JP2007518702A - ソマトスタチン類似体処置の効力についてのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
14日間、治療用量より低量のソマトスタチン類似体パシレオチドで処置したサルの組織を用いて遺伝子発現検定を実施した。検定結果を分析することにより、治療適応症との関係におけるパシレオチドの作用モードを確認した。成長ホルモン/IGF−1およびグルカゴン/インスリン軸に対する効果は、幾つかの臓器における転写物レベルの変化に反映されていた。発現された遺伝子は、パシレオチドの生物活性の代用マーカーとして、特に下垂体および腎臓におけるIGF−2についての発見に有用である。
Description
技術分野
本発明は、概してインビトロでの組織標本分析試験、さらに具体的には増殖調節に関する遺伝子発現プロファイリングの特徴に関するものである。
本発明は、概してインビトロでの組織標本分析試験、さらに具体的には増殖調節に関する遺伝子発現プロファイリングの特徴に関するものである。
背景技術
ソマトスタチン(SST−14;SRIF)は、3位と14位の間にジスルフィド架橋を含む環状テトラデカペプチド視床下部ホルモンである。米国特許第6225284号参照、出典明示により本明細書の一部とする。ソマトスタチンはまた、28個のアミノ酸ペプチド(SST−28)としても存在する。その機構の中でも、ソマトスタチンは、成長ホルモン(GH)および甲状腺刺激ホルモン(TSH)の放出を阻害する、すなわちインスリンおよびグルカゴンの放出を阻害し、胃液分泌を低下させる。アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによるソマトスタチンの代謝により、短い持続時間の作用が誘導される。ソマトスタチンは、5種の異なる高親和力膜関連受容体(SSTR)サブタイプに、各サブタイプについて比較的高い親和力で結合する。成長ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン分泌は、ソマトスタチン受容体サブタイプSSTR2およびSSTR5により調節され、SSTR1を介した成長ホルモン分泌に対する追加的効果を伴う。ソマトスタチン受容体SSTR2およびSSTR5型の活性化は、成長ホルモン抑制およびさらに具体的には成長ホルモン分泌性腺腫(先端巨大症)および甲状腺刺激ホルモン分泌腺腫と関連している。プロラクチンはSSTR5により調節される。
ソマトスタチン(SST−14;SRIF)は、3位と14位の間にジスルフィド架橋を含む環状テトラデカペプチド視床下部ホルモンである。米国特許第6225284号参照、出典明示により本明細書の一部とする。ソマトスタチンはまた、28個のアミノ酸ペプチド(SST−28)としても存在する。その機構の中でも、ソマトスタチンは、成長ホルモン(GH)および甲状腺刺激ホルモン(TSH)の放出を阻害する、すなわちインスリンおよびグルカゴンの放出を阻害し、胃液分泌を低下させる。アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによるソマトスタチンの代謝により、短い持続時間の作用が誘導される。ソマトスタチンは、5種の異なる高親和力膜関連受容体(SSTR)サブタイプに、各サブタイプについて比較的高い親和力で結合する。成長ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン分泌は、ソマトスタチン受容体サブタイプSSTR2およびSSTR5により調節され、SSTR1を介した成長ホルモン分泌に対する追加的効果を伴う。ソマトスタチン受容体SSTR2およびSSTR5型の活性化は、成長ホルモン抑制およびさらに具体的には成長ホルモン分泌性腺腫(先端巨大症)および甲状腺刺激ホルモン分泌腺腫と関連している。プロラクチンはSSTR5により調節される。
臨床的に利用可能なソマトスタチン類似体、オクトレオチド(サンドスタチン(登録商標))およびランレオチドは、成長およびインスリン様成長因子I(IGF−I)レベルを手術では適正に制御できなかったかまたは手術が禁忌である先端巨大症患者の処置に使用されている。両類似体とも、ソマトスタチン受容体サブタイプ2(SSTR2)についての選択的な高い親和力を呈する。サンドスタチン(登録商標)は、主としてSSTR2に、そしてある程度まではSSTR3およびSSTR5に結合する。
パシレオチド(pasireotide)は、承認されたサンドスタチン(登録商標)適応症用に、インビボでの長い血漿半減期を有する強力なソマトスタチン類似体として開発された。Lewis I et al.、J Med Chem 46(12):2334−44(2003年6月5日);Weckbecker G et al.、Endocrinology 143(10):4123−30(2000年10月)。他の類似体とは対照的に、パシレオチドは、SSTR4以外の全ソマトスタチン受容体と結合する。種々のソマトスタチン受容体についての結合親和力は、可能性のある新たな臨床適応症の範囲を特定するための基礎となるものであった。Bruns C et al.、Eur J Endocrinol 143(補遺1):S3−7(2000);Bruns C et al.、Eur J Endocrinol. 146(5):707−16(2002年5月)。さらに、成長ホルモンおよびIGF−1調節についてのパシレオチドの活性が改良され、それがインスリンおよびグルカゴン分泌に対して異なる阻害効果を示すことから、可能性のある他の新たな適応症も示唆された。
