다. 박층 크로마토그래피의 결과로써 오염물의 부재를 확인하였다. 얻어진 어두운 색 여과액을 회전증발시켜 건조하여, 자주색 생성물을 얻었다. 78 밀리그램의 생성물을 수득하였고, 이는 22% 수율에 해당한다.
상기 생성물은 ppm으로 나타낸 하기의 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼 (CDCl3 용매 중)을 나타내었다: -2.84 (단일선, -2H, NH); 3.97 (단일선, 8H, CCHB10H10); 4.35 (단일선, 16H, ArOCH2); 5.19 (단일선, 8H, ArCH2); 6.31 (단일선, 4H, 아릴); 6.65 (단일선, 8H, 아릴); 7.40 (단일선, 4H, 아릴); 7.70 (다중선, 4H, 아릴); 7.79 (다중선, 4H, 아릴); 7.86 (다중선, 4H, 아릴); 8.84 단일선, 8H, 피롤-H). 질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 2418.3의 모체 이온 피크를 나타내었다. 상기 생성물의 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼 (디클로로메탄)은 하기 나노미터의 파장의 피크를 나타내었다: 420, 516, 550, 589 및 645.
실시예 9
구리 메소-5,10,15,20-테트라키스[3-(3,5-o-디카보라닐메톡시벤질옥시)페닐]포르피린의 합성 (IX)
5 mL의 메탄올 중 Cu(OAc)2H2O (6 밀리그램, 0.030 밀리몰)의 용액을 포르피린 화합물 (VIII) (20 mL의 디클로로메탄 중 60 밀리그램, 0.025 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분간 교반하였다. 상기 용매를 회전증발에 의해 제거하 였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하였다. 여과액의 용매를 회전증발에 의해 제거하여 적색 고체 잔류물을 얻었다. 상기 고체를 디클로로메탄에 재용해시키고, 실리카 패드를 사용하여 헥산 및 디클로로메탄의 1:1 용매 혼합물로 용출시켜서 정제하였다. 상기 용매를 회전증발에 의해 제거하여, 57 밀리그램의 생성물로서 적색 구리 포르피린 화합물을 얻었고, 이는 92% 수율에 해당한다.
질량 스펙트럼 (FAB)은 상기 화합물의 분자량과 일치하는 2479.9의 모체 이온 피크를 나타내었다. 상기 생성물의 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼은 하기 나노미터의 파장의 피크를 나타내었다 (디클로로메탄 용매 중): 416, 539.
실시예 10
붕소화 포르피린 용액의 제조
포르피린 화합물 IX를 식염수 중 9% 크레모포어 EL 및 18% 프로필렌 글라이콜에 유화시켜, 대략 2.9 mg/mL의 포르피린 농도를 수득하였다. 9% 크레모포어 EL (CRM) 및 18% 프로필렌 글라이콜 (PRG) 중 약 2.9 mg/mL 포르피린의 용액을 제조하기 위해, 상기 포르피린을 테트라하이드로푸란 (THF)에 용해 (총 용적의 1.5%)시킨 후, 15 분간 40℃까지 가열하였다. 이어서 CRM (총 용적의 9%)을 첨가하였고, 혼합물을 두 시간 동안 60℃까지 가열하여, THF의 대부분을 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, PRG (총 용적의 18%)을 첨가한 후, 빠른 교반과 함께 식염수 (총 용적의 71.5%)를 서서히 적가하였다. 상기 용액을 진공 (약 30 mmHg) 하에서 30 내지 60 분간 교반함으로써 탈기시킨 후, 여과하였다 (Millipore, 8 ㎛).
실시예 11
EMT-6 암종을 가진 마우스에서의 포르피린 IX의 생체분포
피하 이식된 EMT-6 포유류 암종(carcinoma)이 등쪽 흉부에 이식된 BALB/c 마우스에게 체중 1 kg 당 총 투여량 87 밀리그램의 포르피린 화합물 (IX) (30 mg B/kg)을 8 시간에 걸쳐 3 회의 복강내 (i.p.) 주사로 투여하였다. 최종 주사 후 2일 및 4일 후에 마우스를 안락사시키고, 붕소 분석을 위해 종양, 혈액, 뇌 및 간을 제거하였다. 혈액은, 붕소에 대해 분석하기 전에 독성을 나타내는 혈액학적 파라미터에 대해 먼저 분석하였다. 하기 표 1은 BALB/c 마우스 다섯 마리의 다양한 유형의 조직에서의 평균 붕소 농도를, 체중 1 킬로그램 당 포르피린 화합물 (IX)의 밀리그램으로 나타낸다.
