CN1905895A - 促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志 - Google Patents

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Abstract

对使用亚治疗剂量促生长素抑制素类似物帕瑞肽治疗14天的猴组织进行基因表达分析。对测定结果进行以便鉴定出与治疗应用相关的帕瑞肽作用模式。对生长激素/IGF－1和胰高血糖素/胰岛素轴的影响反映在数种器官中转录水平的变化上。所表达的基因可用作帕瑞肽生物学活性的代用标志，尤其是在脑垂体和肾脏中发现IGF－2。

Description

促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志
发明领域
本发明一般涉及组织样品的体外分析检测，尤其涉及关于生长调节的基因表达谱方面。
发明背景
促生长素抑制素(SST-14；SRIF)是包含位置3和位置14间二硫键的环状十四肽下丘脑激素。见于美国专利号6,225,284，在此引用作为参考。促生长素抑制素也以28个氨基酸的肽(SST-28)存在。在其作用机制中，促生长素抑制素抑制生长激素(GH)和促甲状腺素(TSH)的释放，从而抑制胰岛素和胰高血糖素的释放并降低胃分泌作用。氨肽酶和羧肽酶对促生长素抑制素的代谢作用导致促生长素抑制素的作用持续时间短。促生长素抑制素以对每种亚型相对较高的亲和力与五种不同高亲和力的膜相关受体(SSTR)亚型结合。生长激素和促甲状腺激素分泌由促生长素抑制素受体亚型SSTR2和SSTR5调节，通过SSTR1对生长激素分泌有额外的影响。促生长素抑制素受体类型SSTR2和SSTR5的活化与生长激素抑制相关并且更特别地与生长激素分泌腺瘤(肢端肥大症)和促甲状腺激素分泌腺瘤相关。催乳素只由SSTR5调节。
临床上有用的促生长素抑制素类似物善得定(Sandostatin)和生长妥林用于肢端肥大症患者的治疗，对他们来说外科手术不能充分控制生长和胰岛素样生长因子I(IGF-I)水平或者外科手术受禁忌的。两种类似物都表现对促生长素抑制素受体亚型2(SSTR2)的选择性高亲和力。Sandostatin主要与SSTR2结合并在某种程度上与SSTR3和SSTR5结合。
开发帕瑞肽(Pasireotide)用于认可的Sandostatin适应症，但是可作为在体内具有较长血浆半衰期的更有效的促生长素抑制素类似物。Lewis I等人，J Med，46(12)：(2003年6月5日)；Weckbecker G等人，Endocrinology，143(10)：4123-30(2002年10月)。与其他类似物不同，帕瑞肽与除SSTR4外的所有促生长素抑制素受体结合。对不同促生长素抑制素受体的亲和力是限定帕瑞肽可能的新临床适应症范围的基础。Bruns C等人，Eur J Endocrinol，143(Suppl 1)：S3-7(2000)；Bruns C等人，Eur JEndocrinol，146(5)：707-16(2002年5月)。此外，由于帕瑞肽对生长激素和IGF-1调节具有提高的活性并对胰岛素和胰高血糖素分泌具有不同的抑制作用，这提示其可用于其他可能的新适应症。
具有普遍高亲和力促生长素抑制素结合的促生长素抑制素类似物(如帕瑞肽)不仅对生长激素抑制具有更大的功效，还调节其他脑垂体前叶激素的分泌。Murray RD等人，Endocrine Abstracts 5：P186(2003)。帕瑞肽的明确特征(甚至亚治疗剂量的帕瑞肽的明确特征)可用来鉴定与已知的帕瑞肽类化合物药理学作用一致的促生长素抑制素激动剂活性。这种明确特征可用于比较用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗的不同组织中的活性。
因此，本领域需要在生物体范围内了解促生长素抑制素类似物活性。
发明概述
本发明也提供治疗受试者中疾病的方法，其中疾病为需要施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的疾病。方法包括：首先向受试者(例如灵长类受试者)施用目的化合物，然后得到施用化合物之后的受试者基因表达谱。比较受试者的基因表达谱与生物标志的基因表达谱。生物标志的基因表达谱指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效。在一个实施方案中，生物标志基因表达谱为施用化合物前受试者的基线基因表达谱。在另一个实施方案中，生物标志基因表达谱为已施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如帕瑞肽)的脊椎动物的基因表达谱或平均基因表达谱。施用化合物的受试者的基因表达谱与生物标志基因表达谱的相似性指示着用化合物治疗的功效。
本发明提供了促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物功效的生物学标记。对生长激素/IGF-1和胰高血糖素/胰岛素轴的影响反映在几种器官中转录水平改变上。表达的基因用作帕瑞肽生物学活性的替代标志，特别是在垂体和肾脏中发现IGF-2。生物标志特征可用于比较用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗的生物体不同组织中的治疗功效。
本发明提供了基于分析待治疗受试者中表达的生物标志而确定受试者入选临床试验的方法。向受试者施用待检测的化合物。在一个实施方案中，待检测化合物以亚治疗剂量施用。例如，帕瑞肽的明确特征(甚至亚治疗剂量的帕瑞肽的明确特征)可用于鉴定与已知的帕瑞肽类化合物药理学作用一致的促生长素抑制素激动剂的活性。这个特征可用于比较用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗的不同组织中的活性。然后获得施用化合物后受试者的基因表达谱。当施用化合物的受试者的基因表达谱与指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志基因表达谱相似时，受试者可被入选临床试验。当受试者的基因表达谱与指示治疗功效的生物标志基因表达谱不同时，则将受试者排除于临床试验之外。本领域的技术人员可观察到此类相似性和不同性。
本发明也提供了帕瑞肽在制造治疗所选患者群体中生长调节紊乱的药物中的用途。对患者群体的选择基于施用帕瑞肽的患者中指示帕瑞肽功效的基因表达谱。
本发明也提供了确定化合物是否具有与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(如帕瑞肽)治疗功效相似的治疗功效的方法。向受试者施用化合物，然后获得作为施用化合物结果的受试者基因表达谱。将得到的受试者的基因表达谱与指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的标准生物标志基因表达谱比较。当受试者的基因表达谱与标准生物标志基因表达谱相似时，则确定化合物具有与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效相似的治疗功效，但是当受试者的基因表达谱与生物标志基因表达谱不同时，则确定化合物具有与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效不同的治疗功效。
本发明也提供了确定需要施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的疾病的治疗功效的临床测定法、试剂盒和试剂。在一个实施方案中，试剂盒含有通过杂交确定生物标志基因表达的试剂。在另一个实施方案中，试剂盒含有通过聚合酶链式反应确定生物标志基因表达的试剂。
发明详述
本发明提供了通过多器官微芯片分析对促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如在食蟹猴中)作用方式和潜在治疗适应症的鉴定。本发明提供了判断在何种程度上多组织转录谱可用于比较帕瑞肽与促生长素抑制素Sandostatin或其他促生长素抑制素类似物的药理学谱。
如本文所使用，当增加的或减少的基因表达为施用化合物之后对基线基因表达的增加或减少(例如至少1.5倍的差异)时，基因表达谱可用于确定治疗功效。备选地或者此外，当治疗受试者的基因表达谱可与标准生物标志基因表达谱比较时，基因表达谱可用于确定与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如帕瑞肽)治疗相比较的治疗功效。在一个实施方案中，标准生物标志基因表达谱为已施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的脊椎动物的基因表达谱或平均基因表达谱，该基因表达谱或平均基因表达谱是来自施用后受试者的基因表达谱结果所比较的标准。本领域的许多技术人员称含有治疗学和诊断学方面的此种方法为“诊疗(theranostic)”。
在一个实施方案中，受试者为脊椎动物。在特别的实施方案中，脊椎动物为哺乳动物。在更特别的实施方案中，哺乳动物为灵长类动物，如食蟹猴或人。如本文所使用，向受试者或患者施用制剂或药物包括自我施用和通过他人施用。
如本文所使用，当基因表达(例如治疗受试者的样品中)与基线样品相比在表达水平上显示具有1.5倍的差异(例如高于基线表达)时，基因表达模式为“高于正常”。当基因表达(例如治疗受试者的样品中)与基线样品相比在表达水平上显示具有1.5倍的差异(例如低于基线表达)时，基因表达模式为“低于正常”。
检测本发明所述基因的基因表达的技术包括但不限于Northern印迹、RT-PCT、实时PCR、引物延伸、RNA酶保护、RNA表达谱分析和相关技术。通过检测本发明所述基因编码的蛋白质产物来检测基因表达的技术包括但不限于识别蛋白质产物的抗体、Western印迹、免疫荧光、免疫沉淀、ELISA和相关技术。这些技术为本领域的技术人员所熟知。SambrookJ等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第三版(Cold SpringHarbor Press，Cold Spring Harbor，2000)。在一个实施方案中，检测基因表达的技术包括基因芯片的使用。基因芯片的构建和使用为本领域所熟知。见美国专利号5,202,231、5,445,934、5,525,464、5,695,940、5,744,305、5,795,716和5,800,992。也见于Johnston，M.Curr biol，8：R171-174(1998)；Iyer VR等人Science，283：83-87(1999)和Elias P，“New human genome‘gene chip’is a revolution in the offing”Los Angeles Daily News(2003年10月3日)。
促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物
