CN100522147C - 5,6,7-三羟基庚酸及其类似物在制备治疗干眼病和眼色素层炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

公开了5，6，7-三羟基庚酸和类似物用于治疗干眼病和眼色素层炎的局部使用的用途。

Description

5，6，7-三羟基庚酸及其类似物在制备治疗干眼病和眼色素层炎药物中的应用
本发明涉及干眼病的治疗。特别地，本发明涉及5，6，7-三羟基庚酸和它的类似物在哺乳动物中治疗干眼和眼色素层炎的用途。
背景技术
干眼病，通用名为干燥性角结膜炎，是一种每年侵袭数百万美国人的常见眼科疾病。由于生育能力停止后出现激素改变，该病症在绝经后女性中特别普遍。干眼病以不同的严重程度困扰患者。在轻症病例中，患者会经历烧灼感、干燥感和例如通常由眼睑和眼表面之间的小物体引起的持续刺激。在重症病例中，可严重损害视力。其它疾病如干燥综合征和瘢痕性类天疱疮出现干眼病并发症。
尽管似乎干眼病可由多种不相关的致病因素引起，然而所有并发症均表现出一个共同的结果，即眼前部泪膜的破坏，其导致暴露的外表面失水以及以上所述的多种症状(Lemp，国家眼科研究所/工业研讨会关于干眼病临床试验的报告，The CLAO Journal，第21卷，第4期，221-231页(1995))。
医师已经采取多种方法来治疗干眼病。一种常规的方法是全天滴加所谓的人工泪液来补充和稳定眼的泪膜。其它方法包括使用可提供泪液替代物或刺激内源性泪液产生的眼植入剂。
泪液替代方法的实例包括使用缓冲的等张盐水溶液、含有水溶性聚合物的水溶液，所述的聚合物使溶液变得更粘稠，从而更不易从眼中流出。还尝试了通过提供一种或多种泪膜组分如磷脂和油来进行泪膜重构。已经证明磷脂组合物可用于治疗干眼病；参见例如McCulley和Shine，泪膜结构和干眼病，Contactologia，第20卷(4)，145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，与睑板腺分泌极性脂质异常有关的干燥性角结膜炎，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，849-52页(1998)。用于治疗干眼病的磷脂组合物的实例公开于美国专利US 4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中。美国专利US 5,174,988(Mautone等)公开了含有磷脂、抛射剂和活性物质的磷脂药物递送系统。
另一种方法包括提供润滑物质来替代人工泪液。例如，美国专利US4,818,537(Guo)公开了一种基于脂质体的润滑组合物的用途，美国专利US5,800,807(Hu等)公开了用于治疗干眼病的含甘油和丙二醇的组合物。
尽管这些方法已经取得了一些成功，然而在干眼病治疗中仍然存在问题。使用泪液替代物虽然暂时有效，但通常需要在患者清醒时反复应用。要求患者在一天中使用人工泪液10至20次是很常见的。这种方式不仅麻烦费时，而且可能非常昂贵。已经报道，在一些病例中，与屈光手术有关的暂时性干眼病症状在术后持续6周至6个月或更长时间。
除了主要致力于缓解与干眼病相关的症状外，还一直在寻找用于治疗干眼病的方法和组合物。例如，美国专利US 5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇如轭合雌激素用于治疗绝经后女性的干眼病的用途；美国专利US5,290,572(MacKeen)公开了细粒钙离子组合物用于刺激眼前部泪膜产生的用途；以及美国专利US 4,966,773(Gressel等)公开了一种或多种类视色素的微细颗粒用于使眼组织正常化的用途。
一些最近的文献报道称患有干眼综合征的患者在相关眼组织如泪腺和睑板腺中不相称地出现过度炎症的特征。已经公开了多种化合物用于治疗干眼病患者的用途，如类固醇[例如美国专利US 5,958,912；Marsh等，在于燥综合征中用于干燥性角结膜炎的不含防腐剂的甲基氢化泼尼松局部治疗，Ophthalmology，106(4)：811-816(1999)；Pflugfelder等，美国专利US6,153,607]、细胞因子释放抑制剂(Yanni，J.M等，WO 0003705A1)、环孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(泪腺、泪膜和干眼综合征2)，969]和15-HETE(Yanni等，美国专利US 5,696,166)。
眼色素层炎是眼球内的炎症病症，其通常被限于前眼结构，并可用局部使用的皮质类固醇进行处理。炎症过程可在晶状体后延伸从而影响睫状环、玻璃体腔、脉络膜和视网膜。这些中部和后部的临床表现相对不常发生，但不成比例地促成了视觉发病率并呈现严重的治疗困难。系统使用的皮质类固醇构成大多数威胁视力的眼色素层炎的一线治疗。它们的长期使用由于普遍和致人虚弱的不良反应而受到限制。可降低类固醇使用的二线活性剂如环孢素和硫唑嘌呤提供了可选择的方法。不幸的是它们的使用经常受到窄的治疗窗和显著的不良反应的限制。
Lee等人已经公开了化合物1和2抑制LTB4诱导的中性粒细胞趋化性与脂氧素A4一样强效[Lee等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 1991，180(3)，1416-21]。已经报道脂氧素A4及其某些类似物可作为抗炎剂(参阅如Serhan等人，美国专利号5,441,951)。某些脂氧素类似物已被要求了治疗干眼的权利要求(Gamache等人，美国专利No.6,645,978 B1)。但在我们了解的知识的最大范围之内，尚没有本发明的化合物用于治疗干眼或眼色素层炎的描述。