普遍的な高親和力ソマトスタチン結合性をもつソマトスタチン類似体、例えばパシレオチドは、成長ホルモン阻害についての効力が大きいだけでなく、さらなる下垂体前葉ホルモンの分泌をも調節する。Murray RD et al.、Endocrine Abstracts 5:P186(2003)。パシレオチドについての明白なサイン(特徴)により、治療用量より低量であっても、パシレオチド類の化合物の既知薬理学的作用と一致するソマトスタチンアゴニスト活性が確認され得る。このサインは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体により処置された種々の組織における活性を比較するのに使用できる可能性がある。
従って、当業界ではソマトスタチン類似体の活性について生物全体のレベルで理解を深めることが要望されている。
発明の要旨
本発明はまた、対象におけるある状態、すなわちソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の投与が指示される状態の処置方法を提供する。この方法では、まず、興味の対象である化合物を対象(例、霊長類対象)に投与し、次いで化合物投与後に対象の遺伝子発現プロファイルを得る。対象の遺伝子発現プロファイルを、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと比較する。バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示す。一実施態様において、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、化合物投与前における対象の基礎遺伝子発現プロファイルである。別の実施態様において、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体(例、パシレオチド)が投与された脊椎動物の遺伝子発現プロファイルまたは遺伝子発現プロファイルの平均である。バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと、化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルにおける類似性は、化合物による処置の効力を示している。
本発明はまた、対象におけるある状態、すなわちソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の投与が指示される状態の処置方法を提供する。この方法では、まず、興味の対象である化合物を対象(例、霊長類対象)に投与し、次いで化合物投与後に対象の遺伝子発現プロファイルを得る。対象の遺伝子発現プロファイルを、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと比較する。バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示す。一実施態様において、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、化合物投与前における対象の基礎遺伝子発現プロファイルである。別の実施態様において、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体(例、パシレオチド)が投与された脊椎動物の遺伝子発現プロファイルまたは遺伝子発現プロファイルの平均である。バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと、化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルにおける類似性は、化合物による処置の効力を示している。
本発明は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体効力の生物学的マーカーを提供する。成長ホルモン/IGF−1およびグルカゴン/インスリン軸に対する効果は、幾つかの臓器における転写レベル変化で反映されていた。発現された遺伝子は、パシレオチドの生物学的活性の代用マーカーとして、特に下垂体および腎臓におけるIGF−2についての発見に有用である。バイオマーカーサインは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体で処置された生物における種々の組織での処置効力を比較するのに使用され得る。
本発明は、処置される対象で発現されたバイオマーカーの分析結果に基いた、臨床試験に含ませる対象の決定方法を提供する。試験される化合物を対象に投与する。一実施態様では、試験される化合物を治療用量より低量で投与する。例えば、パシレオチドについての明白なサイン(特徴)により、治療用量より低量であっても、パシレオチド類の化合物の既知薬理学的作用と一致するソマトスタチンアゴニスト活性が確認され得る。このサインは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体により処置された種々の組織における活性を比較するのに使用できる可能性がある。次いで、化合物投与後の対象の遺伝子発現プロファイルを得る。化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルが、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと類似しているときには、対象は臨床試験に含まれ得る。対象の遺伝子発現プロファイルが、処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと類似していないときには、対象は臨床試験から排除され得る。上記類似性または非類似性は、当業者であれば観察できるものである。