促生长素抑制素-14和促生长素抑制素-28的肽和治疗用途为本领域所熟知。见美国专利号6,225,284；Lewis I等人，J.Med.Chem.，46(12)：2334-44(2003年6月5日)；Weckbecker G等人，Endocrinology，143(10)：4123-30(2002年10月)，每一个在此引用作为参考。如体外和体内检测所示，游离形式或可药用盐和复合体形式的促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物表现有价值的药理学性质，因此其表明可用于治疗。
如本文所用的“促生长素抑制素类似物”是指来自天然存在的促生长素抑制素-14的直链或环状肽，其中一个或多个氨基酸单位被缺失或者由一个或多个其他氨基酸替代，或者其中一个或多个官能团由一个或多个其他官能团替代和/或一个或多个基团由一个或数个其他同配基团替代。见美国专利号6,225,284，在此引用作为参考。环状的、桥环的和直链的促生长素抑制素类似物为已知的化合物。此类化合物及其制备在例如欧洲专利说明书EP-A-1295；29,579；215,171；203,031；214,872；298,732；277,419中描述。一般地，术语“促生长素抑制素类似物”涵盖了所有经修饰的天然促生长素抑制素-14的衍生物，其在nM范围内与至少一种促生长素抑制素受体亚型具有亲和力。
一种目的促生长素抑制素类似物为帕瑞肽，其具有如下的化学结构，环[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]：
在此处，Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-，Bzl指苄基。见PCT专利申请WO 02/10192。帕瑞肽为与除促生长素抑制素受体4(SSTR4)外的五种促生长素抑制素受体具有亲和力的促生长素抑制素类似物。已经开发出帕瑞肽用于数种适应症，这包括上面公开的对于其他促生长素抑制素类似物的那些适应症。见Lewis I等人，J.Med.Chem.，46(12)：2334-44(2003年6月5日)；Weckbecker G等人，Endocrinology，143(10)：4123-4130(2002)；Kneissel M等人，Bone，28：237-250(2001)以及Thomsen JS等人，Bone25：561-569(1999)，其内容在此引用作为参考。
促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物与促生长素抑制素受体(SSTR)结合。目前如下理解促生长素抑制素受体活化的细胞效应：与促生长素抑制素结合造成PI3激酶信号传导途径的激活，抑制腺苷酸环化酶、激活蛋白质酪氨酸磷酸酶，调节促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，与内向整流K+通道、依赖电压的Ca++通道、Na+/H+交换体、AMPA/红藻氨酸谷氨酸通道、PLC和PLA2偶联。Patel YC，Frontiers inNeuroendocrinology，20：157-98(1999)。促生长素抑制素受体活化通过抑制胞内cAMP和Ca++以及通过对胞吐作用的受体连接远端影响来阻断细胞分泌。促生长素抑制素受体1、2、4和5(SSTR1，2，4，5)通过磷酸酪氨酸磷酸酶依赖的MAPK(与成视网膜细胞瘤(Rb)肿瘤抑制蛋白和p21相关)的调节诱导细胞周期停滞。SSTR3引起磷酸酪氨酸磷酸酶依赖的细胞凋亡，同时伴随着p53和Bax的活化。
下面实施例中提供了用促生长素抑制素，尤其是用促生长素抑制素类似物帕瑞肽治疗灵长类动物的其他作用。
促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物与至少一种促生长素抑制素受体亚型结合。已经克隆并描述了五种促生长素抑制素受体亚型SST-1、SST-2、SST-3、SST-4和SST-5。Yamada Y等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，89：251-255(1992)公开了人促生长素抑制素受体hSST-1、hSST-2和hSST-3及其序列。Rohrer L等人Proc.Acad.Sci.U.S.A.，90：4196-4200(1993)公开了人促生长素抑制素受体hSST-4及其序列。Panetta R等人，Mol.Pharmacol.，45：417-427(1993)公开了人促生长素抑制素受体hSST-5及其序列。
使用从hSST-1、hSST-2、hSST-3、hSST-4或hSST-5选择性细胞系(例如稳定表达hSST-1、hSST-2、hSST-3、hSST-4或hSST-5的CHO细胞系)制备的膜可进行结合测定分析。见美国专利号6,225,284。在针对hSST-1、hSST-2、hSST-3、hSST-4和/或hSST-5的上述测定分析中，促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物具有nM范围的IC50。
此外，如通过在体外抑制GH从培养的垂体细胞释放所示，促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物表现出抑制生长激素释放的活性。见美国专利号6,225,284。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物以浓度依赖性(10-11至10-6M)抑制生长激素释放。
如用雄性大鼠的标准检测所示，促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物也抑制胰岛素/胰高血糖素的释放。见美国专利号6,225,284。血清胰岛素和胰高血糖素水平的确定通过放射免疫测定法实现。在该检测中，当以0.02-1000μg/kg例如10μg/kg的剂量皮下使用时，促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物是有活性的。
然而如上所述，促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的施用可有效地提供生物标志信息，甚至以亚治疗剂量施用亦如此。
促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物可用于治疗具有包含过度生长分泌或与过度生长分泌相关病因学的紊乱，例如用于治疗肢端肥大症以及糖尿病、尤其是其并发症(例如血管病变、增生性视网膜病、黎明现象和肾病和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢紊乱)。见美国专利号6,225,284。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物也抑制胃酸分泌、外分泌和内分泌性胰脏分泌和胃肠道多种肽的分泌。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物还用于治疗胃肠紊乱，例如治疗消化性溃疡、肠瘘和胰瘘、肠易激惹综合征和疾病、倾倒综合征、水样腹泻综合征、AIDS相关的腹泻、化学疗法诱导的腹泻、急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌型肿瘤(例如血管活性肠多肽肿瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌等)以及胃肠出血。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物也对治疗促生长素抑制素受体阳性的肿瘤有效，尤其对带有人促生长素抑制素受体hSST-1、hSST-2、hSST-3、hSST-4和/或hSST-5的肿瘤有效。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物可用于治疗包含过度生长激素分泌或与过度生长激素分泌相关的病因学、治疗胃肠紊乱、抑制表皮细胞的增殖和角质化或者治疗需要此种治疗的受试者的退化性老年痴呆。见美国专利号6,123,916，在此引用作为参考。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物也可用于治疗结核病、肉样瘤病、恶性淋巴瘤、皮肤Merkel细胞瘤、成骨肉瘤、病灶淋巴细胞反应、局限性自身免疫病和移植后的器官排斥。见美国专利号6,123,916。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物尤其指明用于治疗促生长素抑制素受体阳性肿瘤，例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌、肺癌和淋巴结癌。
为重复说明，已经开发了促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物并用于治疗数种适应症，其包括肢端肥大症、糖尿病和并发症(例如血管病变、糖尿病增生性视网膜病、糖尿病黄斑水肿、肾病、神经病变、下丘脑性肥胖或高胰岛素学症肥胖)、疾病肥胖、格雷夫斯病、多囊肾疾病、胃肠紊乱(例如肠易激惹综合征和疾病或肠瘘和胰瘘)、倾倒综合征、水样腹泻综合征、AIDS相关的腹泻、化学疗法诱导的腹泻、胰腺炎、胃肠激素分泌肿瘤(例如GEP肿瘤如血管活性肠多肽肿瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌等等)、促生长素抑制素受体阳性肿瘤(例如垂体癌、胃肠胰癌、类癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、前列腺癌(包括晚期激素抵抗性前列腺癌)、卵巢癌或结肠肿瘤、小细胞肺癌、恶性肠梗阻、神经节细胞瘤、肾癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、髓样甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、骨肿瘤和转移瘤、慢性异源移植排斥和其他血管闭塞紊乱(例如静脉移植狭窄、血管损伤后的再狭窄和/或血管闭塞，例如烧灼过程或血管刮除过程(例如经皮血管成形术、激光治疗或其他破坏血管内膜或内皮完整性的侵入过程)引起的)、血管发生、肝细胞癌以及胃肠出血(例如静脉曲张食管出血)、黄斑水肿(例如囊状黄斑水肿、先天性囊状黄斑水肿、渗出性年龄相关黄斑变性、脉络膜新血管形成相关紊乱)和增生性视网膜病。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物用于治疗库欣病即垂体肿瘤的一种亚型。促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物也用于治疗睡眠呼吸暂停。
