KR20060120280A - 신규 디클로로―페닐―피리도 [2,3-ｄ] 피리미딘 유도체, 그들의 제조 및 약제로서의 용도 - Google Patents

신규 디클로로―페닐―피리도 [2,3-ｄ] 피리미딘 유도체, 그들의 제조 및 약제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 의약 및 그들의 제조뿐만 아니라 이러한 화합물의 약학적 활성제로서의 용도를 설명한다. 상기 화합물은 단백질 키나아제 억제제, 특히 src 류 타이로신 키나아제 억제제로서의 활성을 나타내고, 따라서 상기 타이로신 키나아제로 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다.

Description

신규 디클로로―페닐―피리도 [2,3-Ｄ] 피리미딘 유도체, 그들의 제조 및 약제로서의 용도 {NOVEL DICHLORO-PHENYL-PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규의 2환식 피리도[2,3-d]피리미딘, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 의약 및 그들의 제조뿐만 아니라 이러한 화합물의 약학적 활성제로서의 용도에 관한 것이다.
일부의 치환된 2환식 질소 복소환이 그들의 단백질 키나아제, 뿐만 아니라 그들의 타이로신 키나아제 억제 활성으로 업계에 알려져 있다. WO 02/090360 에는 키나아제 효소 억제제로서 유용하고 과다증식성 질환 치료용인 피리도[2,3-d]피리미딘이 나와 있다.
WO 03/000011 에는 단백질 키나아제 억제제로서의, 그리고 골 질환, 암 및 일반적인 신호전달 장애 치료용의 피리도[2,3-d]피리미딘의 인-함유 유도체가 나와 있다.
WO 96/15128 에는 단백질 타이로신 키나아제 억제제로서의, 그리고 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 건선, 박테리아 감염 및 암 치료용의 6-아릴-피리도[2,3-d]피리미딘이 나와 있다.
앞서-언급한 문헌에서 제공되는 진전에도 불구하고, 소수만을 가리키는 향상 된 활성, 내약성, 선택성 또는 안정성과 같은 향상된 치료 지수를 갖는 신규의 화합물이 여전히 요구된다.
본 유도체는 하기 화학식의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006065827929-PCT00001
{식 중
R1 은 -C(O)-NH-알킬 또는 -C(O)-N(알킬)2 [알킬기는 하기로 임의치환됨:
-OH;
-NH(알킬);
-N(알킬)2;
-NH-C(O)-알킬;
-C(O)-NH-알킬;
-C(O)-N(알킬)2;
-C(O)-NH2;
-O-알킬;
-헤테로시클릴;
-NH-헤테로시클릴;
-NH-S(O)2-알킬;
-S(O)2-NH2; 또는
-S(O)-알킬 (모든 알킬기는 -OH 로 임의치환됨)];
또는 하기의 기:
-CN;
-C(O)-NH2;
-C(O)-NH-헤테로시클릴;
-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2; 또는
-C(O)-NH-NH-C(O)-알킬 [알킬은 하기로 임의치환됨:
-NH(알킬); 또는
-N(알킬)2] 이고;
R2 는 할로겐;
헤테로시클릴;
알킬;
-NH-C(O)-알킬;
-NH-S(O)2-알킬;
-(CH2)m-S(O)2-NH2;
-(CH2)m-S(O)2-N(알킬)2;
-(CH2)m-S(O)2-NH-(알킬);
-O-알킬; 또는
-S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 임의치환됨:
-OH;
-O-알킬;
-NH-알킬; 또는
-N(알킬)2] 이고;
X 는 -CH= 또는 -N= 이고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임}.
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 억제제, 특히 src 류 타이로신 키나아제 억제제로서의 활성을 나타내고, 따라서 상기 타이로신 키나아제로 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 타이로신 키나아제류는 펩티드 및 단밸질의 타이로신 잔기를 인산화시킴으로써 세포 신호전달 및 세포 증식의 조절에 있어서 중 요한 역할을 한다. 타이로신 키나아제의 부적절한 활성화는 염증성, 면역학적, CNS 장애, 또는 종양학적 장애, 또는 골 질환을 포함하는 다양한 질환 상태에 관여되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, [Susva, M. 등, Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S. 등, Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119] 를 참조한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이식 거부, 염증성 장 증후군, 류머티스성 관절염, 건선, 재협착, 알러지성 천식, 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 발작, 골다공증, 암, 및 양성 비대증의 예방 및 치유에서 활성제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도, 향상된 대사 안정성 및/또는 선택성과 함께, 업계에 공지되어 있는 화합물과 비교하여 적어도 동일한, src-타이로신 키나아제에 대한 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 거울상이성질체 형태, 앞서-언급한 화합물의 제조 방법, 그들을 함유하는 의약 및 그들의 제조뿐만 아니라 앞서-언급한 화합물의 병, 특히 앞서 언급한 병 및 장애의 제어 또는 예방에서 또는 해당 의약의 제조에서의 용도이다.
본원에 사용하는 바와 같이, "알킬" 이라는 용어는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실뿐만 아니라 그들의 이성질체를 의미한다. "임의치환" 알킬기는 비치환되거나 1 또는, 가능하다면, 2회 치환된 앞서 정의한 바와 같은 알킬기이다.
본원에 사용하는 바와 같이, "(C1-C4)알킬" 이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸을 의미한다.
본원에 사용하는 바와 같은 "헤테로시클릴" 이라는 용어는 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 질소-, 산소- 또는 황 원자로, 또는 -S(O)2- 기로 대체되는, 5 내지 10 원, 1- 또는 2환식, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 상기 헤테로시클릴기는 알킬, 옥소 또는 -C(O)-NH2 로 1회 또는 수회 임의치환된다. 예로는 2-옥소-이미다졸리딘-1-일; 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 1-메틸-피롤리딘-2-일; 이미다졸-4-일; 피라졸-3-일; 2-메틸-피라졸-3-일; 1-메틸-피라졸-5-일; 1,5-디메틸-피라졸-3-일; 4-카르바모일-피라졸-3-일; 피페리딘-3-일; 피페리딘-4-일; 1-메틸-피페리딘-4-일; 모르폴린-4-일; 피리딘-2-일; 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 4,4-디옥소-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사티인-6-일이 있다.
