KR20070011582A

KR20070011582A - 건성안 질환 및 포도막염의 치료법

Info

Publication number: KR20070011582A
Application number: KR1020067025738A
Authority: KR
Inventors: 피터 지. 크림코; 마크 알. 헬버그; 다니엘 에이. 가마쉬
Original assignee: 알콘, 인코퍼레이티드
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2007-01-24
Also published as: JP2012107053A; EP1744736B1; JP2007537282A; PL1744736T3; MXPA06013170A; PT1744736E; ATE448779T1; DE602005017762D1; SI1744736T1; CN1953740A; BRPI0511125A; AU2005244839B2; AU2005244839A1; EP1744736A1; KR101170885B1; CA2563659A1; AU2005244839A2; ES2334368T3; JP4993299B2; CN100522147C

Abstract

건성안 질환 및 포도막염의 치료에 대한 5,6,7-트리히드록시헵탄산 및 유사체의 국소적인 사용을 개시하였다.

건성안 질환, 포도막염, 5,6,7-트리히드록시헵탄산

Description

건성안 질환 및 포도막염의 치료법{Method of treating dry eye disorders and uveitis}

본 발명은 건성안 질환의 치료법에 관한 것이다.

특별히, 본 발명은 5,6,7-트리히드록시헵탄산 및 그의 유사체를 이용하여 포유류의 건성안 및 포도막염을 치료하는 것에 관한 것이다.

일반적으로 건조각막결막염(keratoconjunctivitis sicca)으로도 알려진 건성안은 매년 수백만명의 미국인에게 침범하는 흔한 안과 질환이다. 이 병은 수정능력의 중단에 따른 호르몬 변화에 의해 폐경기후 여성가운데 특히 일반적이다. 건성안은 다양한 괴로움으로 개인을 괴롭힌다. 경증의 경우, 환자는 작열감, 건조한 느낌, 및 눈꺼풀 및 눈 표면 사이에 작은 물체가 얹어져 종종 일으키는 것과 같은 지속적인 자극이다. 중증의 경우, 시각이 상당히 손상될 수 있다. 기타 질병, 예를 들어 쇼그렌 질환(Sjogren's disease) 및 흉터유사천포창은 건성안 합병증을 나타낸다.

건성안이 다수의 관계없는 병원성 원인에서 기인하는 것으로 보여짐에도, 합병증의 모든 발현은 전안구(pre-ocular) 눈물막의 파괴와 같은 일반적인 영향을 공유하는데, 이는 노출된 외각 표면의 탈수 및 상기 약술된 증후군의 다수를 야기시 킨다(Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volume 21, number 4, pages 221-231(1995)).

실무종사자들은 건성안의 치료에 대하여 몇몇 접근법을 시도하였다. 소위 인공 눈물을 하루종일 주입하는 것을 사용하여 안구 눈물막을 안정화하고 보충하는 흔한 접근법이 있었다. 다른 접근법은 눈물 대체품 또는 내부 눈물 생성의 자극을 제공하는 안구 삽입물의 사용을 포함한다.

눈물 대체 접근법의 예는 완충된, 등장성 염수 용액, 용액을 보다 점성있고, 따라서 눈에 의해 덜 쉽게 흘리도록 하는 수용성 중합체를 포함한 수용액의 사용을 포함한다. 눈물 재구성은 또한 하나 이상의 눈물막 성분, 예를 들어 인지질 및 기름을 제공하는 것에 의해 또한 시도되었다. 인지질 조성물은 건성안 치료에 있어서 유용한 것으로 나타내어졌다; 참고로, 예를 들면, McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volume 20(4), 145-49(1998); and Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, volume 116(7), 849-52(1998). 건성안 치료에 대한 인지질 조성물은 미국특허 제 4,131,651(Shah et al.), 4,370,325(Packman), 4,409,205 (Shively), 4,744,980 및 4,883,658(Holly), 4,914,088(Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.), 5,278,151(Korb et al.), 5,294,607(Glonek et al.), 5,371,108(Korb et al.) 및 5,578,586(Glonek et al.)호에 개시되었다. 미국특허 제 5,174,988(Mautone et al.)호는 인지질, 분사제 및 활성 물질을 포함하는 인지질 약물 전달 시스템을 개시하였다.