游离形式或复合形式的促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物可通过任何常规途径施用，尤其是腹膜内或静脉内施用，例如以可注射的溶液或混悬液形式施用。它们也可方便地通过输注施用，例如30-60分钟的输注。取决于肿瘤的位置，它们可尽可能靠近肿瘤位置施用，例如通过导管方法施用。可以常规方式制造包含游离形式或与一种或多种可药用赋形剂或稀释剂复合形式的促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的药物组合物，并且可以试剂盒形式提供(例如为了成像)。见美国专利号6,225,284。
促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物可与其他药物联合施用，如Starlix或其他抗糖尿病药物或化疗剂，例如泰素、吉西他滨、阿霉素、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、抗雄激素、米托蒽醌(mitoxanthrone)，例如来曲唑、抗代谢药、植物碱、淋巴素、干扰素、蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、埃坡霉素(epothilone)或者抗血管生成剂。
本发明的试剂盒可在试剂盒容器上或容器中含有书面产品。书面产品描述了如何使用试剂盒所含试剂确定需要促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗的患者是否需要用化合物治疗。在几个实施方案中，可根据本发明的方法使用试剂。在一个实施方案中，试剂为确定相关基因表达的基因芯片。
提供下列实施例以更全面地描述本发明优选的实施方案。这个实施例绝不解释为限制如后附权利要求限定的本发明的范围。
实施例
帕瑞肽诱导的猴子中的基因表达谱
前言和概要
使用以亚治疗剂量的帕瑞肽治疗14天的猴组织进行微芯片基因表达分析。分析这些测定结果以鉴定与治疗应用相关的帕瑞肽作用模式。
所有检测的猴子组织(甲状腺、褐色脂肪、垂体、胰腺、肝脏、肾脏、脾脏)证明了天然促生长素抑制素14(SST-14)和促生长素抑制素28(SST-28)与促生长素抑制素受体(SSTR)结合所调节的基因的变化。转录谱反映了已知的促生长素抑制素对生长激素/胰岛素样生长因子1(GH/IGF-1)、胰高血糖素/胰岛素轴的作用以及对细胞增殖的作用。然而，化合物显著影响垂体和肾脏中其他相关基因如胰岛素样生长因子2(IGF-2)的转录水平。这可为药物功效的候选生物学标志(生物标志)，只要是蛋白质生物合成的变化会反映在容易获得的组织如血液中即可。促生长素抑制素和激动剂对生长因子、免疫系统的细胞以及心血管和肾脏功能的其他已知作用也通过帕瑞肽施用后这些种类基因谱的变化反映出来。
组织来源和加工
将雄性和雌性食蟹猴皮下施用帕瑞肽(100μg/只动物/天)或媒介物14天。在第15天处死所有动物，将用于提取RNA的组织立即速冻并存于-80℃直到处理。
表1
用于分析的组织的来源
  组织样品   动物或者样品编号   性别   组织/器官   化合物   剂量(微克/只动物/天)
  x547e   W62405   雄性   褐色脂肪   帕瑞肽   100
  x548e   W62406   雄性   褐色脂肪   帕瑞肽   100
  x549e   W62425   雌性   褐色脂肪   帕瑞肽   100
  x550e   W62426   雌性   褐色脂肪   帕瑞肽   100
  x673e   W62401   雄性   褐色脂肪   对照   0
  x675e   W62421   雌性   褐色脂肪   对照   0
  x676e   W62422   雌性   褐色脂肪   对照   0
  x857e   W62501*   雄性   褐色脂肪   对照   0
  x858e   W62502*   雄性   褐色脂肪   对照   0
  x859e   W62551*   雌性   褐色脂肪   对照   0
  x860e   W62552*   雌性   褐色脂肪   对照   0
  d32e   W62551   雌性   肾脏   对照   0
  d35e   W62502   雄性   肾脏   对照   0
  d37e   W62552   雌性   肾脏   对照   0
  d45e   W62501   雄性   肾脏   对照   0
  x407e   W62401   雄性   肾脏   对照   0
  x408e   W62402   雄性   肾脏   对照   0
  x409e   W62421   雌性   肾脏   对照   0
  x410e   W62422   雌性   肾脏   对照   0
  x521e   W62405   雄性   肾脏   帕瑞肽   100
  x522e   W62406   雄性   肾脏   帕瑞肽   100
  x523e   W62425   雌性   肾脏   帕瑞肽   100
  x524e   W62426   雌性   肾脏   帕瑞肽   100
  x401e   W62401   雄性   肝脏左侧叶   对照   0
  x402e   W62402   雄性   肝脏左侧叶   对照   0
  x403e   W62421   雌性   肝脏左侧叶   对照   0
  x404e   W62422   雌性   肝脏左侧叶   对照   0
  x517e   W62405   雄性   肝脏左侧叶   帕瑞肽   100
  x518e   W62406   雄性   肝脏左侧叶   帕瑞肽   100
  x519e   W62425   雌性   肝脏左侧叶   帕瑞肽   100
  x520e   W62426   雌性   肝脏左侧叶   帕瑞肽   100
  x529e   W62405   雄性   胰腺   帕瑞肽   100
  x530e   W62406   雄性   胰腺   帕瑞肽   100
  x531e   W62425   雌性   胰腺   帕瑞肽   100
  x532-2e   W62426   雌性   胰腺   帕瑞肽   100
  x641e   W62401   雄性   胰腺   对照   0
  x642e   W62402   雄性   胰腺   对照   0
  x645e   W62421   雌性   胰腺   对照   0
  x646e   W62422   雌性   胰腺   对照   0
  x413e   W62401   雄性   脑垂体腺   对照   0
  x414e   W62402   雄性   脑垂体腺   对照   0
  x415e   W62421   雌性   脑垂体腺   对照   0
  x513-2e   W62405   雄性   脑垂体腺   帕瑞肽   100
  x514e   W62406   雄性   脑垂体腺   帕瑞肽   100
  x515e   W62425   雌性   脑垂体腺   帕瑞肽   100
  x516e   W62426   雌性   脑垂体腺   帕瑞肽   100
  x425e   W62401   雄性   脾脏   对照   0
  x426e   W62402   雄性   脾脏   对照   0
  x427e   W62421   雌性   脾脏   对照   0
  x428e   W62422   雌性   脾脏   对照   0
  x525e   W62405   雄性   脾脏   帕瑞肽   100
  x526e   W62406   雄性   脾脏   帕瑞肽   100
  x527e   W62425   雌性   脾脏   帕瑞肽   100
  x528e   W62426   雌性   脾脏   帕瑞肽   100
  d33e   W62501   雄性   甲状腺   对照   0
  d40e   W62551   雌性   甲状腺   对照   0
  d43e   W62502   雄性   甲状腺   对照   0
  d48e   W62552   雌性   甲状腺   对照   0
  x443e   W62401   雄性   甲状腺   对照   0
  x445e   W62421   雌性   甲状腺   对照   0
  x446e   W62422   雌性   甲状腺   对照   0
  x505e   W62425   雌性   甲状腺   帕瑞肽   100
  x506e   W62426   雌性   甲状腺   帕瑞肽   100
  x507e   W62405   雄性   甲状腺   帕瑞肽   100
  x508e   W62406   雄性   甲状腺   帕瑞肽   100
RNA表达谱分析通过HG-U95A基因表达探针芯片(Affymetrix；SantaClara，Calif.，美国)方法进行，该芯片含有多于12,600个主要查询的全长人基因的探针集合以及一些对照探针集合。根据生产商的推荐进行实验。简言之，通过酸性硫氰酸胍-酚-氯仿提取(Trizol，Invitrogen LifeTechnologies，San Diego，Calif.，美国)从每一冷冻组织部分中获得总RNA。然后在亲和树脂(Rneasy，Qiagen)上纯化总RNA并定量。在存在T7-(dT)24DNA寡核苷酸引物的条件下使用SuperscriptChoice系统(Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，Calif.美国)用起始数量大约5μg的总RNA合成双链cDNA。合成之后，通过酚/氯仿/异戊醇提取和乙醇沉淀纯化cDNA。然后在存在生物素化核糖核苷酸的条件下用BioArray高产量RNA转录标记试剂盒(ENZO，Farmingdale，New York，美国)将纯化的cDNA体外转录形式生物素标记的cRNA。在亲和树脂(Rneasy，Qiagen)上纯化标记的cRNA、定量并片段化。大约10μg量的标记cRNA在45℃与表达探针芯片杂交16小时。然后用GeneChipFluidicsWorkstation 400(Affymetrix，Santa Clara，Calif.美国)洗涤芯片并用链霉抗生物素-藻红蛋白(Molecular Probes)染色两次。然后用共聚焦激光扫描器(GeneArrayScanner，Agilent，Palo Alto，Calif.美国)扫描芯片两次得到一个扫描图像。用MAS4程序(Affymetrix)将得到的结果“.dat-file”处理成“.cel-file”。捕获“.cel-file”并载入Affymetrix GeneChip实验室信息管理系统(LIMS)中。LIMS数据库通过允许将所有探针小室平均强度(CELfile)载入Oracle数据库(NPGN)的网络提交系统与UNIX Sun Solaris服务器连接。用150的“靶强度”将原始数据转换成表达水平。评价数据的质量并载入GeneSpring软件4.2.4(Silicon Genetics，Calif.美国)用于分析。