본원에 사용하는 바와 같이, 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 아이오드, 바람직하게는 블소, 염소 및 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
바람직하게는 화학식 I 에서의 치환기 R2 는 파라 또는 메타 위치에 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -CH= 이고;
R1 은 -C(O)-NH-알킬 [알킬기는 하기로 임의치환됨:
-OH;
-NH(알킬);
-N(알킬)2;
-NH-C(O)-알킬;
-C(O)-NH-알킬;
-C(O)-N(알킬)2;
-C(O)-NH2;
-O-알킬;
-헤테로시클릴;
-NH-헤테로시클릴;
-NH-S(O)2-알킬;
-S(O)2-NH2; 또는
-S(O)-알킬 (모든 알킬기는 -OH 로 임의치환됨)] 이고;
R2 는 앞서 제시한 의미를 가짐.
본 발명의 또다른 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -CH= 이고;
R1 은 -C(O)-NH-메틸; 또는
-C(O)-NH-에틸 [메틸 또는 에틸기는 비치환되거나 하기로 1회 치환됨:
-OH;
-피롤리디닐; 또는
-NH-S(O)2-CH3] 이고;
R2 는 앞서 제시한 의미를 가짐.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 -CH= 이고;
R1 은 -C(O)-NH-에틸; 또는
-C(O)-NH-메틸 (에틸 또는 메틸기는 하기로 1회 치환됨:
-OH; 또는
-피롤리디닐) 이고;
R2 는 모르폴린-4-일;
-NH-S(O)2-CH3;
-O-알킬; 또는
-S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
-OH;
-O-알킬;
-NH-알킬; 또는
-N(알킬)2] 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임.
그러한 화합물로는 예를 들어 하기가 있다:
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 ((R)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드; 또는
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 ((R)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 -CH= 이고;
R1 은 -C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3 이고;
R2 는 모르폴린-4-일;
4-메틸-피페라진-1-일;
-NH-S(O)2-CH3;
-O-알킬; 또는
-S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
-OH;
-O-알킬;
-NH-알킬; 또는
-N(알킬)2] 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임.
그러한 화합물로는 예를 들어 하기가 있다:
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(2-히드록시-에틸술파닐)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드; 또는
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-메틸술파닐-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 -CH= 이고;
R1 은 -C(O)-NH2 이고;
R2 는 모르폴린-4-일;
-NH-S(O)2-CH3;
-O-알킬; 또는
-S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
-OH;
-O-알킬;
-NH-알킬; 또는
-N(알킬)2] 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임.
그러한 화합물로는 예를 들어 하기가 있다:
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드; 또는
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 -CH= 이고;
R1 은 -CN 이고;
R2 는 모르폴린-4-일;
-NH-S(O)2-CH3;
-O-알킬; 또는
-S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
-OH;
-O-알킬;
-NH-알킬; 또는
-N(알킬)2] 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임.
그러한 화합물로는 예를 들어 하기가 있다:
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 또는
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 다음과 같은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 -N= 이고;
R1 은 -C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3 이고;
R2 는 알킬;
-NH-S(O)2-CH3;
-O-알킬; 또는
-S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1 회 임의치환됨:
-OH;
-O-알킬;
-NH-알킬; 또는
-N(알킬)2] 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임.
그러한 화합물로는 예를 들어 하기가 있다:
6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 다음과 같은, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이다:
(a) 화학식 (Ⅱ) 의 화합물 내의 술피드기를 상응하는 술폭시드기로 전환시키고:
Figure 112006065827929-PCT00002
,
(b) 술폭시드기를 화학식 (Ⅱ-A) 의 각각의 아닐린으로 치환시켜, 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 얻고:
Figure 112006065827929-PCT00003
(식 중, R2 및 X 는 앞서 본원에 제시한 의미를 가짐),
Figure 112006065827929-PCT00004
,
(c) 화학식 (Ⅳ) 내의 -COOH 기를 화학식 (I) 의 아미드 유도체로 전환시키고;
(d) 원한다면, (c) 에서 수득한 일차 아미드 유도체를 그에 상응하는 화학식 (I) 의 7-카르보니트릴 유도체로 추가로 전환시키고;
(e) 원한다면, (c) 또는 (d) 에서 수득한 상기 화학식 (I) 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴.
더욱 상세하게 설명하자면, R1 이 아미드기를 통해 결합되는 화학식 (I) 의 화합물을 화학식 (Ia) 로 나타낸다. 그러한 화합물은 당업자에게 주지된 표준 반응을 사용하여, 화학식 (Ⅱ) 의 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (Ia) 의 화합물의 합성을 반응식 1 에 나타내고, 여기서 R3 은 -CN 기를 제외하고는, R1 에 대하여 앞서 제시한 의미를 가지며, 따라서
R3 는 -C(O)-NH-알킬 또는 -C(O)-N(알킬)2 [알킬기는 하기로 임의치환됨:
-OH;
-NH(알킬);
-N(알킬)2;
-NH-C(O)-알킬;
-C(O)-NH-알킬;
-C(O)-N(알킬)2;
-C(O)-NH2;
-O-알킬;
-헤테로시클릴;
-NH-헤테로시클릴;
-NH-S(O)2-알킬;
-S(O)2-NH2; 또는
-S(O)-알킬 (모든 알킬기는 -OH 로 임의치환됨)];
또는 하기의 기:
C(O)-NH2;
-C(O)-NH-헤테로시클릴;
-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2; 또는
-C(O)-NH-NH-C(O)-알킬 [알킬은 하기로 임의치환됨:
-NH(알킬); 또는
-N(알킬)2] 이고;
R2 및 X 는 앞서 제시한 의미를 가진다.
