KR20060126154A - 레르카니디핀의 고체분산체 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결정다형(polymorphism)의 특성을 갖는 레르카니디핀의 용해도 및 용해속도를 증가시켜 경구투여에 적합한 제형이 가능하도록 하는 레르카니디핀의 고체분산체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 레르카니디핀의 고체분산체는 스프레이드라이법 또는 습식조립법을 이용하여 제조 할 수 있다.

레르카니디핀, 고체분산체, 결정다형, 스프레이드라이법, 습식조립법

Description

레르카니디핀의 고체분산체 및 그의 제조방법{Solid dispersion of lercanidipine and manufacturing method thereof}

도 1은 본 발명에 따른 레르카니디핀 고체분산체 (실시예1 내지3)와 비교실시예의 HPLC를 이용한 용출율 분석 그래프이다.

도 2는 본 발명에 따른 레르카니디핀 고체분산체 (실시예4 내지8)와 비교실시예의 HPLC를 이용한 용출율 분석 그래프이다.

도 3은 본 발명에 따른 레르카니디핀 고체분산체에 대한 X-선 회절 분석 그래프이다.

도 4는 본 발명에 따른 레르카니디핀 고체분사체에 대한 열분석 그래프이다.

레르카니디핀((±)은 다음의 구조식을 가지며, 화학명이 (±)-2[(3,3-디페닐프로필)메틸아미노]-1,1-디메틸에틸메틸(4RS)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 모노하이드로클로라이드((±)2-[(3,3- diphenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethylethyl methyl (4RS)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate monohydrochloride)이며, 칼슘 블로커로서 고혈압 치료제에 유용하게 사용되고 있다.

[구조식 1]

그러나 레르카니디핀은 그 결정형태가 다형체인 관계로 인하여 결정형태에 따라서 용해도의 차이가 발생하며, 용출율에 있어서도 많은 차이점을 보인다.

일반적으로 약물분자의 결정형이 깨지기 위한 에너지는 무정형이 깨지기 위한 에너지보다 훨씬 크므로 화합물의 무정형은 항상 대응하는 결정형보다 더 쉽게 용해가 된다. 결정형은 용해도 및 용출율이 서로 상이한 관계로 인하여 약물 투여 후 그 흡수율이 서로 다르고, 그 결과 약리활성의 정도도 다르게 나타난다.

즉, 결정 성상에서의 변화는 생체 이용율, 물리화학적 안정성에 영향을 주는 것이다. 결정다형(polymorphism)은 그 결정형태에 따라서 약물의 흡수 속도와 그 정도를 지배하는 용해도 및 용출특성 등 여러가지 물리적 성질이 달리 나타나지만, 용액상태로 되면 결정형의 상이는 서로 구별할 수 없다. 이에 난용성 물질에 있어서 무정형 또는 준안정형을 사용할 경우 동일 약물의 안정결정형보다 더 큰 용해도와 용해 속도를 얻을 수 있다. 즉 일반적으로 말하는 난용성 약물은 결정형에 따라서 분류가 될 수가 있으며, 그 결정형에 의하여 고형제제로부터의 용출 속도 및 흡수속도가 달라질 수 있다. 따라서 난용성인 화합물의 제제를 일반적인 방법으로 조제한 경우 일반적으로 수득되는 제제의 용출율이 낮기 때문에 약효를 발휘하는 데 충분한 생물학적이용율을 확보하기가 어렵다는 문제점을 안고 있다.