在人Affymetrix HGU95Av2芯片上，单个基因的探针集合含有20个寡核苷酸对，每一个由“完全匹配”的25mer和在单一碱基处与“完全”匹配的寡核苷酸不同的“不匹配”的25mer组成。在探针标记、杂交和激光扫描之后，通过将由特定探针的寡核苷酸对所测量的信号强度差异进行平均(AvgDiff值)来评价表达水平。从对照和处理之间AvgDiff值的差异计算所选基因的倍数变化和变化方向。
为鉴定受帕瑞肽影响的基因，首先过滤数据集合以在第一波分析中排除那些系统原因处于较低表达范围的数值，在这种情况下，实验噪音很高(在许多次实验中至少80个对应着最小数量的任何实验点重复)。在第二轮选择中，p-值为0.05的阈值(基于t-检验)鉴定出处理和对照之间的差异，这基于两组分误差模型(整体误差模型)以及(可能的)对多假设检验的逐渐减小校正(Benjamini及Hochberg的假发现率)。保留或拒绝特定基因的结论是基于比较和统计算法鉴定的数值差异以及与指向共同生物学主题的其他受调节基因的相互关系两者的联合。分析者通过回顾相关科学文献评价关系的意义。
对于本文所述的测定分析：(1)除非特殊说明，表达的增加或降低指RNA表达水平，(2)如果有代表同一基因的多个探针集合，优选设计成针对正义靶标的探针集合，(3)基因表达的变化表明，单个基因代表的途径、细胞活性或成分可能受到影响。理解功能性含意依赖于关于转录水平变化生物学背景(基因功能、生理变异、其他基因变化、组织、化合物等)的信息可得性。使用RT-PCR鉴定mRNA水平绝对变化的程度，但是该方法通常不能为转录水平变化相关性提供更多的信息。
在每个芯片的12,600个基因中，发现大约100个基因反映了特定组织中的化合物的特征标志。为清楚起见，将它们在下表中分成不同种类并再细分成(许多是重叠的)功能类别。
                                                  表2
                                            帕瑞肽基因表达谱
类别 垂体 褐色脂肪 胰腺
  信号转导
1)磷脂酰肌醇和相关途径/PKC，磷脂酶 ●IP-4-磷酸酶，1型，同工型b↓×2●PI-3激酶，催化性α多肽↓×3●PI-3激酶，催化性δ多肽↓×2●1-PI-4磷酸酶5-激酶同工型C↓×1.5●PI转运蛋白，β↓×2.5●PLCγ1↓×1.5●PKC抑制物↑×2●IP3受体，1型↑×1.5 ●PI-3激酶，调节亚基，多肽2(p85β)↓×3.5●PI聚糖，类型F，↓×2●●PLC β4↑×2●PI聚糖，类型L，↑×3.5 ●IP-1磷酸酶↑×2.5●PI-4激酶，催化性α多肽↑×1.5●PL A2，组IVC(胞质，钙依赖性)↑×1.5
2)其他的钙/钙依赖磷酸酶/钙调蛋白依赖途径和相关蛋白质 ●钙/钙调蛋白依赖性蛋白质激酶I↑×2.5受体(降钙素)活性修饰蛋白质2前体↑×3.5 ●钙/钙调蛋白依赖性蛋白质激酶I↓×3.5
  3)Ras/MAPK激酶/ERK激酶相关途径和接头蛋白 ●Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶，α亚基↓×1.5●Rab3GTP酶活化蛋白，非催化亚基↓×2●SHB接头蛋白质(Src同源性2蛋白质)↓×2.5●MAPKKK5↑×2●Rab牻牛儿基转移酶，β亚基↑×2●RAB 5C，RAS癌基因家族成员↑×3 ●Ras同系物基因家族，成员G(rhoG)●MAPKAPK3●MAPKK1●MAPK8●RAB6，RAS癌基因家族成员●接头相关蛋白质复合体3，σ1亚基●Ras相关核蛋白●Rab受体1(异戊二烯化)●RAB2，RAS癌基因家族成员●含IQ基序的GTP酶活化蛋白质2 ●结合SH3结构域的富含谷氨酸的蛋白质●MAPKAPK3●Ras样GTP酶●RaP2相互作用蛋白质8
4)JAK/STAT途径和相关激酶 ●STAT1，91kδ↓×2●JAK1↑×2 ●JAK 3 ●STAT 5B●STAT 1，91kδ●STAT2
5)蛋白质酪氨酸磷酸酶/其他磷酸酶 ●双特异性磷酸酶8↓×3●磷酸酶和张力蛋白同系物(在多种晚期癌症突变的蛋白1)↓×3.5●PTP，受体类型，T↑×2●PP1，调节(抑制物)亚基5↑×3 ●PP2，调节亚基B(B56)，γ同工型↓×1.5●PP5，催化亚基，↑×2.5●双特异性PP MKP-5↑×2.5 ●PTPδ●PP1，调节(抑制物)亚基8●PP2A，催化亚基B’●PP 1A(以前为2C)，镁依赖性，α同工型●PP 2A，调节亚基B’
●双特异性磷酸酶8
  6)其他蛋白激酶和相关结合蛋白  ●Arg PTK结合蛋白↓×2.5   ●PTK-9类(A6相关蛋白质)●PTK A激酶(PRKA)锚定蛋白●cAMP依赖性蛋白激酶R1-β调节亚基●核糖体蛋白质S6激酶，90kD，多肽 ●蛋白激酶(cAMP依赖性，催化性)，抑制物γ●丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶●受体PTK●丝氨酸/苏氨酸激酶11(波-杰综合征)●酪氨酸激酶●核糖体蛋白质S6激酶，90kδ，多肽3
  7)腺苷酸/鸟苷酸环化酶和相关途径  ●可溶腺苷酸环化酶↓×2
  细胞表面受体
  1)G蛋白偶联受体和相关结合蛋白/G蛋白  ●GTP结合蛋白(G蛋白)，q多肽↓×2.5●GTP结合蛋白类-1↓×3●G蛋白偶联受体49，↓×2   ●Gα抑制活性多肽3相互作用蛋白↓×5●G蛋白偶联受体1↓×2.5●鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多 ●G蛋白偶联受体39●G蛋白偶联受体49●G蛋白偶联受体3●G蛋白信号调节物10
 ●G蛋白偶联受体，C家族，5组，成员B↑×2●GTP结合蛋白11↑×2.5●受体酪氨酸激酶类孤儿受体2↑×2●ATP(GTP)结合蛋白↑×1.5●G蛋白偶联受体9↑×2.5●G蛋白信号调节物9↑×2●SSTR3↑×3   肽3↑×2.5●SSTR3↑×6.5●内皮分化，鞘脂G蛋白偶联受体，5↑×2.5   ●GTP结合蛋白●SSTR2↓×1.5
  2)生长因子，其受体及相关结合蛋白  ●FGFR2↓×2●EGFRBP2↓×1.5●Fms相关酪氨酸激酶1(VEGF/血管通透因子受体)↓×1.5●联蛋白(钙粘素相关蛋白)，α1(102kD)↓×1.5●PDGFβ↓×2●GFR结合的蛋白10↑×1.5●丁酸应答因子2(EGF应答因子2)↑×3●VEGF B↑×1.5   ●Fms相关酪氨酸激酶1(VEGF/血管通透因子受体)↓×4.5●EGF受体途径底物15↓×2●CSF1(巨噬细胞)↓×2●钙粘素13，H-钙粘素(心脏)↓×2●钙粘素F1B1↓CH 4●内皮细胞GF1(血小板来源)↓×2●TGFβ活化激酶结合蛋白1↑×2.5●CSF3受体(粒细胞)↑×3●TGFβ3↑×2.5●钙粘素5，VE钙粘素(血管上皮)↑×3   ●Smad 3↓×1.5●G-CSF蛋白↓×2●PDGFRα↑×2.5●PDGFR，α多肽↑×1.5
  ●VGF神经生长因子诱导蛋白↑×2●IL3(CSF，多种)↑×2●IL37R前体↑×2
  3)谷氨酸受体和相关结合蛋白   ●GLUR2，前体↑×1.5   ●代谢型GLUR1↑×2   ●GLUR前体，flip同工型↑×3
  ATP的依赖性转运蛋白
  离子通道和相关途径   ●K+通道，亚家族K，成员3(TASK)↓×4●K+电压门通道，Shab相关亚家族，成员1↓×2●ATP酶，H+/K+交换，α多肽↓×5●ATP酶，Na+/K+转运，α2(+)多肽↑×2.5●ATP酶，Na+/K+转运，β3多肽↑×2.5●A心肌TP酶，Ca++转运，缓慢颤动2↑×1.5   ●Ca++通道，电压依赖性，α1H亚基↑×3●G蛋白活化的内向整流K+通道↑×3.5   ●K+电压门通道，KQT类亚家族，成员3↓×2.5●Ca++通道，电压依赖性，α1F亚基↓×4.5●Na+通道，电压门控，I型，β多肽↑×2
 ●假定的Ca++转运ATP酶↑×2
  细胞生物学/特化功能
  1)神经介质/神经调质和相关途径  ●胆碱能受体，烟碱型，β多肽4↓×2●胆碱能受体，毒蕈碱型3↓×3●脑大麻素受体1↑×2●GABA-BR1，同工型a前体↑×1.5   ●多巴胺受体D3↑×2.5●肾上腺素能的β-3-受体↑×2.5
  2)胰腺/胃肠分泌和相关途径  ●胆囊收缩素受体↓×4.5●胃泌素受体↓×2 ●胰凝乳蛋白酶样↑×3.5●胃泌素释放肽受体↓×5
  3)激素和相关途径  ●IGF-2↓×1.5●甲状腺转录因子1↑×2.5●胰高血糖素受体1↑×7●IGFBP，酸不稳定性亚基↑×3.5●肾上腺髓质素↑×2.5●ANP(心房肽前体B)↑×2●SSTR3↑×3   ●THR相互作用因子10↓×3●THR相互作用因子12↓×1.5●IGF-1↓×1.5●IGF结合蛋白4↓×2●IRS(胰岛素受体底物)2↑×2.5●T3受体↑×2●SSTR3↑×6.5 ●CRHR1↓×2●THR结合蛋白↓×2●THR相互作用因子10↑×2.5●IGF-1↑×4.5●前列环素合酶↑×2●SSTR2↓×1.5
  ●催产素，前蛋白原形式(神经垂体激素运载蛋白I)↑×2.5●FSHR↑×2.5
  4)细胞骨架和相关蛋白质   ●血小板反应蛋白-p50↓×2●CD36抗原↓×2   ●封端蛋白(肌动蛋白微丝)，凝溶胶蛋白样↓×2.5●肌动蛋白相关蛋白2/3复合体，亚基1A(41Kd)↓×2.5   ●整合素α2b前体，↑×1.5
  5)酶   ●凝血因子XIIIAI亚基前体↓×5   ●血小板反应蛋白2↑×3.5
  免疫
  ●TNFR相关因子2↓×4●TNFR亚家族，成员14；疱疹病毒进入介质↓×2.5●IFNR2(α，β和ω)↓×2.5●CC趋化因子STCP-1↑×1.5●IFN刺激的基因↑×3.5●IFNγ诱导性蛋白质30(IP30)↑×1.5   ●IFNγ诱导性蛋白质30(IP30)↓×3.5●由IL-1快速诱导的Pentaxin相关基因↓×7.5●IFN诱导的跨膜蛋白1↑×2.5●TNF1型受体相关蛋白质↓×2●IL 5R，α↑×2.5●CD2抗原(胞质尾部)结合蛋白2↑×2.5   ●IL受体拮抗剂↓×2●LT b4受体(趋化因子受体样1)↓×1.5●对于Lck SH2结构域的磷酸酪氨酸不依赖性配体p62BB细胞同工型↓×2●IFN调节因子3↑×5
