KR20060118504A - 소마토스타틴 유사체 치료법의 효능에 대한 바이오마커 - Google Patents

소마토스타틴 유사체 치료법의 효능에 대한 바이오마커 Download PDF

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Abstract

14일동안 치료학적 투여량 이하의 소마토스타틴 유사체 파시레오타이드로 처리한 원숭이 조직을 사용하여 유전자 발현 에세이를 실시하였다. 치료 적용과 관련된 파시레오타이드의 작용 모드를 확인하기 위하여 에세이를 분석하였다. 성장 호르몬/IGF-1 및 글루카곤/인슐린 주축에 대한 효능은 수개의 장기내 전사 수준 변화로 반영되었다. 발현된 유전자는 특히, 뇌하수체 및 신장에서 IGF-2에 대한 발견에서 파시레오타이드의 생물학적 활성의 대용 마커로서 유용하다.

Description

소마토스타틴 유사체 치료법의 효능에 대한 바이오마커{BIOMARKERS FOR THE EFFICACY OF SOMATOSTATIN ANALOGUE TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 시험관내에서의 조직 샘플의 분석 시험에 관한 것이고, 더욱 특히, 본 발명은 성장 조절에 관한 유전자 발현 프로파일링에 관한 것이다.
소마토스타틴(SST-14; SRIF)은 3번 및 14번 사이에 디설파이드 브릿지를 포함하는 사이클릭 테트라데카펩티드 시상하부 호르몬이다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225,284(본원에서 참고 문헌으로 인용됨). 소마토스타틴은 또한 28 아미노산 펩티드(SST-28)로서 존재한다. 그의 메커니즘중 소마토스타틴은 성장 호르몬(GH) 및 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 방출을 저해시킴으로써, 인슐린 및 글루카곤의 방출을 저해하고 위선분비를 저하시킨다. 아미노펩티다제 및 카복시펩티다제에 의한 소마토스타틴의 대사를 통해 작용 지속 시간은 단축된다. 소마토스타틴은 각각의 서브타입에 대하여 상대적으로 고도한 친화성으로 5개의 뚜렷한, 고친화성 막 관련 수용체(SSTR) 서브타입과 결합한다. 성장 호르몬 및 갑상선-자극 호르몬 분비는 소마토스타틴 수용체 서브타입 SSTR2 및 SSTR5에 의해 조절되고, SSTR1을 통해 성장 호르몬 분비에 대해서도 추가로 작용한다. 소마토스타틴 수용체 타입 SSTR2 및 SSTR5의 활성화는 성장 호르몬 억제 및 더욱 특히 성장 호르몬 분비 샘종(말단비대증) 및 갑상선-자극 호르몬 분비 샘종과 관련된다. 프로락틴은 오직 SSTR5만으로 조절된다.
임상적으로 이용가능한 소마토스타틴 유사체, 옥트레오타이드(Sandostatin®) 및 란레오타이드는 수술을 통해 성장 및 인슐린-양(like) 성장 인자 I(IGF-I) 수준을 적절하게 조절하지 못하거나 수술이 금기 사항(contra-indicated)인 말단비대증 환자의 치료에 유용하다. 두개의 유사체 둘 모두는 소마토스타틴 수용체 서브타입 2(SSTR2)에 대한 선택적인 고도의 친화성을 나타낸다. Sandostatin®은 주로 SSTR2와 결합하고 SSTR3 및 SSTR5와도 다소 결합한다.
파시레오타이드는 승인된 Sandostatin® 인디케이션을 위해 개발되었지만, 생물학적내에서 더욱 장기간의 혈장 반감기를 갖는 더욱 효능 있는 소마토스타틴 유사체이다(Lewis I et al., J Med Chem 46(12):2334-44(June 5, 2003); Weckbecker G et al., Endocrinology 143(10):4123-30(October 2002)). 다른 유사체와 달리, 파시레오타이드는 SSTR4를 제외한 모든 소마토스타틴 수용체에 결합한다. 상이한 소마토스타틴 수용체에 대한 결합 친화성이 파시레오타이드에 대한 가능한 신규한 인디케이션의 범주를 정의하는 기준이 되었다(Bruns C et al., Eur J Endocrinol 143(Suppl 1):S3-7(2000); Bruns C et al., Eur J Endocrinol. 146(5):707-16(May 2002)). 추가로, 성장 호르몬 및 IGF-1 조절 및 인슐린 및 글루카곤 분비에 대한 그의 상이한 저해 효능에 대한 파시레오타이드의 개선된 활성 에 기인하여 다른 가능한 신규한 인디케이션이 제시되었다.
통상의 고친화성의 소마토스타틴 결합을 갖는 소마토스타틴 유사체, 예로서, 파시레오타이드는 성장 호르몬 저해에 대항 우수한 효능을 가질 뿐만 아니라, 추가의 뇌하수체 전엽 호르몬의 분비를 조절할 것이다(Murray RD et al., Endocrine Abstracts 5:P186(2003)). 치료학적 투여량 이하에서도 파시레오타이드에 대한 명확한 시그네쳐를 통해 파시레오타이드 부류 화합물의 공지된 약물학적 작용과 일치하는 소마토스타틴 작용제 활성을 확인할 수 있다. 상기 시그네쳐를 잠재적으로 사용하여 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체로 처리한 상이한 조직내의 활성을 비교할 수 있다.
따라서, 본 분야에서는 광범위한 유기체에서 소마토스타틴 유사체의 활성을 이해할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 대상자에서 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체가 나타내는 이상(condition)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 먼저 관심의 대상이 되는 화합물을 대상자(예: 영장류 대상자)에게 투여한 후, 상기 화합물 투여 후의 대상자의 유전자 발현 프로파일을 수득하는 것을 포함한다. 대상자의 유전자 발현 프로파일을 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 비교한다. 바이오마커 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료의 효능을 나타낸다. 일례에서, 바이오마커 유전자 발현 프로파일은 화합물 투여 전의 대상자의 기선(baseline) 유전자 발현 프로파일이다. 또다른 일례에서, 바이오마커 유전자 발현 프로파일은 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체(예: 파시레오타이드)를 투여받은 척추 동물의 유전자 발현 프로파일 또는 유전자 발현 프로파일들의 평균이다. 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일과 바이오마커 유전자 발현 프로파일의 유사성이 화합물을 사용한 치료법의 효능을 나타낸다.
