MXPA06013170A - Metodo para tratar trastornos de queratoconjuntivitis seca y uveitis. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso topico de acido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y sus analogos para el tratamiento de trastornos de queratoconjuntivitis seca y uveitis.

Description

MÉTODO PARA TRATAR TRASTORNOS DE QUERATOCONJUNTIVITIS SECA Y UVEITIS La presente invención se relaciona con el tratamiento de trastornos de queratoconjuntivitis seca, en particular, la presente invención se relaciona con el uso del ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y sus análogos para tratar queratoconjuntivitis seca y uveítis en mamíferos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La queratoconjuntivitis seca es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de Norteamericanos cada año. La enfermedad está ampliamente diseminada particularmente entre mujeres postmenopáusicas debido a cambios hormonales después del cese del período de fertilidad. La queratoconjuntivitis seca puede afectar a un individuo, con gravedad variable. En casos ligeros, un paciente puede experimentar bochornos, sensación de sequedad e irritación persistente tal como la que es causada frecuentemente por cuerpos pequeños que se alojan entre el párpado y la superficie del ojo. En casos graves la visión puede dañarse sustancialmente. Otras enfermedades tales como la enfermedad de Sjogren y el penfigoide cicatricial manifiestan complicaciones de queratoconjuntivitis seca. Aunque parece que la queratoconjuntivitis seca puede resultar de numerosas causas patogénicos no relacionadas, todas las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es la ruptura de la película lagrimal preocular lo que resulta en deshidratación de la superficie exterior expuesta y muchos de los síntomas indicados antes (Lemp, Report of the National Eye Institute/lndustry Workshop on Clinical Triáis in Dry Eyes, The CLAQ Journal, volumen 21 , número 4, páginas 221 -231 (1995)). Los médicos han llevado a cabo diversas soluciones para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca. Una solución común ha sido suplementaria estabilizar la película lagrimal ocular utilizando las denominadas lágrimas artificiales que se instilan durante el día. Otras soluciones incluyen el uso de insertos oculares que proporcionan un sustituto de lágrimas o estimulación para la producción endógena de lágrimas. Los ejemplos de la solución por sustitución de lágrimas incluyen el uso de soluciones salinas isotónicas amortiguadas, soluciones acuosas que contienen polímeros hidrosolubles que vuelven a las soluciones más viscosas y por lo tanto son eliminadas con menos facilidad del ojo. La reconstitución de las lágrimas también se ha intentado al proporcionar uno o más componentes de la película lagrimal tales como fosfolípidos y aceites. Se ha demostrado que las composiciones fosfolipídicas son útiles para tratar la queratoconjuntivitis seca, véase por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas 145-49 (1998); and Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmoloqy, volumen 1 16(7), páginas 849-52 (1998). Los ejemplos de composiciones fosfolipídicas para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,131 ,651 (Shah et al.), 4,370,325 (Packman), 4,409,205 (Shively), 4,744,980 y 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.), 5,278,151 (Korb et al.), 5,294,607 (Glonek et al.), 5,371 ,108 (Korb et al.) y 5,578,586 (Glonek et al.). La Patente de E.U.A. No. 5,174,988 (Mautone et al.) describe sistemas de suministro de medicamento fosfolipídico que involucran fosfolípidos, propelentes y una sustancia activa. Otra solución involucra el suministro de sustancias lubricantes en vez de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 4,818,537 (Guo) describe el uso de una composición lubricante basada en liposomas, y la Patente de E.U.A. No. 5,800,807 (Hu et al.) describe composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar queratoconjuntivitis seca. Aunque estas soluciones han tenido cierto éxito, no obstante aún permanecen los problemas en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca. El uso de lágrimas de sustitución, aunque temporalmente eficaz, generalmente requiere la aplicación repetida durante el curso de horas de vigilia del paciente. No es raro que un paciente tenga que aplicar la solución de lágrimas artificiales de diez a veinte veces durante el día. Dicho tratamiento no sólo es problemático y consume tiempo sino que también es potencialmente muy costoso. Los síntomas transitorios de queratoconjuntivitis seca asociada con cirugía refractaria se han reportado que en algunos casos duran de seis semanas a seis meses o más, después de la cirugía.