  细胞周期   ●Forkhead盒O3A↓×1.5●细胞周期蛋白F↓×2●核心结合因子，runt结构域，α亚基2；转位的，1；细胞周期蛋白D相关↑×3●S期应答(细胞周期蛋白相关)↑×2●细胞分裂周期25B↑×5●细胞周期蛋白D3↑×2.5●Cdki2C(p18，抑制CDK4)↑×2●Cdki2D(p19，抑制CDK4)↑×1.5●Forkhead盒H1↑×2   ●G1-S期过渡↓×1.5●Extra纺锤体极，酿酒酵母(S.cerevisiae)同系物↓×2.5●PCNA↓×2.5●促滤泡素抑制素样3糖蛋白↑×3●细胞周期蛋白T2↑×2.5  ●细胞周期蛋白T2↓×2●细胞周期蛋白D1↑×2●Cdki 1C↑×2
  细胞凋亡
  ●BCL2相关的抗死亡基因↑×2●细胞死亡拮抗物BCL2↑×2●Baxγ↑×1.5●BCL2/腺病毒E1B 19kD相互作用蛋白3↑×1.5●细胞凋亡6↑×1.5●成神经细胞瘤扩增的蛋白质↑×1.5  ●成神经细胞瘤↓×2.5●成神经细胞瘤细胞凋亡相关RNA结合蛋白↓×3●细胞凋亡相关酪氨酸激酶↑×3.5  ●BCL2/腺病毒E1B19kD相互作用蛋白1，同工型BNIP1-a↓×1.5●成神经细胞瘤细胞凋亡相关RNA结合蛋白↓×3
                                                   表3
                                          帕瑞肽基因表达谱(续表)
  类型   肾脏   肝脏   脾脏   甲状腺
  信号转导
  1)磷脂酰肌醇和相关途径/PKC，磷脂酶   ●PI-3激酶，催化性α多肽↓×3   ●PI转移蛋白，β↓×1.5●1-PI-4磷酸5激酶同工型C↓×2●糖基磷脂酰肌醇特异性磷酸酶D1↓×1.5●PKC，τ↓×1.5●PLC，γ1(以前为亚型148)↑×2●PKC底物80K-H↑×1.5●PLA2，IIA组，(血小板，滑液)↑×5.5●PI转移蛋白↑×3.5●Nck，Ash和PLCγ结合蛋白NAP4↑×3.5●DAG激酶，α(80kD)↑×3   ●PI-3激酶，催化性α多肽↓×2.5●PI-3激酶，类型3↑×2●PLA2↑×2●PKC，α结合蛋白↑×2●IP-4磷酸酶，1型，同工型b↑×2●PI-3激酶，类型2，β多肽↑×1.5●磷脂酰肌醇多糖，类型B↑×1.5   ●IP3受体3型↓×1.5●PLC，γ1(以前为亚型148)↓×2●PIP 5-磷酸酶IV型↓×3●DAG 1激酶，α(80kD)↓×4
●DAG激酶，δ(130kD)↑×1.5●IP 5-磷酸酶↑×2
  2)其他的钙/钙依赖磷酸酶/钙调蛋白依赖性途径和相关蛋白质   ●PP3(以前为2B)，催化亚基，β同工型(钙依赖磷酸酶Aβ)↓×2●钙调蛋白3(磷酸化酶激酶，δ)↓×1.5●依赖钙/钙调蛋白的蛋白激酶激酶2β↑×1.5 ●钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2，β↑×3●钙调蛋白2(磷酸化酶激酶，δ)↑×2●受体(降钙素)活性修饰蛋白质1前体↑×1.5   ●活化T细胞的细胞核因子，胞质，钙依赖磷酸酶依赖性1↓×5●钙调蛋白1(磷酸化酶激酶，δ)↑×2●钙调蛋白2(磷酸化酶激酶，δ)↑×1.5●钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM激酶)IIβ↑×2   ●FKBP相关蛋白↓×2.5●钙调蛋白依赖性PK IV(CaM激酶IV)↓×7.5●钙/钙调蛋白依赖性PK IV↓×7.5●c-AMP应答元件结合蛋白1↓×2●钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶1↓×2
  3)Ras/MAPK激酶/ERK激酶相关途径和接头蛋白   ●Ras抑制蛋白1●Rho GTP酶活化蛋白4●MAPKK5●Rho GTP酶活化蛋白5 ●Ras结合(RalGDS/AF-6)结构域家族1●Rho GDP解离抑制物(GDI)γ●Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶，α亚基   ●Rho/rac鸟氨酸交换因子(GEF)2●Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶●人rho GDP解离抑制物2(IEF 8120)   ●Ras同系物基因家族，成员B●Ras-GTP酶活化蛋白●SH3结构域结合蛋白2
  ●RAB，RAS癌基因家族成员●RAB相互作用因子●相关的RAS病毒(r-ras)癌基因同系物●RAP2A，RAS癌基因家族成员●人rho GDP解离抑制物●MAPKK 1  ●MAPK 10●RAB13，RAS癌基因家族成员●Ras同系物基因家族，成员G(rho G)●RAB2，RAS癌基因家族成员●MAPK 1●C-src酪氨酸激酶●MAPK 14●Rho GTP酶活化蛋白1●MAPKK 1●ATP(GTP)结合蛋白●RAB相互作用因子●MAPK 6●KAPKK 5●RAB 30，RAS癌基因家族成员●RAB 4，RAS癌基因家族成员●MAPKK 13●MAP/ERK激酶激酶4，同工型a   ●SHP2相互作用跨膜接头●RAS p21蛋白激活剂(GTP酶活化蛋白)1●SH3结构域结合的富含谷氨酸蛋白质样●神经元shc●MAPKK 1●MAPKK 5●RAB11B，RAS癌基因家族成员●GTP酶●RAB5B，RAS癌基因家族成员●MAPKAPK 2●MAPK 6●Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1同工型Rac 1b●RAB1，ras癌基因家族成员●RAP1A，ras癌基因家族成员●MAPKKKK●RAS尿苷酸释放蛋白2   ●Rho相关的，含卷曲螺旋的蛋白激酶1●RAD54(酿酒酵母)样●RAB6，RAS癌基因家族成员●RAB5A，RAS癌基因家族成员●MAPKK 4●SH3结构域结合的富含谷氨酸的蛋白质●MAPK 8●具有血小板-白细胞C激酶底物同源和src同源结构域2的接头蛋白●SHP2相互作用的跨膜接头●Ras同系物基因家族，成员H●RaP2相互作用蛋
  (钙和DAG调节的)●Grb2相关的接头蛋白2 白8●RAB5C，RAS癌基因家族成员●Grb2相关的结合蛋白2
  4)JAK/STAT途径和相关激酶   ●STAT 2，113kD●STAT 5B ●STAT 1，91kδ   ●JAK 3 ●JAK 1●STAT 6，IL-4诱导的●STAT的蛋白抑制物X●STAT 1，91kδ●STAT 3(急性期应答因子)
  5)蛋白质酪氨酸磷酸酶/其他磷酸酶   ●PP 1，调节亚基7●PP 1A(以前为2C)，Mg依赖性，α同工型●PTP●PP 2A，调节亚基B’(PR 53)●PP 2A，调节亚基- ●PTP●PP 2(以前为2A)，调节亚基A(PR 65)，α同工型●PP2A亚基-α●PTP，非受体型1●PTP，非受体型底物1●PP 6，催化亚基●PTP，受体型，C   ●双特异性磷酸酶8●肌球蛋白磷酸酶靶标亚基1●双特异性磷酸酶9●PTP，非受体型1●PP 1，调节(抑制物)亚基8●PTP，受体型，N ●PTPσ●磷酸酶和张力蛋白同系物2●PP 5，催化亚基●PTP，非受体型6●PP 1A(以前为2C)，Mg依赖性，α同工型
β●PTP，非受体型1●PTP IVA型，成员3●PP5，催化亚基 ●PP1，调节(抑制物)亚基5●PTP，受体型，f多肽(PTPRF)，相互作用蛋白(liprin)，α1 ●PTP IVA型，成员3●PP 5，催化亚基●PTPσ ●PTP，受体型，C●PTP，受体型，N●磷脂酸磷酸酶2A型●PTP，受体型，A
6)其他蛋白激酶和相关的结合蛋白 ●受体酪氨酸激酶●蛋白激酶●丝氨酸/苏氨酸激酶3●SNF1样蛋白激酶●丝氨酸/苏氨酸激酶9●膜相关激酶●与强直性肌营养不良蛋白激酶相关的Ser-Thr蛋白激酶●cAMP依赖性蛋白激酶●R1-β调节亚基●核糖体蛋白质S6激酶，90kδ，多肽4●丝氨酸/苏氨酸激酶 ●蛋白激酶，cAMP依赖性，催化性，抑制物α●酪氨酸激酶2●蛋白激酶●PTK2蛋白酪氨酸激酶2●核糖体蛋白质S6激酶，90kδ，多肽3●蛋白激酶，cAMP依赖性，催化性，γ●丝氨酸苏氨酸蛋白激酶 ●丝氨酸/苏氨酸激酶14α●丝氨酸/苏氨酸激酶●蛋白激酶，cAMP活化的，γ1非催化性亚基●蛋白激酶，cAMP依赖性，催化性抑制物α●双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶1A●双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶2同工型1●丝氨酸/苏氨酸激酶19 ●丝氨酸激酶●丝氨酸/苏氨酸激酶25●丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶●Ste-20相关的激酶●核糖体蛋白质S6激酶，90kδ，多肽3●丝氨酸/苏氨酸激酶13(aurora/LPL1样)●蛋白质酪氨酸激酶●膜相关激酶●双特异性酪氨酸
  25●Fms相关的酪氨酸激酶3   -(Y)-磷酸化调节的激酶2同工型1
  7)腺苷酸/鸟苷酸环化酶和相关途径   ●利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利钠肽受体A)↑×2   ●利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利钠肽受体A)↑×6●腺苷酸环化酶相关的蛋白质↑×1.5   ●腺苷酸环化酶活化的多肽前体↓×1.5
  细胞表面受体
  1)G蛋白偶联受体和相关结合蛋白/G蛋白   ●鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽1●G蛋白偶联受体20●G蛋白偶联受体9●G蛋白偶联受体39●G蛋白偶联受体激酶●G蛋白偶联受体15●鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽2●G蛋白偶联受体35●SSTR3↑×3   ●G蛋白偶联受体12●G蛋白偶联受体激酶●G蛋白偶联受体35●G蛋白偶联受体3●G蛋白偶联受体39●G蛋白信号调节物6●凝血因子II(凝血酶)受体样1前体  ●鸟苷酸结合蛋白11●鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)β多肽3●G蛋白偶联受体56●G蛋白信号调节物9●鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，α11(Gq类)●G蛋白偶联的受体35●血管紧张肽受体样1↑×1.5●SSTR2↑×2●GDP解离抑制物   ●鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，α15(Gq类)●Gα抑制活性多肽3相互作用蛋白●G蛋白信号调节物●鸟苷酸结合蛋白11●G蛋白偶联受体3●G蛋白偶联受体激酶1
  ●SSTR2↑×2   ●Ca++传感受体体(低钙尿症低钙血症1，严重的新生儿甲状旁腺功能亢进症)●G蛋白偶联受体，家族C，5组，成员B●鸟苷酸结合蛋白11●5-羟基色胺7受体同工型b●发育调节的●GTP结合蛋白2●内皮分化相关的因子1↑