| 87 mg/kg의 포르피린 (IX) (30 mg B/kg)을 8 시간에 걸쳐 3 회 i.p. 주사 투여한 마우스 (n = 5)에서의 다양한 조직 내 평균 붕소 농도 (㎍/g) | ||||
| 최종 주사 후 시간 | EMT-6 종양 ㎍ B/g | 혈액 ㎍ B/g | 뇌 ㎍ B/g | 간 ㎍ B/g |
| 2일 | 43.5±10.0 | 0.5±0.2 | 0.2±0.0 | 353±55 |
| 4일 | 27.8±7.6 | 0.2±0.1 | 0.3±0.2 | 250±70 |
실시예 12
포르피린 (IX)으로 인한 체중 변화 및 혈액학적 파라미터
| 87 mg/kg의 포르피린 (IX) (30 mg B/kg) 또는 용매만 (식염수 중 9% 크레모포어 및 18% 프로필렌 글라이콜)이 투여된 마우스에서의, 최종 주사 후 2 또는 4 일 후의 체중 변화 및 혈액학적 파라미터. 수치는 중앙값 (및 범위)으로서 보고하였다. | ||||||
| 화합물 | 최종 주사 후 시간 | 마우스의 수 | 체중 변화 % | 혈소판 (103/mm3) | 림프구 (% WBC) | 과립구 (% WBC) |
| 포르피린 화합물 (IX) | 2일 | 5 | 0.4 (-4.9 - 2.5) | 193 (51 - 432) | 44 (37 - 56) | 53 (42 - 60) |
| 용매 단독 | 2일 | 4 | -1.3 (-4.5 - 1.1) | 640 (568 - 730) | 68 (61 - 71) | 28 (26 - 32) |
| 포르피린 화합물 (IX) | 4일 | 5 | -0.6 (-4.7 - 1.5) | 917 (670 - 1128) | 35 (30 - 39) | 62 (57 - 67) |
| 용매 단독 | 4일 | 4 | -0.7 (2.2 - 2.1) | 527 (500 - 618) | 71 (70 - 72) | 26 (24 - 26) |
예비 생체분포 연구의 결과는, 종양 붕소 농도가 치료에 적당하고, 특히 2일째 시점에서 적당함을 나타내었다. 종양 대 혈액 붕소 비율은 꽤 높아서 80:1을 초과하였으며, 종양 대 뇌의 비율은 더 높았다. 혈소판 데이터는 2일째 시점에서, 용매만 투여된 마우스에 비해 포르피린이 투여된 마우스에서 작지만 유의미한 감소를 나타내었다. 그러나 4일째 시점에서는 혈소판 계수가 용매만 투여된 군의 계수보다 더 높은 수준으로 되돌아갔다. 체중 데이터는, 포르피린 주사된 마우스와 용매 주사된 마우스 간에 아무런 차이가 없어서, 독성 수준이, 만일 존재한다고 한다면, 매우 낮은 것으로 나타났다. 따라서 독성에 영향을 미치지 않으면서 투여량을 상당히 높일 수 있다.
이와 같이 본 발명의 바람직한 실시양태를 기술하였으나, 당업자는 본 발명의 사상에서 벗어남이 없이 다른 실시양태도 이루어질 수 있으며, 본원에 기술된 청구범위의 진정한 범위 내에 속하는 그러한 추가적 변경예 및 변화예가 모두 포함되는 것임을 인식할 것이다.
