KR20060130197A - 뼈 복원용 조성물 및 이의 제조 및 사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 재생을 유도하는 손상된 뼈 사이의 배치용 또는 뼈 공백 내의 배치용의 삽입식 겔 또는 페이스트를 제조하는 개선된 방법, 및 이에 따라 제조된 조성물에 관한 것이다. 특히, 미네랄, 세라믹 또는 가공된 뼈 입자를 물, 염수 또는 기타 용액에 노출됨에 따라 습윤성 겔을 형성하는, 천연 또는 합성 중합체 물질일 수 있는 고분자량 중합체 피복 물질로 피복한다. 저장 시, 조성물은 과립 및 무수 형태이지만, 용이하게 침윤된다. 사용 시, 물질은 격렬한 혼합의 필요 없이 단순히 물 또는 기타 의학적으로 허용가능한 용액을 첨가함으로써 점성의 가단성 페이스트로 재구성된다. 당해 페이스트는 주사기로 전달하거나 수동으로 침착시킬 수 있으며, 세척 또는 중력 유도 흐름에 의한 이동에 저항력을 가질 것이다.
뼈 복원, 생활성 입자, 페이스트, 겔, 탈염 뼈 기질, 고분자량 중합체

Description

뼈 복원용 조성물 및 이의 제조 및 사용방법{Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions}
정부 권리
무
관련 출원
본 출원은 미국 특허법 35 U.S.C. § 119 하에, 2004년 3월 2일자로 제출된 미국 가특허출원번호 제60/548,945호에 대한 우선권을 주장한다. 상기한 출원의 전체 내용은 이의 전문이 구체적으로 본원에 참조로 인용되어 있다.
배경기술
본 발명은 재생을 유도하는 손상된 뼈 사이의 배치용 또는 뼈 공백 내의 배치용의 삽입식 페이스트의 개선된 제조 방법, 및 당해 제조된 조성물에 관한 것이다. 특히, 소위 생활성 입자(BP)(bioactive particle)인 미네랄, 세라믹 또는 가공된 뼈 입자는 물, 염수, 자가 혈액, 혈청 또는 기타 의학적으로 허용가능한 용액으로 재구성하는 경우, 점성 겔을 형성할 수 있는 기질 물질(MM)(matrix material)로 피복된다. 당해 MM은 물, 염수 또는 기타 수성 용액에 노출시킴에 따라 습윤성 페이스트를 생산하는, 천연 또는 합성 중합체 물질일 수 있다. 저장 시, 당해 조 성물은 과립 및 무수 형태이지만, 재구성 중 용이하게 침윤될 것이다. 투여용 조성물을 제조하기 위해, 격렬한 혼합의 필요 없이 단지 물 또는 기타 의학적으로 허용가능한 용액을 첨가함으로써 물질을 점성의 가단성 페이스트로 재구성한다. 당해 페이스트는 주사기로 전달하거나 수동으로 침착시킬 수 있으며, 세척 또는 중력 유도 흐름에 의한 이동에 저항력을 가질 것이다.
기술분야
리제너레이션 테크놀로지스, 인코포레이티드(Regeneration Technologies, Inc.)에서 제조한 REGENAFIL™ 또는 OSTEOFIL™과 같은 뼈 페이스트는 동종이식 탈염 뼈 기질(DBM) 및 젤라틴의 입자를 포함한다[참조: 미국 특허출원 제20020098222호, 제20020018796호 및 제20020076429호]. 미국 특허공보 제4,191,747호의 저자 샤이처(Scheicher)에 의해 교시된 바와 같이, 젤라틴 용액 내에 현탁되어 있는 골유도 및/또는 골전도 물질은 온도 의존성 흐름 특성을 갖는 삽입식 조성물을 제공한다. 겔 전이 온도 이상에서, 당해 조성물은 겔 전이 온도 이하인 동안, 즉, 체온인 경우, 유동적이지 않으며, 변형 및 용해에 저항력을 갖는 안정한 물질을 형성한다.
그러나, 이러한 조성물에는 약간의 단점이 있다. DMB 및 수화된 젤라틴의 혼합전 현탁물로서 제공되는 경우, 당해 생성물은 DBM의 골유도능의 파괴를 막기 위해 동결 건조시켜야 한다. 사용하기 전, 자유-유동 페이스트를 산출하기 위해서는 동결된 물질을 단지 해동시키기만 할 뿐 아니라, 겔 전이 온도 이상으로 상승시 켜야 한다.
리제너레이션 테크놀로지스, 인코포레이티드는 실온에서 보관할 수 있는 OSTEOFIL™ 버전을 제조한다. 당해 버전은 DBM 입자 및 젤라틴 입자의 혼합물로 구성되어 있다. 당해 페이스트 조성물 및 제조 방법의 단점은 균일한 자유-유동 현탁액을 제조하기 위해서는 가열된 액체 및/또는 격렬한 혼합이 필요하다는 것이다[참조: 미국 특허출원 제20010016703호, 제20010037091호, 제20030180262호].