본 발명은 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체 효능의 생물학적 마커를 제공한다. 성장 호르몬/IGF-1 및 글루카곤/인슐린 주축에 대한 효능은 여러 장기에서 전사 수준 변화로 반영되었다. 발현된 유전자는 파시레오타이드의 생물학적 활성의 대용 마커로서 유용하고, 특히 뇌하수체 및 신장에서 IGF-2에 대한 연구 결과로서 유용한다. 바이오마커 시그네쳐를 사용하여 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체로 치료 받은 유기체중 상이한 조직에서의 치료 효능을 비교할 수 있다.
본 발명은 치료하고자 하는 대상자에서 발현되는 바이오마커의 분석에 기초하여 임상 시험에 포함시키고자 하는 대상자를 결정하는 방법을 제공한다. 시험하고자 하는 화합물을 대상자에게 투여한다. 일례에서, 시험하고자 하는 화합물을 치료학적 투여량 이하(sub-therapeutic dose)로 투여한다. 예를 들면, 치료학적 투여량 이하에서도 파시레오타이드에 대한 명확한 시그네쳐를 통해 파시레오타이드 부류의 화합물의 공지된 약물학적 작용과 일치하는 소마토스타틴 작용제 활성을 확인할 수 있다. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체로 치료받은 상이한 조직에서의 활성을 비교하기 위하여 상기 시그네쳐를 잠재적으로 사용할 수 있다. 이어서, 화합물 투여 후의 대상자의 유전자 발현 프로파일을 수득한다. 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료법의 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 유사할 때 대상자는 임상 시험에 포함될 수 있다. 대상자의 유전자 발현 프로파일이 치료법의 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 상이할 때 대상자는 임상 시험으로부터 제외될 수 있다. 본 분야의 기술자는 상기 유사성 또는 상이함을 식별할 수 있다.
본 발명은 또한 선별된 환자 집단에서 성장 조절 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 파시레오타이드의 용도를 제공한다. 파시레오타이드를 투여받은 환자에 의한 파시레오타이드의 효능을 나타내는 유전자 발현 프로파일에 기초하여 환자 집단을 선별한다.
본 발명은 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예로서, 파시레오타이드의 것과 유사한 치료학적 효능을 갖는지를 결정하는 방법을 제공한다. 화합물을 대상자에게 투여한 후, 대상자의 유전자 발현 프로파일을 수득한다. 대상자의 생성된 유전자 발현 프로파일을 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료법의 효능을 나타내는 표준 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 비교한다. 대상자의 유전자 발현 프로파일이 표준 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 유사할 때, 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 것과 유사한 치료학적 효능을 갖는 것으로 결정되지만, 대상자의 유전자 발현 프로파일이 표준 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 상이할 때, 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 것과 상이한 치료학적 효능을 갖는 것으로 결정된다.
본 발명은 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 투여가 나타내는 이상에 대한 치료 효능을 결정하기 위한 임상적 에세이, 키트 및 시약 또한 제공한다. 일례에서, 키트는 하이브리디제이션에 의한 바이오마커 유전자의 유전자 발현을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 또다른 일례에서, 키트는 중합효소연쇄반응에 의한 바이오마커 유전자의 유전자 발현을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 예를 들면, 사이노몰거스 원숭이에서 다중 장기 마이크로어레이 분석에 의한 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 효능 있는 치료적 인디케이션 및 작용 모드의 확인을 제공한다. 본 발명은 파시레오타이드과 소마토스타틴, Sandostatin®, 또는 다른 소마토스타틴 유사체의 약물학적 프로파일을 비교하기 위하여 다양한 조직의 전사 프로파일을 어느 범위까지 사용할 수 있는지에 대한 평가를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 유전자 발현 프로파일은 유전자 발현의 증가 또는 감소가 화합물 투여 후의 기선 유전자 발현에 대한 증가 또는 감소(예: 적어도 1.5-배 차이)일 때 치료법의 효능을 결정하는 특징이 된다. 다르게는 또는 추가로, 유전자 발현 프로파일은 치료받은 대상자의 유전자 발현 프로파일이 표준 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 동등할 때, 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체(예: 파시레오타이드)의 치료와 비교해서 치료의 효능을 결정하는 진단이 된다. 일례에서, 표준 바이오마커 유전자 발현 프로파일은 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 투여받은 척추동물의 유전자 발현 프로파일 또는 유전자 발현 프로파일들의 평균이되, 상기 프로파일 또는 프로파일은 투여 후 대상자로부터 얻은 결과를 비교하는 표준이다. 치료적 및 진단적 일면을 포함하는 상기 접근법은 본 분야에서 다수의 기술자에 의해 치료법(theranostic)으로서 명명된다.
일례에서, 대상자는 척추동물이다. 특정 일례에서, 척추동물은 포유동물이다. 더욱 특정 일례에서, 포유동물은 영장류, 예로서, 사이노몰거스 원숭이 또는 인간이다. 본원에서 사용되는 바, 대상자 또는 환자에게로의 약제 또는 약물 투여는 자가-투여 및 또다른 것에 의해 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 유전자 발현(예: 치료받은 대상자로부터의 샘플)이 기선 샘플과 비교하여 발현 수준이 1.5-배 차이가 날 때(즉, 더욱 높을 때) 유전자 발현 패턴은 "정상보다 높다." 유전자 발현(예: 치료받은 대상자로부터의 샘플)이 기선 샘플과 비교하여 발현 수준이 1.5-배 차이가 날 때(즉, 더욱 낮을 때) 유전자 발현 패턴은 "정상보다 낮다."