다른 접근법은 인공 눈물 대신 광택 물질의 공급을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 제 4,818,537(Guo)호는 광택의, 리포솜계 조성물의 사용을, 또한 제 5,800,807(Hu et al.)호는 건성안 치료용 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물을 개시하였다. 이러한 접근법이 일부 성공하기는 했음에도, 건성안 치료의 문제점은 그럼에도 불구하고 남아있다. 눈물 대체품의 사용은, 일시적으로 효과적이지만, 일반적으로는 환자가 깨어있는 중에 반복적인 적용을 필요로 한다. 하루중 10-20회의 인공 눈물 용액을 적용해야 하는 것은 흔하지 않다. 이러한 일은 귀찮고 시간낭비일 뿐만 아니라, 잠재적으로 매우 비싸다. 굴절교정수술과 연합된 건성안의 일시적인 증상은 수술후 6주-6개월 또는 그 이상으로 지속되는 경우가 보고되었다.

건성안과 연합된 증상의 경감을 주로 기울이는 노력은 제쳐두고, 건성안 질환의 치료를 향한 방법 및 조성물이 또한 추구되었다. 예를 들어, 미국특허 제 5,041,434(Lubkin)호는 성 스테로이드, 예를 들어 컨쥬게이트된 에스트로겐을 사용하여 폐경기후 여성중 건성안 질환을 치료하고; 미국 특허 제 5,290,572(MacKeen)호는 미세하게 분리된 칼슘 이온 조성물을 사용하여 전안구 눈물막 생성을 자극하고; 미국특허 제 4,966,773(Gressel et al.)호는 하나 이상의 안구 조직 정상화용 레티노이드의 미세 입자를 사용하는 것을 개시하였다.

일부 최근 문헌은 건성안 증후군으로 고통받는 환자들이 관련있는 안구 조직, 예를 들어 눈물샘 및 눈꺼풀판샘중 과도한 염증의 특성을 불균형적으로 나타낸 다는 것을 제시한다. 건성안 환자를 치료하기 위한 다양한 화합물의 사용이 [예를 들어, 미국특허 제 5,958,912; Marsh, et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy forkeratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106(4): 811-816(1999); Pflugfelder, et. al. U.S. Patent No. 6,153,607], 시토카인 방출 저해제(Yanni, J. M.; et. al. WO 0003705 A1), 시클로스포린 A[Tauber, J. Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969], 및 15-HETE (Yanni et. al., US Patent No. 5,696,166) 개시되었다.

포도막염은 보통 전방 안구 구조에 제한되는 안구내 염증 질환이고, 국소적인 코르티코스테로이드로 처리될 수 있다. 염증 과정은 수정체 뒤로 확장되어, 평면부, 유리체강, 맥락막 및 망막에 영향을 준다. 이들 중간체 및 후부 징후는 상대적으로 적으나, 시각적 병상(morbidity) 및 현존하는 심각한 치료적 어려움에 기여한다. 전신 코르티코스테로이드는 대부분의 시력에 위협을 주는 포도막염의 치료에 제일선을 구성한다. 이들의 장기적 사용은 보편적이고, 쇠약화하는 불리한 효과에 의해 제한된다. 스테로이드 사용의 감소를 허용하는 시클로스포린 및 아자티오프린과 같은 제이선의 약제는, 택일적인 접근법을 제공한다. 불행하게도, 이들의 사용은 좁은 치료 윈도우(window) 및 중요한 불리한 부작용에 의해 종종 제한된다.