Claims (56)
- 하기 화학식의 화합물:[화학식 1]
[식 중:Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 또는 폴리알킬렌옥사이드에서 선택된 1 내지 4 개의 친수성 기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴기이거나; 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기이고:[화학식 2]
{식 중, D는 독립적으로 Z, 수소, 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기를 나타내는데:[화학식 3]
단, 하나 이상의 D는 Z 이거나, 화학식 3으로 나타내어지고;D‘는 독립적으로 Z, 수소, 또는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환기를 나타내는데:[화학식 4]
단, q가 0인 경우, 또는 q가 0이 아니고 D'가 단지 수소인 경우에는, 하나 이상의 D가 Z로 나타내어지고, 또는 q가 0이 아니고 D'가 화학식 4로 나타내어지고 r이 0인 경우에는, 하나 이상의 D가 Z로 나타내어진다};Y5, Y6, Y7 및 Y8은 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 하기 화학식으로 나타내어지며:[화학식 5]
W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 페닐 고리상의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하는 친수성 기이고, 하이드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 나이트로, 아미도, 유레이도, 카바메이토, -SR7, -NR8R9, 또는 폴리알킬렌 옥사이드에서 독립적으로 선택되고;Xa, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 산소 또는 황이며;Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알킬에서 선택되고;Z는 둘 이상의 탄소 원자 및 셋 이상의 붕소 원자, 또는 하나 이상의 탄소 원자 및 다섯 개 이상의 붕소 원자를 바구니(cage) 구조 내에 포함하는 카보란 클러스터(carborane cluster)이며;n, p, s, t 및 v는 독립적으로 0, 또는 1 내지 20의 정수를 나타내고;m은 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내며;q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;a, b, c 및 d는 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;k, l, u 및 w는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;e, f, g, h, i 및 j는 독립적으로 0, 또는 1 내지 5의 정수를 나타내는데;단, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상은 화학식 2를 나타내고; 합산 a+e+k, b+f+l, c+g+u, h+d+w, q+i, r+j는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내며; k, l, u 또는 w 중 어느 것이나 0이 아닌 경우에는, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나 이상이 화학식 2를 나타내고; 또한M은 두 개의 수소 이온; 단일의 1가 금속 이온; 두 개의 1가 금속 이온; 2가 금속 이온; 3가 금속 이온; 4가 금속 이온; 5가 금속 이온; 6가 금속 이온; 방사성 동위원소로 매개된 방사선 요법에 유용하거나, 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT) 또는 양전자방출 단층촬영술 (PET)에 의해 영상화가능한 방사성 금속 이온; 자기공명영상화 (MRI)에 의해 검출가능한 상자성(paramagnetic) 금속 이온; 붕소 중성자 포획 요법(BNCT) 또는 광역학 요법(PDT)에 적당한 금속 이온; 또는 이들의 조합인데; 여기서 단일 1가 금속 이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착물은 상대 양이온에 의해 전하 밸런스가 이루어지고, 3가, 4가, 5가, 6가 금속 이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착물은 적당한 수의 상대 음이온, 이음이온(dianion) 또는 삼음이온(trianion)에 의해 전하 밸런스가 이루어진다]. - 제1항에 있어서, Z가 카보란 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10에서 선택되는데, 이때 -C2HB9H10은 니도(nido) 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소(closo) 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란인 화합물.
- 제1항에 있어서, M이 바나듐, 망가니즈, 철, 루테늄, 테크네슘, 크로뮴, 백금, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 게르마늄, 인듐, 주석, 이트륨, 금, 바륨, 텅스텐 또는 가돌리늄인 화합물.
- 제1항에 있어서, a, b, c 및 d가 1이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 하기로 나타내어지는 것인 화합물:[화학식 2]
- 제4항에 있어서, D가 Z로서, 이때 Z는 카보란 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10에서 선택되는데, 이때 -C2HB9H10은 니도(nido) 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소(closo) 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란인 화합물.
- 제5항에 있어서, M이 바나듐, 망가니즈, 철, 루테늄, 테크네슘, 크로뮴, 백금, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 게르마늄, 인듐, 주석, 이트륨, 금, 바륨, 텅스텐 또는 가돌리늄인 화합물.
- 제6항에 있어서, X1 및 X2가 O이고; R1, R2, R3 및 R4가 H이며; n 및 p가 1이고; m이 2인 화합물.
- 제7항에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각 페닐 고리상의 메타 위치에 존재하는 화합물.
- 제8항에 있어서, -X2-(CR3R4)p-D 치환기가 각 페닐 고리상의 3 및 5 위치에 존재하는 화합물.
- 제8항에 있어서, -X2-(CR3R4)p-D 치환기가 페닐 고리상의 3 및 4 위치에 존재하는 화합물.
- 제9항에 있어서, e, f, g, h, k, l, u 및 w가 0인 화합물.
- 제7항에 있어서, e, f, g 및 h가 1이고, k, l, u 및 w가 0인 화합물.