화학식 (I) 의 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로-연관된 화합물의 제조에 적용가능하다고 알려져 있는 임의의 방법에 의해 당업자가 제조할 수 있다. 그러한 방법은, 화학식 (I) 의 디아진 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용되는 경우, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기의 대표적인 예인 반응식 1 내지 반응식 4 로 설명하고, 여기서, 달리 지적하지 않는다면, R1, R2 및 X 는 앞서 본원에 제시한 의미를 가진다. 필수 출발 물질은 시판되거나 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득할 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 수반한 예에서 설명한다. 대안적으로 필수 출발 물질은 설명한 것들과 유사한 절차 (유기 화학자의 통상의 기술 범위 내임) 에 의해 수득가능하다.
Figure 112006065827929-PCT00005
대안적으로는, 카르복실산 (Ⅱ) 을 먼저 카르복스아미드 (V) 로 전환시키고, 이어서 반응식 2 (R3, R2 및 X 는 앞서 제시한 의미를 가짐) 에 따라 위치 2 에 아닐린을 치환시킬 수 있다.
Figure 112006065827929-PCT00006
R3 이 -C(O)-NH2 인, 화학식 (Ia) 또는 (V) 의 일차 카르복스아미드를 종래의 방법, 예를 들어, SOCl2 또는 POCl3 를 이용하는 탈수에 의해서 화학식 (Ib) 의 니트릴로 전환시킬 수 있다. 상기 화학식 (Ib) 의 니트릴은 또한 반응식 3 (R2 및 X 는 앞서 본원에 제시한 의미를 가지고, L 은 적합한 이탈기임) 에 따라 공지의 피리딘 유도체 (Ⅶ) 로부터 제조할 수 있다.
Figure 112006065827929-PCT00007
단계 1:
화학식 (B) 의 3-(2,6-디클로로-페닐)-피루브산, 또는 일반적인 아릴피루브산을 화학식 (A) 의 적합한 피리미딘 카르브알데히드로 응축시켜 화합물 (Ⅱ) 를 얻을 수 있다. 상기 응축 반응은 염기성 조건 하에서, 예를 들어, 물 또는 메탄올 (MeOH) 중 수산화나트륨 (NaOH) 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스 -7-엔 (DBU) 또는 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu) 를 이용하여 수행할 수 있다. 대안적으로는, 응축 반응은 나트륨 아세테이트의 존재 하에 아세트산 중에서 수행한다. 반응 온도 범위는 실온 (RT) 내지 150 ℃ 이다.
단계 2, 6 및 10:
화학식 (Ⅱ), (V) 또는 (Ⅸ) 의 피리도피리미딘의 위치 2 에서의 메틸티오 또는 대안적으로는 임의의 기타 알킬티오 또는 아릴티오기를 산화에 의해 적합한 이탈기로 전환시켜 상응하는 화학식 (Ⅲ), (Ⅵ) 또는 (X) 의 술폰 또는 술폭시드가 되도록 할 수 있다. 적합한 반응물은 예를 들어 -40 ℃ 내지 +65 ℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 또는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 와 같은 비활성 용매 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 또는 2-벤젠술포닐-3-페닐-옥사지리딘이다.
단계 3, 7, 및 11:
단계 2, 6 또는 10 의 술폭시드 또는 술폰을 정제 형태로 또는 미정제 생성물로서 아닐린과 반응시켜 화학식 (Ⅳ), (Ia, 반응식 2) 또는 (Ib) 의 2-아닐리노 치환 피리도피리미딘을 얻을 수 있다. 상기 반응은 용매로서 과량의 아닐린 중에서 또는 CH2Cl2, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 NMP 와 같은 비활성 용매 중에서, 그리고 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 염산 (HCl) 과 같은 산을 첨가하여 상기 반응에 촉매작용을 미칠 수 있다. 이전의 산화 단계에 mCPBA 를 사용했던 경우에는, 미정제 반응 혼합물 내에 존재하는, 형성된 m-클로로벤조산이 촉매로서 작용할 수 있다.
단계 4 및 5:
업계에 공지된 표준 절차에 의해, 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅱ, 반응식 2) 의 적당한 카르복실산을 화학식 (Ia, 반응식 1) 또는 (V) 의 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 산을 우선 카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 활성화시키고, 이어서, 분리하지 않고, 적당한 치환 아민 또는 암모니아와 반응시킨다. 이 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 THF, CH2Cl2 또는 NMP 와 같은 비활성 용매 중에서 가장 잘 수행된다.
단계 8:
(Ⅷ) 중 적합한 이탈기 "L" 은 트리플레이트일 수 있고, 이것은 (Ⅶ) 로부터, 트리에틸 아민 (NEt3), 피리딘, 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), NaH, 또는 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하에, THF 또는 CH2Cl2 또는 NMP 와 같은 비활성 용매 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O) 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (PhN(Tf)2) 와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 또다른 이탈기는 염소 또는 브롬 원자이고, 이것은 POCl3 또는 POBr3 를 이용한 피리돈의 할로겐화에 의해 도입시킬 수 있다.
단계 9:
(Ⅷ) 중 이탈기 "L" 을 RT 내지 180 ℃ 의 온도에서 디글림, DMF, NMP, 또는 술포란과 같은 비활성 용매 중 시안화칼륨 (KCN), 시안화나트륨 (NaCN) 또는 시안화구리 (CuCN) 와 같은 무기 시아나이드로 치환하여 (Ⅸ) 를 얻을 수 있다. 바람직하게는, 전이금속 촉매, 예를 들어 Pd- 또는 Ni 촉매로 이 반응에 촉매작용을 미칠 수도 있다. 이 경우, 시안화아연 (Zn(CN)2) 도 시아나이드 공급원으로서 적용할 수 있다.