후에 사용하기 위해 밀봉된 유리병 또는 기타 용기에 약물, 백신, 약제 및 용액을 저장하는 것이 통상적이다. 약물, 백신, 약제 및 용액은 저장 기간을 증가시키고 재고 공간을 감소시키기 위해 무수 또는 분말 형태로 저장할 수 있다. 이러한 무수 또는 분말 물질은 통상 탄성중합체 마개와 같은 천공성 폐쇄장치를 갖는 통상의 밀봉 유리병에 저장되며, 희석제 또는 용매를 첨가함으로써, 환자에게 투여하는 바와 같은, 나중 용도를 위해 액상으로 재구성된다.
재구성용으로 사용가능한 무수 물질은 또한 주사기에 직접 저장할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허공보 제6,773,714호(Dunn, 2004)에 기술된 바와 같이, 류프롤리드 아세테이트, 펩타이드 약물을 사용하기 전 주사기에 직접 동결건조시킨다. 생분해성 중합체 및 용매 용액을 다른 주사기에 채운다. 당해 2개의 주사기를 함께 연결하여 중합체/용매 용액 및 류프롤리드 아세테이트가 효과적으로 함께 혼합될 때까지 내용물을 두 주사기 사이에서 앞뒤로 당겨 유동성 조성물을 형성한다. 당해 유동성 조성물을 한 주사기로 당긴 후 두 주사기를 분리한다. 바늘을 유동성 조성물을 함유한 주사기에 삽입한 후 체내에 바늘을 꽂아 주입한다. 기타 유동성 조성물은 미국 특허공보 제5,324,519호, 제4,938,763호, 제5,702,716호, 제5,744,153호 및 제5,990,194호에 기술되어 있다. 그럼에도 불구하고, 이들 기법 중 어느 것도 본 발명에 기술된 특성을 갖는, 생활성 입자 상의 고분자량 중합체의 침전으로부터 제조된, 용이하게 분산가능한 생활성 입자 조성물의 제조를 예견하지 않는다.
본 발명의 특성 및 이점
본 발명은 개선된 치료학적 생성물의 제조에 사용하기 위한 신규한 생활성 입자 및 제조 방법을 제공함으로써 선행 분야의 이들 및 기타 내재된 결점을 극복한다. 기술된 방법은 용액 중의 생활성 입자 및/또는 미세캡슐화 입자의 형성, 및 이에 따라 제조된 조성물을 포함한다. 당해 방법은 제어된 온도에서의 기계적 교반하의 알콜 침전을 사용하며, 이는 입자 성장 및 혼합 특성을 제어하기 위한 침전 중의 적합한 힘을 제공한다. 기질 물질의 고분자량 분획의 바람직한 침전은 고표면 영역, 제어가능한 겔화 및 저장 기간 안정성을 갖는 바람직한 최종 조성물을 생산한다. 생활성 입자를 입자 현탁액을 수득하기 위해 용액 내에서 형성(1)한 후 오븐 또는 유동층에서 건조(2)시켜 입자 또는 입자 표면의 구조를 제어할 수 있다. 일반적으로, 당해 방법은 약물 입자를 피복 물질(예를 들면, 생분해성 중합체)을 포함하는 용액에 현탁시키고 제어된 공정 조건 하에 알콜을 당해 용액에 첨가하여 생활성 입자를 미세캡슐화하는 데 사용할 수 있다. 이에 따라 제조된 생활성 입자 조성물은 개선된 유동 및 주사가능성, 제어된 점착성, 안정성 및/또는 습기에 대한 저항력을 포함하는 개선된 특성을 가진다. 당해 방법 및 제조된 조성물은 또한 생활성 입자 제형 및 생체의학적 입상물질 조성물의 제조에 유의미한 이점을 제공하며, 여기에는 보다 엄격한 공정 조건 또는 온도를 사용하여 분해시켜야 할, 단백질 또는 DNA와 같은 민감한 거대분자가 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 생활성 입자; 및 하나 이상의 고분자량 중합체를 포함하는, 생활성 입자 위의 피복물을 포함하는 뼈 복원용 조성물을 제공하며, 당해 조성물은 뼈를 복원할 수 있는 형태이다. 생활성 입자는 미네랄 입자, 세라믹 입자 및 가공된 뼈 입자로부터 선택할 수 있다. 가공된 뼈 입자는 사람, 소, 양 또는 돼지원으로부터 유래한 것일 수 있다. 가공된 뼈 입자는 크기가 약 100 내지 약 800㎛의 범위이고 탈염 뼈 기질로부터 유래한 것일 수 있다. 그렇지 않으면, 가공된 뼈 입자는 약 1.0 내지 약 3.0mm 크기 범위의 연마된 피질 및 다공질 뼈 칩을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 하나 이상의 조성물은 페이스트 형태이다. 페이스트는 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복한 생활성 입자를 용액과 접촉시켜 제조할 수 있다. 고분자량 중합체는 천연 고분자량 중합체일 수 있다. 고분자량 중합체는 합성 중합체일 수 있다. 고분자량 중합체는 젤라틴, 펙틴, 하이드로겔 중합체, 폴리카보필, 폴리안하이드리드, 폴리아크릴산, 알긴산염 및 검으로부터 선택될 수 있다. 당해 조성물은 추가로 약물을 포함할 수 있다. 