- 제12항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4가 독립적으로 하이드록시 또는 알콕시인 화합물.
- 제13항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4가 알콕시인 화합물.
- 제14항에 있어서, 알콕시가 메톡시인 화합물.
- 제15항에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각 페닐 고리상의 파라 위치에 존재하는 화합물.
- 제16항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4가 각 페닐 고리의 메타 위치에 존재하는 화합물.
- 제17항에 있어서, -X2-(CR3R4)p-D 치환기가 각 페닐 고리상의 3 및 5 위치에 존재하는 화합물.
- 제17항에 있어서, -X2-(CR3R4)p-D 치환기가 페닐 고리의 3 및 4 위치에 존재하는 화합물.
- 제9항에 있어서, k, l, u 및 w가 1인 화합물.
- 제20항에 있어서, Y5, Y6, Y7 및 Y8이 각 페닐 고리상의 파라 위치에 존재하는 화합물.
- 제21항에 있어서, -Xa-(CRaRb)v-Z 치환기가 각 페닐 고리상의 3 및 5 위치에 존재하는 화합물.
- 제21항에 있어서, -Xa-(CRaRb)v-Z 치환기가 각 페닐 고리상의 3 및 4 위치에 존재하는 화합물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, Xa는 O이고; Ra 및 Rb는 H이며; v는 1이고, Z는 카보란 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10에서 선택되는데, 이때 -C2HB9H10은 니도 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란인 화합물.
- 제24항에 있어서, e, f, g 및 h가 0인 화합물.
- 제1항에 있어서, a, b, c 및 d가 2이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 하기 화학식으로 나타내어지는 것인 화합물:[화학식 2]
- 제26항에 있어서, D는 Z이고, Z는 카보란 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10에서 선택되는데, 이때 -C2HB9H10은 니도 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란인 화합물.
- 제27항에 있어서, M이 바나듐, 망가니즈, 철, 루테늄, 테크네슘, 크로뮴, 백금, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 게르마늄, 인듐, 주석, 이트륨, 금, 바륨, 텅스텐 또는 가돌리늄인 화합물.
- 제28항에 있어서, X1 및 X2가 O이고; R1, R2, R3 및 R4가 H이며; n 및 p가 1이고; m이 2인 화합물.
- 제29항에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각 페닐 고리상의 두 개의 메타 위치에 존재하는 화합물.
- 제30항에 있어서, -X2-(CR3R4)p-D 치환기가 각 페닐 고리상의 3 및 5 위치에 존재하는 화합물.
- 제30항에 있어서, -X2-(CR3R4)p-D 치환기가 페닐 고리상의 3 및 4 위치에 존재하는 화합물.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, k, l, u 및 w가 0인 화합물.
- 제33항에 있어서, e, f, g 및 h가 0인 화합물.
- 제4항에 있어서, X1 및 X2가 O이고; R1, R2, R3 및 R4가 H이며; n 및 p가 1이고; m이 2이며, D가 하기 화학식으로 나타내어지는 것인 화합물.[화학식 3]
- 제35항에 있어서, X3은 O이고, R10 및 R11은 H이며, s는 1이고, D'는 Z이며, q는 2이고, i는 0이며; Z는 카보란 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10에서 선택되는데, 이때 -C2HB9H10은 니도 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란이고, -C2HB10H10은 클로소 오르쏘-, 메타-, 또는 파라-카보란인 화합물.
- 대상의 종양 및 주변 조직을 영상화하는 방법으로서, 상기 대상에게 제1항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상의 종양 및 주변 조직을 영상화하는 방법으로서, 상기 대상에게 제11항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상의 종양 및 주변 조직을 영상화하는 방법으로서, 상기 대상에게 제18항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상의 종양 및 주변 조직을 영상화하는 방법으로서, 상기 대상에게 제25항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상의 종양 및 주변 조직을 영상화하는 방법으로서, 상기 대상에게 제34항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상의 종양 및 주변 조직을 영상화하는 방법으로서, 상기 대상에게 제36항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 영상화 단계가 자기공명영상화 (MRI), 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT), 또는 양전자방출 단층촬영술 (PET) 방법에서 선택되는 방법에 의한 것인 방법.