本発明はまた、選択された患者集団における増殖調節障害の処置を目的とする医薬の製造におけるパシレオチドの使用に関するものである。患者集団は、パシレオチドが投与された患者によるパシレオチド効力を示す遺伝子発現プロファイルに基いて選択される。
本発明はまた、化合物がソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばパシレオチドの場合と類似した治療効力を有するか否かの決定方法を提供する。化合物を対象に投与し、次いで化合物投与の結果としての対象の遺伝子発現プロファイルを得る。得られた対象の遺伝子発現プロファイルを、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示す標準バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと比較する。対象の遺伝子発現プロファイルが標準バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと類似しているとき、化合物は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の場合と類似した治療効力を有するものとして決定されるが、対象の遺伝子発現プロファイルが標準バイオマーカー遺伝子発現プロファイルとは異なるとき、化合物は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の場合とは異なる治療効力を有するものとして決定される。
本発明はまた、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の投与が指示される状態の処置効力を測定するための臨床検定法、キットおよび試薬を提供する。一実施態様では、キットは、ハイブリダイゼーションによる、バイオマーカー遺伝子の遺伝子発現測定用試薬を含む。別の実施態様では、キットは、ポリメラーゼ連鎖反応による、バイオマーカー遺伝子の遺伝子発現測定用試薬を含む。
発明の詳細な記載
本発明は、例えばカニクイザルにおける、多臓器マイクロアレイ解析によるソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の作用モードおよび潜在的治療適応症の識別に関するものである。本発明は、様々な組織の転写プロファイルが、ソマトスタチン、サンドスタチン(登録商標)、または他のソマトスタチン類似体とパシレオチドの薬理学的プロファイルの比較に使用され得る範囲についての評価に関するものである。
本発明は、例えばカニクイザルにおける、多臓器マイクロアレイ解析によるソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の作用モードおよび潜在的治療適応症の識別に関するものである。本発明は、様々な組織の転写プロファイルが、ソマトスタチン、サンドスタチン(登録商標)、または他のソマトスタチン類似体とパシレオチドの薬理学的プロファイルの比較に使用され得る範囲についての評価に関するものである。
本明細書で使用されている遺伝子発現プロファイルは、増加または減少した遺伝子発現が、化合物投与後における基礎遺伝子発現に対する増加または減少(例、少なくとも1.5倍比率の差異)であるときには、処置の効力の測定についての診断的なものである。別法としてまたはさらに、処置対象の遺伝子発現プロファイルが標準バイオマーカー遺伝子発現プロファイルに匹敵するときには、遺伝子発現プロファイルは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体(例、パシレオチド)の処置と比較した場合の処置効力の測定についての診断的なものである。一実施態様において、標準バイオマーカー遺伝子発現プロファイルは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が投与された脊椎動物の遺伝子発現プロファイルまたは遺伝子発現プロファイルの平均であり、このプロファイルまたは標準とされるプロファイルを投与後の対象から得られた結果と比較する。治療および診断の両面を含む上記方法を、当業者の多くは「セラノスティック(theranostic)」と呼ぶ。
一実施態様において、対象は脊椎動物である。一特定実施態様では、脊椎動物は哺乳類である。さらなる一特定実施態様では、哺乳類は霊長類、例えばカニクイザルまたはヒトである。本明細書で使用されている対象または患者への薬剤または薬物の投与は、自己投与および他者による投与を含む。
本明細書で使用されているところによると、遺伝子発現(例、処置対象からの試料における)が、基準試料と比べた場合に発現レベルにおいて1.5倍比率の(すなわち、高い)差異を示すとき、遺伝子発現パターンは「正常より高い」。遺伝子発現(例、処置対象からの試料における)が、基準試料と比べた場合に発現レベルにおいて1.5倍比率の(すなわち、低い)差異を示すとき、遺伝子発現パターンは「正常より低い」。