R3 또는 R2 중 특정 측쇄는 반응 순서 도중에 보호를 요할 수 있다. 이때에는 업계에 주지되어 있는 표준 보호 및 탈보호 절차를 적용할 수 있다. 예를 들어, 일차 및 이차 아민을 t-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 보호 형태로 적용할 수 있고, 보호기는 최후 반응 단계로서 HCl 또는 트리플루오로아세트산 (TFA) 과 같은 산으로 처리하여 제거할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 그때는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세메이트는 공지의 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 라세믹 혼합물로부터 예를 들어 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포술폰산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 반응에 의해 형성된다. 대안적으로는, 시판되는 키랄 HPLC-상에서의 크로마토그래피를 사용하여 거울상이성질체를 분리할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용가능한 그들의 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된, 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 가리킨다. 산-부가염에는 예를 들어 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것들, 및 유기산 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것들이 포함된다. 염기-부가염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학적 화합물을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은, 약제사에게 주지되어 있는, 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 얻기 위한 기술이다. 그것은 예를 들어 [Bastin, R.J 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435] 에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염은, 예를 들어, 약학적 제제 형태의 의약으로 사용할 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사액의 형태로 비경구로 투여할 수도 있다.
앞서-언급한 약학적 제제는 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 처리하여 수득할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어, 정제, 코팅된 정 제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 그와 같은 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용의 적합한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 보통 담체가 필요치 않다. 용액 및 시럽 제조용의 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제용의 적합한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학적 제제는, 또한, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압 변경용 염, 완충제, 차단제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 그들은 또한 치료적으로 가치가 있는 또다른 물질을 함유할 수 있다.
하기의 절차를 사용하여 약학적 제제를 수득하였다:
1. 주문 생산 튜브 GL 25, 4 ㎝ 내 4.0 g 유리 비즈의 무게를 달았다 (비즈는 튜브의 절반을 채움).
2. 50 ㎎ 화합물을 첨가하고, 스파튤라로 분산시키고 저었다.
3. 2 ㎖ 젤라틴 용액을 첨가 (무게를 단 비즈 : 젤라틴 용액 = 2:1) 하고, 저었다.
4. 뚜껑을 씌우고 광보호를 위해서 알루미늄 호일로 쌌다.
5. 분쇄기용 카운터 밸런스 (counter balance) 를 준비하였다.
6. 4 시간 동안 Retsch 밀에서 20/s 로 분쇄하였다 (일부 물질은 24 시간까 지 30/s 로).
7. 수령용기 바이알에 붙어 있는, 필터 고정기에 있는 두 장의 필터 (100 ㎛) 로 비즈로부터 2 분 동안 400 g 로 원심분리하여 현탁액을 추출하였다.
8. 추출물을 눈금 실린더로 옮겼다.
9. 최종 부피에 도달하거나 추출물이 맑아질 때까지 소부피 (여기서는 1 ㎖ 씩) 로 반복 세척하였다.
10. 젤라틴으로 최종 부피까지 채우고 균질화시켰다.
앞서 설명한 제조는 입자 크기가 1 내지 10 ㎛ 인 화학식 I 의 화합물의 미세-현탁액을 수득해 낸다. 상기 현탁액은 경구 용도에 적합하고, 아래에 기재하는 생체내 약동학 시험에 사용하였다.
src -류 타이로신 키나아제의 억제
본 발명에 따른 화합물의 src-류 타이로신 키나아제용 억제제로서의 활성을 하기 분석을 사용하여 나타내었다. 본원에 사용하는 바와 같이, Ro 는 펩티드: NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2 를 가리키고; Ja133-Ro 는 펩티드: Ja133-G-아미노카프릴산-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2 (이때 Ja133 은 라이트사이클러-레드 (Lightcycler-Red) 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르임) 를 가리키며; PT66 은 단백질 타이로신 키나아제의 포스포릴화 타이로신을 검출할 수 있는 포스포타이로신 특이적 항체를 가리키고; TCEP 는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀을 가리키며; Lck Cisbio Mab PT66-K 는 항-포스포타이로신 (PT66)-크립테이트를 가리키고; Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024 는 Eu3 +-표지 항-포스포타이로신 (PT66)-크립테이트를 가리킨다.
SRC -억제제-분석 변수:
반응 혼합물:
ATP 5 μM
펩티드 (Ro + Ja133-Ro): 10 μM
Ja133-Ro 196 nM
Ro 9.8 μM
PT66 230 ng/㎖
분석 완충액 : 4 mM MgCl2
2 mM TCEP
50 mM HEPES
0.1 % Tween 20
pH 7.3
효소: 2.5 U/㎖
억제제: 최대 25 μM
최소 0.42 nM
재료:
Eu -표지 포스포타이로신 항체: - Lck Cisbio Mab PT66-K 용
- Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024 용
(전부 시판됨).
펩티드: Ro: NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2, 및
Ja133-Ro: Ja133-G-아미노카프릴산-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2 (이때 Ja133 은 라이트사이클러-레드 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르임);
[상기 두 펩티드는 Zinsser SMP350 펩티드 합성기에서 최적화된 고체상 펩티드 합성 프로토콜 (Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412) 에 의해 합성하였다. 요약하자면, 측쇄 작용기에 따라서 일시적 피페리딘 불안정 Fmoc- 및 영구적 산 불안정 tert-Bu-, BOC- 및 tert-BuO-기로 각각 보호되는 20 배 과잉의 아미노산을 반복적으로 콘쥬게이션시켜 160 ㎎ (22.8 μ㏖ 규모) 의 링크-링커 (Rink-Linker) 개질 폴리스티렌 고체상 위에 펩티드를 모았다. 기질 서열 AEEEIYGEFEAKKKK 는 스페이서 아미노산 아미노카프릴산 및 글리신을 추가로 갖추고 있는 N-말단이었다. N-말단의 임시 보호기가 분열된 후, 여전히 결합되고 보호되어 있는 펩티드를 1.5 배량의 라이트사이클러-레드 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르 (Roche Diagnostics GmbH 에 의해 구입) 및 트리에틸아민으로 표지하였다. 3 시간 후, 청색 수지 용출물이 무색이 될 때까지 수지를 디메틸포름아미드 및 이소프로판올로 세척하였다. 완전히 보호되고 표지된 펩티드를 고체상으로부터 제거하고, 80 % 트리플루오로아세트산, 10 % 에탄디티올, 5 % 티오아니솔 및 5 % 물의 혼합물로 처리하여 영구적 보호기로부터 떼어놓았다. 제조용 역상 HPLC 정제에 의해 기질을 최종적으로 분리하였다. 정제하여 12.2 ㎎ RP-HPLC 단일 피크 순청색 물질 (동결건조물) 을 수득하였다. MALDI 질량 분광법 [2720.0] 으로 정체확인검사를 시험하였다.