Además de los esfuerzos dirigidos principalmente al alivio de síntomas relacionados con la queratoconjuntivitis seca, también se han buscado métodos y composiciones dirigidas al tratamiento de la condición de la queratoconjuntivitis seca. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,041 ,434 (Lubkin) describe el uso de esteroides sexuales tales como estrógenos conjugados para tratar condiciones de queratoconjuntivitis seca en mujeres postmenopáusica; la Patente de E.U.A. No. 5,290,572 (MacKeen) describe el uso de composiciones ion calcio finamente divididas para estimular la producción preocular de la película lagrimal; y la Patente de E.U.A. No. 4,966,773 (Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de uno o más retinoides para normalización del tejido ocular. Algunos reportes recientes de la literatura científica sugieren que los pacientes que padecen del síndrome de queratoconjuntivitis seca presentan de manera desproporcionada signos característicos de inflamación excesiva en tejidos oculares relevantes, tal como las glándulas lagrimales y las glándulas de Meibomio. Se ha descrito el uso de diversos compuestos para tratar a pacientes con queratoconjuntivitis seca tales como esteroides [por ejemplo la Patente de E.U.A. No. 5,958,912; Marsh, et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren síndrome, Ophthalmoloqv, 106(4); 811-816 (1999); Pflugfelder, et. al. Patente de E.U.A. No. 6,153,607], inhibidores de liberación de citocina [Yanni, J.M.; et. al. WO 0003705 A1 ), ciclosporina A [Tauber, J. Adv. Exp. Med, Biol.. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969] y 15-HETE (Yanni et. al., Patente de E.U.A. No. 5,696,166). La uveítis es una condición inflamatoria intraocular que habitualmente está limitada a las estructuras oculares anteriores y que se puede manejar con corticosteroides tópicos. El procedimiento inflamatorio se puede extender detrás del cristalino para afectar la parte plana, la cavidad vitrea, la coroides y la retina. Estas manifestaciones intermedias y posteriores son relativamente raras pero contribuyen de manera desproporcionada a la morbilidad visual y presentan dificultades terapéuticas graves. Los corticosteroides sistémicos constituyen el tratamiento de elección para la mayor parte de las uveítis que hacen peligrar la vista. Su uso a largo plazo está limitado por efectos adversos universales y debilitantes. Los medicamentos de segunda línea que permiten reducción en el uso de esteroides tales como la ciclosporina y azatioprina, proporcionan soluciones alternativas. Desafortunadamente, su uso con frecuencia está limitado por un intervalo terapéutico estrecho y efectos secundarios adversos significativos. Lee et. al han descrito que los compuestos 1 y 2 inhiben la quimiotaxis de neutrófilos inducida por LTB4 de manera tan potente como lipoxina A [Lee et. al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991 , 180(3), 1416-21]. Se ha informado que la lipoxina A4 y ciertos análogos de la misma son agentes antiinflamatorios (véase, por ejemplo, Serhan et. al., Patente de E.U.A. No. 5,441 ,951 ). Se ha afirmado que ciertos análogos de lipoxina sirven para tratar queratoconjuntivitis seca (Gamache et. al., Patente de E.U.A. No. 6,645,978 B1 ). Sin embargo, hasta nuestro mejor conocimiento, ninguno de los compuestos de la presente invención ha sido descrito para tratar queratoconjuntivitis seca o uveítis.

OH OH 1 2 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con método para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca y uveítis. De acuerdo con los métodos de la presente invención, se administra a un paciente ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico o un análogo del mismo. El ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico o un análogo del mismo preferiblemente se administra en una composición oftálmica dosificada tópicamente al ojo del paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique de otra manera, todas las cantidades constitutivas se presentan en una base % (peso/volumen).

De acuerdo con los métodos de la presente invención, una composición que comprende un compuesto de fórmula I se administra por vía tópica a un mamífero que la necesite: ÓR° I en donde: R1 es C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4, o CH2NR5R6, en donde: R es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo; o R es una sal carboxilato de fórmula CO2"R+, en donde R+ es Li+, Na+, K+, o una porción amonio de fórmula +NR10R11R12R13; R2, R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, OH, OCH3, u OC2H5, con la condición de que la mayor parte únicamente uno de R1 o R3 es OH, OCH3 u OC2H5; R4 es H, C(O)R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo; R5 y R6 son independientemente H, C(O)R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, OH, OCH3 u OC2H5 con la condición de que en la mayor parte, únicamente uno de R2 o R3 sea OH, OCH3, u OC2H5; R7, R8 y R9 son independientemente H, CH3, C2H5, C(0)R14 u CO2R15; o R7 y R8 o R8 y R9 juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), y de esta manera se forma un carbonato cíclico; u OR8R1 juntos forman un éster cíclico (una lactona); R10-R13 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo alquilo opcionalmente tiene un sustituyente OH u OCH3; R14 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo; y indica que el sustituyente OR9 puede estar colocado para proporcionar la configuración absoluta R o S: Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que: R1 es C2H5, CO2R, o CH2OR4; R es H, Na+, NH4+, CH3, C2H5, n-C3H7, O /-C3H7; R4 es H, COCH3 o CH3; y R7, R8, R9 son independientemente H, CH3 CH3CO; o R7 y R8 o R8 y R9 juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), y de esta manera se forma un carbonato cíclico; u OR8R1 juntos forman un éster cíclico (una lactona). Los compuestos especialmente preferidos son los compuestos 1 y 2. El compuesto 1 de fórmula I está disponible comercialmente de Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA. Se pueden preparar otros compuestos de fórmula I como se indica en Lee et. al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991 , 180(3), 1416-21.