本発明により報告された遺伝子の遺伝子発現の検出技術には、ノーザンブロット、RT−PCR、リアルタイムPCR、プライマー伸長、リボヌクレアーゼ保護、RNA発現プロファイリングおよび関連技術があるが、これらに限定されるわけではない。本発明により報告された遺伝子によりコード化されたタンパク質産物の検出による遺伝子発現の検出技術には、タンパク質産物を認識する抗体、ウエスタンブロット、免疫蛍光、免疫沈降、ELISAおよび関連技術があるが、これらに限定されるわけではない。これらの技術は、当業者には周知である。Sambrook J et al.、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第3版(コールドスプリングハーバー・プレス、コールドスプリングハーバー、2000)。一実施態様において、遺伝子発現検出技術には、遺伝子チップの使用が含まれる。遺伝子チップの構築および使用は当業界では周知である。米国特許第5202231、5445934、5525464、5695940号、5744305、5795716および5800992号参照。また、Johnston,M. Curr Biol 8:R171−174(1998);Iyer VR et al.、Science 283:83−87(1999)およびElias P、“New human genome ‘chip’is a revolution in the offing” Los Angeles Daily News(2003年10月3日)も参照。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体。ソマトスタチン−14およびソマトスタチン−28のペプチドおよび治療上の使用は、当業界では周知である。米国特許第6225284号;Lewis I et al.、J.Med.Chem.46(12):2334−44(2003年6月5日);Weckbecker G et al.、Endocrinology 143(10):4123−30(2002年10月)参照、各々出典明示により本明細書の一部とする。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体の遊離形態または医薬上許容される塩および複合体形態は、インビトロおよびインビボ試験で示されている有用な薬理学的特性を呈することから、治療に関して指示される。
本明細書で使用されている「ソマトスタチン類似体」とは、天然に存在するソマトスタチン−14の構造から誘導された直鎖または環状ペプチドを意味し、その構造では1個またはそれ以上のアミノ酸単位が省略または1個またはそれ以上のアミノ酸基により置換されているか、または1個またはそれ以上の官能基が、1個またはそれ以上の他の官能基により置換されているか、および/または1個またはそれ以上の基が1個または幾つかの他のアイソスター基により置換されている。米国特許第6225284号参照、出典明示により本明細書の一部とする。環状、架橋環状および直鎖ソマトスタチン類似体は既知化合物である。上記化合物およびそれらの製品は、例えば欧州特許明細書EP−A−1295;29579;215171;203031;214872;298732;277419号に記載されている。一般に、「ソマトスタチン類似体」の語は、少なくとも一つのソマトスタチン受容体サブタイプへのnM範囲での結合親和力を有する天然ソマトスタチン−14の修飾誘導体を全て包含する。
興味の対象である一ソマトスタチン類似体はパシレオチドであり、化学構造シクロ[4−(NH2−C2H4−NH−CO−O)Pro−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]を有するもので、以下の通りである:
ここで、Phgは、−HN−CH(C6H5)−CO−を意味し、Bzlはベンジルを意味する。PCT特許出願WO02/10192を参照。パシレオチドは、ソマトスタチン受容体4(SSTR4)以外の5種のソマトスタチン受容体についての結合親和力をもつソマトスタチン類似体である。パシレオチドは、他のソマトスタチン類似体について上記で開示されたものを含む、幾つかの適応症に向けて開発された。Lewis I et al.、J.Med.Chem. 46(12):2334−44(2003年6月5日);Weckbecker G et al.、Endocrinology 143(10):4123−4130(2002);Kneissel M et al.、Bone 28:237−250(2001);および Thomsen JS et al.、Bone 25:561−569(1999)参照、これらの内容については出典明示により本明細書の一部とする。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体(SSTR)に結合する。ソマトスタチン受容体活性化の細胞効果は、現時点では以下のように理解されている:ソマトスタチン受容体への結合により、PI3キナーゼシグナリング経路の活性化、アデニリルシクラーゼの阻害、タンパク質チロシンホスファターゼの活性化、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のモジュレーション、内向き整流性K+チャネル、電位依存性Ca++チャネル、Na+/H+交換体、AMPA/カイニン酸グルタミン酸チャネル、PLCおよびPLA2へのカップリングが誘導される。Patel YC、Frontiers in Neuroendocrinology 20:157−98(1999)。ソマトスタチン受容体活性化の結果、細胞内cAMPおよびCa++を阻害することにより、そしてエキソサイトーシスに対する受容体結合遠位効果により細胞分泌が遮断される。ソマトスタチン受容体1、2、4および5(SSTR1、2、4、5)は、MAPKのホスホチロシンホスファターゼ依存性モジュレーションにより細胞周期停止を誘導し、網膜芽細胞腫(Rb)腫瘍サプレッサータンパク質およびp21の誘導を伴う。SSTR3は、p53およびBaxの活性化に伴うホスホチロシンホスファターゼ依存性アポトーシスを誘発する。