이에, 본 발명자들은 난용성의 결정다형 약물인 레르카니디핀의 가용화 과정 및 용출율 증대를 위하여 많은 제제 기술을 연구한 결과 고체분산체라는 제제기술을 이용하였을 경우 매우 안정적이고 우수한 용출 결과를 나타낸다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 용해도 및 용출율이 향상되고 균일한 용출율을 나타내는 레르카니디핀 고체분산체를 제공하고자 하는 것이다. 결정다형에 다른 용출율이 다른 레르카니디핀을 수용성 고분자를 사용하여 가용화 하는 방법으로 본 발명의 고체분산체를 제조할 수 있으며, 종래의 고체분산체 제조방법인 핫멜트방법(hot melting method), 공융법, 공침법 대신 용매 휘발법의 일종인 스프레이 드라이법과 습식조립법을 사용함으로써 보다 높은 수율 및 공정 개선이 가능하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 레르카니디핀 보다 용출율이 향상되고 균일한 신규의 레르카니디핀 고체분산체와 그 제조방법 및 레르카니디핀 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 레르카니디핀의 고체분산체는 크게 2가지 방법으로 제조할 수 있다. 하나는 스프레이 드라이법을 이용하여 고체분산체를 제조하는 방법으로, 이 고체분산체를 이용하여 다른 부형제와 혼합하여 레르카니디핀 정제를 제조하는 방법이며, 다른 하나는 레르카니디핀과 수용성고분자를 용매에 용해 시킨 뒤 다른 부형제와 함께 습식 조립 한 후, 만들어진 과립을 이용하여 레르카니디핀 정제를 제조하는 방법이다. 특히 수용성 고분자에 있어서 메칠셀룰로오즈와 같은 알킬셀룰로오즈, 하이드록시메칠셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메칠셀룰로오즈와 같은 하이드록시 알킬 알킬셀룰로오즈, 카복시 메칠셀룰로오즈와 같은 카복시알킬셀룰로오즈, 나트륨 카복시 알킬셀룰로오즈 에스테르, 전분, 나트륨 카복시메칠아밀로펙틴과 같은 펙틴, 키토산과 같은 키틴 유도체, 알긴산 및 그의 알칼리 금속 및 염화트리메타크릴산 및 그의 염 및 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체로 구성된 그룹중에서 1 내지 2종을 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 주로 포비돈과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하였다.

본 발명에서는 얻어진 고체분산체를 약제학에서 통상으로 사용되는 보조제와 혼합하고 정제, 캡슐제, 과립제 또는 세립제등의 경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

비교예

레르카니디핀 6.67중량부, 셀락토오스 59.33중량부, 전분글리콜산 나트륨 10중량부, 포비돈 3.33중량부, 크로스포비돈 20중량부, 스테아린산 마그네슘 0.67중량부로 혼합 후 타정한다. 이때 포비돈은 타정시 정제의 결합제로 사용된다.

일반 실시예 1

고체분산체 제조에는 스프레이 드라이법을 이용하였으며, 사용되는 약물 및 수용성고분자를 메틸렌클로라이드 또는 에탄올 등의 유기용매를 이용하여 적절하게 용해시킨다. 이때 스프레이 노즐의 상태를 고려하여 충분한 분무 건조를 위해 용매의 양은 수용성 고분자의 농도가 3~20중량부가 되게 설정하였으며, 주입 온도는 실온～80℃에서, 분사 속도는 분당 5～50mL가 되도록 하였다. 또한 사용된 유기용매는 메틸렌클로라이드와 저급 알칸올의 혼합용매, 바람직하게는 메틸렌클로라이드와 저급 알칸올의 1 : 1～50 혼합액(v/v), 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드와 에탄올의 50:50(v/v) 혼합액을 이용하였다. 이때 사용된 레르카니디핀은 1～30중량 부, 바람직하게는 3～10중량부, 가장 바람직하게는 5～8중량부, 수용성 고분자 1～30중량부, 바람직하게는 3～10중량부, 가장 바람직하게는 5～8중량부를 이용하여 고체분산체를 수득하였으며, 이후 만들어진 고체분산체에 셀락토오스 20～80중량부, 전분글리콜산 나트륨 2～30중량부, 포비돈 1～10중량부, 크로스 포비돈 5～50중량부, 스테아린산 마그네슘 0.1～2.0중량부를 혼합하여 타정하여 정제를 제조한다.

일반 실시예 2

고체분산체 제조에는 습식조립법을 이용하였다. 사용되는 약물 및 수용성고분자를 메틸렌클로라이드, 에탄올 또는 그 혼합용매에 용해시킨다. 습식 조립방법에서 약물 및 수용성 고분자가 녹아 있는 용액은 다른 부형제의 결합액의 역할도 동시에 작용하기 때문에 수용성고분자의 비율은 용출율의 조절과 과립의 결합력에 많은 영향을 미치게 된다. 이에 여러 번의 실험을 통하여 결합액으로 사용되는 메틸렌클로라이드와 에탄올의 양을 수용성 고분자량의 농도가 10~50중량부가 되도록 설정하여 조립시 장애를 제거하였다. 레르카니디핀 3～20중량부 및 포비돈 3～20중량부를 유기 용매에 용해시킨 뒤 유당 5～30중량부, 미결정셀룰로오스 10～60중량부, 전분글리콜산나트륨 5～30중량부, 크로스포비돈 5～30중량부의 혼합물과 습식 조립을 한 뒤 건조후 스테아린산 마그네슘 0.1～2중량부와 혼합하여 타정한다.