효소: Upstate Lck (p56lck, 활성), Upstate Src (p60c - src, 일부 정제) 를 UBI 로부터 구입하였다.
시간-분해 형광 분석: 판독기: Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 다중표지 계수기 (multilabel counter); 액체 취급 시스템: Beckman Coulter, Biomek 2000.
ATP, Tween 20, HEPES 는 Roche Molecular Biochemicals 에서 구입하였고, MgCl2 및 MnCl2 는 Merck Eurolab 에서 구입하였고, TCEP 는 Pierce 에서 구입하였고, 384 웰 저용량 형광 플레이트는 Falcon 에서 구입하였다.
분석법 설명:
우선 효소를 15 분 동안 15 ℃ 에서 본 발명에 따른 억제제의 해당량을 갖는 수용액 내에서 사전-인큐베이션시켰다. 이후, ATP, 펩티드 및 PT66 을 포함하는 반응 혼합물을 첨가하여 포스포릴화 반응을 시작하였고, 이어서 진탕시켰다. 적합한 웰 플레이트 판독기에서 시간 분해 형광 분광법을 사용하여 본 반응의 진행을 즉시 모니터링하였다.
비선형 곡선 보정 (Excelfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 사용하여 반응 속도로부터 IC50-값을 얻을 수 있다.
실시예 번호 화합물명 IC 50 src [μM] IC 50 lck [μM]
7-1 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴 0.0005 0.0027
7-2 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴 0.0013 0.0117
4 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴 0.0017 0.0064
8-1 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드 0.0010 0.0037
5 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드 0.0022 0.0076
6-1 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 0.0054 0.0082
6-2 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 0.0018 0.0041
6-3 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0009 0.0015
6-4 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0011 0.0016
6-5 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 ((R)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드 0.0006 0.0017
1 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 ((R)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드 0.0004 0.0017
6-6 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0002 0.0013
3 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(2-히드록시-에틸술파닐)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0007 0.0020
2 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0003 0.0010
6-7 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-메틸술파닐-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0025 0.0099
6-8 6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드 0.0047 0.0078
종양 억제에 관한 생체내 분석:
주 종양을 발생시키기 위해서, HT-29 콜론 암종 세포 (100 ㎕ 부피 내에 2.5 ×106) 를 1 ㎖ 시린지 및 26G 바늘을 사용하여 심한 복합 면역결핍 (Severe Combined Immunodeficient (SCID)) 마우스 암컷의 좌측 옆구리에 피하로 주사하였다. HT-29 세포는 본래 NCI 에서 얻었고, 제조용 세포 은행 (working cell bank) 에 두었다. 상기 세포는 실험에 사용하기 전에 시험관 내에서 해동 및 팽창시켰다. 마우스를 9 일째에 처리군에 할당하였다. 그룹 (그룹 당 n = 12 마우스) 으로 나누기 위해서, 그룹 당 약 120 ㎣ 의 비슷한 평균 주 종양 부피를 갖도록 동물들을 무작위로 취하였다. 시험 화합물을 실제 체중을 기준으로 10 ㎖/㎏ 의 투여 부피로 7.5 % 젤라틴 0.22 % NaCl 중 현탁액으로서 1 일 당 1 회 경구 투여하였다. 10 일째에 처리를 개시하고, 30 일째까지 수행하고, 마지막 날은 연구하였다. 피하 주 종양을, 종양 세포 주입 후 7 일째에 시작하여, 매주 2 회 전자 캘리퍼스를 사용하여 두 가지 치수 (길이 및 폭) 를 측정하였다. 주 종양의 부피를 식: V [㎣] = (길이 [㎜] × 폭 [㎜] × 폭 [㎜])/2 를 사용하여 계산하였다. 또한, 모든 동물의 체중을 매주 최소 2 회 기록하였다. 마지막으로, 연구 종결시에 종양을 외식하고 체중을 재었다.
하기 실시예, 참고문헌은 본 발명의 이해를 돕고자 제공되었으며, 그것의 본질적인 범주는 첨부한 청구의 범위에 나타낸다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서, 나타낸 절차를 변형할 수 있음은 물론이다.
출발 물질
a) 에틸 3-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 옥소프로피오네이트
12.4 g 마그네슘 분말을 Ar 대기 하에서 1 시간 동안 건식 교반하여 활성화시켰다. 250 ㎖ 건조 에테르를 첨가하였다. 25 g 2,6-디클로로벤질 브로마 이드를 150 ㎖ 에테르에 용해시키고, 이 용액 10 ㎖ 를 교반시킨 마그네슘 현탁액에 첨가하였다. 소량의 아이오드를 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 천천히 가온시켜 반응을 시작하였다. 이어서, 나머지 2,6-디클로로벤질 브로마이드 용액을 실온 (RT) 에서 1 시간 안에 첨가하고, 이어서 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다.
상기 그리냐르 (Grignard) 용액을 -30 ℃ 까지 냉각시키고, -50 ℃ 까지 미리 냉각시켰던, 150 ㎖ 에테르 중 29.5 g 디에틸 옥살레이트 용액에 재빨리 첨가하였다. 혼합물을 RT 까지 도달시키고 RT 에서 추가로 14 시간 동안 계속 교반하였다.