  2)生长因子，其受体和相关结合蛋白  ●GFR结合的蛋白7↑×2●GFR结合的蛋白14↑×2●CSF-1受体，以前为McDonough猫肉瘤   ●Fms相关的酪氨酸激酶1(VEGF/血管通透因子受体)↓×1.5●GFR结合的蛋白2↑×2.5●骨衍生的GF↑×3●生长分化因子1↑×3   ●EGF(β尿抑胃素)↓×2●TGF诱导的蛋白↑×1.5●VEGF↑×1.5●PDGF，α多肽↑×2.5●PDGFR，α多肽↑×1.5●TGFβ受体III(β聚糖，   ●COL1A1与PDGFB融合转录物↓×6●含EGF样模块，粘蛋白样，激素受体样序列1↓×5
 病毒(v-fms)癌基因同系物↑×2.5●IL-7前体↑×2●PDGFR，α多肽↑×1.5●TGF，β1↑×1.5   ●TGF，β1↓×1.5●TGF βR III(β聚糖，300kδ)↓×2●EGF(β尿抑胃素)↓×2.5●EGFR(禽类成红细胞增多症白血病病毒(v-erb-b)癌基因同系物)↑×2●丁酸应答因子(EGF应答因子2)↑×2●FGFR2(细菌表达的激酶，角化细胞生长因子受体，颅面发育不良)↑×2●TGFβ活化的激酶结合蛋白1↑×2.5●GCSF↑×3.5●EGF样重复和盘状I样结构域3↓×1.5●PDGFR，α多肽↑×2PDGFR，α多肽↑×1.5  300kD)↓×1.5●HGF激活剂抑制物前体↑×1.5  ●PDGFRα↓×3●Fms相关的酪氨酸激酶1(VEGF/血管通透因子受体)↓×2●PDGF相关的蛋白↑×2●PDGFβ↑×2●钙粘素13，H钙粘素(心脏)↑×2
  3)谷氨酸受体和相关结合蛋白  ●代谢型谷氨酸受体2前体↓×3   ●代谢型谷氨酸受体4↑×1.5  ●代谢型谷氨酸受体2前体↓×3.5
  ATP依赖性转运蛋白
  离子通道和相关途径   ●溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，肌酸)，成员8↓×3●Na+通道，非电压门控的1，β(Liddle综合征)↓×2●Ca++通道，电压依赖性，α1H亚基↑×2●K+电压门控通道，Shaw相关的亚家族，成员3↑×2.5●溶质载体家族9(Na+/K+交换体)同工型3调节因子1↑×2 ●Ca++通道，电压依赖性，P/Q型，α1A亚基↓×2.5●ATP酶，H+/K+交换，β多肽↓×2●溶质载体家族9(钠/氢交换体)同工型3调节因子1×11.5↑●溶质载体家族11(Na+/磷酸同向转运体)，成员1↑×2.5   ●K+电压门控通道，shaker相关的亚家族，成员3↓×3●溶质载体家族9(Na+/H+交换体)同工型3调节因子1↑×10.5●ATP酶，Na+/K+转运，β1多肽↑×2.5●K+大电导Ca++激活的通道，亚家族M，β成员1↑×2.5●Ca++通道，电压依赖性，α2/δ亚基2↑×1.5●Ca++通道，电压依赖性，α2/δ亚基1↑×2   ●K+电压门控通道，shaker相关的亚家族，成员3↓×4.5●ATP酶，Ca++转运，心肌，快速颤动1↓×4.5
  细胞生物学/
  特化的功能
  1)神经介质/神经调质和相关途径   ●δ睡眠诱导性肽，免疫反应物↑×2.5●阿片样物质受体，δ1↑×2.5●GABA(A)受体，γ2前体↑×2●乙酰羟色胺O-甲基转移酶样↓×3●LIF(胆碱能分化因子)↑×2●多巴胺受体D2↑×4.5  ●GABA(A)受体，γ2前体↑×4●多巴胺受体D2↑×3.5●GABA(A)受体相关的蛋白质↑×1.5●多巴胺受体D3↑×2●δ睡眠诱导性肽，免疫反应物↑×2.5●5-羟色胺(羟色胺)受体6↑×2.5   ●多巴胺受体D4↓×2●肾上腺素能α-2C-受体↓×2●β肾上腺素能受体激酶1↑×3   ●GABA(A)受体，γ2前体↓×1.5●脑大麻素受体1↓×2●GABA(B)受体1，同工型a前体↑×2.5●大麻素受体2(巨噬细胞)↑×3●磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶↑×2●肾上腺素能α-2C-受体↓×2.5
  2)胰腺/胃肠分泌和相关途径   ●胃抑制性多肽受体1↑×2   ●胆囊收缩素B受体↓×3●胃抑制性多肽1受体↓×2
  3)激素和相关途径   ●血管紧张肽受体1B↓×1.5  ●胰岛素启动子因子1，同源异型域转录因子↓×1.5   ●PTHR1↓×2.5●精氨酸加压素受体1B↑   ●TSHR↓×2●IGF-1↓×1.5
  ●糖皮质激素受体DNA结合因子1↓×4.5●胰岛素受体↓×3●THR，α(禽类成红细胞增多症白血病病毒(v-erb-a)癌基因同系物)↑×1.5●精氨酸加压素(后叶激素运载蛋白II，抗利尿剂激素，糖尿病尿崩症，垂体神经部)↑×2●加压素活化的钙动员受体-1↓×2●促皮质素释放激素受体2型β同工型↑×1.5●IGF-2↓×2●IGF-1↓×2.5●IGFBP2↑×1.5●THR相关蛋白质，240kδ亚基↓×1.5   ●IGF-2↓×2.5●皮质类固醇结合球蛋白前体↑×2●THR相互作用蛋白15↑×1.5●IGFBP2↑×2●精氨酸加压素受体2↑×2.5●THR磺基转移酶↑×2.5●胰高血糖素受体↑×5   ×2●IGFBP6↑×2.5●IGF-1↑×1.5   ●溶质载体家族21(PG转运蛋白)，成员2↑×2
  ●THR结合蛋白↑×1.5●PG内过氧化物合酶1(前列腺素G/H合酶和环加氧酶)↓×3.5●肾上腺髓质素↑×1.5●SSTR3↑×3●SSTR2↑×2
  4)细胞骨架和相关蛋白质   ●VWF前体↑×2 ●血管扩张刺激磷蛋白↑×2   ●VWF前体↑×2
  5)酶   ●血小板反应蛋白2↑×2●pro-platelet碱性蛋白(包括血小板碱性蛋白，β-血小板球蛋白，结缔组织活化肽III，neu)2↑×2.5
  免疫
  ●TNF，α诱导的蛋白3↓×1.5●IRF5↑×2●假定的趋化因子受体；GTP结合蛋白↑×2●TNFR超家族，成员12↑×2   ●TNF-α转换酶↓×2●IFN刺激的蛋白质，15kDa↓×2●IFN相关的发育调节物2↓×1.5●IFN可诱导的依赖RNA的蛋白激酶↑×4●IL2R，γ链，前体↑和2.5●IFN调节因子5↑×2.5●Bruton无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶↑×1.5●B淋巴酪氨酸激酶↑×3.5●IFNγ效应转录物↑×1.5●TNF(配体)超家族，成员10↑×1.5●IFN诱导的亮氨酸拉链蛋白质↑×1.5   ●IFN可诱导的依赖RNA的蛋白激酶↑×2.5●TNF(恶液质素)↑×2●TNF(配体)超家族，成员13↑×2.5●IL 1受体样1↑×2●IFNγ效应转录物↑×2●LTb4(趋化因子受体样1)↑×3●假定的趋化因子受体；GTP结合蛋白↑×2.5●IFNγ受体2(IFNγ转导物1)↑×1.5●TNFR超家族，成员12↑×1.5●IL-8受体B型↑×1.5●IFN调节因子2↑×3.5   ●LTB4受体(趋化因子受体样1)↓×1.5●IL2可诱导的T细胞激酶↓×12●P56lck↓×18●RAG1↓×18●IFNγ效应转录物↓×1.5●SH2结构域蛋白质1A，邓肯病(淋巴增生性综合征)↓×7.5●CD2抗原(p50)，羊红血细胞受体↓×7.5●TCRζ链前体↓×5.5●RAG2↓×5●信号淋巴细胞活化分子↓×4.5●Flt3配体↓×4.5
  ●淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶↓×4●趋化因子(C-X-C基序)，受体4(融合素)↓×3●转录因子7(T细胞特异性，HMG盒)↓×16.5●IL9受体↓×2●RANTES↑×10.5●CD2抗原(胞质尾部)结合蛋白2↑×3.5●IFNγ可诱导的蛋白质30↑×3.5●IFNα可诱导的蛋白质27↑×3●TNF(配体)超家族成员10↑×2●
  细胞周期
  ●Cdk(CDC2样)↓   ●Cdki 2D(p19，抑制CDK4)   ●细胞周期蛋白I↓×1.5   ●Cdc样5(胆碱酯
  ×2●生长停滞特异性6↑×1.5●Cdk 5，调节亚基2(p39)↑×1.5●CDC37(细胞分裂周期37，酿酒酵母同系物)↑●Cdki 1A(p21，Cip1)↑×5 ↓×2.5●Cdk样2↓×2●Cdk 5，调节亚基1↑×2.5●Cdki1A(p21/Cip1)↑×6●Cdk样2↓×2   ●S期激酶相关的蛋白质1A(p19A)↑×2●Cdk 6↑×3●Cdk 5，调节亚基1(p35)↑×2●细胞周期蛋白D2↑×1.5●S期激酶相关的蛋白质1A↑×2●Cdk 2↑×1.5●促滤泡素抑制素样1↑×1.5   酶相关的细胞分裂控制物)↓×2●Cdk(CDC2-样)↓×9●Cdk 5，调节亚基1(p35)↓×5●生长停滞特异性1↓×2.5●细胞周期蛋白B2↓×2.5
  细胞凋亡   ●含死亡效应物结构域↓×3.5●Fas/Apo-1/CD95↑×1.5 ●BCL2-样1↓×3.5●Rb 1(包括骨肉瘤)↓×2●死亡相关的蛋白质6↓×2.5●Rb结合蛋白↑×2.5●Rb-样2(p130)↑×3●Fas活化的丝氨酸/苏氨酸激酶↑×1.5   ●Rb结合蛋白↑×2●胱天蛋白酶8，细胞凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶↑×2.5●TNF(恶液质素)↑×2●TNF(配体)超家族，成员13↑×2.5●Bcl-2结合成分3↑×2.5●死亡相关的蛋白质↑×1.5   ●Bcl-2结合成分3↓×2
  ●肿瘤蛋白p53结合蛋白↑×1.5●Rb结合蛋白8↑×1.5●程序性细胞死亡10↑×1.5
这些结果表明多个信号传导途径受到影响。它们包括磷脂酰肌醇/PKC/磷脂酶/钙-钙依赖磷酸酶-钙调蛋白途径、Ras/MAPK激酶/ERK激酶依赖性途径、JAK/STAT途径和具有其依赖途径的腺苷酸/鸟苷酸环化酶。细胞表面受体的变化包括许多G蛋白偶联受体、生长因子受体和谷氨酸受体。ATP依赖性转运蛋白的变化涉及离子通道和相关蛋白质。该化合物还影响神经介质/神经调质、胰腺和胃肠分泌、激素、细胞骨架蛋白质和酶/催化剂。
反映垂体中多个SSTR信号传导途径的基因的实例示于表4中。通过依次过滤和统计算法(t检验：p值：0.05)产生了从主要基因列表中所选则的基因。数值对应着对于每一实验的相关探针集合的AvgDiff(见上)，所观察到的数值范围置于括弧内。此分析的特殊目的是已知与天然肽(SST-14和SST-28)同SSTR的结合紧密相关的分子的转录水平变化。
                                  表4
              反映垂体中多个SSTR信号传导途径的基因的实例
  基因    对照    帕瑞肽(0.1毫克/只动物/14天)
  信号转导
  1)磷脂酰肌醇和相关途径/PKC，磷脂酶
  ●IP-4磷酸酶，1型，同工型b   296(241-342)   177(107-23)
  ●PI-3激酶，催化性，δ多肽   91(45-146)   34(20-67)