실시예 1

레르카니디핀 6.67중량부, 히드록시메틸셀룰로오스 6.67중량부를 메틸렌클로라이드와 에탄올 50 : 50의 혼합용매에 용해시킨다. 이 용액을 약 60℃로 가열한 다음 분사속도 10ml/분의 속도로 분사시키며 건조시켜서 고체 분산체를 얻는다. 이 고체분산체에 셀락토오스 52.66중량부, 전분글리콜산 나트륨 10중량부, 포비돈 3.33중량부, 크로스 포비돈 20중량부, 스테아린산 마그네슘 0.67중량부를 혼합하여 타정하였다.

실시예2

레르카니디핀 6.67중량부와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10중량부를 사용하여 실시예1에서와 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하고 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예3

레르카니디핀 6.67중량부와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.33중량부를 사용하여 실시예1에서와 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하고 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예4

고체분산체 제조에는 습식조립법을 이용하였다. 레카르디핀 10중량부를 메틸렌클로라이드와 에탄올 혼합용매(50:50)에 용해시켜서 농도를 10～50w/w%가 되도록 하였다. 포비돈 5중량부, 유당 14.5중량부, 미결정셀룰로오스 39중량부, 전분글리콜산나트륨 15.5중량부, 크로스포비돈 15중량부를 혼합하여 습식 조립을 한 뒤 건조후 스테아린산 마그네슘 1중량부와 혼합하여 타정한다.

실시예5

레르카니디핀 10중량부와 포비돈 9중량부를 유기용매에 용해시킨 뒤 결합액으로 사용하며, 증가된 포비돈의 양만큼 유당의 양을 제거 하였으며 나머지는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하고 타정하여 정제를 제조하였다.

이 실험에서 유당은 부형제로 사용되었으며, 중량비의 증감에 따라서 용출율에 영향을 미치지 않는다.

실시예6

레르카니디핀 10중량부와 포비돈 12중량부를 유기용매에 용해시킨 뒤 결합액으로 사용하며, 증가된 포비돈의 양만큼 유당의 양을 제거 하였으며 나머지는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하고 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 7

레르카니디핀 10중량부와 포비돈 15중량부를 유기용매에 용해시킨 뒤 결합액으로 사용하며, 증가된 포비돈의 양만큼 유당의 양을 제거 하였으며 나머지는 실시 예 4에서와 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하고 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 8

레르카니디핀 10중량부와 포비돈 20중량부를 유기용매에 용해시킨 뒤 결합액으로 사용하며, 증가된 포비돈의 양만큼 유당의 양을 제거 하였으며 나머지는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하고 타정하여 정제를 제조하였다.

실험예 1

비교예, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3에서 얻어진 정제를 가지고 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 패들 50rpm, 37±0.5℃에서 실험 하였으며, 용출액의 조성은 pH 1.2 인공위액에서 실시하였다. 일정 시간마다 용출액을 채취한 뒤 0.45㎛ 실린지필터를 이용하여 여과한 후 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 그 결과 도면 1과 같이 나타났다. 레르카니디핀과 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 비율이 1:2일 경우 가장 우수한 결과를 나타내었으며, 용출 초기에도 높은 용출율을 지속적으로 나타내었다. 또한 비교예에 대한 상대 용출율이 130%로 증가 되었다.

실험예 2

비교예, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예8에서 제조된 정제를 가지고 실험예1과 동일한 방법으로 실험 하였으며, 그 결과 도면 2와 같이 나타 났다. 레르카니디핀과 포비돈의 비율이 1:0.9일 때 용출율이 가장 높았으며 1:1.2, 1:1.5, 1:0.5, 1:2 순으로 용출율이 높게 나타났다. 이상의 결과를 조합해 볼 때 레르카니디핀과 포비돈의 비율이 1:0.9를 최고점으로 비율의 증감에 따라 용출율이 점차 감소 하는 것을 알 수 있다. 또한 1:1.5 이상의 비율에서는 사용된 포비돈이 결합제의 성격을 너무 나타내기 때문에 오히려 용출율의 감소를 초래하는 것으로 생각된다. 가장 우수한 비율로 나타난 1:0.9의 경우에 비교예와 pH 1.2에서 120분 후 용출을 확인한 결과 상대 용출율이 188%로 증가되었다.