뼈 복원용 조성물은 생활성 입자; 및 하나 이상의 고분자량 중합체를 포함할 수 있는 생활성 입자 피복물을 포함할 수 있으며, 여기서, 당해 조성물은 뼈를 복원할 수 있는 형태일 수 있으며, 생합성 입자는 약 100 내지 약 800㎛ 범위의 크기의, 탈염 뼈 기질로부터 유래한 것일 수 있으며, 고분자량 중합체는 젤라틴일 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 고분자량 중합체를 포함하는 용액을 제공하는 단계, 당해 용액에 생활성 입자를 첨가하는 단계 및 하나 이상의 고분자량 중합체를 침전시켜, 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복된 생활성 입자를 형성하는 단계를 포함하는 뼈 복원용 조성물의 제조방법을 제공한다. 고분자량 중합체는 1-프로판올, 2-프로판올, 에탄올, 헥산올 및 아세톤으로부터 선택된 용매를 사용하여 침전시킬 수 있다. 당해 방법은 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복된 생활성 입자를 건조시켜, 재구성에 적합한 과립형 제제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 생활성 입자를 환류 오븐, 진공 오븐 또는 유동층 장비에서 건조시킬 수 있다. 생활성 입자는 가공된 뼈 입자일 수 있으며, 중합체는 양이 약 1:2 내지 약 10:1 중량비의 범위에 걸친 젤라틴일 수 있다. 본 발명은 당해 방법에 따라 제조된 뼈 복원용 조성물을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 고분자량 조성물로 피복된 생활성 입자를 포함하는 무수 조성물을 제공하는 단계, 당해 무수 조성물과 용액을 접촉시키는 단계, 무수 조성물을 습윤 조성물로 전환시키는 단계, 습윤 조성물을 내부 또는 외부 뼈 표면 위의 뼈 결손 부위에 접하여 배치하는 단계를 포함하는 뼈 복원 방법을 제공하며, 여기서 습윤 조성물은 뼈를 복원할 수 있다.
도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함시켰다. 본 발명은 본원에 제시된 특정 양태의 상세한 기술과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조로 함으로써 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 혼합 공정에 관한 도면이다. 용기(3)에는 가열 또는 냉각부(13), 조성물 성분 첨가부(23) 및 최종 생성물 및 부산물 제거부(25)를 갖는 덮개(21)가 포함된다. 당해 조성물은 임펠러(31)을 사용하여 교반할 수 있다.
도 2A는 돼지 젤라틴으로 피복한 바이오글래스®45S5(Bioglass®45S5) 생활성 유리 입자의 주사 전자 현미경 사진(50배 배율)이다.
도 2B는 돼지 젤라틴으로 피복한 바이오글래스®45S5 생활성 유리 입자의 주사 전자 현미경 사진(500배 배율)이다.
도 3A는 돼지 젤라틴으로 피복한 가공 소 피질 뼈 칩의 주사 전자 현미경 사진(50배 배율)이다.
도 3B는 돼지 젤라틴으로 피복한 탈염 뼈 기질의 주사 전자 현미경 사진(50배 배율)이다.
도 4는 당해 방법의 상이한 단계에서의, 돼지 젤라틴에 대한 크기별 배제 크로마토그래피 스펙트럼의 예이다. 정상 자취(A)는 피복하기 전 초기의 압열멸균시킨 돼지 젤라틴 용액을 나타낸다. 정상 중간 자취(B)는 실시예 4의 피복된 입자에서 발견된 젤라틴의 것이다. 바닥 중간 자취(C)는 실시예 3의 피복 입자에서 발견된 젤라틴의 것이다. 바닥 자취(D)는 진행을 측정하는 데 사용된 분자량 표준에 대한 것이다. 정상 및 바닥 자취에 비한, 2개의 중간 자취에서 보여진 우세한 피크의 왼쪽으로의 편이는 피복 과정이 당해 젤라틴의 저분자량 분획을 배제함을 나타낸다.
도 5A는 28일째에 촬영한, 마우스에 삽입한 피복된 소 뼈 칩의 x-선 방사선사진이다. 밝은 영역은 무기질화 작용이 여전히 존재함을 나타낸다.
도 5B는 28일째에 촬영한, 마우스에 삽입한 피복된 생활성 유리 입자의 x-선 방사선사진이다. 밝은 영역은 무기질화 작용이 여전히 존재함을 나타낸다.
본 발명은 미세캡슐화된 생활성 입자 및 습윤성 페이스트의 형성방법, 및 이에 따라 제조된 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조되는 "생활성 입자"의 입자 크기는 통상적으로 750㎛ 내지 1.5mm이지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 생활성 입자 및 습윤성 페이스트 조성물은 사람 또는 동물용, 미용 용도의 동종이식 뼈, 이종이식 뼈, 가공 뼈, 천연 뼈 치환물, 칼슘염, 생활성 유리, 및 생활성 입자가 바람직한 불활성 입자를 비제한적으로 포함한다. 예로는 뼈 공백-충전 또는 재생용, 및 경질 및 연질 조직 확대술용의 생활성의 주입가능한 또는 주사가능한 겔 또는 페이스트가 포함될 수 있다.
A. 피복된 생활성 입자의 조성물
본 발명은 현 무수 조성물과 동일하거나 개선된 저장 기간 안정성을 제공하지만, 훨씬 더 간단한 재구성이 가능한, 삽입식 페이스트의 조성물 및 (1) BP로서 미네랄, 세라믹 또는 가공된 뼈 입자 및 추가로 (2) MM으로서 결합제, 증점제, 부형제 및/또는 표면 개질제를 용이하게 침윤되는 과립형 생성물 내로 혼입시키는 방법에 관한 것이다. 이는 당해 성분 또는 그룹(1)으로부터 선택된 성분을 그룹(2) 중의 하나 이상의 성분으로 피복하여 점착성이 있는 가단성의 페이스트를 형성하기 위해 용이하게 침윤되는 무수의, 과립형 조성물을 산출함으로써 달성한다.
예를 들면, 탈염 뼈 기질(DBM) 입자를 박층의 젤라틴으로 피복한 후 건조시킬 수 있다. 수득된 무수 과립형 조성물은 생리학적 염수와 같은 수성 용액을 첨가하는 경우 용이하게 침윤될 것이다. DBM의 각각의 입자 주위의 얇은 젤라틴 층은 염수로부터 물을 흡수하고 점착성을 가지게 될 것이다. 피복된 입자는 a) 젤라틴 피복물이 완전하게 재수화될 수 없고 b) 페이스트가 젤라틴 전이 온도 이상의 온도에 있을 수 없음에도 불구하고 점착성이 있는 가단성의 페이스트를 형성할 것이다.
소위 뼈 페이스트에의 사용을 위해, 하이드로겔 중합체, 폴리카보필, 폴리안하이드리드, 폴리아크릴산, 알킨산염, 젤라틴, 고무 및 펙틴을 포함하는 각종 기질 물질을 시험하여 왔다. 점착성은 물리적 또는 기계적 결합, 2차 화학 결합, 및/또는 1차, 이온 또는 공유 결합에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이는 전달 체제의 점착성 또는 점성을 개선할 수 있다. 개시된 방법은 우수한 저장 기간 안정성, 저장의 용이함, 및 재구성의 용이함을 갖는 삽입식 조성물을 제조하기 위해, 이러한 물질로 미네랄, 세라믹, 및/또는 가공된 뼈 입자를 피복하는 데 사용될 수 있다. 겔 전이 온도를 점유하고 있지 않은 이들 피복 물질은 젤라틴계 조성물이 점유할 세척에 대한 저항력이 결핍되어 있을 수 있다. 그러나, 이러한 조성물은 여전히 당해 방법에 의해 획득된 재구성의 용이함 및 신속함을 가질 것이다.
치료 과정의 가속, 지연 또는 증강 촉진의 목적을 위해 체내의 부위에 불용성 입상물질 또는 조성물을 전달하는 경우, 페이스트를 사용하는 것이 바람직하다. 페이스트는 불규칙적인 공백 또는 부피를 채우기에 용이하게 성형되지만, 이들이 배치된 곳에 변함없이 유지되는 경향이 있기 때문에 바람직하다.
삽입된 물질이 유기질이거나 조직에서 유래한 것인 경우, 물질의 장기 저장이 문제가 된다. 소위 뼈 페이스트의 경우, 이들 페이스트 내의 DBM은 실온에서 수화된 채로 저장되는 경우, 가수분해의 대상이 된다. 동결 페이스트는 이동 및 저장을 위한 저온 냉각기, 및 사용하기 전 해동시킬 시간을 필요로 한다. 현 페이스트의 무수 조성물은 격렬한 혼합 및 재구성을 위한 따뜻한 액체를 필요로 하며, 젤라틴계 페이스트인 경우, 용이한 유동성을 위해 체온 이상의 온도에서 유지시켜야 한다.
B. 피복된 생활성 입자의 형성방법
본 발명에서, 발명자는 용이하게 침윤되며 격렬하게 혼합시킬 필요 없이, 삽입식 페이스트로 재구성되는 다공성 조성물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 목적은 미네랄, 세라믹 및/또는 가공 뼈의 생활성 입자로 이루어진 이러한 페이스트 조성물을 제조하고, 이들 생활성 입자를 약물, 결합제, 습윤제 및/또는 증점제를 포함시키거나 포함시키지 않고, 습윤성 물질 또는 젤라틴, 펙틴, 하이드로겔 중합체, 폴리카보필, 폴리안하이드리드, 폴리아크릴산, 알긴산염 및 검과 같이, 물에 노출되면 점성 겔을 형성할 수 있는 물질로 피복하는 것이다.
본 발명의 한 가지 특정한 양태는 대략 8부 DBM 대 3부 젤라틴의 질량 비율의, 젤라틴으로 피복한 DBM으로 구성된 무수 과립형 조성물을 제조하는 것이다. 이러한 조성물은 물에 당해 조성물의 빽빽하게 채워진 플러그를 대략 7부 무수 조성물 대 4부 물의 질량비로 노출시키고 당해 혼합물을 약 30초 동안, 또는 DBM 입자 상의 젤라틴 피복물이 재수화되기에 충분한 시간 동안 가라앉힘으로써 가단성 페이스트로 재구성된다. 염수, 혈청 또는 전혈과 같은 기타 수성 용액으로 물을 대체할 수 있었다.
당해 무수 조성물을 제조하기 위해, 탈염 과정의 말기에 채취한 습윤한 DBM 입자를 함수량에 대하여 검정할 것이다. 일단 DBM 입자의 무수 질량을 공지된 방법으로 계산하고, 이들 습윤한 DBM 입자를 충분한 양의 탈이온수 중 3% m/m 젤라틴에 첨가하여 약 2부 DBM 대 1부 젤라틴의 질량비를 만들 것이다. 일부 젤라틴이 불완전한 침전을 통해 피복 과정 중 손실될 것이기 때문에 과량의 젤라틴이 필요하다. 젤라틴/DBM 현탁액은 이의 젤라틴 온도 이상에서 시작한다. 당해 현탁액을 예를 들면, 다량의 이소프로판올, 에탄올 및/또는 아세톤을 혼합물에 서서히 첨가하는 동안 휘젓거나 빠르게 교반한다. 혼합 기구의 간단한 도면이 도 1에 묘사되어 있다. PCT 출원 국제공개공보 제WO 03/090717호에 기술된 바와 같이, 교반 외에 저주파수의 초음파분해를 사용할 수 있다. 이소프로판올, 에탄올 및/또는 아세톤은 용액에서 젤라틴에 대한 비-용매로 작용한다. 유사하게, 젤라틴을 침전시키기 위해 아연과 같은 금속 이온 착화제 또는 pH 변위를 사용할 수 있다. 용액의 젤라틴 배출에 필요한 비-용매의 양은 선택한 비-용매, 이의 온도 및 용액 중 젤라틴의 농도에 따른다.
피복 과정 중 상층액의 혼탁은 단번에 용액으로부터 모든 젤라틴이 배출되지 않은 결과임이 당해 분야의 숙련가에 의해 관찰될 수 있다. 최소 가용성(일반적으로 고분자량)의 젤라틴 분획이 먼저 침전될 것이다. 따라서, 당해 과정 및 조성물은, 삽입식 페이스트를 제조하기 전 젤라틴으로 예비 피복한 입자일 뿐 아니라, 수득된 중간체 조성물이 다른 방법보다 높은 평균 분자량의 젤라틴에 현탁된 DBM으로 구성되어 있다는 점에서, 젤라틴이 DBM 입자의 표면에 부착된 방법 때문에, 미국 특허공보 제4,191,747호의 저자 샤이처(Scheicher) 등에 의해 교시된 것과 상이하다. 수득된 조성물은 용이하게 건조되며 다른 조성물과 비교하여 개선된 안정성 및 습윤성을 입증한다.
일단 충분한 젤라틴이 DBM 입자 상에 침착되면, 혼합을 중지할 수 있으며 상층액을 분리한다. 비-용매로 사용된 이소프로판올의 경우, 용적물을 15℃로 냉각시키고 용적비로서 대략 5부를 1부 초기 젤라틴 용액에 첨가하고 약 3분 동안 교반한다. 잔여 물질을 270메쉬 체에 여과시키고 약 2분 동안 교반하며 이소프로판올 중에 다시 세척한다. 이어서 수득한 입상 물질을 오븐에서 35℃에서 밤새 건조시켜 용이하게 습윤되어 점착성의 가단성 페이스트를 형성하는 과립형 분말을 산출한다.
당해 과립형 조성물을 적합한 용기에 적재하고 이온화 조사(X-선, e-빔 또는 감마)를 통해 멸균시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 투여에 대한 바람직한 효과를 위해 필요한 물질의 양이 물론 조성물 및 질환의 성질 및 중증도 및 치료를 받을 사람 또는 동물에 따라 다양할 것이지만, 궁극적으로는 의사의 재량임을 인지할 것이다.
본 발명의 다양한 양태를 위에 기술하였지만, 이들은 단지 예시의 방식으로 나타내어졌을 뿐, 제한하지 않음을 이해할 것이다. 본 발명은 기술된 조성물 및 방법에 제한되지 않으며, 특정 조성물 또는 물질에 제한되지 않고, 특정한 제조 규모 또는 회분 크기에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 범위 및 영역은 상기한 예시적 양태 중 어느 것에 의해서도 제한되지 않겠지만, 오직 다음의 청구항 및 이와 동등한 사항에 따라서만 정의될 것이다.
C. 피복된 생활성 입자의 용도
기질 물질 또는 기질 물질들로 피복된 생활성 입자를 사용하여 용이하게 재구성되며 가단성이 있는 페이스트를 제조할 수 있다. 이러한 조성물을 예를 들면, 뼈 조직 내의 수술 또는 외상으로 인해 유도된 공백에서 뼈 조직의 재성장을 유도 또는 전도하는, 공백 충전을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 목적을 위해 내부 또는 외부 뼈 표면과 접촉하여 배치할 수 있다. 이러한 페이스트는 또한 약물 저장고를 형성하는 데 사용될 수 있는데, 예를 들면, 화학치료학적 제제를 갖는 생활성 입자를 암 조직을 제거한 수술로 유도된 공백에 주입할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 예시 양태를 증명하기 위해 포함된 것이다. 당해 분야의 숙련가는 다음에 나타낸 실시예에 개시된 기법이 본 발명의 실행 중 잘 작용하도록 본 발명자가 발견한 기법을 나타내며, 따라서 이의 실행을 위한 관련 실시예를 구성하는 것으로 사료될 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 본 개시문에 비추어, 개시된 특이적 양태에 많은 변화를 가할 수 있으며 본 발명의 정신 및 영역을 벗어나지 않으면서 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
물(388g) 중의 돼지 젤라틴(12g)의 용액을 양날 임펠러를 갖는 라이트닌(Lightnin) 혼합기를 사용하여 폴리프로필렌 피처에서 교반하였다. 이에 소 힘줄 콜라겐(15.8g)을 첨가하였다. 이에 이소프로필 알콜 총 1900㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 300㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 다시 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 응고형 입자를 진공 하에 밤새 실온에서 건조시켰다. 최종적으로 분리된 무수 응고형 입자 총 22.1g을 수득하였다. 가열시의 손실에 의해 측정된 함수량은 7.8% 질량/질량이었다. 대략 1.4g을 10㎖ 주사기에 넣고 재구성 후에 용이하게 주사할 수 있도록 염수 1㎖로 침윤시켰다.
실시예 2
물(194g) 중의 돼지 젤라틴(6g) 용액을 양날 임펠러를 갖는 라이트닌 혼합기를 사용하여 폴리프로필렌 피처에서 교반하였다. 이에 황산칼륨 2수화물 입자(12.35g)(1 내지 3mm 크기 범위로 여과시킴)를 첨가하였다. 이에 이소프로필 알콜 총 900㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액은 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 200㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 다시 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 응고형 입자를 진공 하에 실온에서 5.5시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 분리된 무수 응고형 입자 총 22.1g을 수득하였다. 가열시의 손실에 의해 측정된 함수량은 15.8% 질량/질량이었다.
실시예 3
물(100g) 중의 돼지 젤라틴(3g)의 용액을 자기교반막대를 사용하는 600㎖ 파이렉스 비커에서 교반하였다. 이에 바이오글래스®45S5 생활성 유리 입자(6.0g, 90 내지 710㎛ 크기 범위로 여과시킴)를 첨가하였다. 이에 이소프로필 알콜 총 350㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 150㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 다시 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 응고형 입자를 진공하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 최종적으로 분리된 무수 응고형 입자 총 8.3g을 수득하 였다. 가열시 손실에 의해 결정된 함수량은 6.1% 질량/질량이었다.
당해 입자는 도 2A 및 B에 나타내어져 있으며 표면에 부착된 불완전 젤라틴 피복물의 영역을 갖는, 수 백㎛ 크기로 나타난다. 입자를 플라스틱 중량보트에서 수월하게 혼합하여 퍼티형 물질의 접착성 덩어리를 형성하였다. 대략 1.7g을 10㎖ 주사기에 넣고 재구성 후 주사가 용이하도록 염수 1㎖로 침윤시켰다. 샘플을 무가슴샘 마우스의 다리 근육 전위 부위에 배치하였고, 미네랄 침착 부위를 입증하는 28일째의 방사선사진은 도 5A에 나타내어져 있다. 추가의 샘플을 주사기에 채워넣고 감마-방사선 조사로 멸균시켰다. 추가로, 재구성된 샘플을 토끼의 임계 크기의 구멍이 뚫린 결손 부위에 주입하였고, 방사선사진에 의해 골전도 반응이 입증되었다.
실시예 4
물(1115g) 중의 돼지 젤라틴(34.5g)의 용액을 양날 임펠러를 갖는 라이트닌 혼합기를 사용하여 폴리프로필렌 피처에서 교반하였다. 이에 산 중화 단계 직후에 채취한 탈염 소 뼈(소 DBM) 현탁액(35g)을 첨가하였다(즉, 습윤한 탈염 뼈 53.5g). 이에 이소프로필 알콜 총 3000㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 약 400㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 2회 이상 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 입상 물질 응고물을 진공 하에 실온에서 17시간 동안 건조시켰다. 여과 후, 약 35% 함수량을 갖는 다공성 무수 응고형 입자 96.5g을 수득하였다. 당해 입 자는 도 3A에 나타내어져 있으며 젤라틴 피복물을 지시하는 거친 표면을 갖는 수 백㎛ 크기로 나타난다. 약 1.3g을 10㎖ 주사기에 넣고 염수 0.8ml 및 랫트 혈액 1㎖로 침윤시켰고, 샘플 둘 다 재구성 후 주사가 용이하다.
추가로, 압열멸균된 젤라틴 출발 용액(물 중의 1% 용액) (A)의 분자량을 상기 실시예 및 실시예 3(C)의 희석한 젤라틴(1%) (B)과 비교하였다. 분자량 마커(D)를 포함하는 크기별 배제 크로마토그래피(SEC) 크로마토그램은 6.919분에서 타이로글로불린(소, MW=670.000), 8.101분에서 g-글로불린(소, MW=158,000), 9.108분에서 오발부민(닭, MW=44,000), 11.212분에서 미오글로빈(말, MW=17,000) 및 14.440분에서 비타민 B12(MW=1,350)를 나타낸다. 이들 SEC 프로필은 기술된 방법이 중합체의 고분자량 분획, 당해 경우에는 젤라틴으로 생활성 입자를 선택적으로 피복하고, 저분자량 분획은 용액 중에 잔존하게 하여 건조 전 분리시켜 버림을 분명히 나타낸다.
실시예 5
물(808g) 중의 돼지 젤라틴(25g)의 용액을 양날 임펠러를 갖는 라이트닌 혼합기를 사용하여 폴리프로필렌 피처에서 교반하였다. 이에 연마된 소 피질 뼈입자(50g; 세척됨; 습윤시킴; 150 내지 1,000 크기 범위로 여과시킴)를 첨가하였다. 이에 이소프로필 알콜 총 2400㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하였고 입상 물질을 이소프로필 알콜 600㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 2회 이상 반복하였다. 최종 상층액 분 리 후, 응고형 입자를 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 무수 응고형 입자 총 71g을 수득하였다. 당해 입자는 도 3B에 나타내어져 있으며 수 백㎛ 크기로 나타나며 염수와 함께 혼합함에 따라 겔화된다.
실시예 6
물(300g) 중의 하이알루론산(4.5g) 용액을 양날 임펠러를 갖는 라이트닌 혼합기를 사용하여 폴리프로필렌 피처에서 교반하였다. 이에 탈염 소 피질 뼈(11.2g)를 첨가하였다. 여기에 이소프로필 알콜 총 600㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 300㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 다시 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 응고형 입자를 진공 하에 건조시켰다. 대규모로 응집된 응고형 입자가 제조되었으며, 다소 맑은 것은 하이알루론산이 완전히 용해되지 않았음을 나타낸다.
실시예 7
물(50㎖) 중의 분자량 100,000인 산화폴리에틸렌(약 2.5g)의 용액을 바이오글래스® 생활성 유리(2.5g)(90 내지 710㎛ 크기 범위로 여과시킴)를 첨가한 후 30초 동안 교반하였다. 이에 이소프로필 알콜 및 헥산올(120㎖, 1:5 비율)의 용액을 첨가하고 추가로 1분 동안 교반하였다. 용액을 교반하면서 동결기(-5℃)에 두었고, 1시간 후에 침전물이 형성되었다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 100% 헥산 올로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 다시 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 응고형 입자를 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켰다.
실시에 8
물(100g) 중의 돼지 젤라틴(3g) 및 폴리헥사메틸렌 바이구아니드(PHMB, 바이구아니드 항생제, 100mg)의 용액을 전자교반막대를 사용하여 600㎖ 파이렉스 비커에서 교반하였다. 이에 바이오글래스®45S5 생활성 유리 입자(6.0g)(90 내지 710㎛ 크기 범위로 여과시킴)를 첨가하였다. 이에 이소프로필 알콜 총 350㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 150㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 다시 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 응고형 입자를 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 최종적으로 분리된 무수 응고형 입자 총 약 8g을 수득하였다. 가열시의 손실에 의해 결정된 함수량은 위의 실시예 3과 유사하였으며, HPLC에 의해 분석된 PHMB 함량은 약 1%였다. 재구성 후, 항미생물 서방형 페이스트를 상처에 배치시킨 후 수일 동안 감염을 예방하기 위해 사용할 수 있다. 약물 및/또는 생활성 단백질을 혼입시킨 유사한 약물-방출 체제를 침전 단계 중 또는 입자를 건조시킨 후 혼합함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있었다. 최종적으로, 약물 또는 생활성 단백질을 또한 재구성 유액에 첨가하여 동일한 혼합물을 제조할 수 있었다.
실시예 9
물(2,813g) 중의 돼지 젤라틴(87g)의 용액을 양날 임펠러를 갖는 공압식 교반기를 사용하여 스테인리스강 사발에서 교반하였다. 이에 바이오글래스®45S5 생활성 유리 입자(174g)을 첨가하였다. 이에 이소프로필 알콜 총 9,000㎖을 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 교반을 중지하고 입자를 가라앉혔다. 상층액을 분리하고 입상 물질을 이소프로필 알콜 약 3,000㎖로 세정하였다. 상층액 분리 및 세정을 2회 이상 반복하였다. 최종 상층액 분리 후, 입상 물질 응고물을 글라트 유니-글라트(Glatt Uni-Glatt) 유동상 건조기에서 1시간 동안 35℃에서 건조시켰다. 여과 후, 농후한 무수 응고형 입자 230g을 수득하였다. 약 2.6g을 10㎖ 주사기에 넣고 염수 2.0㎖로 침윤시켰는데, 샘플 둘 다 재구성 후 주사가 용이하였다.
참조 문헌
1. Wironen, J.F. and Grooms, J.M., "Bone paste", U.S. Pat. Applic. 20020098222, submitted March 13, 1997.
2. Wironen, J.F., "Thermally sterilized bone paste", U.S. Pat. Applic. 20020018796, submitted January 28, 1998.
3. Wironen, J., Felton, P., and Jaw, R., "Bone paste subjected to irradiative and thermal Treatment", U.S. Pat. Applic. 20020076429, submitted September 16, 1998.
4. Scheicher, H., "Corrective agent for the covering and/or filling of bone defects, method for the preparation of same and method of using the same", U.S. Pat.# 4,191,747, issued March 4, 1980.
5. Wironen, J., Kao, P., and Bernhardt, A., "System for reconstituting pastes and methods of using same", U.S. Pat. Applic. 20010016703, submitted December 29, 2000.
6. Wironen, J., and Walpole, M., "System for reconstituting pastes and methods of using same", U.S. Pat. Applic. 20010037091, submitted November 1, 2001.
7. Wironen, J., Kao, P., and Bernhardt, A., "System for reconstituting pastes and methods of using same", U.S. Pat. Applic. 20030180262, submitted October 11, 2001.
8. Talton, J. and McConville, C, "Process for forming and modifying particles and compositions produced thereby", PCT application #WO 03/09717, filed April 23, 2002.

Claims (19)

  1. 생활성 입자(bioactive particle)(a) 및
    하나 이상의 고분자량 중합체를 포함하는, 생활성 입자 위의 피복물(b)을 포함하며, 뼈를 복원할 수 있는 형태인, 뼈 복원용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생활성 입자가 미네랄 입자, 세라믹 입자 및 가공된 뼈 입자로부터 선택되는, 뼈 복원용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 가공된 뼈 입자가 사람, 소, 양 또는 돼지원으로부터 유래하는, 뼈 복원용 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 가공된 뼈 입자가 탈염 뼈 기질로부터 유래하고 크기가 약 100 내지 약 800㎛의 범위인, 뼈 복원용 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 가공된 뼈 입자가, 크기가 약 1.0 내지 약 3.0mm의 범위인 연마된 피질 및 다공질 뼈 칩을 포함하는, 뼈 복원용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 페이스트 형태인 뼈 복원용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 페이스트가 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복된 생활성 입자를 용액과 접촉시킴으로써 제조되는, 뼈 복원용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 고분자량 중합체가 천연 고분자량 중합체인, 뼈 복원용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 고분자량 중합체가 합성 중합체인, 뼈 복원용 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 하나 이상의 고분자량 중합체가 젤라틴, 펙틴, 하이드로겔 중합체, 폴리카보필, 폴리안하이드리드, 폴리아크릴산, 알긴산염 및 검으로부터 선택되는, 뼈 복원용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약물을 추가로 포함하는, 뼈 복원용 조성물.
  12. 젤라틴을 포함하는 피복물을 포함하며 크기가 약 100 내지 약 800㎛의 범위이고 탈염 뼈 기질로부터 유래한 생활성 입자를 포함하는, 뼈 복원용 조성물.
  13. 하나 이상의 고분자량 중합체를 포함하는 용액을 제공하는 단계(a),
    용액에 생활성 입자를 첨가하는 단계(b) 및
    하나 이상의 고분자량 중합체를 침전시켜, 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복된 생활성 입자를 형성하는 단계(c)를 포함하는, 뼈 복원용 조성물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 고분자량 중합체를 1-프로판올, 2-프로판올, 에탄올, 헥산올 및 아세톤으로부터 선택된 용매를 사용하여 침전시키는, 뼈 복원용 조성물의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복한 생활성 입자를 건조시켜, 재구성에 적합한 과립형 제제를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 뼈 복원용 조성물의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 생활성 입자를 환류 오븐, 진공 오븐 또는 유동층 장비에서 건조시키는, 뼈 복원용 조성물의 제조방법.
  17. 제13항에 있어서, 생활성 입자가 가공된 뼈 입자이며, 중합체가 양이 약 1:2 내지 약 10:1 중량 분획의 범위에 걸친 젤라틴인, 뼈 복원용 조성물의 제조방법.
  18. 제13항에 따르는 방법으로 제조한 뼈 복원용 조성물.
  19. 하나 이상의 고분자량 중합체로 피복한 생활성 입자를 포함하는 무수 조성물을 제공하는 단계(a),
    무수 조성물을 용액과 접촉시켜, 무수 조성물을 습윤 조성물로 전환시키는 단계(b) 및
    뼈 복원 능력을 갖는 습윤 조성물을 내부 또는 외부 뼈 표면 위의 뼈 결손 부위와 접촉시켜 배치하는 단계(c)를 포함하는, 뼈 복원방법.
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