Lee et. al.은 화합물 1 및 2가 LTB₄-유래 중성구의 화학주성을 리폭신(lipoxin) A₄ 만큼 강하게 저해하는 것을 개시하였다[Lee et. al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416- 21]. 리폭신 A₄ 및 이의 임의의 유사체는 항염증제로 보고되었다(참고로 예를 들어, Serhan et. al., 미국특허 제 5,441,951호). 임의의 리폭신 유사체는 건성안 치료로 승인되어왔다(Gamache et. al., 미국특허 제 6,645,978 B1호). 그러나 우리의 최선의 지식으로는, 현 발명의 어떤 화합물도 건성안 또는 포도막염의 치료에 관하여 기술하지 않았다.

발명의 요약

본 발명은 건성안 및 포도막염의 치료에 관한 방법을 가리킨다. 본 발명의 방법에 따르면, 5,6,7-트리히드록시헵탄산 또는 유사체가 환자에게 투여된다. 5,6,7-트리히드록시헵탄산 또는 유사체는 환자의 눈에 국소 투여된 안과 조성물중으로 바람직하게 투여된다.

발명의 상세한 설명

달리 명기되지 않는 한, 모든 성분량은 %(w/v) 기반으로 나타내었다.

본 발명의 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 이의 필요에 있어서, 포유류에게 국소 투여된다:

상기식에서, R¹은 C₂H₅, C0₂R, CONR²R³, CH₂0R⁴, 또는 CH₂NR⁵R⁶이고, 여기에서:

R은 H, C₁ _-6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 또는 페닐이며;

또는 R¹은 식 CO₂ ^-R⁺의 카복시산염이고, 여기에서 R⁺는 Li⁺, Na⁺, K⁺, 또는 식 ⁺NR¹⁰R¹¹R¹²R¹³의 암모늄 부분이며;

R², R³은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고, 단, R², R³의 오직 하나가 OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고;

R⁴는 H, C(O)R¹⁴, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 또는 페닐이며;

R⁵, R⁶는 독립적으로 H, C(O)R¹⁴, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고, 단, 많아야 R², R³중의 오직 하나가 OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고;

R⁷, R⁸, R⁹은 독립적으로 H, CH₃ _, C₂H₅, C(O)R¹⁴, 또는 CO₂R¹⁵이거나;

R⁷ 및 R⁸ 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 카보닐기(C=O)를 구성하여, 시클릭 카보네이트를 형성하거나;

OR⁸R¹은 함께 시클릭 에스테르(락톤)를 형성하며;

R¹⁰-R¹³은 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이고, 각 알킬기는 임의로 OH 또는 OCH₃ 치환체를 가지고;

R¹⁴는 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 또는 페닐이며;

R¹⁵는 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 또는 페닐이고;

는 R 또는 S 절대입체형상구조를 제공할 수 있도록 배열될 수 있는 OR⁹ 치환체를 나타낸다:

화학식 I의 바람직한 화합물은:

R¹은 C₂H₅, C0₂R, 또는 CH₂0R⁴이고;

R은 H, Na⁺, NH₄ ⁺, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, 또는 i-C₃H₇이며;

R⁴는 H, COCH₃, 또는 CH₃이고;

R⁷, R⁸, R⁹는 독립적으로 H, CH₃, CH₃CO이거나;

OR⁸R¹은 함께 시클릭 에스테르(락톤)를 형성하는 화합물이다.

특히 바람직한 것은 화합물 1 및 2이다. 화학식 I의 화합물 1은 Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 화학식 I의 다른 화합물은 Lee et. al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416-21에서 상술된 대로 제조할 수 있다.