실험예 3 :

X-선 회절 분석

본 발명의 조성물 중의 레르카니디핀의 결정성을 확인하기 위하여 X-선 회절분석 실험을 실시하였다. 분말 X-선 회절 분석은 실온에서 M18XHF-SRA X-선 회절분석기(Mac Science, Japan)를 사용하여 실시하였다(monochromator-40kV, 300mA, sampling width-0.02deg, scanning speed- 15deg/min).

그 결과는 도면 3에 나타내었다. 레르카니디핀 원료의 X-선 회절에서는 특징적인 피크들로부터 그 결정성을 확인할 수 있으나 본 발명의 조성물인 레르카니디핀과 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 고체분산체, 레르카니디핀과 포비돈의 고체분산체에서 결정성이 없는 무정형의 레르카니디핀과 수용성 고분자의 고체분산체임을 알 수 가 있다.

실험예 4

열분석

본 발명의 조성물 중의 레르카니디핀의 결정성을 확인하기 위하여 열분석 실험을 실시하였다. 열분석은 PC-DSC7/TGA-7(Perkin Elmer, U.S.A)를 이용하여 실시하였으며, 조건은 30℃에서 250℃ 까지 승온 시켰으며, 승온 속도는 10℃/min.으로 하였다.

그 결과는 도면 4에 나타내었다. 레르카니디핀 원료의 열분석 결과 197℃부근에서 특징적인 열흐름의 변화가 나타났지만, 레르카니디핀과 수용성고분자와의 고체분산체에 있어서는 특징적으로 나타나는 열흐름의 변화가 확인되지 않았다.

본 발명에 따른 고체분산체는 효과적으로 레르카니디핀의 용해도를 증가시킬 수 있으며 본 발명에 따른 고체분산체 제조 방법은 효율적으로 레르카니디핀으로 제형화 할 수 있다. 이를 통해, 통상적으로 사용되던 염산 레르카니디핀에 비해 약제학적 제형의 제조에 매우 적합한 우수한 안정성 및 용출율 및 생체 이용율 증가를 나타내는 레르카니디핀 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

또한 약물을 고체분산체 형태로 제조하며, 스프레이 드라이법이나 습식 조립 법을 이용할 경우 생산 공정감소, 대량생산 용이, 생산 시간 감소를 모색할 수 있으며, 습식 조립법의 경우 일반적인 경구용 고형제제 제조 방법에 적용시킨 방법으로 고체분산체 제조와 습식 과립 제조를 1단계 공정으로 마칠 수 있는 매우 우수한 방법이다.

Claims (4)

1. 레르카니디핀과 수용성고분자를 메틸렌클로라이드, 탄소수 1～3의 저급 알칸올 또는 이들의 혼합용매에 용해시킨 다음 스프레이 드라이하거나 또는 습식조립하고 건조시켜서 용해도를 증가시킨 레르카니디핀의 고체분산체.
2. 제 1항에 있어서, 수용성 고분자가 메틸셀룰로오즈와 같은 알킬셀룰로오즈, 하이드록시메틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 같은 하이드록시 알킬 알킬셀룰로오즈, 카복시 메틸셀룰로오즈와 같은 카복시알킬셀룰로오즈, 나트륨 카복시 알킬셀룰로오즈 에스테르, 전분, 나트륨 카복시메칠아밀로펙틴, 펙틴, 키토산과 같은 키틴 유도체, 알긴산 및 그의 알칼리 금속염, 염화트리메타크릴산 및 그의 염 및 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 또는 2개 이상인 것을 특징으로 하는 레르카니디핀 고체분산체.
3. 제 1항에서 얻어진 레르카니디핀 고체분산체를 함유하고,약제학적 조성물에 통상으로 사용되는 보조제와 혼합하고 제형화시킨 약제학적 조성물.
4. 제 3항에 있어서 약제학적 조성물이 정제, 캡슐제, 과립제 또는 세립제중에서 선택된 경구투여용 제제.

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