霊長類をソマトスタチン、特にソマトスタチン類似体パシレオチドで処置した場合の追加的効果は、下記実施例で提供されている。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、少なくとも一つのソマトスタチン受容体サブタイプに結合する。5種のソマトスタチン受容体サブタイプ、SST−1、SST−2、SST−3、SST−4およびSST−5をクローン化し、特性確認した。ヒトソマトスタチン受容体hSST−1、hSST−2およびhSST−3およびそれらの配列は、Yamada Y et al.、Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A.89:251−255(1992)により開示されている。ヒトソマトスタチン受容体hSST−4およびその配列は、Rohrer L et al.、Proc.Acad.Sci.U.S.A.90:4196−4200(1993)により開示されている。ヒトソマトスタチン受容体hSST−5およびその配列は、Panetta R et al.、Mol.Pharmacol.45:417−427(1993)により報告されている。
結合検定法は、hSST−1、hSST−2、hSST−3、hSST−4またはhSST−5選択的セルライン、例えばhSST−1、hSST−2、hSST−3、hSST−4またはhSST−5を安定して発現するCHO細胞から調製した膜を用いて実施され得る。米国特許第6225284号参照。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、hSST−1、hSST−2、hSST−3、hSST−4および/またはhSST−5に対する上記結合検定法においてnM範囲のIC50を有する。
さらに、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、培養下垂体細胞からのインビトロGH放出の阻害により示されている成長ホルモン放出阻害活性を示す。米国特許第6225284号参照。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、10−11〜10−6Mの成長ホルモン濃度依存的放出を阻害する。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体はまた、雄ラットと用いた標準試験で示されたところによると、インスリンおよび/またはグルカゴンの放出を阻害する。米国特許第6225284号参照。血清インスリンおよびグルカゴンレベルの測定は、ラジオイムノアッセイにより実施される。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、この試験で0.02〜1000μg/kg皮下(s.c.)の範囲、例えば、10μg/kg(s.c.)までの用量で投与されたとき、活性を示す。
しかしながら、上記によると、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の投与は、治療用量より低量でも、有効な形でバイオマーカーサイン情報を提供できる。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、成長(ホルモン)分泌過剰を含むかまたはそれに伴う病因を有する疾患の処置、例えば先端巨大症の処置並びに真性糖尿病、特にその合併症(例、血管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象およびネフロパシーおよびインスリンまたはグルカゴン放出に関連した他の代謝障害)の処置において有用である。米国特許第6225284号参照。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体はまた、胃酸分泌、外分泌および内分泌膵臓分泌および胃腸管の様々なペプチドの分泌を阻害する。さらにソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、胃腸障害の処置、例えば胃潰瘍、腸皮および膵皮フィステル、過敏性腸症候群および疾患、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、エイズ関連下痢、化学療法誘導下痢、急性または慢性膵炎および胃腸ホルモン分泌腫瘍(例、ビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)並びに胃腸出血の処置に有用である。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体はまた、ソマトスタチン受容体陽性の腫瘍、特にヒトソマトスタチン受容体hSST−1、hSST−2、hSST−3、hSST−4および/またはhSST−5をもつ腫瘍の処置において有効である。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、処置を必要とする対象における過剰の成長ホルモン分泌を含むかまたはそれに伴う病因の処置、胃腸障害の処置、表皮細胞の増殖または角質化の阻止、または変性老人性痴呆の処置に有用である。米国特許第6123916号参照、出典明示により本明細書の一部とする。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体はまた、結核、サルコイドーシス、悪性リンパ腫、皮膚のメルケル細胞腫、骨肉腫、病巣リンパ球反応、局在化自己免疫疾患および移植後の臓器拒絶を処置するのにも有用である。米国特許第6123916号参照。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、特にソマトスタチン受容体陽性腫瘍、例えば胸部、前立腺、結腸、膵臓、脳、肺およびリンパ節の癌の処置に指示される。