- 대상에 있어서의 2단계 암 치료 방법으로서, 상기 대상에게 제1항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상에게 조사(irradiation)하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상에 있어서의 2단계 암 치료 방법으로서, 상기 대상에게 제11항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상에게 조사하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상에 있어서의 2단계 암 치료 방법으로서, 상기 대상에게 제18항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상에게 조사하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상에 있어서의 2단계 암 치료 방법으로서, 상기 대상에게 제25항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상에게 조사하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상에 있어서의 2단계 암 치료 방법으로서, 상기 대상에게 제34항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상에게 조사하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상에 있어서의 2단계 암 치료 방법으로서, 상기 대상에게 제36항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고; 상기 대상에게 조사하는 단계를 포함하는 방법.
- 제44항, 제45항, 제46항, 제47항, 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 조사 단계가 열화(thermal) 또는 고온열(epithermal) 중성자, 또는 적색광 레이저를 이용하는 방법에 의한 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 2단계 암 치료법이 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT)을 포함하는 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 2단계 암 치료법이 광역학 요법 (PDT)을 포함하는 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 2단계 암 치료법이 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT) 또는 양전자방출 단층촬영술 (PET)을 이용하는 것으로서, 이때 M이 SPECT 및/또는 PET으로 영상화 가능한 방사성 금속 이온인 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 2단계 암 치료법이 자기공명영상화 (MRI)를 이용하는 것으로서, 이때 M이 상자성 금속 이온인 방법.
- 제1항에 있어서, 상대 이음이온(dianion)이 이가 음전하를 갖는 포르피린 화합물인 화합물.
- 제55항에 있어서, 상기 이가 음전하를 갖는 포르피린 화합물이 제1항에 따른 화합물인데, 단 M이 부재하는 것인 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/878,138 | 2004-06-28 | ||
| US10/878,138 US6989443B2 (en) | 2004-06-28 | 2004-06-28 | Carboranylporphyrins and uses thereof |
| PCT/US2005/022061 WO2006012140A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-06-22 | Carboranylporphyrins and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070033006A true KR20070033006A (ko) | 2007-03-23 |
Family
ID=35505984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077002041A KR20070033006A (ko) | 2004-06-28 | 2005-06-22 | 카보라닐포르피린 및 그의 용도 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6989443B2 (ko) |
| EP (1) | EP1778082A4 (ko) |
| JP (1) | JP2008504365A (ko) |
| KR (1) | KR20070033006A (ko) |
| CN (1) | CN1988848B (ko) |
| AU (1) | AU2005267390B2 (ko) |
| CA (1) | CA2572287A1 (ko) |
| HK (1) | HK1109039A1 (ko) |
| IL (1) | IL180365A (ko) |
| NO (1) | NO20070509L (ko) |
| NZ (1) | NZ552877A (ko) |
| WO (1) | WO2006012140A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070093463A1 (en) * | 2004-05-20 | 2007-04-26 | Brookhaven Science Associates, Llc | Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy |
| US8287839B2 (en) * | 2006-12-04 | 2012-10-16 | Brookhaven Science Associates, Llc | Carboranylporphyrins and uses thereof |
| US8444953B2 (en) * | 2007-03-22 | 2013-05-21 | Brookhaven Science Associates, Llc | Symmetric and asymmetric halogen-containing metallocarboranylporphyrins and uses thereof |
| US20080279781A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-13 | Brookhaven Science Associates, Llc | Glycosylated Carboranylporphyrins and Uses Thereof |
| WO2011034183A1 (ja) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | 国立大学法人九州大学 | ポルフィリン化合物 |
| CN102260269B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-11-06 | 苏州和健医药科技有限公司 | 一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其应用 |
| GB201212409D0 (en) | 2012-07-12 | 2012-08-22 | Morex Dev Partners Llp | Cancer treatment |
| JP6699004B2 (ja) * | 2015-08-25 | 2020-05-27 | 住友重機械工業株式会社 | 中性子捕捉療法システム及び中性子捕捉療法システムの制御方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783529A (en) | 1985-12-03 | 1988-11-08 | Research Corporation Technologies | Rapid synthesis of radiolabeled porphyrin complexes for medical application |
| US5162231A (en) | 1989-10-25 | 1992-11-10 | Cole Dean A | Method of using 5,10,15,20-tetrakis(carboxyphenyl)porphine for detecting cancers of the lung |
| US4959356A (en) | 1989-05-26 | 1990-09-25 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Porphyrins for boron neutron capture therapy |