실시예 1: 건성안의 래빗 모델에서 화합물 1의 보호 효과

건성안의 래빗 모델에서 화합물 1을 평가하였다. 뉴질랜드 백색 래빗(약 2.5kg; Myrtle's Rabbitry, Thompson Station, TN에서 수득함)을 무작위로 추출하고, 1, 10 또는 100 μM의 농도에서 0.064%/BBS®중 제조된 50 μL의 화합물 1로, 또는 0.064%/BBS® 운반체로 하루에 두 번, 국소 투약하였다. 24시간 후, 케타민 히드로클로라이드(30 mg/kg) 및 크실라진 (6 mg/kg)의 피하투여로 래빗을 마취시키고, 각 래빗은 콘코나비린(Conconavilin) A(ConA) (300μg/30μl) 또는 염수(30μl)의 양측 주입을 받았다. 환경실(environmental chamber)(20-30% 습도, 75℃)에 의식있는 동물을 두고 눈물샘 주입 하루 후, 건조를 개시하였다. 환경에 노출한 72시간 후, 각막을 염료 메틸렌 블루에 노출시켜 각막염색에 대하여 동물을 평가하였다; 염색이 적을수록 각막에 대한 손상이 적다는 것을 나타낸다. 래빗을 케타민 히드로클로라이드(30mg/kg) 및 크실라진(6mg/kg)의 피하투여로 마취시켰다. 각 상단 및 하단 눈꺼풀에 봉합선을 두고, 들어서 각막/결막 컵(cup)을 형성하였다. 메틸렌 블루 염료(1mL, 증류수중 1%)를 5분간 컵에 첨가하고 200mL의 BSS®로 세척하여 과량을 제거하였다. 반대편 눈을 그 후, 동일한 절차를 이용하여 염색하였다. 염색 절차 후 즉시 래빗을 안락사시키고, 눈을 절제하였다. 각막을 분리하고, 9.5mm로 펀칭한 각막을 밤새 아세톤/포화 소듐 설페이트(7:3 v/v) 2mL중 두었다. 추출된 염료의 분광광도계적으로 λ=660nm(A660)에서의 흡광도를 측정함으로서 결정하였다. {1-[A660_시험항목-A660_일반)/(A660_BSS-A660_일반)]}×100으로 백분율 저해를 계 산하고, 여기에서 A660_시험항목은 화합물 1로 투약된 ConA-주입 눈에서의 염료의 흡광도, A660_일반은 염수-주입된 눈에서의 염료의 흡광도이고, A660_BSS는 0.064% 에탄올/BSS® 용액 운반체로 투약된 ConA-주입된 눈중 염료의 흡광도이다. 보다 높은 염색의 백분율 저해는 손상으로부터 각막을 더욱 보호하는 것을 나타낸다.

동물의 눈물막파괴시간(TBUT)을 측정하여 두번째 그룹의 동물을 눈물막 질에 대하여 평가하였다. 상기와 같은 래빗 안구손상의 유래에 대한 동일한 실험 프로토콜을 사용하여, 5μL의 소듐 플루오레세인을 TBUT를 맹낭(cul de sac)으로 주입하고 수동으로 눈꺼풀을 깜박이게 하여 눈물막 내로 플루오레세인이 분포하도록 하여 TBUT를 매일 결정하였다. 세극등 관찰하에서, 눈을 열어두고 그 시간에 따라 각막앞눈물막중 나타나는 하나 이상의 검은 점 또는 줄무늬를 기록하였다. ConA 주입 3일 후, 래빗을 안락사시켰다. 더 큰 TBUT 수치는 더 나은 눈물막 질 및 안구손상으로부터 보다 보호되는 것을 나타낸다. TBUT 데이터는 염수-주입, 운반체-처리된 눈에서 관찰된 기준 TBUT로, 기저선(baseline)으로부터의 %로 표시된다.

각막염색의 % 저해 및 TBUT 데이터는 ConA-주입 눈을 양성조절로 사용한 15S-HETE((Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA) 치료와 같이, 하기 표 1에 나타내었다.

표 1. 눈물샘 ConA 주입 후 건조에 의해 유래된 래빗의 안구 건조에 대한 화합물 1의 효과

^aS.D. = 표준 편차. ^bp<0.01(Dunnett's t-test) 운반체에 비교됨.

^cp<0.01(Dunnett's t-test) 15S-HETE에 비교됨.

실시예 2: 포도막염의 래트 모델중 화합물 1의 보호 효과.