OH OH EJEMPLO 1 Efecto protector del compuesto 1 en el modelo en conejo de queratoconjuntivitis seca Se evalúa el compuesto 1 en el modelo de conejo de queratoconjuntivitis seca. Se distribuyen aleatoriamente conejos blancos New Zealand (de aproximadamente 2.5 kg; que se obtienen de Myrtle Rabbitry, thompson Station, TN) y se les dosifica tópicamente dos veces al día ya sea con 50 µl del compuesto 1 formulado en 0.064%/BSSMR en concentraciones de 1 , 10 o 100 µM o con 0.064 %/BSS R como vehículo. Después de 24 h se anestesia a los conejos por administración subcutánea de 30 mg/kg de clorhidrato de cetamina y 6 mg/kg de xilacina, y cada conejo recibe inyecciones bilaterales de conconavilina A (ConA) (300 µg/30 µg) o 30 µm de solución salina. Se inicia la desecación un día después de inyección en la glándula lagrimal al colocar a animales concientes en una cámara ambiental (20-30% de humedad, 75°C). Después de 72 horas de exposición al ambiente, a los animales se les determina para tinción de la córnea por exposición de la córnea al colorante azul de metileno; menos tinción indica menos daño a la córnea. Se anestesia a los conejos por administración subcutánea de 30 mg/kg de clorhidrato de cetamina y 6 mg/kg de xilacina. Se colocan las suturas en cada párpado superior e inferior y se levantan para formar un receptáculo de córnea/conjuntiva. Se agrega en este recipiente el colorante azul de metileno (1 ml, 1 % en agua destilada) durante 5 minutos y se elimina el exceso por lavado con 200 ml de BSSMR. El ojo contrario se tiñe utilizando el mismo procedimiento. A los conejos se les mata inmediatamente después del procedimiento de teñido y se extirpan los ojos. Se aislan las córneas y una perforación de 9.5 mm de la córnea se coloca durante la noche en 2 ml de acetona/sulfato de sodio saturado. Se determina espectrofotométricamente la concentración del colorante extraído al medir su absorbancia a ? = 660 nanómetros (A660). Se calcula el porcentaje de inhibición como {1 -[(A660de| artículo de prueba-A660Normal)/(A660BSS " A660N?rmal)]} X 100, ßn donde A660artícuio de prueba es la absorbancia del colorante a partir de los ojos a los que se les ha inyectado ConA dosificada con el compuesto 1 , A660N?rmai es la absorbancia del colorante de ojos a los que se les ha inyectado solución salina y A660Bss es la absorbancia del colorante en ojos a los que se les ha inyectado con A dosificado con etanol 0.064%/vehículo de solución BSSMR. Un porcentaje mayor de inhibición de tinción indica más protección de la córnea al daño. Se evaluó un segundo grupo de animales para determinar la calidad de la película lagrimal al medir el tiempo de ruptura del lagrimal de cada animal (TBUT). Utilizando el mismo protocolo experimental que en lo anterior para inducir daño ocular en el conejo, se determina diariamente TBUT al instilar 5 µl de fluoresceína de sodio en el fondo de saco y al cerrar manualmente los párpados para distribuir la fluoresceína dentro de la película lagrimal. Bajo una observación con una lámpara de ranura, el ojo se mantiene abierto y se registra el tiempo en el cual aparecen uno o más puntos negros o estrías en la película lagrimal precomeal. Se mata a los conejos 3 días después de la inyección de ConA. Valores de TBUT mayores indican una mejor calidad de la película lagrimal y una protección mayor de daño ocular. Los datos de TBUT se expresan como porcentaje de valores iniciales, en donde el valor inicial de TBUT es el que se observa para ojos tratados con vehículo e inyectados con solución salina.