Figure C200580015404D00051
发明概述
本发明涉及干眼和眼色素层炎的治疗方法。根据本发明的方法，给患者施用5，6，7-三羟基庚酸或类似物。5，6，7-三羟基庚酸或类似物优选在眼组合物中以局部给药的形式施用于患者的眼睛。
发明详述
除非另有说明，所有组分的量以％(w/v)表示。
根据本发明的方法，给需要其的哺乳动物局部施用包含式I化合物的组合物：
Figure C200580015404D00052
其中
R1为C2H5、CO2R、CONR2R3、CH2OR4或CH2NR5R6，其中：R为H、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基或苯基；或R1为式CO2 -R+的羧酸盐，其中R+为Li+、Na+、K+或式+NR10R11R12R13的铵离子部分；
R2、R3独立地是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，条件是R2、R3中最多只有一个为OH、OCH3或OC2H5；
R4是H、C(O)R14、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基或苯基；
R5、R6独立地是H、C(O)R14、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，条件是R5、R6中最多只有一个为OH、OCH3或OC2H5；
R7、R8、R9独立地是H、CH3、C2H5、C(O)R14或CO2R15；
或R7和R8或R8和R9共同构成羰基(C＝O)，从而形成环状碳酸酯；
或OR8R1共同形成环状酯(内酯)；
R10-R13独立地是H或C1-6烷基，各烷基任选具有OH或OCH3取代基；
R14为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基或苯基；
R15为C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基或苯基；且
Figure C200580015404D0006142516QIETU
表示OR9取代基可以是R或S绝对构型：
或
Figure C200580015404D00062
优选的式I化合物为如下定义的那些，其中：
R1是C2H5、CO2R或CH2OR4；
R是H、Na+、NH4 +、CH3、C2H5、正-C3H7或异-C3H7；
R4是H、COCH3或CH3；且
R7、R8、R9独立地是H、CH3、CH3CO；
或R7和R8或R8和R9共同构成羰基(C＝O)，从而形成环状碳酸酯；
或OR8R1共同形成环状酯(内酯)。
特别优选的是化合物1和2。具有式I结构的化合物1可购自BiomolResearch Laboratories，Plymouth Meeting，PA。具有式I结构的其它化合物可用如Lee等人在Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 1991，180(3)，1416-21中详述的方法进行制备。
Figure C200580015404D00071
实施例1：化合物1在干眼家兔模型中的保护作用。
在干眼家兔模型中评价化合物1。随机取将新西兰白家兔(约2.5kg；从TN，Thompson Station的Myrtle’s养兔场获得)，用在0.064％/BBS
Figure C200580015404D0007142609QIETU
中配制的1、10或100μM的50μl的化合物1，或用0.064％/BBS
Figure C200580015404D0007142609QIETU
溶媒每日两次局部给药。在24小时后，通过皮下施用盐酸氯胺酮(30mg/kg)和赛拉嗪(6mg/kg)将家兔麻醉，每只家兔两侧注射Conconavilin A(ConA)(300μg/30μl)或盐水(30μl)。通过将清醒动物置于环境室(20-30％湿度，75℃)，在泪腺注射后一天时开始干燥。在暴露于环境72小时后，通过将角膜暴露于染料亚甲蓝对动物的角膜染色进行评价；较浅的染色表示对角膜的损伤较轻。皮下施用盐酸氯胺酮(30mg/kg)和赛拉嗪(6mg/kg)将家兔麻醉。将各上下眼睑缝合，提起缝线形成角膜/结膜杯。将亚甲蓝染料(1mL，1％蒸馏水溶液)加至杯中5分钟，超出部分用200mL BBS
Figure C200580015404D0007142609QIETU
冲洗除去。然后，对侧眼睛采用相同方法进行染色。染色操作后立即将家兔处以安乐死，取出眼睛。分离角膜，将角膜取9.5mm钻取物在2mL丙酮/饱和硫酸钠(7:3v/v)中放置过夜。测定在λ＝660纳米处的吸光度(A660)，通过分光光度法确定所提取的染料的浓度。计算抑制百分数为{1-[(A660实验项-A660正 常)/(A660BSS-A660正常)]}×100，其中A660实验项是来自于给予化合物1的注射ConA的眼睛中染料的吸光度，A660正常是来自于注射盐水的眼睛中染料的吸光度，A660BSS是给予0.064％乙醇/BSS
Figure C200580015404D0007142609QIETU
溶液溶煤的注射ConA的眼睛中染料的吸光度。染色较高的抑制百分数表示防止角膜损伤的保护较多。