내독소-유래 포도막염의 모델중 래트 눈으로의 중성구 유입을 억제하는 화합물 1의 능력에 대하여 평가하였다. 화합물을 안과용 서스펜션 운반체중 0.01%, 0.1%, 1.0% w/v의 농도에서 제조하고, 동일한 운반체중 형성된 덱사메타손(Sigma-Aldrich Company, St. Louis, MO)은 참고 화합물로 수행시켰다. 암컷 루이스 래트(5/그룹)의 오른쪽 뒷발중 내독소(0.1mL 염수중 200μg)의 밑발바닥(subplantar) 주입으로 포도막염을 유래시켰다. 운반체의 시험 화합물(5μL)을 내독소 주입시 및 4시간 후 실험 동물의 각 눈에 국소 투입하였다. 내독소 주입 24시간 후, CO₂ 흡입으로 동물을 희생시키고, 전체 안구 중성구(PMN) 함량을 골수세포형과산화효소 활성의 결정에 의해 간접적으로 평가하였다. 각 그룹의 안구 PMN 함량을 그 후, Dunnet's t-test를 사용하여 운반체-처리된 그룹에서 관찰된 것과 비교하였다. 결과는 표 2에 나타내었다.

표 2. 국소적 안구 투여후 래트중 내독소-유래 포도막염에 대한 화합물 1의 효과

*p<0.01, Dunnett's t-test.

본 발명의 방법에 따르면, 화학식 1의 화합물은 국소 안구 투여에 제약학적으로 적합한 운반체로 투여된다. 조성물은 해당 분야에 공지된 방법에 따라 제조된다. 조성물은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다. 추가적으로 조성물은 화학식 1의 화합물외에, 제이의 약물을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물의 제약학적으로 효과적인 양을 함유하였다. 여기에서 사용된, "제약학적으로 효과적인 양"은 포도막염 또는 건성안 증후군을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 건성안 치료용으로 화학식 1의 화합물 0.00001-0.01%, 포도막염 치료용으로 화학식 1의 화합물 0.01%-3%을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 건성안 치료용으로 화학식 1의 화합물 0.00003-0.001%, 포도막염 치료용으로 화학식 1의 화합물 0.1%-1%을 포함한다.

본 발명에 따라 투여된 조성물은 또한 다양한 기타 성분을 포함하고, 이는 계면활성제, 강장제(tonicity agent), 완충제, 보존제, 공용매(co-solvent) 및 점도형성제를 포함하지만 제한하는 것은 아니다.

조성물의 강장력을 조절하기 위해 다양한 강장제가 사용될 수 있고, 바람직하게는 안구 조성물용 자연 눈물의 장력에 대한 것이다. 예를 들어, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 덱스트로오스 및/또는 만니톨이 조성물에 첨가되어 생리적 장력에 근접화할 수 있다. 강장제의 이러한 양은 첨가되는 특별한 약제에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로, 조성물은 최종 조성물이 안구적으로 허용가능한 몰랄삼투압(일반적으로 약 150-450mOsm, 바람직하게 250-350mOsm)을 가지도록 하기에 충분한 양의 강장제를 가질 수 있다.

적절한 완충 시스템(예를 들면, 소듐 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 소듐 보레이트 또는 붕산)은 저장 조건하에서 pH 변이를 막기 위해 첨가될 수 있다. 특이 농도는 사용되는 약제에 따라 다양해질 수 있다. 그러나, 바람직하게, 완충제는 pH 5.5-8의 범위내에서 목적 pH를 유지하기 위해 선택한다.

광택을 내기 위해, "습하도록(wet)", 내부 눈물의 일관성을 근접시키도록, 자연 눈물의 보강을 돕도록, 또는 건성안 증후군의 일시적 완화를 제공하도록 설계된 기타 화합물 및 눈에 안구 투여한 조건은 해당 분야에 공지되었고, 본 발명의 조성물중 포함될 수 있다. 이러한 화합물은, 조성물의 점도를 증가시킬 수 있고, 제한 없이: 단량체 폴리올, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리 콜; 중합체 폴리올, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스("HPMC"), 카복시 메틸셀룰로오스 소듐, 히드록시 프로필셀룰로오스("HPC"), 덱스트란, 예를 들어 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예를 들어 젤라틴; 및 비닐 중합체, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈 및 카르보머, 예를 들어 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940, 카르보머 974P를 포함한다.