  ●PI-3激酶，催化性，α多肽   72(26-135)   21(20-24)
  ●PI转移蛋白，β   125(93-187)   42(34-50)
  ●PKC抑制物   2,351(2,135-2,755)   3,333(2,339-3,878)
  ●PLC，1(以前为亚型148)   111(100-131)   40(20-63)
  ●PKC抑制物   2,351(2,1345-2,755)   3,332(2,339-3,878)
  2)Ras/MAPK激酶/ERK激酶相关途径和接头蛋白
●MAPKKK5   171(148-207)   278(221-351)
●Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶，α亚基   164(152-173)   104(70-172)
●Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶，β亚基   230(187-250)   284(246-374)
●SHB接头蛋白(Src同源性2蛋白质)   112(43-190)   38(20-55)
●RAB 5C，RAS癌基因家族成员   72(20-138)   162(109-212)
3)蛋白质酪氨酸磷酸酶/其他磷酸 酶
●双特异性磷酸酶8   493(344-625)   170(67-238)
●磷酸酶和张力蛋白同系物(在多种晚期癌症突变的蛋白1)   129(58-228)   36(20-63)
●PTP，受体型，T   58(41-78)   101(48-129)
●PP 1，调节(抑制物)亚基5   20   75(60-90)
4)腺苷酸/鸟苷酸环化酶和相关途 径
●可溶性腺苷酸环化酶   54(51-57)   22(20-27)
 细胞表面受体
1)G蛋白偶联受体
●SSTR3   22(20-24)   57(20-90)
2)谷氨酸受体和相关结合蛋白
 ●GLUR 2，前体   42(20-86)   59(20-177)
ATP依赖性转运蛋白 离子通道和相关途径
ATP酶，Na+/K+转运，β3多肽   292(246-353)   610(335-949)
ATP酶，Na+/K+转运，α2(+)多肽   86(52-130)   184(69-325)
ATP酶，Na+/K+交换，α多肽   128(50-245)   20
K+通道，亚家族K，成员3(TASK)   132(69-188)   26(20-43)
K+电压门控通道，Shab相关亚家族，成员1   66(20-112)   22(20-31)
假定的Ca++转运ATP酶   61(38-98)   101(84-112)
细胞周期
核心结合因子，runt结构域，α亚基2；转位的，1；细胞周期蛋白D相关   225(113-343)   491(251-677)
  Forkhead盒O3A   497(447-553)   257(186-324)
  Forkhead盒H1   225(113-343)   117(251-677)
  细胞周期蛋白F   198(171-229)   74(48-132)
  细胞周期蛋白D3   187(173-201)   338(202-446)
  S期应答(细胞周期蛋白相关)   91(88-97)   129(111-148)
  细胞分裂周期25B   40(20-67)   162(134-187)
  Ddk抑制物2C(p18，抑制CDK4)   81(58-99)   184(140-229)
  Ddk抑制物2D(p19，抑制CDK4)   198(171-229)   99(83-118)
  细胞凋亡
  BCL2相关的抗死亡基因   216(207-231)   318(235-409)
  细胞死亡拮抗物BCL2   44(33-47)   69(42-89)
  Baxγ   258(207-297)   326(221-448)
  BCL2/腺病毒E1B 19kD相互作用蛋白3   342(288-401)   458(388-526)
  程序性细胞死亡6   504(443-547)   635(513-747)
  成神经细胞瘤扩增的蛋白质   178(149-210)   237(201-258)
对GH/IGF-1和胰高血糖素/胰岛素轴的影响(Macaulay VM，Br.J.Cancer，65：311-20(1992)；Pollak MN和Schally AV，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，217：143-52(1998))反映在多个器官中的转录水平变化上。结果示于表5。除了预期的IGF-1转录水平的变化以外，还影响IGF-2(在垂体和肾脏中)，如果反映于血液中，则其可能用作帕瑞肽活性的生物学标志。如上文表4中选择基因。
                          表5
    在不同组织中反映帕瑞肽对GH/IGF和胰高血糖素/胰岛素轴
                    影响的基因的实例
  器官/基因   对照   帕瑞肽(0.1毫克/只动物/14天)
 脑垂体
IGF-2   126(40-179)   70(20-150)
GR   20   109(51-215)
IGFBP，酸不稳定性亚基   30(20-49)   83(20-110)
SSTR3   22(20-24)   57(20-90)
 褐色脂肪
IGF-1   548(279-810)   389(315-449)
IGFBP4   1410(916-2173)   763(429-1058)
IRS2   48(20-84)   146(80-222)
SSTR3   25(20-52)   194(87-248)
 胰腺
IGF-1   20   89(20-298)
SSTR2   258(205-366)   156(120-210)
 肾脏
IR   654(187-1,187)   196(163-265)
IGF-2   117(47-176)   49(20-39)
IGF-1   65(24-103)   25(20-39)
IGFBP2   375(211-625)   563(457-655)
SSTR3   31(20-69)   82(33-120)
SSTR2   74(20-153)   126(93-158)
 肝脏
胰岛素启动子因子1，同源异型域转录因子   89(58-160)   42(23-52)
IGF-2   701(403-961)   269(224-291)
IGFBP2   2,722(1,321-3,363)   4,476(3,191-5,422)
GR   44(20-82)   80(70-360)
 脾脏
IGFBP2   495(130-982)   1,043(853-1,155)
IGF-1   72(42-103)   85(52-125)
SSTR2   56(20-83)   93(87-95)
 甲状腺
IGF-1   91(20-179)   58(20-114)
其他受帕瑞肽影响的目的基因变化是参与肿瘤生长和扩散的生长因子(PDGF、FGF、EGF、TGFβ)、这些生长因子的受体和血管发生因子(PDGF、VEGF、血小板反应蛋白)(Woltering EA等人，New Drugs 15：77-86(1997))的转录水平。对于促生长素抑制素和类似物，还报道了参与免疫的基因的变化，即细胞因子(IL-1、TNF、IFN)、T细胞和B细胞发生和功能的调节物(CD2抗原、IL-2受体、B淋巴酪氨酸激酶、IL-2可诱导的T细胞激酶、p56lck、RAG1、TCRζ链前体、RAG2、FLT 3配体)(van Hagen PM等人，Eur.J.Clin.Invest.，24：91-9(1994))以及参与血压控制和利尿的基因，即心房肽及其受体鸟苷酸环化酶A、精氨酸加压素及其受体(Aguilera G等人，Nature，292：262-3(1981)；Aguilera G等人，Endocrinology，111：1376-84(1982)；Ray C等人，Clin.Sci.(Lond)，84：455-60(1993)；Cheng H等人，Biochem.J.，364：33-9(2002))。参与脂肪储存的特异基因为褐色脂肪中的肾上腺素能β3受体(Bachman E等人，Science，297：843-45(2002))。
上述基因的蛋白质产物用作帕瑞肽生物学活性的代用标志，尤其是在垂体和肾脏中发现IFG。
从而得出结论，对亚治疗剂量帕瑞肽治疗的猴组织进行基因谱分析是鉴定已知的对于促生长素抑制素的信号和效应途径的敏感方法。
文中引用的所有参考文献在文中整体引用作为参考，并且为了全部目的以这样一种程度引用作为参考，即如同将每个单独的公开或专利或专利申请被特别地和单独地指明为了全部目的整体引用作为参考。此外，文中引用的所有GenBank登录号、Unigene Cluster编号和蛋白质登录号在文中整体引用作为参考，并且为了全部目的以这样一种程度引用作为参考，即如同将每一个此种编号被特别地和单独地指明为了全部目的整体引用作为参考。
本发明将不受该申请中特定实施方案的限制，其中特定实施方案旨在作为本发明的单个方面的独立说明。对于本领技术人员而言显而易见，可在不脱离本发明思路和范围的情况下对本发明进行众多修改和变化。处于本发明范围内的功能等同的方法和装置，以及文中所列举的那些对于本领技术人员而言从前面的描述和附图中显而易见。此类修改和变化将处于所附权利要求的范围内。本发明将仅仅受到所述附加权利要求书以及由该权利要求书授权的等同物的全部范围的限制。

Claims (41)

1.帕瑞肽在制造用于治疗选定患者群体中生长调节紊乱的药物中的用途，其中对患者群体的选择是基于在施用帕瑞肽的患者中的指示帕瑞肽功效的基因表达谱。
2.权利要求1的用途，其中生长调节紊乱为肿瘤。
3.权利要求1或2的用途，其中在确定患者基因表达谱之前以治疗剂量向患者施用帕瑞肽。
4.权利要求1或2的用途，其中在确定患者基因表达谱之前以亚治疗剂量向患者施用帕瑞肽。
5.治疗受试者中疾病的方法，其中疾病是需要施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的一种疾病，所述方法包括如下步骤：
(a)向受试者施用化合物；
(b)获得受试者的基因表达谱，其中基因表达谱包含一个或多个基因的基因表达模式，其中一个或多个基因的表达模式是施用化合物的结果；
(c)将已施用化合物的受试者的基因表达谱与指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志基因表达谱进行比较；其中已施用化合物的受试者的基因表达谱与生物标志基因表达谱的相似性指示着用化合物治疗的功效。