通过测定每一动物的泪液破裂时间(TBUT)，对第二组动物进行泪液膜质量的评价。采用与上述相同的诱导家兔眼损伤的实验方案，通过将5μl荧光素钠滴入盲管(cul de sac)并用手眨动眼睑使得荧光素在泪液膜内分布每天测定TBUT。在裂隙灯观察下，保持眼睛睁开，记录在角膜前泪液膜出现一个或多个黑点或条纹的时间。家兔在ConA注射后3天时处以安乐死。较高TBUT值表示泪液膜质量较好且防止眼损伤的保护较多。TBUT数据以基线的百分数表示，基线TBUT由注射盐水注射的用溶媒处理的眼观察得到。
角膜染色的抑制百分数和TBUT数据列于下表1，对注射ConA的眼用15S-HETE(Biomol Research Laboratories，Plymouth Meeting，PA)进行的处理用作阳性对照。
表1.化合物1在家兔泪腺注射ConA后并干燥诱导的眼损伤中的作用
Figure C200580015404D00081
aS.D.＝标准偏差。b与溶媒比较p<0.01(Dunnett’s t检验)。
c与15S-HETE比较p<0.01(Dunnett’s t检验)。
实施例2：化合物1在眼色素层炎大鼠模型中的保护作用
在内毒素诱发的眼色素层炎模型中评价了化合物1抑制中性粒细胞流入大鼠眼睛的能力。在眼用混悬溶媒中配制0.01％、0.1％、1.0％w/v的该化合物，在相同溶媒中配制的地塞米松(Sigma-Aldrich公司，St.Louis，MO)作为参比化合物。通过在雌性Lewis大鼠(5只/组)的右后爪足底下注射内毒素(200μg在0.1mL盐水中)诱导眼色素层炎。在内毒素注射的时间内给实验动物的每只眼睛局部施用在溶媒(5μL)中的实验化合物，4小时后在此施用。在内毒素注射后24小时，将动物用CO2吸入法处死。通过测定髓过氧化物酶活性间接评价眼中性粒细胞(PMN)总含量。然后使用Dunnet’s t检验，将在各组中眼PMN含量与溶媒处理组所观察的结果进行比较。结果示于下表2。
表2.化合物1局部施用于大鼠后对内毒素诱发的眼色素层炎的作用
Figure C200580015404D00091
＊p<0.01，Dunnett’s t检验。
根据本发明的方法，式I化合物在用于局部施用于眼的可药用载体中被施用。根据本领域已知的方法配制组合物。该组合物可含有一种以上的式I化合物。此外，该组合物可包含第二种与式I化合物不同的药物。
本发明组合物包含药物有效量的式I化合物。如本文所用的“药物有效量”表示足以减轻或消除眼色素层炎或干眼综合征的量。通常，本发明组合物包含用于治疗干眼的0.00001至0.01％的式I化合物，和用于治疗眼色素层炎的0.01％至3％的式I化合物。优选本发明的组合物包含用于治疗干眼的0.00003至0.001％的式I化合物，和用于治疗眼色素层炎的0.1％至1％的式I化合物。
本发明所施用的组合物还可包含各种其它成分，所述其它成分包括但不局限于表面活性剂、张力调节剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂和粘度构建剂(viscosity building agent)。
可采用多种张力剂以调节组合物的张力，优选采用天然泪液含有的那些用于眼科组合物。例如，可向组合物中加入氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖和/或甘露醇至近似于生理张力。张力调节剂的量根据所加入的具体张力调节剂变化。然而，通常组合物中张力调节剂的量应足以使最终组合物具有眼可接受的渗透压(通常为约150-450mOsm，优选250-350mOsm)。
可向组合物中加入适宜的缓冲体系(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)以防止pH在储藏条件下漂移。具体浓度根据所用的缓冲剂而变化。然而，优选选择可将目标pH维持在pH5.5-8范围内的缓冲剂。
设计用于眼部施用后润滑、“湿润”眼睛、使粘度近似于内源性泪液、有助于天然泪液的构建或暂时缓解干眼病症状和病情的其它化合物是本领域公知的，可以包括在本发明的组合物中。所述化合物可增加组合物的粘度，其包括但不局限于：单体多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，例如聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(“HPC”)、右旋糖酐如右旋糖酐70；水溶性蛋白，例如明胶；以及乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮和卡波姆例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P。
局部眼用制品通常被包装成多剂量形式。需要添加防腐剂以防止使用过程中的微生物污染。适宜的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯代丁醇、溴化苄基十二烷基二甲铵(benzododecinium bromide)、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或本领域技术人员已知的其它防腐剂。所述防腐剂通常以0.001至1.0％w/v的浓度使用。本发明的单位剂量组合物是无菌的，但通常不含防腐剂且是未防腐的。
通常，所述组合物每天施用一次至多次，每次1-2滴。
在下文提供了代表性的滴眼剂处方，实施例3用于治疗干眼，实施例4用于治疗眼色素层炎。
实施例3
 