국무적 안구 제품은 전형적으로 복합투여로 포장되어 있다. 보존제는 전형적으로, 사용중 미생물 오염을 막기 위해 필요하다. 적절한 보존제는: 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브산, 폴리콰테르늄-1, 또는 해당분야의 숙련자에게 공지된 기타 약제를 포함한다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001-1.0% w/v의 레벨로 사용된다. 본 발명의 단위 투여 조성물은 살균되고, 전형적으로는 보존제를 포함하지 않고 보존되지 않는다.

일반적으로, 이러한 조성물 1-2 방울은 하루에 한번 이상 투약된다.

대표적인 점안 제제는 하기 건성안 치료에 대한 실시예 3 및 포도막염 치료에 대한 실시예 4에 제공되었다.

실시예 3

실시예 4

본 발명은 특정한 바람직한 구체예에 대한 참조에 의해 기술되었지만; 기타 특이 형태 또는 이의 변형도 이의 특별한, 또는 본질적인 특성에서 멀어짐 없이 구체화될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 상기 기술된 구체예는 상기 기술에 의해서 보다는 부가된 청구항에 의해 나타낸 본 발명의 범위가 제한적이 아니고 모든 내용의 예증이 되는 것으로 간주된다.

Claims

제약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식 I 화합물의 제약학적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 포유류의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 포유류중의 건성안 또는 포도막염의 치료 방법:

상기식에서,

R¹은 C₂H₅, C0₂R, CONR²R³, CH₂0R⁴, 또는 CH₂NR⁵R⁶이고, 여기에서:

R은 H, C₁ _-6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 또는 페닐이거나;

R¹은 식 CO₂ ^-R⁺의 카복시산염이고, 여기에서 R⁺는 Li⁺, Na⁺, K⁺, 또는 식 ⁺NR¹⁰R¹¹R¹²R¹³의 암모늄 부분이며;

R², R³은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고, 단, 많아야 R², R³중의 오직 하나가 OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고;

R⁴는 H, C(O)R¹⁴, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 또는 페닐이며;

R⁵, R⁶는 독립적으로 H, C(O)R¹⁴, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고, 단, 많아야 R², R³중의 오직 하나가 OH, OCH₃, 또는 OC₂H₅이고;

R⁷, R⁸, R⁹은 독립적으로 H, CH₃ _, C₂H₅, C(O)R¹⁴, 또는 CO₂R¹⁵이거나;

R⁷ 및 R⁸ 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 카보닐기를 구성하거나;

OR⁸R¹은 함께 시클릭 에스테르를 형성하며;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³은 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이고, 각 알킬기는 임의로 OH 또는 OCH₃ 치환체를 가지고;

R¹⁴는 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 또는 페닐이며;

R¹⁵는 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 벤질, 또는 페닐이다.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 대하여:

R¹은 C₂H₅, C0₂R, 또는 CH₂0R⁴이고;

R은 H, Na⁺, NH₄ ⁺, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, 또는 i-C₃H₇이며;

R⁴는 H, COCH₃, 또는 CH₃이고;

R⁷, R⁸, R⁹는 독립적으로 H, CH₃, CH₃CO이거나;

R⁷ 및 R⁸ 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 카보닐기를 구성하거나;

OR⁸R¹이 함께 시클릭 에스테르를 형성하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 배열을 갖는 방법:
제 1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 배열을 갖는 방법:
제 3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 포도막염의 치료에 사용되는 방법.
제 3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 건성안의 치료에 사용되는 방법.
제 5항에 있어서, 상기 화합물은:

로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 화합물은:

로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
제 5항에 있어서, 제약학적으로 유효한 양은 0.1-1%(w/v)인 방법.
제 6항에 있어서, 제약학적으로 유효한 양은 0.00003-0.001%(w/v)인 방법.
제 9항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체는 계면활성제; 강장 제(tonicity); 완충제; 보존제; 공용매; 및 점도형성제로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 방법.
제 10항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체는 계면활성제; 강장제; 완충제; 보존제; 공용매; 및 점도형성제로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 방법.