혼합물을 수성 HCl 로 세척하고, 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 8.1 g 의 결정질 표제 생성물인 제 1 수득물을 여과에 의해 분리하였다. 70 ℃/20 mbar 에서 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 8.7 g 의 제 2 수득물을 얻었다.
b) 3-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 옥소프로피온산
70 ㎖ 에탄올 중 상기 에틸 에스테르 8.1 g 을 50 ㎖ 1.6 M NaOH 와 함께 RT 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 HCl 로 pH 1-2 까지 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 디클로로메탄 상을 1 M NaOH 로 추출하고, 수성상을 다시 산성화시키고, 한번 더 디클로로메탄으로 추출하였다. 진공 하에 용매를 증발시켜 5.0 g 의 표제 생성물을 수득하였다.
c) 6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸술파닐피리도[2,3-d]피리미딘 -7- 카르복실산
상기 b) 로부터의 생성물 3.0 g 을 20 ㎖ 건조 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 에 용해시키고 -20 ℃ 까지 냉각시켰다. 2.55 g 칼륨 tert-부틸레이트를 천천히 첨가하였다. -10 ℃ 에서, 1.777 g 의 4-아미노-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르브알데히드를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 까지 가온시켰다. 생성된 현탁액을 추가로 30 ㎖ DMF 로 희석시키고, 70 ℃ 에서 3 시간 동안 계속 교반하였다.
혼합물을 RT 까지 냉각시키고 300 ㎖ 물로 희석시켰다. HCl 로 pH 1-2 까지 산성화시키자, 미정제 생성물이 침전되었고, 이것을 여과해내고, 추가로 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트 + 5% 아세트산) 로 정제하였다.
1.35 g 의 표제 생성물을 수득하였다.
d) 6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸술파닐피리도[2,3-d]피리미딘 -7- 카르복실산 (2-메 탄술포닐아미 노-에틸)-아미드
상기 c) 로부터의 생성물 0.45 g 을 10 ㎖ 건조 DMF 에 용해시키고, 0.215 g 카르보닐 디이미다졸을 첨가하고 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 4 ㎖ DMF 중 0.228 g 2-메틸술포닐아미노-에틸아민을 적가하고 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 ㎖ 물로 희석시켰다. 미정제 표제 생성물이 침전되었고 이를 여과하여 모았다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시키고 잔류물을 미정제 생성물의 제 1 침전물과 합쳤다. 실리카에서 크로마토그래피하여 375 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다.
e) 2-({[(6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸술파닐 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-카르보닐]-아미노}- 메틸 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
출발 물질 c) 0.2 g, 0.096 g 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 및 0.153 g (R)-2-아미노메틸-1-Boc-피롤리딘 (Astatech 에서 구입) 으로부터, 상기 d) 와 유사함.
DMF 중 반응 혼합물을 100 ㎖ 물로 희석시키고 침전된 미정제 생성물을 여과하여 분리하였다. 여과액을 HCl 로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기로부터의 미정제 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl 로 세척한 후, 나머지 디클로로메탄 추출물과 합쳤다. 증발시키고 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 152 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다.
f) 6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸술파닐 -8H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-온
50 ㎖ 테트랄린 중 5.0 g 4-아미노-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르브알데히드의 혼합물에, 10.91 g 2,6-디클로로페닐아세트산, 10.76 g 트리에틸 아민 및 22.45 g 피발로일 클로라이드를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 190 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 추가로 2.04 ㎖ 피발로일 클로라이드를 첨가하였다. 30 분 후, 또다른 2.04 ㎖ 피발로일 클로라이드를 첨가하고 온도를 195 ℃ 까지 올렸다. 추가로 30 및 60 분 후, 두 번의 또다른 피발로일 클로라이드를 첨가하고 마지막으로 추가로 1 시간 동안 195 ℃ 에서 계속 교반하였다.
대략 40 ㎖ 의 용매를 진공 하에 제거하고, 100 ㎖ 에테르를 첨가하고, 침전된 미정제 생성물을 여과하여 분리하였다. 미정제 생성물을 에테르 및 물로 세척하여 4.16 g 의 표제 생성물을 수득하였다.
g) 트리플루오로 - 메탄술폰산 6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸술파닐 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -7-일 에스테르
4.0 g 의 출발 물질 f) 를 20 ㎖ 건조 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 에 현탁시키고 0.562 g 의 60% 수소화나트륨으로 처리하였다. 40 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 RT 까지 냉각시키고 7.02 g N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드를 첨가하였다. RT 에서 45 분 후, 추가로 2.01 g N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드를 첨가하고 추가로 30 분 동안 계속 교반하였다.
용매를 60 ℃ 에서 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 정제하여, 약 25% N-페닐트리플루오로메탄술폰아미드를 함유하는 5.38 g 의 표제 생성물을 수득하였다. 이 물질 2.4 g 을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산나트륨 수용액으로 세척하여 추가로 정제하여 1.72 g 을 얻었고, 이것을 다음 단계에 사용하였다.
h) 6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 메틸술파닐 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기로부터의 출발 물질 g) 1.72 g 을 17.5 ㎖ 건조 NMP 내에서 0.423 g 테트라키스-(트리페닐포스피노)팔라듐(0) 및 0.859 g 아연 시아나이드로 90 ℃ 에서 75 분 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 0.50 g 의 표제 생성물을 수득하였다.
최종 생성물
실시예 1
6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7- 카르복실산 ( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-아미드
36 ㎎ 의 70% 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) 을 4 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, 황산나트륨 위에서 여과하여 용액을 건조시켰다. 건조된 mCPBA 용액을 4 ㎖ 디클로로메탄 중 출발 물질 e) 75 ㎎ 의 용액에 RT 에서 첨가하고, TLC 로 산화 반응을 모니터링하였다. 1 시간 후, 출발 물질이 소모되었고, 몇 방울의 디메틸술피드를 첨가하여 과잉의 mCPBA 를 진정시켰다. 37 ㎎ 4-모르폴리노아닐린을 첨가하고 RT 에서 14 시간 동안 계속 교반하였다.
혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 10% 수성 아세트산으로 세척하였다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피하여 67 ㎎ 의 Boc 보호된 표제 생성물을 수득하였다.
상기 물질을 2 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중 HCl 2 M 용액 2 ㎖ 와 함께 RT 에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 소량의 메탄올에 용해시키고 수성 중탄산칼륨 및 디클로로메탄의 혼합물로 희석시켰다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 건조 및 증발시켜 41 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006065827929-PCT00008
실시예 2
6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7- 카르복실산 (2- 메탄술포닐아미노 -에틸)-아미드
실시예 1 과 유사하게, 출발 물질 d) 50 ㎎ 을 디클로로메탄 중 29 ㎎ mCPBA 로 RT 에서 산화시켰다.
22 ㎎ 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 첨가하고 혼합물을 14 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 추가로 10 ㎖ 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고 증발시키고 추가로 실리카에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 19/메탄올 1/암모니아 0.5) 하여 정제하였다. 44 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006065827929-PCT00009
실시예 3
6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-[3-(2-히드록시- 에틸술파닐 )- 페닐아미노 ]- 피리도[ 2,3-d]피리미딘-7- 카르복실산 (2- 메탄술포닐아미노 -에틸)-아미드
출발 물질 d) 60 ㎎ 을 실시예 1 과 유사하게 mCPBA 로 산화시켰다. 3-(2-히드록시에틸술파닐)아닐린 27 ㎎ 을 첨가하고 반응 혼합물을 15 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 혼합물을 10 ㎖ 디클로로메탄으로 희석시키고, 10% 수성 아세트산으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 먼저 실리카에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 하고, 이어서 제조용 HPLC-MS 로, 그리고 마지막으로 실리카에서 제조용 TLC (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 12 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006065827929-PCT00010
실시예 4
6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-[4-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 피리도[2,3-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3.5 ㎖ 디클로로메탄 중 출발 물질 h) 100 ㎎ 을 RT 에서 301 ㎎ 2-벤젠술포닐-3-페닐-옥사지리딘으로 처리하였다. 5.5 시간 후, 70 ㎎ 디메틸술피드를 첨가하여 과잉의 산화 반응물을 진정시켰다. 2.5 ㎖ NMP 중 4-(2-히드록시에틸)아닐린 265 ㎎ 을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 18.5 시간 동안 교반하였다.
진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피하여 과잉 아닐린 반응물로 오염된 220 ㎎ 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 묽은 수성 HCl 로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 마지막으로 잔류물을 헵탄으로 연화시켜 94 ㎎ 의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006065827929-PCT00011
실시예 5
6-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-[4-(2-히드록시- 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 피리도[2,3- d]피리미딘-7- 카르복실산 아미드
1 ㎖ THF 중 실시예 3 으로부터의 생성물 20 ㎎ 을 Ar 대기 하에서 13.5 ㎎ 의 칼륨 트리메틸실라놀레이트와 혼합하였다. 혼합물을 100 ℃ 까지 20 분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열시켰다.
냉각시킨 반응 혼합물을 0.1 ㎖ 물로 희석시키고, 소량의 알루미나 크로마토그래피 물질을 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼 위에 채웠다. 에틸 아세테이트 6/헵탄 1 로 용출시켜 6 ㎎ 의 표제 생성물을 얻었다.
Figure 112006065827929-PCT00012
실시예 6
실시예 1 에 기재한 절차와 비슷하지만, 앞서 기재한 바와 같이 해당하는 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 수득할 수 있었다:
Figure 112006065827929-PCT00013
Figure 112006065827929-PCT00014
실시예 7
실시예 4 에 기재한 절차와 비슷하지만, 앞서 기재한 바와 같이 해당하는 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 수득할 수 있었다:
Figure 112006065827929-PCT00015
실시예 8
실시예 5 에 기재한 절차와 비슷하지만, 앞서 기재한 바와 같이 해당하는 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 수득할 수 있었다:
Figure 112006065827929-PCT00016
참고문헌 목록
Figure 112006065827929-PCT00017

Claims (22)

  1. 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006065827929-PCT00018
    {식 중
    R1 은 -C(O)-NH-알킬 또는 -C(O)-N(알킬)2 [알킬기는 하기로 임의치환됨:
    -OH;
    -NH(알킬);
    -N(알킬)2;
    -NH-C(O)-알킬;
    -C(O)-NH-알킬;
    -C(O)-N(알킬)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-알킬;
    -헤테로시클릴;
    -NH-헤테로시클릴;
    -NH-S(O)2-알킬;
    -S(O)2-NH2; 또는
    -S(O)-알킬 (모든 알킬기는 -OH 로 임의치환됨)];
    또는 하기의 기:
    -CN;
    -C(O)-NH2;
    -C(O)-NH-헤테로시클릴;
    -C(O)-NH-NH-C(O)-NH2; 또는
    -C(O)-NH-NH-C(O)-알킬 [알킬은 하기로 임의치환됨:
    -NH(알킬); 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    R2 는 할로겐;
    헤테로시클릴;
    알킬;
    -NH-C(O)-알킬;
    -NH-S(O)2-알킬;
    -(CH2)m-S(O)2-NH2;
    -(CH2)m-S(O)2-N(알킬)2;
    -(CH2)m-S(O)2-NH-(알킬);
    -O-알킬; 또는
    -S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 임의치환됨:
    -OH;
    -O-알킬;
    -NH-알킬; 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    X 는 -CH= 또는 -N= 이고;
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임}.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    {X 는 -CH= 이고;
    R1 은 -C(O)-NH-알킬 [알킬기는 하기로 임의치환됨:
    -OH;
    -NH(알킬);
    -N(알킬)2;
    -NH-C(O)-알킬;
    -C(O)-NH-알킬;
    -C(O)-N(알킬)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-알킬;
    -헤테로시클릴;
    -NH-헤테로시클릴;
    -NH-S(O)2-알킬;
    -S(O)2-NH2; 또는
    -S(O)-알킬 (모든 알킬기는 -OH 로 임의치환됨)] 이고;
    R2 는 제 1 항에서 제시한 의미를 가짐}.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    {X 는 -CH= 이고;
    R1 은 -C(O)-NH-메틸; 또는
    -C(O)-NH-에틸 [메틸 또는 에틸기는 비치환되거나 하기로 1회 치환됨:
    -OH;
    -피롤리디닐; 또는
    -NH-S(O)2-CH3] 이고;
    R2 는 제 1 항에서 제시한 의미를 가짐}.
  4. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    {X 는 -CH= 이고;
    R1 은 -C(O)-NH-에틸; 또는
    -C(O)-NH-메틸 (에틸 또는 메틸기는 하기로 1회 치환됨:
    -OH; 또는
    -피롤리디닐) 이고;
    R2 는 모르폴린-4-일;
    -NH-S(O)2-CH3;
    -O-알킬; 또는
    -S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
    -OH;
    -O-알킬;
    -NH-알킬; 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임}.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기인 화합물:
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 ((R)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드; 및
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 ((R)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미드.
  6. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    {X 는 -CH= 이고;
    R1 은 -C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3 이고;
    R2 는 모르폴린-4-일;
    4-메틸-피페라진-1-일;
    -NH-S(O)2-CH3;
    -O-알킬; 또는
    -S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
    -OH;
    -O-알킬;
    -NH-알킬; 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임}.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기인 화합물:
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[3-(2-히드록시-에틸술파닐)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리도[2, 3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드; 및
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(3-메틸술파닐-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드.
  8. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    {X 는 -CH= 이고;
    R1 은 -C(O)-NH2 이고;
    R2 는 모르폴린-4-일;
    -NH-S(O)2-CH3;
    -O-알킬; 또는
    -S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
    -OH;
    -O-알킬;
    -NH-알킬; 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임}.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기인 화합물:
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드; 및
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드.
  10. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    {X 는 -CH= 이고;
    R1 은 -CN 이고;
    R2 는 모르폴린-4-일;
    -NH-S(O)2-CH3;
    -O-알킬; 또는
    -S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 1회 임의치환됨:
    -OH;
    -O-알킬;
    -NH-알킬; 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임}.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기인 화합물:
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 및
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르보니트릴.
  12. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    {X 는 -N= 이고;
    R1 은 -C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3 이고;
    R2 는 알킬;
    -NH-S(O)2-CH3;
    -O-알킬; 또는
    -S(O)n-알킬 [모든 알킬기는 하기로 임의치환됨:
    -OH;
    -O-알킬;
    -NH-알킬; 또는
    -N(알킬)2] 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임}.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기인 화합물:
    6-(2,6-디클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-에틸)-아미드.
  14. 하기의 반응 단계를 수행하여 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 (Ⅱ) 의 화합물 내의 카르복실기를 상응하는 화학식 (V) 의 아미드로 전환시키는 단계:
    Figure 112006065827929-PCT00019
    ,
    Figure 112006065827929-PCT00020
    {식 중
    R3 는 -C(O)-NH-알킬 또는 -C(O)-N(알킬)2 [알킬기는 하기로 임의치환됨:
    -OH;
    -NH(알킬);
    -N(알킬)2;
    -NH-C(O)-알킬;
    -C(O)-NH-알킬;
    -C(O)-N(알킬)2;
    -C(O)-NH2;
    -O-알킬;
    -헤테로시클릴;
    -NH-헤테로시클릴;
    -NH-S(O)2-알킬;
    -S(O)2-NH2; 또는
    -S(O)-알킬 (모든 알킬기는 -OH 로 임의치환됨)];
    또는 하기의 기:
    C(O)-NH2;
    -C(O)-NH-헤테로시클릴;
    -C(O)-NH-NH-C(O)-NH2; 또는
    -C(O)-NH-NH-C(O)-알킬 [알킬은 하기로 임의치환됨:
    -NH(알킬); 또는
    -N(알킬)2] 임};
    (b) 화학식 (V) 의 화합물 내의 메틸티오기를 상응하는 화학식 (Ⅵ) 의 술폭시드로 전환시키는 단계:
    Figure 112006065827929-PCT00021
    (식 중, R3 는 앞서 제시한 의미를 가짐);
    (c) 화학식 (Ⅵ) 의 술폭시드기를 화학식 (Ⅱ-A) 의 각각의 아닐린으로 치환시켜, 상응하는 화학식 (Ia) 의 화합물을 얻는 단계:
    Figure 112006065827929-PCT00022
    (식 중, R2 및 X 는 제 1 항에서 화학식 (I) 에 대하여 제시한 의미를 가짐),
    Figure 112006065827929-PCT00023
    (식 중, R3 는 앞서 제시한 의미를 가지고;
    R2 및 X 는 제 1 항에서 화학식 (I) 에 대하여 제시한 의미를 가짐);
    (d) 원한다면, 단계 (c) 에서 수득한 화학식 (Ia) 의 일차 아미드 유도체를 그에 상응하는 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 7-카르보니트릴 유도체로 추가로 전환시키는 단계; 및
    (e) 원한다면, 단계 (c) 또는 (d) 에서 수득한 상기 화학식 (I) 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
  15. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 보조약을 함유하는 의약.
  16. 제 15 항에 있어서, src 류 타이로신 키나아제의 부적절한 활성화로 매개되는 질환 치료용 의약.
  17. 제 15 항에 있어서, 암 치료용 의약.
  18. 제 15 항에 있어서, 염증성-, 면역학적-, CNS 장애 또는 골 질환 치료용 의약.
  19. src 류 타이로신 키나아제의 부적절한 활성화로 매개되는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  20. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  21. src 류 타이로신 키나아제 억제제로서의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  22. 암 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도.
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