En el cuadro 1 a continuación se presenta el porcentaje de inhibición de la tinción de córnea y los datos de TBUT, con un tratamiento con 15S-HETE (Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA) de ojos inyectados con ConA se utilizaron como un control positivo.

CUADRO 1 Efecto del compuesto 1 en el daño ocular en conejos, inducido por inyección de ConA en la glándula lagrimal seguido por desecado Compuesto Concentración Porcentaje de TBUT, Porcentaje de (µM) inhibición de la los valores iniciales, tinción de la ± S.D. córnea ± S.D.a 15S-HETE 1 77 + 18° 54 ± 21ü 1 1 75 ± 12b 67 ± 17b 1 10 54 ± 9b c 45 ± 17b 1 100 38 ± 34b c 51 ± 18b S.D. = Desviación estándar, bp<0.01 (prueba t de Dunnett) comparado con el vehículo cp<0.01 (prueba t de Dunnett) en comparación con 15S-HETE.

EJEMPLO 2 Efecto protector del compuesto 1 en un modelo en rata de uveítis Se evalúa el compuesto 1 para determinar su capacidad para suprimir la entrada de neutrófilos en el ojo de rata en un modelo de uveítis inducida por endotoxina. Se prepara el compuesto a concentraciones de 0.01 %, 0.1 %, 1.0% peso/volumen en un vehículo de suspensión oftálmico y la dexametasona (Sigma-Aldrich Company, St. Louis, MO) formulada en el mismo vehículo sirve como compuesto de referencia. Se induce uveítis por inyección subplantar de endotoxina (200 µg en 0.1 ml de solución salina) en la planta de la pata posterior derecha de ratas Lewis hembra (5/grupo). Una cantidad de 5 µl del compuesto de prueba del vehículo se administra tópicamente a cada ojo de los animales experimentales en el momento de inyección de endotoxina y nuevamente 4 horas después. A las veinticuatro horas después de la inyección de endotoxina se mata a los animales por inhalación de CO2 y se determina indirectamente el contenido total ocular de neutrófilos (PMN) por determinación de la actividad de mieloperoxidasa. El contenido ocular de PMN en cada grupo después se compara con el observado en el grupo tratado con vehículo utilizando la prueba de la t de Dunnett. En el cuadro 2 a continuación se muestran los resultados.

CUADRO 2 Efecto del compuesto 1 en uveítis inducida por endotoxina en ratas después de administración ocular tópica Compuesto Concentración Mieloperoxidasa Porcentaje de (% peso/volumen) (µM/min/100 mg (x ± inhibición estándar) Vehículo de — 164 ± 46 ~ Carbopol 1 0.01 143 ± 64 13 0.1 161 ± 37 2 1.0 97 ± 35 41 * Dexametasona 0.1 15 ± 7 91 * * p<0.01 , prueba de la t de Dunnett. De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto de fórmula I se administra en un portador farmacéuticamente aceptable para administración oftálmica tópica. Las composiciones se formulan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Las composiciones pueden contener más de un compuesto de fórmula I. Adicionalmente, las composiciones pueden contener un segundo medicamento además del compuesto de fórmula I. Las composiciones de la presente invención contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Como se utiliza en la presente, "una cantidad farmacéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para reducir o eliminar uveítis o síntomas de queratoconjuntivitis seca. Generalmente, las composiciones de la presente invención contendrán desde 0.00001 a 0.01 % de un compuesto de fórmula I para tratar queratoconjuntivitis seca y de 0.01 % a 3% de un compuesto de fórmula 1 para tratar uveítis. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención contendrán desde 0.00003 hasta 0.001 % de un compuesto de fórmula I para tratar queratoconjuntivitis seca, y de 0.1 % a 1 % de un compuesto de fórmula I para tratar uveítis. Las composiciones administradas de acuerdo con la presente invención también pueden incluir diversos ingredientes adicionales que incluyen pero que no se limitan a tensioactivos, agentes de tonicidad, amortiguadores, conservadores, cosolventes y agentes que acumulan viscosidad. Se pueden utilizar diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente a la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden agregar a la composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará, en base en el agente particular que se va a agregar. No obstante, en general, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para provocar que al composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente de aproximadamente 150 - 450 mOsm, preferiblemente 250 - 350 mOsm). Se puede agregar a las composiciones un sistema amortiguador apropiado (por ejemplo fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) para evitar el desplazamiento de pH bajo condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará en base en el agente que se utilice. No obstante, de manera preferible, el amortiguador se seleccionará para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 5.5 - 8. Se conocen en la técnica otros compuestos diseñados para lubricar, "humedecer" aproximar a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar en la acumulación de lágrimas naturales o proporcionar de alguna otra manera alivio temporal a los síntomas y condiciones de queratoconjuntivitis seca cuando se realiza la administración ocular, y se pueden incluir en las composiciones de la presente invención. Tales compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol, polioles poliméricos tales como polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como dextrano 70; proteínas hidrosolubles tales como gelatina y polímeros de vinilo tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros tales como 934P, carbómero 941 , carbómero 940, carbómero 974P. Los productos oftálmicos tópicos típicamente se empacan en forma de dosis múltiples. Típicamente se requieren conservadores para evitar la contaminación microbiana durante su uso. Los conservadores adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol fenil etílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuatemio-1 u otros agentes conocidos por los agentes en la técnica. Tales conservadores típicamente se utilizan en una concentración de 0.001 a 1.0% peso/volumen. Las composiciones de dosis unitarias de la presente invención serán estériles pero típicamente no contendrán un conservador y permanecerán sin conservador. Generalmente se administrarán 1-2 gotas de dichas composiciones una vez a muchas veces al día. Las formulaciones de gotas oculares representativas se proporcionan a continuación en el ejemplo 3 para tratar queratoconjuntivitis seca en el ejemplo 4 para tratar uveítis.

EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 Esta invención se ha descrito con referencia a algunas modalidades preferidas; no obstante, debe entenderse que puede estar constituida en otras formas específicas o variaciones de las mismas sin apartarse de sus características especiales o esenciales. Las modalidades descritas en lo anterior por lo tanto se consideran como ilustrativas en todos los aspectos y no limitantes, el alcance de la invención está indicado por las reivindicaciones anexas en vez de por la descripción precedente.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I:

I en donde: R1 es C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4, o CH2NR5R6, en donde: R es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo; o R1 es una sal carboxilato de fórmula CO2"R+, en donde R+ es Li+, Na+, K+, o una porción amonio de fórmula +NR10R11R12R13; R2, R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, OH, OCH3, u OC2H5, con la condición de que la mayor parte únicamente uno de R1 o R3 es OH, OCH3 u OC2H5; R4 es H, C(O)R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo; R5 y R6 son independientemente H, C(O)R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo, OH, OCH3 u OC2H5 con la condición de que en la mayor parte, únicamente uno de R5 o R6 sea OH, OCH3, u OC2H5; R7, R8 y R9 son independientemente H, CH3, C2H5, C(O)R14 u CO2R15; o R7 y R8 o R8 y R9 juntos constituyen un grupo carbonilo; u OR8R1 juntos forman un éster cíclico; R10, R11, R12, R13 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo alquilo opcionalmente tiene un sustituyente OH u OCH3; R14 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo y; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca o uveítis en un mamífero. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I: R1 es C2H5, CO2R, o CH2OR4; R es H, Na+, NH +, CH3, C2H5, p-C3H7, o /'-C3H7; R4 es H, COCH3 o CH3; y R7, R8 y R9 son independientemente H, CH3 CH3CO; o R7 y R8 o R8 y R9 juntos constituyen un grupo carbonilo; u OR8R1 juntos forman un éster cíclico.

3.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula I tiene la configuración:

4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I tiene la configuración: ÓR°

5.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde se usa un compuesto de fórmula I para tratar uveítis.

6.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde se usa un compuesto de fórmula I para tratar queratoconjuntivitis seca.

7.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

8.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

9.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde la cantidad del compuesto de fórmula I en el medicamento es de 0.1 a 1 % (peso/volumen).

10.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde la cantidad del compuesto de fórmula I en el medicamento es de 0.00003 a 0.001 % (peso/volumen).

11.- El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el portador farmacéuticamente aceptable comprende uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos; agentes de tonicidad; amortiguadores; conservadores; cosolventes y agentes que acumulan viscosidad.

12.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el portador farmacéuticamente aceptable comprende uno o más ingredientes que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos; agentes de tonicidad; amortiguadores; conservadores; cosolventes y agentes que acumulan viscosidad.