| FR2656866B1 (fr) | 1990-01-10 | 1992-05-15 | Cis Bio Int | Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant. |
| US5149801A (en) | 1990-11-21 | 1992-09-22 | The Regents Of The University Of California | Boronated porphyrin compounds |
| US5654423A (en) | 1990-11-21 | 1997-08-05 | Regents Of The University Of California | Boronated metalloporphyrine and therapeutic methods |
| US5312896A (en) | 1992-10-09 | 1994-05-17 | Sri International | Metal ion porphyrin-containing poly(imide) |
| DE4305523A1 (de) | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Diagnostikforschung Inst | Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| IT232801Y1 (it) * | 1994-03-07 | 2000-01-19 | Imbac Spa | Fianco di cassonetto con gambo laterale di innesto asportabile e intercambiabile |
| US5563132A (en) | 1994-06-21 | 1996-10-08 | Bodaness; Richard S. | Two-step cancer treatment method |
| US5877165A (en) | 1995-11-02 | 1999-03-02 | Brookhaven Science Associates | Boronated porhyrins and methods for their use |
| US5955586A (en) | 1996-03-22 | 1999-09-21 | Sessler; Jonathan L. | Highly boronated derivatives of texaphyrins |
| US6066628A (en) | 1997-01-09 | 2000-05-23 | Emory University | Non-iron metalloporphyrins and methods of use |
| US6010805A (en) | 1998-05-26 | 2000-01-04 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ion conducting electrolyte material containing a lithium porphyrin complex |
| US7067653B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of California | Porphyrin Based neuton capture agents for cancer therapy |
| US6566517B2 (en) | 2001-06-06 | 2003-05-20 | Brookhaven Science Associates, Llc | Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy |
| JP4247110B2 (ja) * | 2001-06-06 | 2009-04-02 | ブルックヘブン サイエンス アソシエーツ | 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用 |
-
2004
- 2004-06-28 US US10/878,138 patent/US6989443B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-22 CN CN2005800251742A patent/CN1988848B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-22 NZ NZ552877A patent/NZ552877A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-22 JP JP2007519285A patent/JP2008504365A/ja active Pending
- 2005-06-22 AU AU2005267390A patent/AU2005267390B2/en not_active Ceased
- 2005-06-22 EP EP05785045A patent/EP1778082A4/en not_active Withdrawn
- 2005-06-22 CA CA002572287A patent/CA2572287A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-22 KR KR1020077002041A patent/KR20070033006A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-22 WO PCT/US2005/022061 patent/WO2006012140A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-12-26 IL IL180365A patent/IL180365A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-26 NO NO20070509A patent/NO20070509L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-17 HK HK07113697.2A patent/HK1109039A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1988848A (zh) | 2007-06-27 |
| US6989443B2 (en) | 2006-01-24 |
| EP1778082A1 (en) | 2007-05-02 |
| JP2008504365A (ja) | 2008-02-14 |
| CA2572287A1 (en) | 2006-02-02 |
| CN1988848B (zh) | 2010-12-15 |
| HK1109039A1 (en) | 2008-05-30 |
| EP1778082A4 (en) | 2010-09-22 |
| IL180365A0 (en) | 2007-06-03 |
| US20050287073A1 (en) | 2005-12-29 |
| NZ552877A (en) | 2010-03-26 |
| IL180365A (en) | 2011-09-27 |
| WO2006012140A1 (en) | 2006-02-02 |
| NO20070509L (no) | 2007-01-29 |
| AU2005267390A1 (en) | 2006-02-02 |
| AU2005267390B2 (en) | 2011-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005327597B2 (en) | Carboranylporphyrins and uses thereof | |
| EP2099304B1 (en) | Carboranylporphyrins and uses thereof | |
| US6951640B2 (en) | Use of novel metalloporphyrins as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy | |
| KR20070033006A (ko) | 카보라닐포르피린 및 그의 용도 | |
| JP2005504012A (ja) | 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用 | |
| US20070093463A1 (en) | Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy | |
| US20080279781A1 (en) | Glycosylated Carboranylporphyrins and Uses Thereof | |
| US8444953B2 (en) | Symmetric and asymmetric halogen-containing metallocarboranylporphyrins and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |