KR20060128984A - 유레아 유도체 - Google Patents

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KR20060128984A
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베르너 메데르스키
크리스토스 차클라키디스
디에터 도르쉬
베르트람 세잔네
요한네스 글라이츠
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

화학식 (I)의 신규한 화합물,
Figure 112006054803505-PCT00016
상기 식에서, X-Y-D-E, R1,R2 및 R3는 특허청구범위 제1항에 언급한 의미를 갖고, 응고 인자Xa의 저해제이며, 혈전색전증의 예방 및 치료를 위해, 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
유레아 유도체, 혈전색전증

Description

유레아 유도체{UREA DERIVATIVES}
본 발명은 하기의 화학식 I의 화합물
Figure 112006054803505-PCT00001
(상기 식에서,
X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-), NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH, CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, 시클로알킬-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-알릴, O-프로파질 및/또는 O-벤질에 의해 치환될 수 있고,
Ph는 비치환되거나, A, OA, OH 또는 Hal에 의해 일-, 이-, 삼치환된 페닐이고,
R1 은 Hal, -C≡C-H, -C≡C-A, OH 또는 OA이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 2-카프로락탐-1-일(= 2-옥소아제판-1-일), 2-아자비시클로-[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노몰포린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일 또는 2-이미노-1H-피라진-1-일이고, 상기 화합물은 각각 비치환되거나 A, OH 및/또는 OA에 의해 일- 또는 이치환되고,
A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다)
및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 유용한 특성, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규 화 합물을 찾는 것이다.
화학식 I의 화합물과 이들의 염이 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며, 내성이 강하다는 것이 알려져 있다. 특히, 상기 화합물들은 Xa인자-저해 특성을 보이며, 따라서 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관형성술 후의 재협착 및 간헐성파행증과 같은 혈전색전증과 싸우고 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액응고연쇄반응에서 응고인자인 VIIa인자, IXa인자 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
Xa인자 저해활성을 갖는 방향족성 헤테로고리는 예를 들어 WO 96/10022로부터 공지되어 있다. 카르복사미드 유도체는 WO 02/48099 및 WO 02/57236으로부터 공지되어 있으며, 피롤디린 유도체는 WO 02/100830에 나타나있다. 추가적인 헤테로고리유도체는 WO 03/045912로부터 공지되어 있다.
치환된 벤조티오펜-안트라닐아미드는 Xa인자 저해제로서 Y.-L. Chou et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 507-511 및 W.D. Shrader et al. in Med. Chem. Lett. 11 (2001) 1801-1804에 나타나있다.
본 발명에 따른 화합물의 항트롬빈 및 항응고효과는 Xa인자로 알려진 활성화된 응고 프로테아제에 대항한 저해 작용, 또는 VIIa인자, IXa인자 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기여한다.
Xa인자는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제의 일종이다. Xa인자는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린 모노머로 자르며, 이는 교차결합 후에 혈전 형성에 기초적인 기여를 한다. 트롬빈의 활성은 혈전색전증의 발병으로 이어질 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다. 트롬빈의 저해는, 예를 들어 G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712의 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
즉, Xa인자의 저해는 트롬빈의 형성을 방해할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 Xa인자를 저해하여 혈액 응고 과정에 관여하며, 즉 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 Xa인자의 저해 및 항응고 및 항트롬빈 활성의 측정은 통상적인 생체 외 및 생체 내 방법에 의해 결정될 수 있다. 적당한 방법은 예를 들어 J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223에 나타나있다.
Xa인자의 저해는 예를 들어 T. Hara et al. in Thromb . Haemostas. 1994, 71, 314-319의 방법에 의해 측정될 수 있다.
VIIa응고인자는 조직 인자에 결합한 후에 응고연쇄반응의 외인성 부분을 개시하고, X인자가 Xa인자로 활성화되는 데 기여한다. 즉, VIIa인자는 Xa인자의 형성을 방해하고, 이어서 트롬빈 형성을 방해한다. 본 발명에 따른 화합물에 의한 VIIa인자의 저해 및 항응고 및 항트롬빈 활성의 측정은 통상의 생체 외 및 생체 내 방법에 의해 측정될 수 있다. VIIa인자의 저해 측정의 통상적인 방법은, 예를 들어 H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81에 나타나있다.
IXa응고인자는 내인성 응고연쇄반응에서 생성되며, 마찬가지로 X인자가 Xa인자로 활성화되는데 관여한다. 그러므로, IXa인자의 저해는 상이한 방법으로 Xa인자의 형성을 방해할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의한 IXa인자의 저해 및 항응고 및 항트롬빈 활성의 측정은 통상의 생체 외 및 생체 내 방법에 의해 측정될 수 있다. 적당한 방법은 예를 들어 J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094에 나타나있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 종양, 종양 질병 및/또는 종양 전이의 치료에 사용될 수 있다. TF조직 인자/VIIa인자와 다양한 형태의 암의 발전 간의 상관관계는 T.Taniguchi 및 N.R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59에 나타나있다. 하기에 정리된 간행물은 다양한 형태의 종양을 위한 TF-VII 및 Xa인자 저해제의 항종양작용을 나타낸다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79; 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
화학식 I의 화합물은 인간의 약제 활성 성분 및 가축병 치료제, 특히 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관형성술 후의 재협착, 간헐성파행증, 정맥혈전증, 폐색전, 동맥혈전증, 심근국소빈혈, 불안정한 협심증 및 혈전증에 기초한 발작과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 관상동맥질병, 대뇌동맥질병 또는 말초신경 동맥질병과 같은 동맥경화증의 치료 또는 예방법에 사용된다. 또한, 화합물은 다른 혈전용해제와 조합하여 심근경색증, 또한 혈전용해술, 경피적 관동맥 혈관 재건법(PCTA) 및 관상 동맥 우회술 후 재폐색에 사용된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 미세수술에서 재혈전증의 예방을 위해, 또한 인공 기관과의 연결 또는 혈액투석에서 항응고제로 사용된다. 또한, 상기 화합물은 생체 내에서 환자의 카테터(catheter)와 의학보조기구의 세척, 또는 생체 외에서 혈액, 혈장 및 다른 혈액 산물의 보존용 항응고제로서 사용된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈액 응고가 질병 단계로 이어지는 데 중요한 기여를 하거나, 예를 들어 전이를 포함한 암, 관절염을 포함한 염증 및 당뇨병과 같은 2차 병상의 원인으로 나타나는 질병에 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 편두통의 치료에 사용된다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
또한, 본 발명은 외과 치료, 증가된 혈전증 적합성에 따른 유전적으로 유도된 질병, 동맥 및 정맥의 맥관계의 질병, 심장의 불충분성, 심방세동, 혈전증, 이명 및/또는 패혈증의 결과로서 혈전색전증 및/또는 혈전증의 예방 및 치료용 약제 제조를 위한, 화학식 I의 화학식 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 외과 치료가 흉곽 수술, 복부 수술, 정형외과 치료, 고관절 및 무릎 관절 대체, 관상동맥우회술(CABG), 인공 심장밸브 대체, 인공심폐장치의 용도를 포함하는 수술, 혈관 수술, 기관 이식 및 중심정맥카테터의 그룹에서 선 택되는 경우이다.
이명 치료법에서의 항응고제로의 용도는 R. Mora et al. in International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111에 나타나 있다.
또한, 본 발명은 성인 및 소아에서의 혈전색전증 및/또는 혈전증의 예방 및 치료용 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 질병의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 "조직 활성화 효소"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나아제 또는 유로키나아제와 같은 혈전용해적 활성 화합물과 조합하여 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 다른 물질의 투여와 동시에 또는 전 또는 후에 투여될 수 있다. 특히 바람직한 것은 혈전 형성의 재발을 예방하기 위해 아스피린을 동시에 투여하는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈액 혈소판 응집을 저해하는 혈액 혈소판 당단백질 수용체 (IIb/Ⅲa) 길항제와 조합하여 사용된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 이들의 염, 및 청구항 제1항 내지 제9항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 있어서,
a) 하기의 화학식 Ⅱ의 화합물
Figure 112006054803505-PCT00002
(상기 식에서, X-Y-D-E 및 R1은 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)은 클로로포름산 유도체와 반응하여 중간체인 카르밤산염 유도체가 얻어지며, 이어서 하기의 화학식 Ⅲ의 화합물
Figure 112006054803505-PCT00003
(상기 식에서, R2 및 R3는 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)과 반응하거나,
b) 하기의 화학식 Ⅳ의 화합물
Figure 112006054803505-PCT00004
(상기 식에서, X-Y-D-E, R2 및 R3는 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)은 하기의 화학식 Ⅴ의 화합물
Figure 112006054803505-PCT00005
(상기 식에서, R1은 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)과 반응하거나,
c) 라디칼 X-Y-D-E는 라디칼 X-Y-D-E를 산화하여 다른 라디칼 X-Y-D-E로 전환하며,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산이 이들의 염의 일종으로 전환되는 것을 특징으로 하는 제조 과정에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 광학적으로 활성인 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분이성질체 및 수화물 및 이들 화합물의 염에 관한 것이다. "화합물의 염"이라는 용어는 상호 간의 인력에 의해 형성되는 화합물 상에서의 불활성 용매 분자의 내전이라는 의미이다. 예를 들어, 용매화합물은 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
"약제학적으로 사용가능한 유도체"라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 프러드러그(prodrug)화합물을 의미한다. "프러드러그 유도체"라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실 그룹, 당 또는 올리고펩타이드(oligopeptide)로 변형되고, 기관 내에서 빠르게 잘라져 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 또한, 이들은 예를 들어 in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생물분해성이 있는 중합체 유도체를 포함한다.
또한, 본 발명은, 예를 들어 두 부분이성질체의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율을 갖는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
예를 들어 A와 같은 한 번 이상 나오는 모든 라디칼에 있어서, 그들의 의미는 각각 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 및 수치인 X-Y-D-E, R1, R2 및 R3는 다르게 표현되지 않는 한, 화학식 I의 경우에 나타난 의미를 갖는다.
A는 알킬을 나타내고, 비분쇄(선형) 또는 분쇄이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가진다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸 또는 3차부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로틸, 헥실-, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게, 예를 들어 트리플루오로메틸이다. 또한, A는 시클로알킬이다. 시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 그러므로, A는 바람직하게 또한 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸이고, A는 매우 특히 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 3차부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다. OA는 바람직하게 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 3차부톡시이다.
X-Y-D-E는 바람직하게 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-), NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH, CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH 및/또는 OA로 치환될 수 있다.
특히, X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-)이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal(바람직하게 F 또는 Cl), A(바람직하게 메틸), OH 및/또는 OA이다.
R1은 바람직하게 Hal 또는 -C≡C-H, 특히 Hal(바람직하게 F 또는 Cl)이다. R2는 H, Hal(바람직하게 F 또는 Cl) 또는 A(바람직하게 메틸)이다. R3는 바람직하게 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소피페라진-1-일, 특히 바람직하게 2-옥소-1H-피리딘-1-일 또는 3-옥소몰포린-4-일이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 그러므로 다양한 입체이성질체 형태가 나올 수 있다. 화학식 I은 이러한 모든 형태를 포함한다.
대응적으로, 본 발명은 특히, 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 언급된 바람직한 의미의 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 바람직한 그룹의 화합물은 하기의 하위-화학식 Ia 내지 Ih로 표현될 수 있고, 화학식 I을 따르고, 자세히 지정되지 않은 라디칼은 화학식 I을 위해 언급된 의미를 가지나,
Ia에서, R1 은 Hal 또는 -C≡C-H이며;
Ib에서, R1 은 Hal이며;
Ic에서, X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=
CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-), NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH 및/또는 OA에 의해 치환될 수 있으며;
Id에서, X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=
CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-) 또는 NH-CO-CH=CH이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH 및/또는 OA에 의해 치환될 수 있으며;
Ie에서, R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소피페라진-1-일이며;
If에서, R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일 또는 3-옥소몰포린-4-일이며;
Ig에서, X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=
CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH 또는 CH=CH-CH=N+(-O-)이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH 및/또는 OA에 의해 치환될 수 있으며;
R1은 Hal이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소피페라진-1-일이고,
A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며;
Ih에서, X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=
CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH 또는 CH=CH-CH=N+(-O-)이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH 및/또는 OA에 의해 치환될 수 있고;
R1은 Hal이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일 또는 3-옥소몰포린-4-일이고,
A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I인;
화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 및 입체이성질체에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게 화학식 Ⅱ의 화합물을 클로로포름산 유도체, 예를 들어 4-니트로페닐 클로로포름산과 반응시켜 중간체인 카르밤산염을 얻고, 이어서 이를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서, 산-결합제, 바람직하게 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 이탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에서 수행된다. 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N,N'-디메틸렌디아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 첨가는 또한 적당하다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이고, 반응 온도는 0°내지 150°, 보통 20°내지 130°, 특히 바람직하게 60°내지 90°이다.
적당한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아마이드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아마이드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
화학식 Ⅱ의 개시화합물은 일반적으로 신규하며, 화학식 Ⅲ의 개시화합물은 일반적으로 공지되어 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서, 산-결합제, 바람직하게 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 이탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에서 수행된다. 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 첨가는 또한 유리할 수 있다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이고, 반응 온도는 0°내지 150°, 보통 20°내지 130°이다.
적당한 불활성 용매의 예로는 물; 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아마이드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아마이드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
화학식 Ⅳ의 개시화합물은 일반적으로 신규하며, 화학식 Ⅴ의 개시화합물은 일반적으로 공지되어 있다.
개시화합물은 원한다면, 원 위치에서 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 형성될 수도 있으나, 대신에 화학식 I의 화합물로 즉시 전환된다.
화학식 I의 화합물 및 또한 이들의 제조용 개시물질은 또한, 그 자체로 공지된 방법으로 제조되며, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 나타난 바와 같이, 공지되고 상기 반응에 적당한 반응 조건 하에서 정확해야 한다. 또한, 여기서 그 자체로 알려진 변이의 용도는 여기서 자세히 언급하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 화학식 Ⅱ-1의 중간체 화합물
Figure 112006054803505-PCT00006
(상기 식에서,
X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, 시클로알킬-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-알릴, O-프로파질 및 O-벤질에 의해 치환될 수 있고,
Ph는 비치환되거나, A, OA, OH 또는 Hal에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
R1 은 Hal, -C≡C-H, -C≡C-A, OH 또는 OA이고,
A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다)
및 이들의 염에 관한 것이다.
바람직한 것은,
X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH 또는 CH=N-CH=N이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH 및/또는 OA로 치환될 수 있고,
R1 은 Hal이고,
A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I
인 화학식 Ⅱ-1의 중간체 화합물 및 이들의 염이다.
특히 바람직한 것은,
X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH 또는 CH=N-CH=N이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH 및/또는 OA로 치환될 수 있고,
R1 은 Hal이고,
A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I
인 화학식 Ⅱ-1의 중간체 화합물 및 이들의 염이다.
약제학적 염 및 다른 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명은 또한, 이 기술 분야에서 공지된 과정에 의한 다양한 유기 및 무기 산과 염기로부터 유도될 수 있는, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염의 형태인 이들 화합물의 용도를 포함한다. 약제학적으로 수용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은 주로 통상적인 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 카르복실그룹을 가지는 경우, 이들의 적당한 염의 하나는 화합물을 적당한 염기와 반응시켜 대응하는 염기-첨가 염을 얻음으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기에는, 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 예를 들어 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염은 마찬가지로 포함된다. 화학식 I의 특정한 화합물의 경우, 산-첨가염은 이들 화합물을 약제학적으로 수용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소와 같은 할로겐화 수소, 다른 무기 산, 및 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 이들의 대응하는 염, 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 다른 유기산 및 아세테에트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르브산 등과 같은 이들의 대응하는 염를 처리하여 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산-첨가염은 다음의: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(뮤신산에서 추출), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트(malate), 말레이트(maleate), 말로네이트, 말델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트로 처리하여 형성할 수 있지만, 이것이 제한을 나타내는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 칼륨, 나트륨 및 아연염을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내려는 의도는 아니다. 상기 언급된 염에서, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속염에서 나트륨 및 칼륨; 알칼리 토금속염에서 칼슘 및 마그네슘이다. 약제학적으로 수용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래된 화학식 I의 화합물의 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기적 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아민에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 몰포린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내려는 의도는 아니다.
염기성 질소-함유 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 (C1-C4)알킬 할라이드; 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트와 같은 디(C1-C4)알킬 할라이드; 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 (C10-C18)알킬 할라이드; 및 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴(C1-C4)알킬 할라이드와 같은 제제를 이용하여 쿼터나이즈(quaternise)될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성- 및 지용성- 화합물은 이러한 염을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 언급된 약제학적인 염은 바람직하게 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이것은 제한을 나타내려는 의도는 아니다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산-첨가염은 통상의 방법으로 염의 형성을 가져오며, 자유로운 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 제조된다. 자유로운 염기는 염형태를 염기에 접촉시키고, 자유로운 염기를 통상의 방법으로 분리시켜 재생될 수 있다. 자유로운 염기 형태는 이들의 대응하는 염형태로부터의 특정한 관점에서, 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성과 관련하여 상이하다; 그러나, 발명의 목적에서 염은 이들의 각각의 자유로운 염기 형태와 대응한다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염기-첨가염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-첨가염은 통상의 방법으로 염의 형성을 가져오며, 자유로운 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 제조된다. 자유로운 산은 염형태를 산과 접촉시키고, 자유로운 산을 통상의 방법으로 분리시켜 재생산될 수 있다. 자유로운 산 형태는 이들의 대응하는 염형태로부터 특정한 관점에서, 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성과 관련하여 상이하다; 그러나, 발명의 목적에서 염은 이들의 각각의 자유로운 산 형태와 대응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이 형태의 약제학적으로 수용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 복합염을 포함한다. 전형적인 복합염 형태는, 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하지만, 이것은 제한을 나타내려는 의도는 아니다.
상기 언급된 것과 관련하여, 본 문맥에서의 "약제학적으로 수용가능한 염"이라는 표현은 일종의 염형태에서의 화학식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하며, 특히 활성 성분의 자유로운 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 다른 염 형태와 비교할 때, 이 염형태가 활성 성분에 발전된 약제동력학적인(pharmakinetic) 특성을 제공하는 경우이다. 또한, 약제학적으로 수용가능한 염형태의 활성 성분은 처음으로 이전에는 갖지 못했고, 심지어 인체 내의 치료 효능과 관련하여 이 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 가지는 원하는 약제동력학적 특성을 갖는 활성 성분을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그들의 분자 구조에 의해 키랄성일 수 있고, 이에 따라 다양한 입체이성질체 형태가 나올 수 있다. 그러므로, 그들은 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 상이할 수 있으므로, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당해 기술 분야에서 숙달된 또는 이러한 합성에 고용된 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상 이성질체로 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 부분이성질체가 광학적으로 활성인 용해제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적당한 용해제의 예로는, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적당히 N-보호된 아미노산(예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포르술폰산의 R 및 S 형태와 같은 광학적으로 활성인 산이다. 또한, 광학적으로 활성인 용해제(예를 들어 실리카젤 상에 정지된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄화수소 또는 키랄성의 유도체화한 메트아크릴레이트 중합체의 다른 유도체)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상 이성질체 분리하는 것이 유리하다. 이러한 목적의 적당한 용출액은 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이 예를 들어 82:15:3의 비율과 같은 수용성 또는 알코올성 용해 혼합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 및/또는 약제(약제학적인 합성물)의 제조, 특히 비-화학적 방법에 의한 이들의 생리학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다. 여기서 그들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 첨가제 또는 보조약 및, 원한다면 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 함께 적당한 투여 형태로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 선택적으로 활성인 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 투여 단위당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는, 치료되는 조건, 투여 방법 및 나이, 몸무게 및 환자의 조건에 따라, 본 발명에 따른 화합물의 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 약제학적 조성물은 투여 단위당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 조성물은 상기에 언급한 바와 같이 일일투여 또는 부분-투여, 또는 활성 성분의 대응하는 분획을 포함한다. 또한, 이러한 형태의 약제학적 조성물은 약제학 기술분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 원하는 적당한 방법, 예를 들어 구강(볼 또는 혀 밑 포함), 직장, 비강, 국소(볼, 혀 밑 또는 상피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육, 정맥 또는 피내 포함) 방법을 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학 기술 분야에서 공지된 모든 방법을 이용하여, 예를 들어 활성 성분을 첨가제(들) 또는 보조제(들)과 조합하여 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립자; 수용성 또는 지용성 액체 내에서의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체 또는 발포체 음식; 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 액체 유상액 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 유상액과 같이 별개의 단위로 경구 투여될 수 있다.
즉, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 성분 구성요소는 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비독성 약제학적으로 수용가능한 불활성 첨가제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적당한 정밀한 크기로 제분하고, 동일한 방법으로 제분된 약제학적 첨가제, 예를 들어 전분 또는 마니톨(mannitol)과 같은 예를 들어 식용 탄화수소와 함께 혼합한다. 향료, 보존제, 분산제 및 염료는 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 언급한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이와 함께 성형된 젤라틴 정제피를 충전하여 생산된다. 예를 들어 고분산된 실리실산, 탈크, 마그네슘 스테아르산, 칼슘 스테아르산 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고체 형태의 유동제 및 활택제는, 충전 단계 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 칼슘 탄산염 또는 나트륨 탄산염과 같은 분해제 또는 용해제는 마찬가지로 캠슐이 투여된 이후에 약제의 유용성을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요하다면, 적당한 결합제, 활택제, 분해제 및 염료는 마찬가지로 혼합물에 통합될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수에서 추출한 감미료와 같은 자연당, 예를 들어 아카시아(acacia), 트라가캔스(tragacanth) 또는 나트륨 알기네이트와 같은 자연 및 합성 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 활택제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 분해제는 여기에 제한되는 것은 아니며, 전분, 메틸셀룰로오스, 아가(agar), 벤토나이트(bentonite), 크산탄 검(gum) 등을 포함한다.
정제는 예를 들어, 분말 혼합물 제조, 혼합물의 과립화 또는 건조-압착, 활택제 및 분해제 첨가 및 전체 혼합물을 압착하여 정제를 얻음으로써 조성된다. 분말 혼합물은 상기에 언급한 바와 같이, 희석액 또는 염기와 함께, 선택적으로 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제와 함께, 예를 들어 파라핀, 예를 들어 4차염과 같은 흡수 촉진제와 같은 용해 억제제, 및/또는 예를 들어 벤토나이트, 카올린(kaolin) 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 함께 통상의 방법으로 제분된 화합물을 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 그것을 예를 들어 시럽, 전분고약, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제에 적신 후 체에 압착하여 과립화될 수 있다. 과립화의 대체 방안으로, 분말 혼합물은 정제 장치를 통할 수 있고, 과립자를 형성할 수 있도록 부서지는 비균일한 모양의 덩어리를 얻을 수 있다. 과립자는 정제 주조 틀에 붙는 것을 예방하기 위해서 스테아릴산, 스테아릴염, 탈크 또는 무기 오일의 첨가에 의해 활택될 수 있다. 이후, 활택된 혼합물은 정제로 압착된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 자유-부유 불활성 첨가제와 조합될 수 있고, 이후 과립화 또는 건조압착 단계를 수행하지 않고 정제로 바로 압착될 수 있다. 셸락(shellac) 봉합층, 당층 또는 중합체 물질로 구성된 투명하거나 불투명한 보호막 및 왁스의 광택면은 존재할 수 있다. 염료는 상이한 투여 단위를 구별할 수 있도록 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)와 같은 경구 액체는 투여 단위 형태로 제조될 수 있어, 주어진 양이 미리특정된 양의 화합물을 포함하도록 한다. 시럽은 화합물을 수용성 용액 내에서 적당한 향료와 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올 부형제를 사용하여 제조된다. 현탁액은 비독성 부형제 내의 화합물의 분산에 의해 조성될 수 있다. 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 자연 감미료 또는 사카린 또는 다른 인공 감미료등과 같은 향료 첨가제가 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 조성물은, 원한다면, 마이크로캡슐로 캡슐화할 수 있다. 또한, 조성물은 방출이, 예를 들어 중합체, 왁스 등 내의 미립자 물질의 코팅 또는 삽입에 의해 확장되거나 억제되는 방식으로 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 염, 이들의 용매화합물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는, 예를 들어 소형 단일 라멜라 소포체(small unilamellar vesicle), 대형 단일 라멜라 소포체(large unilamellar vesicle)및 복합라멜라 소포체(multilamellar vesicle)과 같은 리포좀 전달계의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 염, 이들의 용매화합물 및 생리학적으로 작용적인 유도체는 모노클로날 항체를 화합물 분자가 연결되는 개별 매개체로 사용하여 전달될 수 있다. 또한, 화합물은 목적 약제 매개체로서 용해성 중합체에 연결될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼에 의해 치환된 폴리비닐피롤리돈, 파이란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타아크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 약제, 예를 들어 폴리악틱산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴산 및 하이드로젤의 교차된 또는 양친매성의 블록 코폴리머(block copolymer)의 제어된 방출을 얻는 데 적당한 생물분해성이 있는 중합체의 집단과 연결될 수 있다.
피부 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피에 근접하고 확장되는 독립적인 플라스터(plaster)로 투여될 수 있다. 즉, 예를 들어 활성 성분은 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) 에서 일반적인 용어로 나타낸 전리 요법에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 고약, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로써 조성될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 근육, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위하여, 조성물은 바람직하게 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 조성물이 연고로 주어지는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수용성 크림을 기초로 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 크림을 오일-인-워터 크림을 기초로 또는 워터-인-오일을 기초로 조성될 수 있다.
안구에의 국소 적용에 적합한 약제학적 조성물은, 활성 성분이 적당한 매개체, 특히 수용성 용매에 용해되거나 현탁된 점악액을 포함한다.
구강에의 국소 적용에 적합한 약제학적 조성물은 목캔디(logenge), 파스띠유(pastille) 및 구강세척제를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 좌약, 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
매개체 물질이 고체인 비강 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 입자 크기가 예를 들어, 20 내지 500 마이크론의 범위를 갖는 거친 분말을 포함하며, 숨을 들어마시는 동안, 즉 코에 가까이 매달린 분말을 포함하는 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다.
매개체 물질로 액체를 갖는 코스프레이 또는 점비제로서 투여에 적당한 조성물은 물 또는 오일 내에 활성성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물은 정밀하게 입자화된 먼지 또는 습기를 포함하고, 다양한 형태의 기밀구조의 분리제에 의해 에어로졸, 네불리저(nebuliser) 또는 취입기로 생산될 수 있다.
질 투여에 적합한 약제학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 고약, 발포제 또는 스프레이 조성물으로 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 용질을 포함하는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 용액을 포함하며, 상기 조성물은 치료될 환자의 혈액과 등장으로 제공되고; 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액은 현탁액 배지와 침전을 포함할 수 있다. 조성물은 단일-투여 또는 복합 투여 용기, 예를 들어 봉합된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 동결 건조(라이아필라이즈:lyophilise) 상태에서 저장되어, 오직 멸균 매개체 액체, 예를 들어 주사 목적용 물의 첨가만이 사용 직전에 필요하다. 처방전에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립자 및 정제로부터 제조될 수 있다.
말할 필요도 없이, 상기 특히 언급된 구성 성분에 더하여, 조성물은 특정 형태의 조성물과 관련하여 기술 분야에서 보통인 다른 제제를 포함할 수 있다; 즉 예를 들어, 경구 투여에 적당한 조성물은 향료를 포함할 수 있다.
치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 동물의 나이 및 무게, 치료를 요하는 정확한 조건, 및 병의 경중, 조성물의 특징 및 투여의 방법과 같은 여러 인자에 의존하며, 최종적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 유효한 양의 화합물은 일반적으로 하루에 환자(포유동물)의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg의 범위, 및 특히 전형적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg의 범위이다. 즉, 70 kg의 체중을 갖는 성인 포유동물에 있어서 실제량은 하루에 보통 70 과 700 mg 사이이며, 이 양은 하루에 단일투여 또는 그 이상 하루에 일련의 부분투여(예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6회)로 투여되어, 일일 총 투여량은 동일하다. 유효한 양의 염 또는 이들의 용매화합물 또는 생리학적으로 작용적인 유도체는 본 발명 그 자체에 따른 유효한 양의 화합물의 분획으로 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염은 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중(apoplexy), 협심증, 혈관형성술 후의 재협착 및 간헐성파행증, 편두통, 종양, 종양 질병 및/또는 종양 전이와 같은 혈전색전증과 싸우고 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(a) 유효한 양의 화학식 I의 화합물 및/또는 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체,
및
(b) 유효한 양의 추가적인 약제 활성 성분
의 별개의 포장으로 구성되는 세트(키트)에 관한 것이다.
상기 세트는, 예를 들어, 박스, 개별적인 병, 가방 또는 앰플과 같은 적당한 용기를 포함한다. 세트는 예를 들어 각각이 유효한 양의 화학식 I의 화합물 및/또는 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체를 포함하는 별개의 앰플, 및 용해된 또는 동결 건조된 형태의 유효한 양의 추가적인 약제 활성 성분을 포함할 수 있다.
또한, 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분과 조합하여, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관형성술 후의 재협착, 간헐성파행증, 편두통, 종양, 종양 질병 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 하기의 예에서, "통상적인 마무리"의 의미는: 필요하다면 물이 첨가되며, 필요하다면, pH가 최종 생성물의 구성에 따라 2와 10사이의 값으로 적합화되며, 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 함께 추출되며, 상은 분리되며, 유기상은 나트륨 설페이트로 건조되어 증발하며, 최종 생성물은 실리카젤 상의 크로마토그래피 및/또는 결정작용에 의해 정화된다. 실리카젤 상의 Rf 값; 용출액 : 에틸아세테이트/메탄올 9:1
질량 분석기(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
ESI(전자분사이온화)(M+H)+(나타내지 않음)
실시예 1
1-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 하이드록시 -2-{3-[3- 메틸 -4-(3- 옥소몰포린 -4-일) 페닐 ] 유레이도 } 페닐 )유 레아 ("A1")의 제조
Figure 112006054803505-PCT00007
1.1 1-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 하이드록시 -2- 니트로페닐 )우레탄 3 :
3.5 g (22.7 mmol)의 4-아미노-3-니트로페놀 1 은 50 ㎖의 DCM 및 25 ㎖의 THF로 구성되는 용매 혼합물에 용해된 후, 3.56 g (22.7 mmol)의 4-클로로페닐 이소시아네이트 2 가 첨가되며, 이어서 혼합물은 상온에서 저어진다. 20 시간동안 저은 후, 혼합물은 통상적인 마무리에 적용되어, 6.98 g (98%)의 3 이 얻어진다; MS(FAB) m/e = 308 (M+H)+
1.2 1-(2-아미노-4- 하이드록시페닐 )-3-(4- 클로로페닐 )우레탄 4 :
1.0 g (3.185 mmol)의 3 은 25 ㎖의 DCM 및 25 ㎖의 THF로 구성되는 용매 혼합물에 용해된다. 이어서 0.25 g의 라니 니켈(Raney nickel; 습함)이 첨가되고, 수소는 저으면서 통과된다. 상온에서 5 시간동안 저은 후에, 혼합물은 통상적인 마무리에 적용되고, 0.74 g (Y = 82%)의 4 가 얻어진다; MS(FAB) m/e = 278 (M+H)+
1.3 "A1": 74.23 mg (0.36 mmol)의 4-(4-아미노-2-메틸페닐)몰포린-3-온 5 은 6 ㎖의 DCM 내에 용해되며, 이어서 72.56 mg (0.36 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포름산 및 29.06 ㎕ (0.36 mmol)의 피리딘이 연속적으로 첨가되고, 혼합물은 상온에서 1 시간동안 저어진다. 100 mg (0.36 mmol)의 4 및 183.67 ㎕ (1.08 mmol)의 N-에틸디이소프로필아민이 반응 혼합물에 첨가된다. 상온에서 20 시간 저은후에, 혼합물은 통상적인 마무리에 적용되며, 32 mg (Y = 18%)의 "A1"가 얻어진다; MS (FAB) m/e = 510 (M+H)+.
하기의 화합물들은 비슷하게 얻어진다.
1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[3-클로로-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아 ("A2"),
1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]유레이도}페닐)유레아 ("A3"),
1-(4-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-2-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[2-플루오로-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[2-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아.
실시예 2
1-(4- 클로로페닐 )-3-(4-{3-[3- 메틸 -4-(3- 옥소몰포린 -4-일) 페닐 ] 유레이도 }-1- 옥 시피리 딘-3-일) 유레아 ("B1") 의 제조
Figure 112006054803505-PCT00008
2.1 1-(4- 아미노피리딘 -3-일)-3-(4- 클로로페닐우레탄 ) 3 :
1.09 g (10 mmol)의 피리딘-3,4-디아민 1 은 25 ㎖의 DCM 및 25 ㎖의 THF로 구성되는 용매 혼합물에 용해되고, 이어서 1.57 g (10 mmol)의 4-클로로페닐 이소시아네이트 2 가 첨가되고, 이어서 혼합물은 상온에서 저어진다. 20 시간동안 저은 후에, 혼합물은 통상적인 마무리에 적용되며, 1.0 g (38%)의 3 이 얻어진다; MS (FAB) m/e = 263 (M+H)+.
2.2 1-(4- 클로로페닐 )-3-(4-{3-[3- 메틸 -4-(3- 옥소몰포린 -4-일)- 페닐 ] 우레이도 }피리딘-3-일) 우레아 ("B0"):
336 mg (1.63 mmol)의 4-(4-아미노-2-메틸페닐)몰포린-3-온 5 는 30 ㎖의 DCM 내에 용해되며, 이어서 328 mg (1.63 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포름산 및 131.3 ㎕(1.63 mmol)의 피리딘이 연속적으로 첨가되며, 혼합물은 상온에서 1 시간동안 저 어진다. 430 mg (1.63 mmol)의 3 및 553 ㎕ (3.26 mmol)의 N-에틸디이소프로필아민이 이 반응 혼합물에 첨가된다. 상온에서 20 시간동안 저은 후에, 혼합물은 통상적인 마무리에 적용되며, 282 mg (Y = 33%)의 "B0"가 얻어진다; MS (FAB) m/e = 495 (M+H)+.
2.3 "B1": 76 mg (0.143 mmol)의 "B0"는 10 ㎖의 2-프로판올에 용해되고, 283 mg (0.572 mmol)의 마그네슘 모노펄옥시프탈레이트 헥사하이드레이트가 첨가되며, 혼합물은 상온에서 2 일간 저어진다. 이어서 혼합물은 통상적인 마무리에 적용되며, 40 mg (Y = 52%)의 "B1"가 얻어진다; MS (FAB) m/e = 512 (M+H)+.
하기의 화합물이 비슷하게 얻어진다.
1-(2-클로로-4-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-피리딘-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아 ("B2"),
1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-피리딘-2-일)유레아 ("B3"),
1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥시피리딘-4-일)유레아,
1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[2-플루오로-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥시피리딘-4-일)유레아,
1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[2-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥시피리딘-4-일)유레아.
실시예 3
1-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 하이드록시 -2-{3-[3- 메틸 -4-(3- 옥소몰포린 -4-일) 페닐 ] 유레이도 } 페닐 ) 유레아의 제조는
Figure 112006054803505-PCT00009
의 반응에 의해 수행된다. 반응은 상온에서 디클로로메탄 내에서 NaHCO3 의 존재 하에서 수행된다.
약리학적 자료
수용체에 대한 친화도
표 1
화합물 번호 FXa - IC 50 [ nM ] TF /FⅦa- IC 50 [M]
"A1" 12.0 42.0
"B0" 420.0 430.0
하기의 예는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
용액 100 g의 화학식 I의 활성 성분 및 3ℓ의 이차증류수 내의 5 g의 이나트륨 하이드로젠포스페이트가 2 N의 염소산을 이용하여 pH 6.5로 적합화되고, 멸균 정화되고, 주사 바이알로 전달되고, 멸균 조건 하에서 동결 건조되고 멸균 조건 하에서 봉합된다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 B: 좌약
화학식 I의 20 g의 활성성분의 혼합물을 100 g의 쏘야 레시틴(soya lecithin) 및 1400 g의 코코아 버터와 녹인 후, 주조 틀에 부어 식혔다. 각각의 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 C: 용액
용액은 1 g의 화학식 I의 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4·2H2O, 28.48 g의 Na2HPO4·12H2O 및 940 ㎖의 이차증류수 내의 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 제조된다. pH는 6.8로 적합화되며, 용액은 1ℓ로 만들어지고, 조사에 의해 멸균된다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg의 화학식 I의 활성 성분은 무균 상태에서 99.5 g의 바셀린과 혼합된다.
실시예 E: 정제
1 kg의 화학식 I의 활성 성분의 혼합물, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전 분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아르산이 압착되어 통상의 방식으로 정제를 생산하며, 이러한 방식으로 각각의 정제가 10 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 F: 코팅된 정제
정제는 실시예 E와 비슷하게 압착되며, 이어서 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가캔스 및 염료의 코팅으로 통상적인 방법으로 코팅된다.
실시예 G: 캡슐
2 kg의 화학식 I의 활성 성분이 경질의 젤라틴 캡슐에 통상적인 방식으로 도입되어, 이러한 방식으로 각각의 캡슐은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 H: 앰플
60ℓ의 이차 증류수 내의 1 kg의 화학식 I의 활성 성분의 용액이 멸균 정화되어, 앰플로 전달되어 멸균 조건 하에서 동결 건조되며, 멸균 조건 하에서 봉합된다. 각각의 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.

Claims (19)

  1. 하기의 화학식 I의 화합물
    Figure 112006054803505-PCT00010
    (상기 식에서,
    X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, C=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-), NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH, CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, 시클로알킬-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-알릴, O-프로파질 및/또는 O-벤질에 의해 치환될 수 있고,
    Ph는 비치환되거나, A, OA, OH 또는 Hal에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    R1 은 Hal, -C≡C-H, -C≡C-A, OH 또는 OA이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 2-카프로락탐-1-일(= 2-옥소아제판-1-일), 2-아자비시클로-[2.2.2]-옥탄-3-온-2-일, 5,6-디 하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노몰포린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일 또는 2-이미노-1H-피라진-1-일이고, 상기 화합물은 각각 비치환되거나 A, OH 및/또는 OA에 의해 일- 또는 이치환되고,
    A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다)
    및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 Hal 또는 -C≡C-H인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R1은 Hal인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성 질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH, CH=CH-CH=N+(-O-), NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH, CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH 및/또는 OA로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH 또는 CH=CH-CH=N+(-O-)이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH 및/또는 OA로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소피페라진-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일 또는 3-옥소몰포린-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=
    CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, N+(-O-)=CH-CH=CH, CH=N+(-O-)-CH=CH, CH=CH-N+(-O-)=CH 또는 CH=CH-CH=N+(-O-)이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH 및/또는 OA로 치환될 수 있고;
    R1은 Hal이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3는 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일, 3-옥소몰포린-4-일, 2-옥소테트라하이드로피리미딘-1-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 2-옥소피페라진-1-일이고,
    A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  9. 하기의 그룹
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}피리딘-3-일)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥소피리딘-3-일)유레아,
    1-(2-클로로-4-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}피리딘-3- 일)-3-(4-클로로페닐)유레아,
    1-(2-클로로-4-{3-[3-클로로-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}피리딘-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}피리딘-2-일)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥시피리딘-4-일)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-2-{3-[3-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[2-플루오로-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-하이드록시-2-{3-[2-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}페닐)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[2-플루오로-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥시피리딘-4-일)유레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(3-{3-[2-메틸-4-(3-옥소몰포린-4-일)페닐]유레이도}-1-옥시피리딘-4-일)유레아
    에서 선택된 제1항에 따른 화합물 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 있어서,
    a) 하기의 화학식 Ⅱ의 화합물
    Figure 112006054803505-PCT00011
    (상기 식에서, X-Y-D-E 및 R1은 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)은 클로로포름산 유도체와 반응하여 중간체인 카르밤산염 유도체를 얻고, 이어서 하기의 화학식 Ⅲ의 화합물
    Figure 112006054803505-PCT00012
    (상기 식에서, R2 및 R3는 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)과 반응하거나,
    b) 하기의 화학식 Ⅳ의 화합물
    Figure 112006054803505-PCT00013
    (상기 식에서, X-Y-D-E, R2 및 R3는 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)은 하기의 화학식 Ⅴ의 화합물
    Figure 112006054803505-PCT00014
    (상기 식에서, R1은 청구항 제1항에 나타난 의미를 갖는다)과 반응하거나,
    c) 라디칼 X-Y-D-E는 라디칼 X-Y-D-E를 산화하여 다른 라디칼 X-Y-D-E로 전환하고,
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산이 이들의 염의 일종으로 변환되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 Xa응고인자의 저해제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 Ⅶa응고인자의 저해제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 선택적으로 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  14. 제1항 내지 제9항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 적어도 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  15. 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관형성술 후의 재협착, 간헐성파행증, 편두통, 종양, 종양 질병 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항에 따른 화합물 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  16. (a) 유효한 양의 제1항 내지 제9항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화 합물 및 입체이성질체,
    및
    (b) 유효한 양의 추가적인 약제 활성 성분
    의 별개의 포장으로 구성되는 세트(키트).
  17. 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분과 조합하여, 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관형성술 후의 재협착, 간헐성파행증, 편두통, 종양, 종양 질병 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항에 따른 화합물 및/또는 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체의 용도.
  18. 하기의 화학식 Ⅱ-1의 중간체 화합물
    Figure 112006054803505-PCT00015
    (상기 식에서,
    X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH, CH=N-CH=N, NH-CO-CH=CH, CH=CH-CO-NH, CO-NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH-CO이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, 시클로알킬-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-알릴, O-프로파질 및 O-벤질에 의해 치환될 수 있고,
    Ph는 비치환되거나, A, OA, OH 또는 Hal에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    R1 은 Hal, -C≡C-H, -C≡C-A, OH 또는 OA이고,
    A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다)
    및 이들의 염.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 식에서,
    상기 X-Y-D-E는 CH=CH-CH=CH, N=CH-CH=CH, CH=N-CH=CH, CH=CH-N=CH, CH=CH-CH=N, N=CH-N=CH 또는 CH=N-CH=N이고, 상기 식에서 -CH-그룹의 H원자는 Hal, OH, OA로 치환될 수 있고,
    상기 R1 은 Hal이고,
    상기 A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분쇄형, 분쇄형, 시클릭 알킬이고, 또한 1 내지 7개의 수소 원자는 F 및/또는 염소에 의해 치환될 수 있고,
    상기 Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물 및 이들의 염.
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