6.权利要求5的方法，其中化合物为促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物。
7.权利要求5的方法，其中化合物为帕瑞肽。
8.权利要求5-7中任何一项所述的方法，其中受试者为哺乳动物。
9.权利要求8的方法，其中哺乳动物为灵长类动物。
10.权利要求9的方法，其中灵长类动物为食蟹猴或人。
11.权利要求5-10中任何一项所述的方法，其中生物标志基因表达谱为施用化合物之前受试者的基线基因表达谱。
12.权利要求5、6或7-11中任何一项所述的方法，其中生物标志基因表达谱为已施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的脊椎动物的基因表达谱或平均基因表达谱。
13.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自下列的基因在脑垂体中表达的降低：PKC抑制物；MAPKKK5；rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶，α亚基；SHB接头蛋白(Src同源性2蛋白)；双特异性磷酸酶8；磷酸酶和张力蛋白同系物；可溶性腺苷酸环化酶；ATP酶，H+/K+交换，α多肽；K+通道，亚家族K，成员3(TASK)；K+电压门控通道，Shab相关的亚家族，成员1；forkhead盒O3A；forkhead盒H1；细胞周期蛋白F；cdk抑制物2D(p19，抑制CDK4)及其组合。
14.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自下列的基因在脑垂体中表达的增加：IP-4磷酸酶，1型，同工型b；PI-3激酶，催化性，δ多肽；PI-3激酶，催化性，α多肽；PI转移蛋白，β；PLC，γ1(以前为亚型148)；Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶β亚基；RAB 5C，RAS癌基因家族成员；PTP，受体型，T；PP 1，调节(抑制物)亚基5；SSTR3；GLUR 2，前体；ATP酶，Na+/K+转运，β3多肽；ATP酶，Na+/K+转运，α2(+)多肽；假定的Ca++转运ATP酶；核心结合因子，runt结构域，α亚基2，转位的，1；细胞周期蛋白D相关；细胞周期蛋白D3；S期应答(细胞周期蛋白相关)；细胞分裂周期25B；cdk抑制物2C(p18，抑制CDK4)；BCL2相关的抗死亡基因；细胞死亡拮抗物BCL2；Baxγ；BCL2/腺病毒EIB 19kD相互作用蛋白质3；程序性细胞死亡6；成神经细胞瘤扩增的蛋白质及其组合。
15.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含IGF-2基因在脑垂体中表达的降低。
16.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自胰高血糖素受体(GR)、IGFBP(酸不稳定性亚基)和SSTR3的基因在脑垂体中表达的增加。
17.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IGF-1和IGFBP 4的基因在褐色脂肪中表达的降低。
18.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IRS 2和SSTR 3的基因在褐色脂肪中表达的增加。
19.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含IGF-1基因在胰腺中表达的降低。
20.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含SSTR2基因在胰腺中表达的增加。
21.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IGF-1和IGF-2的基因在肾脏中表达的降低。
22.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IGFBP2、SSTR 3和SSTR 2的基因在胰腺中表达的增加。
23.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自胰岛素启动子因子1、同源异型域转录因子和IGF-2的基因在肝脏中表达的降低。
24.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IGFBP2和胰高血糖素受体(GR)的基因在肝脏中表达的增加。
25.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IGFBP6、IGF-1和SSTR 2的基因在脾脏中表达的降低。
26.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含选自IGFBP2和胰高血糖素受体(GR)的基因在脾脏中表达的增加。
27.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含IGF-1基因在脾脏中表达的增加。
28.权利要求5-12中任何一项所述的方法，其中基因表达谱包含IGF-2基因表达的降低。
29.选择受试者入选临床试验的方法，该临床试验用于确定化合物在治疗需要用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗的疾病中的功效，所述方法包括如下步骤：
(a)向受试者施用化合物；
(b)获得受试者的基因表达谱，其中基因表达谱包含一个或多个基因的基因表达模式，其中一个或多个基因的基因表达模式是施用化合物的结果；
(c)将已施用化合物的受试者的基因表达谱与指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志基因表达谱比较；以及
(d)然后：
(i)当已施用化合物的受试者的基因表达谱类似于指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志基因表达谱时，该受试者被入选进入临床试验；或
(ii)当已施用化合物的受试者的基因表达谱不同于指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志基因表达谱时，该受试者被排除于临床试验之外。
30.权利要求29的方法，其中以亚治疗剂量向受试者施用化合物。
31.用于确定化合物是否具有与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效类似的治疗功效的方法，其包含以下步骤：
(a)向受试者施用化合物；
(b)获得受试者的基因表达谱，其中基因表达谱包含一个或多个基因的基因表达模式，其中一个或多个基因的基因表达模式是施用化合物的结果；
(c)将已施用化合物的受试者的基因表达谱与指示促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效的生物标志基因表达谱比较；以及
(d)然后：
(i)当已施用化合物的受试者的基因表达谱类似于已施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的受试者的生物标志基因表达谱时，则确定化合物具有与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效类似的治疗功效；或
(ii)当已施用化合物的受试者的基因表达谱不同于已施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的受试者的生物标志基因表达谱时，则确定化合物具有与促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效不同的治疗功效。
32.权利要求31的方法，其中促生长素抑制素类似物为帕瑞肽。
33.权利要求31或32的方法，其中受试者为哺乳动物。
34.权利要求33的方法，其中哺乳动物为灵长类动物。
35.权利要求34的方法，其中灵长类动物为食蟹猴或人。
36.权利要求31-35中任何一项所述的方法，其中以亚治疗剂量向受试者施用化合物。
37.用于确定疾病治疗策略的试剂盒，其中疾病为需要施用促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物的疾病，所述试剂盒包含：
(a)检测促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物治疗功效生物标志的试剂；
(b)盛放试剂的容器；以及
(c)在容器表面或内部的书面产品，其描述生物标志在确定疾病治疗策略中的用途。
38.权利要求37的试剂盒，其中试剂为基因芯片。
39.权利要求37的试剂盒，其中试剂为杂交探针。
40.权利要求37的试剂盒，其中试剂为基因扩增试剂。
41.权利要求37-40中任何一项所述的试剂盒，其中生物标志包含选自下列的一个或多个基因：
(a)PKC抑制物；MAPKKK5；rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶；α亚基；SHB接头蛋白(Src同源性2蛋白质)；双特异性磷酸酶8；磷酸酶和张力蛋白同系物；可溶性腺苷酸环化酶；ATP酶，H+/K+交换，α多肽；K+通道，亚家族K，成员3(TASK)；K+电压门控通道，Shab相关的亚家族，成员1；forkhead盒O3A；forkhead盒H1；细胞周期蛋白F和cdk抑制物2D(p19，抑制CDK4)；
(b)IP-4磷酸酶，1型，同工型b；PI-3激酶，催化性，δ多肽；PI-3激酶，催化性，α多肽；PI转移蛋白，β；PLC，γ1(以前为亚型148)；Rab牻牛儿基牻牛儿基转移酶β亚基；RAB 5C，RAS癌基因家族成员；PTP，受体型，T；PP 1，调节(抑制物)亚基5；SSTR3；GLUR 2，前体；ATP酶，Na+/K+转运，β3多肽；ATP酶，Na+/K+转运，α2(+)多肽；假定的Ca++转运ATP酶；核心结合因子，runt结构域，α亚基2；转位的，1；细胞周期蛋白D相关；细胞周期蛋白D3；S期应答(细胞周期蛋白相关)；细胞分裂周期25B；cdk抑制物2C(p18，抑制CDK4)；BCL2相关的抗死亡基因；细胞死亡拮抗物BCL2；Baxγ；BCL2/腺病毒EIB 19kD相互作用蛋白质3；程序性细胞死亡6和成神经细胞瘤扩增的蛋白质；
(c)IGF-2；
(d)胰高血糖素受体(GR)，IGFBP(酸不稳定性亚基)和SSTR3；
(e)IGF-1和IGFBP 4；
(f)IRS 2；
(g)SSTR 2；
(h)IGFBP2和SSTR 2；
(i)胰岛素启动子因子1和同源异型域转录因子；
(j)胰高血糖素受体(GR)；
(k)IGFBP6；及
(l)其组合。
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