본 발명에 의해 기술된 유전자의 유전자 발현을 검출하기 위한 기술은 제한하는 것은 아니지만, 노던 블롯, RT-PCT, 실시간 PCR, 프라이머 신장, RNase 보호, RNA 발현 프로파일링 및 관련 기술을 포함한다. 본 발명에 의해 기술된 유전자에 의해 코딩되는 단백질 산물을 검출하여 유전자 발현을 검출하기 위한 기술은 제한하는 것은 아니지만, 단백질 산물을 인식하는 항체, 웨스턴 블롯, 면역형광, 면역침강, ELISAs 및 관련 기술을 포함한다. 본 기술은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. Sambrook J et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual , Third Edition(Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, 2000). 일례에서, 유전자 발현 검출을 위한 기술은 유전자 칩의 사용을 포함한다. 유전자 칩의 작제 및 사용이 잘 공지되어 있다. 참조, U. S. 특허 번호 5,202,231; 5,445,934; 5,525,464; 5,695,940; 5,744,305; 5,795,716 및 5,800,992. 참조, Johnston, M. Curr Biol 8:R171-174 (1998); Iyer VR et al., Science 283: 83-87(1999) and Elias P, "New human genome 'chip' is a revolution in theoffing" Los Angeles Daily News(October 3,2003).
소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체. 소마토스타틴-14 및 소마토스타틴-28의 펩티드 및 치료적 용도는 본 분야에 잘 공지되어 있다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225,284; Lewis I et al., J. Med . Chem . 46(12): 2334-44(June 5,2003); Weckbecker G et al., Endocrinology 143(10): 4123-30(October 2002)(각각은 본원에서 참고 문헌으로 인용된다). 유기 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 복합체 형태의 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 시험관내 및 생물학적내에서 나타내는 바와 같은 유용한 약물학적 성질을 나타내고, 따라서, 치료를 지시한다.
본원에서 사용되는 바, "소마토스타틴 유사체"는 하나 이상의 아미노산 유니트가 결실되거나 하나 이상의 다른 아미노산 라디칼에 의해 대체되거나, 하나 이상의 작용 그룹이 하나 이상의 다른 작용 그룹에 의해 대체되고/거나 하나 이상의 그룹이 하나 또는 수개의 다른 등배전자(isosteric) 그룹에 의해 대체된, 자연 발생된 소마토스타틴-14의 것으로부터 유도된 직쇄 또는 사이클릭 펩티드를 의미한다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225, 284(본원에서 참고 문헌으로 인용됨). 사이클릭, 브릿지 사이클릭 및 직쇄 소마토스타틴 유사체는 공지된 화합물이다. 상기 화합물 및 그의 제조법은 예로서, 유럽 특허 명세서 EP-A-1295; 29,579; 215,171; 203,031; 214,872; 298,732; 277,419에 기술되어 있다. 일반적으로 용어 "소마토스타틴 유사체"는 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대하여 nM으로 범위로 결합 친화성을 갖는 고유한(native) 소마토스타틴-14의 모든 변형된 유도체를 포함한다.
관심의 대상이 되는 소마토스타틴 유사체는 하기와 같은 화학 구조식 사이클로 [4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]를 갖는 파시레오타이드이다:
Figure 112006036507911-PCT00001
여기에서, Phg는 -HN-CH(C6H5)-CO-를 의미하고 Bzl는 벤질을 의미한다. 참 조, PCT 특허 출원 WO 02/10192. 파시레오타이드는 소마토스타틴 수용체 4(SSTR4)를 제외한 5개의 소마토스타틴 수용체에 대하여 결합 친화성을 갖는 소마토스타틴 유사체이다. 파시레오타이드는 다른 소마토스타틴 유사체에 대하여 상기 기술된 것을 포함하는, 수개의 인디케이션에 대하여 개발되었다. 참조, Lewis I et al., J. Med . Chem . 46(12): 2334-44(June 5, 2003); Weckbecker G et al., Endocrinology 143(10): 4123-30(October 2002); Kneissel M et al., Bone 28:237-250(2001); and Thomsen JS et al., Bone 25:561-569(1999)(본원에서 참고 문헌으로 인용됨).
소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴 수용체(SSTR)에 결합한다. 소마토스타틴 수용체 활성화에 대한 세포 효과는 현재 하기와 같이 이해되고 있다: 소마토스타틴 수용체와의 결합은 PI3 키나제 신호전달경로의 활성화, 아데닐 사이클라제의 저해, 단백질 티로신 포스파타제의 활성화, 미토겐 활성 단백질 키나제(MAPK)의 조절, 내향 정류 채널과의 커플링, 전압 의존성 Ca++ 채널, Na+/H+ 교환체, AMPA/카이네이트 글루타메이트 채널, PLC, 및 PLA2를 유발시킨다. Patel YC, Frontiers in Neuroendocrinolgy 20: 157-98(1999). 세포내 cAMP 및 Ca++를 저해하여, 엑소사이토시스에 대한 수용체-연결 원위 효과에 의해 소마토스타틴 수용체 활성화는 세포 분비를 차단한다. 소마토스타틴 수용체 1, 2, 4 및 5(SSTR1, 2, 4, 5)는 망막모세포종(Rb) 종양 억제자 단백질 및 p21의 유도와 관련된, MAPK의 포스포티로신 포스파타제-의존성 조절에 의한 세포주기 정지를 유도한다. SSTR3은 p53 및 Bax의 활성화를 수반하는 포스포티로신 포스파타제-의존성 아포프토시스를 유발한다.
소마토스타틴, 특히, 소마토스타틴 유사체 파시레오타이드를 사용하는 영장류 치료에 대한 추가적 효능은 하기 실시예에 제공한다.
소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체 서브타입에 결합한다. 5개의 소마토스타틴 수용체 서브타입, SST-1, SST-2, SST-3, SST-4 및 SST-5를 클로닝하고 특징화하였다. 인간 소마토스타틴 수용체 hSST-1, hSST-2 및 hSST-3 및 그의 서열은 Yamada Y 등에 의해 [Proc . Nat . Acad . Sci . U. S. A. 89:251-255(1992)]에 기술되어 있다. 인간 소마토스타틴 수용체 hSST-4 및 그의 서열은 Rohrer L 등에 의해 [Proc . Acad . Sci . U. S. A. 90:4196-4200 (1993)]에 기술되어 있다. 인간 소마토스타틴 수용체 hSST-5 및 그의 서열은 Panetta R 등에 의해 [Mol . Pharmacol. 45:417-427(1993)]에 기술되어 있다.
hSST-1, hSST-2, hSST-3, hSST-4 또는 hSST-5 선택적 세포주, 예로서, hSST-1, hSST-2, hSST-3, hSST-4 또는 hSST-5를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포로부터 제조된 막을 사용하여 결합 에세이를 수행할 수 있다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225,284. 상기 결합 에세이에서 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 hSST-1, hSST-2, hSST-3, hSST-4 및/또는 hSST-5에 대하여 nM 범위로 IC50을 갖는다.