成分 浓度(％w/v)
式I化合物 0.00003-0.001
乙醇 0.03-0.2
硼酸 0.1-0.3
 
聚氧乙烯40硬脂酸酯 0.1
依地酸二钠 0.01
聚季铵盐-1 0.001
NaOH/HCl 适量至pH6-8
纯水 适量至100％
实施例4
 
成分 浓度(％w/v)
式I化合物 0.1-1.0
羟丙基甲基纤维素 0.1-0.5
右旋糖酐70 0.1
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
依地酸二钠 0.01
聚季铵盐-1 0.001-0.005
NaOH/HCl 适量至pH6-8
纯净水 适量至100％
已经根据某些优选实施方案对本发明进行了描述；然而应当理解的是，可不背离本发明的特定或基本特征而形成本发明的其它具体形式或变体。因此，上述实施方案被认为是在各个方面的举例说明，而非对本发明范围的限制，其中本发明的范围通过所附的权利要求而非上述说明来确定。

Claims (8)

1.化合物1在制备用于在哺乳动物中治疗干眼或眼色素层炎的药物中的用途，
Figure C200580015404C00021
2.权利要求1的用途，其中的药物用于治疗眼色素层炎。
3.权利要求1的用途，其中的药物用于治疗干眼。
4.权利要求2的用途，其中药物有效量为0.1至1％w/v。
5.权利要求3的用途，其中药物有效量为0.00003至0.001％w/v。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中药物是局部施用于眼的形式。
7.权利要求1-5中任一项的用途，其中药物还含有可药用载体。
8.权利要求7的用途，其中可药用载体包括一种或多种选自表面活性剂、张力调节剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂和粘度构建剂的成分。
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