추가로, 배양된 뇌하수체 세포로부터의 시험관내 GH 방출 저해에 의해 나타나는 바와 같이, 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 성장 호르몬-방출 저해 활성을 나타낸다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225, 284. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 10-11 내지 10-6M의 성장 호르몬 농도-의존적으로 방출을 저해한다.
수컷 래트를 사용하는 표준 시험에서 나타나는 바와 같이 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 또한 인슐린 및/또는 글루카곤의 방출을 저해한다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225,284. 혈청 인슐린 및 글루카곤 수준의 측정은 방사면역측정법에 의해 측정한다. 0.02 내지 1000㎍/kg 범위의 투여량으로 피하(s.c.) 투여, 예로서, 10㎍/kg s.c.로 투여할 때 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 상기 시험에서 활성이다.
그러나, 상기 기술한 바와 같이, 치료학적 투여량 이하에서도 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 유용하게 바이오마커 시그네쳐 정보를 제공할 수 있다.
소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 과잉 성장-분비를 포함하거나 그와 관련된 병인을 갖는 질환의 치료, 예로서, 말단비대증의 치료 및 당뇨병, 특히 그의 합병증(예: 혈관병증, 증식망막병증, 새벽 현상(dawn phenomenon) 및 신장병증 및 인슐린 또는 글루카곤 방출과 관련된 다른 대사 질환)의 치료에서 유용하다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225,284. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 또한 위산 분비, 외분비 및 내분비 췌장 분비 및 위장관의 다양한 펩티드 분비를 저해한다. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 추가로 위장 질환의 치료, 예를 들면 , 소화궤양, 장피누공 및 췌장피누공, 과민성대장증후군 및 질환, 덤핑증후군, 물 설사 증후군, AIDS-관련 설사, 화학요법-유도성 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장 호르몬 분비 종양(예: VIP종, 글루카곤종, 인슐린종, 카르시노이드 등) 및 위장 출혈 치료에 유용하다. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 또한 소마토스타틴 수용체 양성인 종양, 특히, 인간 소마토스타틴 수용체 hSST-1, hSST-2, hSST-3, hSST-4 및/또는 hSST-5를 수반하는 종양 치료에 유효하다. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 하기 치료를 필요로 하는 대상자에서 과잉 성장 호르몬-분비를 포함하거나 그와 관련된 병인 치료, 위장 질환 치료, 표피 세포의 증식 또는 각질화 저해, 또는 퇴행성 노인 치매 치료에 유용하다. 참조, U. S. 특허 번호 6,123, 916(본원에서 참고 문헌으로 인용됨). 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 또한 결핵, 사코이드증, 악성 림프종, 피부의 메르켈 세포 종양, 골육종, 국소 림프구 반응, 국소 자가면역 질환, 및 이식 후 장기 거부를 치료하는데도 유용하다. 참조, U. S. 특허 번호 6,123,916. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 특히 소마토스타틴 수용체 양성 종양, 예로서, 유방암, 전립선암, 결장암, 췌장암, 뇌종양, 폐암 및 림프절 암 치료에 지시된다.
다시 언급하기 위하여, 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 말단비대증, 당뇨병 및 합병증(예: 혈관병증, 당뇨 증식망막병증, 당뇨 황반부종, 신장병증, 신경병증, 시상하부 또는 고인슐린혈성 비만증), 병적비만, 그레이브스 병, 다낭성 신병 위장 질환(예: 과민성대장증후군 및 질환 또는 장피누공 및 췌장피누공), 덤핑증후군, 물설사 증후군, AIDS-관련 설사, 화학요법-유도성 설사, 췌장염, 위장 호르몬 분비 종양(예: GEP 종양, 예를 들면 VIP종, 글루카곤종, 인슐린종, 카르시 노이드 등), 소마토스타틴 수용체 양성 종양 (예: 뇌하수체, 위소장췌장, 카르시노이드, 중추 신경계, 유방, 전립선(진행성 호르몬-난치성 전립선암 포함), 난소 또는 결장 종양, 소세포폐암, 악성 장 폐쇄, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 수질 갑상선샘 암종, 골수종, 림프종, 호즈킨 및 비호즈킨 림프종, 골종양 및 전이, 만성 동종이식거부 및 다른 혈관 폐쇄 질환(예: 정맥이식편 협착증, 재협착증 및/또는 예를 들면, 지짐술 또는 혈관 찰과 시술법, 예로서, 경피경혈관확장술, 레이져 치료 또는 혈관내막 또는 내피의 보전성을 파괴시키는 다른 침습 수술법에 의해 유발된 혈관 손상 후의 혈관 폐쇄), 혈관신생, 간세포암종 및 위장 출혈(예: 정맥류 식도 출혈), 황반부종(예: 낭포 황반부종, 특발성 낭포 황반부종, 삼출성 연령-관련 황반변성, 맥락막 혈관신생 관련 질환) 및 증식망막병증을 포함하는 수개의 징후를 치료하기 위하여 개발되었고 사용중에 있다. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 뇌하수체 종양의 서브타입인 쿠싱 질환 치료를 위해 사용된다. 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 또한 수면무호흡 치료에 사용된다.
유리 또는 복합체 형태의 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 통상의 경로, 특히 복강내 또는 정맥내로, 예를 들면, 주사제 또는 현탁제 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들면, 30 내지 60분간의 주입과 같은 주입에 의해 유리하게 투여될 수 있다. 종양 부위에 따라 예를 들면, 카테터를 수단으로 하여 종양 부위에 가능한 근접하게 투여될 수 있다. 하나 이상의 약제학적으로허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유리 또는 복합체 형태의 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 이는 예를 들면, 영상화를 위해 키트 형태로 제시될 수 있다. 참조, U. S. 특허 번호 6,225,284.
소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체는 다른 약물, 예로서, Starlix® 또는 다른 항-당뇨 약물, 또는 화학요법제, 예를 들면, 파클리탁셀, 젬시타빈, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 탁솔, 및 항-안드로겐, 미토산트론, 항에스트로겐, 예를 들면, 레트로졸, 항대사물질, 식물 알칼로이드, 림포카인, 인터페론, 단백질 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제, 에포틸론, 또는 항혈관신생제와 함께 배합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 키트는 키트 용기상에 또는 그 내부에 서면 물품을 포함할 수 있다. 서면 물품에는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료를 위해 지시되는 화합물을 사용하여 환자를 치료할지 여부를 결정하기 위한 키트에 포함된 시약을 사용하는 방법이 기술되어 있다. 수개의 일례에서, 시약의 용도는 본 발명의 방법에 따를 수 있다. 일례에서, 시약은 관련 유전자의 유전자 발현 측정을 위한 유전자 칩이다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일례들을 보다 전체적으로 설명하기 위하여 제시한다. 본 실시예는 첨부하는 청구 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 어느 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
원숭이에서의 파시레오타이드 -유도성 유전자 발현 프로파일링
도입 및 요약. 14일동안 치료학적 투여량 이하의 파시레오타이드로 치료받은 원숭이의 조직을 사용하여 마이크로어레이 유전자 발현 에세이를 실시하였다. 치료학적 적용과 관련된 파시레오타이드의 작용 모드를 확인하기 위하여 에세이를 분석하였다.
검사한 모든 원숭이 조직(갑상선, 갈색 지방, 뇌하수체, 췌장, 간, 신장, 지라)을 통해 유전자 변화는 자연발생된 소마토스타틴 14(SST-14) 및 소마토스타틴 28(SST-28)과 소마토스타틴 수용체(SSTRs)의 결합에 의해 조절된다는 것이 입증되었다. 전사 프로파일은 성장호르몬/인슐린-양 성장 인자 1(GH/IGF-1), 글루카곤/인슐린 주축 및 세포 증식에 대한 공지된 소마토스타틴의 작용을 반영하였다. 그러나, 화합물은 뇌하수체 및 신장에서 인슐린-양 성장 인자 2(IGF-2)와 같은 다른 관련 유전자의 전사 수준에 현저하게 작용하였다. 단백질 생합성의 변화가 혈액과 같이 용이하게 접근가능한 조직에 반영될 수 있는 한 상기는 약물 효능에 대한 생물학적 마커(바이오마커) 후보물질이 될 수 있다. 성장 인자, 면역계의 세포 및 심혈관 및 신장 작용에 대한 소마토스타틴 및 작용제의 다른 공지 효과 또한 파시레오타이드 후의 유전자 부류의 프로파일의 변화에 의해 반영될 수 있다.
조직의 기원 및 프로세싱. 14일동안 수컷 및 암컷 사이노몰거스 원숭이에게 파시레오타이드(100㎍/동물/일) 또는 비히클을 피하 투여하였다. 15일째 모든 동 물을 희생시키고 RNA 추출을 위해 조직을 즉시 급냉시키고 프로세싱할 때까지 -80℃에서 유지시켰다.
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주로 전장의 인간 유전자에 신호를 보내는(interrogating) 12,600개 이상의 프로브 세트 및 수개의 대조군 프로브 세트를 포함하는, HG-U95A 유전자 발현 프로브 어레이(Affymetrix; Santa Clara, Calif., USA)를 수단으로하여 RNA 발현 프로파일링을 수행하였다. 제조사의 권고에 따라 실험을 수행하였다. 간단하게, 각 냉동 조직 섹션으로부터의 산 구아니디늄 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출(Trizol®, Invitrogen Life Technologies, San Diego, Calif., USA)에 의해 총 RNA를 수득하였다. 이어서, 총 RNA를 친화수지(Rneasy®, Qiagen)상에서 정제시키고 측량하였다. T7-(dT)24 DNA 올리고뉴클레오티드 프라이머의 존재하에 Superscript® Choice System(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, Calif., USA)을 사용하여 대량 15㎍의 전장의 총 RNA를 출발량으로 하여 더블 스트랜드 cDNA를 합성하였다. 합성시킨 후, cDNA를 페놀/클로로포름/이소아밀 알코올 추출에 의해 정제시키기고 에탄올 침전시켰다. 이어서, 바이오틴화된 리보뉴클레오티드 형태의 바이오틴 표지된 cDNA의 존재하에 BioArray® High Yield RNA Transcript Labeling Kit(ENZO, Farmingdale, New York USA)를 사용하여 정제된 cDNA를 시험관내에서 전사시켰다. 이어서, 표지된 cRNA를 친화수지(Rneasy®, Qiagen)상에서 정제시키고 측량하고 단편화시켰다. 45℃에서 16시간동안 대략 10㎍의 표지된 cRNA를 발현 프로브 어레이에 하이브리디제이션시켰다. 이어서, 어레이를 세척하고 GeneChip® Fluidics Workstation 400(Affymetrix, Santa Clara, Calif. USA)를 사용하여 스트렙타비딘-피코에리트린(Molecular Probes)로 2회 염색하였다. 이어서, 공초점 레이저 스캐너(GeneArray® Scanner, Agilent, Palo Alto, Calif. USA)를 사용하여 어레이를 2회 스캐닝하여 1개의 스캐닝된 이미지를 수득하였다. MAS4 프로그램(Affymetrix)을 사용하여 형성된 "".dat-파일"을 ".cel-파일"로 프로세싱시켰다. ". cel 파일"을 캡쳐하고 Affymetrix GeneChip® Laboratory Information Management System(LIMS)으로 로딩시켰다. 평균 세기를 위해 모든 프로브 세포(CEL 파일)이 Oracle 데이타베이스(NPGN)로 다운로딩될 수 있도록 하는 네트워크 파일링 시스템을 통해 LIMS 데이타베이스를 UNIX Sun Solaris 서버로 연결시켰다. 원시 데이타(Raw data)를 150의 "표적 세기)를 사용하여 발현 수준으로 전환시켰다. 품질 관리에 대하여 데이타를 평가하고 분석을 위해 유전자pring® 소프트웨어 4.2.4 (Silicon Genetics, Calif. USA)에 로딩시켰다.
인간 Affymetrix HGU95Av2 칩상의 각개 유전자에 대한 프로브 세트는 각각 단일 염기에서 "완전(perfect)" 일치(match) 올리고뉴클레오티드와 상이한 "완전 일치" 25-mer 및 "불일치" 25-mer로 구성된 20개의 올리고뉴클레오티드 쌍을 포함하였다. 프로브 표지, 하이브리디제이션, 및 레이져 스캐닝 후, 제공된 프로브의 올리고뉴클레오티드 쌍에 의해 측정된 시그날 세기의 차이를 평균화시켜 발현 수준을 평가하였다(AvgDiff 값). 대조군 및 처리군 사이의 AvgDiff 값의 차이로부터 선별된 유전자에 대한 폴드 변화 및 방향을 산출하였다.
파시레오타이드에 의해 영향을 받은 유전자를 확인하기 위하여, 먼저 데이타세트를 필터링함으로써 제 1차 분석에서 그의 값이 체계적으로 더욱 낮은 발현 범위(여기에서, 실험 잡음(noise)은 높다(어느 실험 시점에서의 리플리카의 최소 갯수에 상응하는 것으로 다수의 실험에서 적어도 80))에 있는 유전자를 제외시켰다. 제 2차 선별에서 0.05의 역치 p-값(t-테스트에 기초)을 통해 2개의 성분 에러 모델(Global Error Model)에 기초한 처리군 및 대조군 사이의 차이를 확인하였고, 가능하다면, 다중-가정 시험(Benjamini and Hochberg 오류발견율)에 대한 점감(stepdown) 보정도 함께 하였다. 특정 유전자의 유지 또는 거절에 대한 결정은 비교 및 통계적 알고리즘에 의해 확인된 수치 변화에 대한 결합 및 공통적인 생물학적 테마를 암시하는 다른 조절된 유전자와의 관계에 기초하였다. 관련된 과학 문헌의 리뷰를 통해 분석자는 이들 관계의 영향력(weight)을 평가하였다.
에세이를 위해 분석은 본원에서 하기와 같이 기술하였다: (1) 구체적으로 언급하지 않는 한, 발현의 증가 및 감소는 RNA 발현 수준을 언급하였고; (2) 동일한 유전자를 나타내는 다중 프로브 세트가 존재할 경우, 센스 표적을 위해 고안된 프로브 세트가 바람직하였고; (3) 유전자 발현은 변화는 각개 유전자에 의해 표시되는 성분, 세포 활성 또는 경로가 영향을 받을 수 있다는 것으로 나타내었다. 작용 관계에 대한 이해는 전사 수준이 변화되는 생물학적 환경에서 이용할 수 있는 정보에 의존한다(유전자 기능, 생리학적 변이, 다른 유전자 변화, 조직, 화합물 등). RT-PCR을 사용하여 mRNA의 절대 변화 정도를 확인하지만, 일반적으로 본 방법은 전사 수준이 변화와 관련된 추가의 정보는 포함하지 않는다.
칩 1개당 12,600개의 유전자중 약 100개의 유전자가 특정 조직에서 화합물 t시그네쳐를 반영하는 것으로 밝혀졌다. 명확하게 하기 위하여 하기 표와 같이 이를 상이한 종류로 분류하고, 다수의 오버랩을 사용하여 작용성 카테고리로 세분화시켰다.
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이 결과를 통해 수개의 시그날 트랜스덕션 경로가 영향을 받는다는 것을 나타내었다. 이는 포스파티딜이노시톨/PKC/포스포리파제/칼슘-칼시뉴린-칼모듈린 경로, Ras/MAPK 키나제/ERK 키나제 의존성 경로, JAK/STAT 경로, 및 의존성 경로를 포함하는 아데닐레이트/구아닐레이트 사이클라제를 포함한다. 세포 표면 수용체에 대한 변화는 수개의 G-단백질 커플링 수용체, 성장 인자에 대한 수용체 및 글루타메이트 수용체를 포함하였다. ATP-의존성 수송 단백질에 대한 변화는 이온 채널 및 관련 단백질을 포함하였다. 화합물은 또한 신경 매개체/신경조절물질, 췌장 및 위장 분비, 호르몬, 세포골격 단백질 및 효소/촉매에 영향을 주었다.
뇌하수체에서 수개의 SSTR 시그날링 경로를 반영하는 유전자의 예를 표 4에 나타낸다. 제 1 유전자 리스트로부터 선별된 유전자는 연속된 필터링 및 통계적 알고리즘(t-테스트: p 값: 0.05)에 의해 형성되었다. 수치는 괄호안의 관측치 범위를 갖는 각 실험에 대한 관련된 프로브 세트의 AvgDiff(상치 참조)와 일치하였다. 자연 발생된 펩티드, SST-14 및 SST-28와 SSTRs의 결합과 밀접하게 관련된 것으로 공지된 분자에 대한 전사 수준 변화가 상기 분석에서 특히 관심의 대상이 된다.
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GH/IGF-1 및 글루카곤/인슐린 주축에 대한 효능(Macaulay VM, Br .J. Cancer 65:311-20(1992); Pollak MN & Schally AV, Proc . Soc . Exp . Biol . Med . 217:143-52(1998))은 수개의 장기에서의 전사 수준 변화로 반영되었다. 표 5에 결과를 나타낸다. IGF-1 전사 수준의 예측된 변화외에도, 혈액중에서도 반영되는 경우 파시레오타이드 활성의 생물학적 마커로서 유용할 수 있는 IGF-2에서도 효능이 존재하였다(뇌하수체 및 신장). 유전자는 상기 표 4에서와 같이 선별되었다.
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파시레오타이드에 의해 영향을 받은 관심의 대상이 되는 다른 유전자는 전사 수준의 성장 인자(PDGF, FGF, EGF, TGF), 종양 성장 및 확장에 관여하는 혈관신생의 그의 수용체 및 인자(PDGF, VEGF, 트롬보스폰딘)였다(Woltering EA et al., New Drugs 15: 77-86 (1997)). 또한, 소마토스타틴 및 유사체에 대하여 보고된 바, 면역에 관여하는 유전자, 즉, 사이토카인(IL-1, TNF, IFN), T 및 B 세포 발생 및 작용의 조절제(CD2 항원, IL-2 수용체, B-림프구 티로신 키나제, IL-2 유도성 T 세포 키나제, p561ck, RAG1, TCRC 쇄 전구체, RAG2, FLT 3 리간드)가 변화하였고(van Hagen PM et al. Eur . J. Clin . Invest . 24:91-9(1994)), 혈압 조절 및 이뇨에 관여하는 유전자, 즉, 심방나트륨이뇨 펩티드 및 그의 수용체 구아닐릴 사이클라제 A, 아르기닌 바소프레신 및 그의 수용체가 변화하였다(Aguilera G et al., Nature 292: 262-3(1981); Aguilera G et al., Endocrinology 111:1376-84(1982); Ray C et al., Clin . Sci . (Lond) 84:455-60 (1993); Cheng H et al., Biochem. J. 364: 33-9(2002)). 지방 저장 조절에 관여하는 특정 유전자는 갈색 지방내 아드레날린 3 수용체이다(Bachman E et al., Science 297: 843-45 (2002)).
상기 유전자의 단백질 산물은 특히, 뇌하수체 및 신장에서 IGF-2에 대한 발견에서 파시레오타이드의 생물학적 활성의 대용 마커로서 유용하다.
결론적으로, 치료학적 투여량 이하의 파시레오타이드로 처리한 원숭이 조직의 유전자 프로파일링은 소마토스타틴에 대하여 공지된 시그날링 및 작동 경로를 확인하기 위한 신중을 요하는 접근법이다.
각개의 공개문헌 또는 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 모든 목적을 위해 전체적으로 참고 문헌으로서 인용되는 바와 같이, 본원에서 인용된 모든 참고 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 참고 문헌으로서 본원에 인용된다. 추가로, 각개의 번호가 구체적이고 개별적으로 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로서 인용되는 바와 같이, 본원에서 인용된 모든 GenBank 목록 번호, Unigene Cluster 번호 및 단백질 목록 번호는 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로서 본원에 인용된다.
본 발명은 본 발명의 개별적 일면을 단일적으로 설명하기 위한, 본 명세서에 기술된 특정 일례로서 제한하고자 하는 것은 아니다. 그의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명은 수정 및 변경될 수 있고, 이는 본 분야의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본 분야의 기술자는 본원에 열거된 것외에도, 상기 명세서 및 첨부하는 도면으로부터 본 발명의 범주내의 작용적으로 동일한 방법 및 기기를 이해할 것이다. 첨부하는 청구 범위의 범주내 상기의 수정 및 변형을 포함시키고자 한다. 본 발명은 청구 범위에 부여되는 전체 범주의 동등물과 함께 첨부하는 청구 범위로서만 제한하고자 하는 것은 아니다.

Claims (41)

  1. 파시레오타이드를 투여받은 환자에 의한 파시레오타이드의 효능을 나타내는 유전자 발현 프로파일에 기초하여 선별된 환자 집단에서 성장 조절 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 파시레오타이드의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 성장 조절 질환이 종양인 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환자에 의한 유전자 발현 프로파일을 결정하기 전에 파시레오타이드를 치료학적 투여량으로 투여하는 용도.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환자에 의한 유전자 발현 프로파일을 결정하기 전에 파시레오타이드를 치료학적 투여량 이하(sub-therapeutic dose)로 투여하는 용도.
  5. (a) 화합물을 대상자에게 투여하는 단계;
    (b) 화합물 투여 결과인 하나 이상의 유전자의 발현 패턴을 포함하는, 대상자의 유전자 발현 프로파일을 수득하는 단계; 및
    (c) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일을 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파 일과 비교하되, 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일과 바이오마커 유전자 발현 프로파일의 유사성이 화합물을 사용한 치료의 효능을 나타내는 단계
    를 포함하는, 대상자에서 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체가 나타내는 이상(condition)을 치료하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체인 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 화합물이 파시레오타이드인 방법.
  8. 제 5항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 대상자가 포유동물인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 포유동물이 영장류인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 영장류가 사이노몰거스 원숭이 또는 인간인 방법.
  11. 제 5항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커 유전자 발현 프로파일이 화합물 투여 전의 대상자의 기선(baseline) 유전자 발현 프로파일인 방법.
  12. 제 5항, 제 6항 및 제 7항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 투여받은 척추 동물의 유전자 발현 프로파일 또는 유전자 발현 프로파일들의 평균인 방법.
  13. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 뇌하수체에서 PKC 저해제; MAPKKK5; rab 게라닐게라닐트랜스퍼라제, α 서브유니트; SHB 아답터 단백질(Src 상동성(homology) 2 단백질); 이중 특이성 포스파타제 8; 포스파타제 및 텐신 동족체; 가용성 아데닐 사이클라제; ATPase, H+/K+ 교환, α 폴리펩티드; K+ 채널, 서브패밀리 K, 멤버 3(TASK); K+ 전압 개폐 채널, Shab-관련 서브패밀리, 멤버 1; 포크헤드 박스(forkhead box) 03A; 포크헤드 박스 H1; 사이클린 F; cdk 저해제 2D(p19, CDK4를 저해함) 및 그의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  14. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 뇌하수체에서 IP-4-포스파타제, 타입 1, 이소폼 b; PI-3-키나제, 촉매성, δ 폴리펩티드; PI-3-키나제, 촉매성, α 폴리펩티드; PI 전달 단백질, β; PLC, γ 1(종래의 서브타입 148); Rab 게라닐게라닐트랜스퍼라제 β 서브유니트; RAB 5C, 멤버 RAS 온코진 패밀리; PTP, 수용체 타입, T; PP 1, 조절(저해제) 서브유니트 5; SSTR3; GLUR 2, 전구체; ATPase, Na+/K+ 수송, β3 폴리펩티드; ATPase, Na+/K+ 수송, α2 (+) 폴리펩티드; 추정의 Ca++ 수송 ATPase; 코어-결합 인자, 런트 영역(runt domain), α 서브유니트 2; 전위됨, 1; 사이클린 D-관련; 사이클린 D3; S-상 반응( 사이클린-관련); 세포 분열 주기 25B; cdk 저해제 2C(p18, CDK4 저해함); BCL2-관련 아타노진(athanogene); 세포 사멸의 BCL2-길항제; Bax 감마; BCL2/아데노바이러스 E1B 19kD-상호작용 단백질 3; 세포예정사 6; 신경모세포종-증폭 단백질 및 그의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  15. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 뇌하수체에서 IGF-2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  16. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 뇌하수체에서 글루카곤 수용체(GR), IGFBP(산 불안정 서브유니트) 및 SSTR3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  17. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 갈색 지방에서 IGF-1 및 IGFBP 4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  18. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 갈색 지방에서 IRS 2 및 SSTR 3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  19. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 췌장에서 IGF-1의 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  20. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 췌장에서 SSTR 2의 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  21. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 신장에서 IGF-1 및 IGF-2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  22. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 췌장에서 IGFBP2, SSTR 3 및 SSTR 2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  23. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 간에서 인슐린 프로모터 인자 1, 호메오도메인 전사 인자 및 IGF-2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  24. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 간에 서 IGFBP2 및 글루카곤 수용체(GR)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  25. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 지라에서 IGFBP6, IGF-1 및 SSTR 2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  26. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 지라에서 IGFBP2, 및 글루카곤 수용체(GR)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  27. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 지라에서 IGF-1의 유전자의 발현의 증가를 포함하는 방법.
  28. 제 5항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 프로파일이 IGF-2의 유전자의 발현의 감소를 포함하는 방법.
  29. (a) 화합물을 대상자에게 투여하는 단계;
    (b) 화합물 투여 결과인 하나 이상의 유전자의 발현 패턴을 포함하는, 대상자의 유전자 발현 프로파일을 수득하는 단계;
    (c) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일을 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 비교한 후;
    (d) (i) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 유사할 때 임상 시험에 대상자를 포함하거나;
    (ii) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 상이할 때 임상 시험으로부터 대상자를 제외시키는 단계
    를 포함하는, 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체가 나타내는 이상에 대한 화합물의 효능 결정을 위한 임상 시험에서 포함 여부에 대하여 대상자를 선별하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 화합물을 치료학적 투여량 이하로 대상자에게 투여하는 방법.
  31. (a) 화합물을 대상자에게 투여하는 단계;
    (b) 화합물 투여 결과인 하나 이상의 유전자의 발현 패턴을 포함하는, 대상자의 유전자 발현 프로파일을 수득하는 단계;
    (c) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일을 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에 의한 치료 효능을 나타내는 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 비교한 후;
    (d) (i) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 투여받은 대상자의 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 유사할 때 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 것과 유사한 치료학적 효능을 갖는 것으로 결정하거나;
    (ii) 화합물을 투여받은 대상자의 유전자 발현 프로파일이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 투여받은 대상자의 바이오마커 유전자 발현 프로파일과 상이할 때 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 것과 상이한 치료학적 효능을 갖는 것으로 결정하는 단계
    를 포함하는, 화합물이 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 것과 유사한 치료학적 효능을 갖는지를 결정하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 소마토스타틴 유사체가 파시레오타이드인 방법.
  33. 제 31항 또는 제 32항에 있어서, 대상자가 포유동물인 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 포유동물이 영장류인 방법.
  35. 제 34항에 있어서, 영장류가 사이노몰거스 원숭이 또는 인간인 방법.
  36. 제 31항 내지 제 35항중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 치료학적 투여량 이하로 대상자에게 투여하는 방법.
  37. (a) 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체 치료의 효능에 대한 바이오마커를 검출하기 위한 시약;
    (b) 시약용 용기; 및
    (c) 이상에 대한 치료법의 결정시 바이오마커의 용도를 기술한, 용기상의 또는 용기내의 서면 물품을 포함하는,
    소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체가 나타내는 이상에 대한 치료법의 결정시 사용하기 위한 키트.
  38. 제 37항에 있어서, 시약이 유전자 칩인 키트.
  39. 제 37항에 있어서, 시약이 하이브리디제이션 프로브인 키트.
  40. 제 37항에 있어서, 시약이 유전자 증폭 시약인 키트.
  41. 제 37항 내지 제 40항중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커가
    (a) PKC 저해제; MAPKKK5; rab 게라닐게라닐트랜스퍼라제, α 서브유니트; SHB 아답터 단백질(Src 상동성 2 단백질); 이중 특이성 포스파타제 8; 포스파타제 및 텐신 동족체; 가용성 아데닐 사이클라제; ATPase, H+/K+ 교환, α 폴리펩티드; K+ 채널, 서브패밀리 K, 멤버 3(TASK); K+ 전압 개폐 채널, Shab-관련 서브패밀리, 멤버 1; 포크헤드 박스 03A; 포크헤드 박스 H1; 사이클린 F; 및 cdk 저해제 2D(p19, CDK4를 저해함);
    (b) IP-4-포스파타제, 타입 1, 이소폼 b; PI-3-키나제, 촉매성, δ 폴리펩티드; PI-3-키나제, 촉매성, α 폴리펩티드; PI 전달 단백질, β; PLC γ1(종래의 서브타입 148); Rab 게라닐게라닐트랜스퍼라제 β 서브유니트; RAB 5C, 멤버 RAS 온코진 패밀리; PTP, 수용체 타입, T; PP 1, 조절(저해제) 서브유니트 5; SSTR3; GLUR 2, 전구체; ATPase, Na+/K+ 수송, β 3 폴리펩티드; ATPase, Na+/K+ 수송, α 2 (+) 폴리펩티드; 추정의 Ca++ 수송 ATPase; 코어-결합 인자, 런트 영역, α 서브유니트 2; 전위됨, 1; 사이클린 D-관련; 사이클린 D3; S-상 반응(사이클린-관련); 세포 분열 주기 25B; cdk 저해제 2C(p18, CDK4를 저해함); BCL2-관련 아타노진; 세포 사멸의 BCL2-길항제; Bax 감마; BCL2/아데노바이러스 EIB 19kD-상호작용 단백질 3; 세포예정사 6; 및 신경모세포종-증폭 단백질;
    (c) IGF-2;
    (d) 글루카곤 수용체(GR), IGFBP(산 불안정 서브유니트) 및 SSTR3;
    (e) IGF-1 및 IGFBP 4;
    (f) IRS 2;
    (g) SSTR 2;
    (h) IGFBP2 및 SSTR 2;
    (i) 인슐린 프로모터 인자 1 및 호메오도메인 전사 인자;
    (j) 글루카곤 수용체(GR);
    (k) IGFBP6; 및
    (l) 그의 배합물
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자를 포함하는 키트.
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