繰返すことになるが、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、先端巨大症、真性糖尿病および合併症(例、血管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ネフロパシー、神経障害、視床下部性または高インスリン血性肥満症)、病的肥満、グレーブス病、多のう胞性腎疾患、胃腸障害(例、過敏性腸症候群および疾患または腸皮および膵皮フィステル)、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、エイズ関連下痢、化学療法誘発性下痢、膵炎、消化管ホルモン産生腫瘍(例、GEP腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍(例、下垂体、胃腸膵臓、カルチノイド、中枢神経系、胸部、前立腺(進行性ホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍)、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、パラガングリオーマ、腎臓癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、クロム親和性細胞腫、髄様甲状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍および転移、慢性同種移植拒絶および他の脈管閉塞障害(例、静脈移植狭窄、例えば焼灼術または血管剥離術、例えば経皮経管動脈形成術、レーザー治療または血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵襲性技法により誘発される、脈管損傷後の再狭窄および/または血管閉塞)、新脈管形成、肝細胞癌並びに消化管出血(例、食道静脈瘤出血)、黄斑浮腫(例、類のう胞黄斑水腫、特発性類のう胞黄斑水腫、滲出性加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管形成関連障害)および増殖性網膜症を含む、幾つかの適応症の処置用に開発され、使用されている。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、下垂体腫瘍のサブタイプである、クッシング病の治療に使用される。ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体はまた睡眠時無呼吸の処置にも使用される。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体の遊離または複合形態は、慣用的経路により、特に腹腔内または静脈内経路により、例えば注射可能溶液または懸濁液の形態で投与され得る。それらはまた、有利には注入、例えば30〜60分の注入により投与され得る。腫瘍の部位によっては、それらは例えばカテーテル手段により、腫瘍部位に可能な限り近接して投与され得る。ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体の遊離または複合形態を、1種またはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、慣用的方法で製造され得、例えばイメージング用に、キットの形態をとり得る。米国特許第6225284号参照。
ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体は、他の薬剤、例えばスターリックス(Starlix、登録商標)または他の抗糖尿病薬、または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、タキソール、抗アンドロゲン、ミトキサントロン、抗エストロゲン、例えばレトロゾール、抗代謝薬、植物アルカロイド、リンホカイン、インターフェロン、タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤、エポチロン、または抗血管形成剤と組合わせて投与され得る。
本発明キットは、キット容器上または中に説明書を含み得る。説明書には、患者がソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置が指示される場合の化合物で処置されているか否かを測定するためのキットに含まれる試薬の使用方法が記載されている。幾つかの実施態様において、試薬の使用は、本発明方法に準拠したものであり得る。一実施態様では、試薬は、関連性のある遺伝子の遺伝子発現を測定するための遺伝子チップである。
以下、実施例により本発明の好ましい実施態様について詳細に説明する。この実施例は、添付の請求の範囲により特定されている、本発明の範囲を制限するものとしてみなすべきではない。
実施例
サルにおけるパシレオチド誘導遺伝子発現プロファイリング
緒論および要旨。14日間治療用量より低量のパシレオチドで処置したサルの組織を用いて、マイクロアレイ遺伝子発現検定法を実施した。検定結果を分析することにより、治療適応症との関係におけるパシレオチドの作用モードを確認した。
サルにおけるパシレオチド誘導遺伝子発現プロファイリング
緒論および要旨。14日間治療用量より低量のパシレオチドで処置したサルの組織を用いて、マイクロアレイ遺伝子発現検定法を実施した。検定結果を分析することにより、治療適応症との関係におけるパシレオチドの作用モードを確認した。
検査したサル組織は全て(甲状腺、褐色脂肪、下垂体、膵臓、肝臓、腎臓、脾臓)、ソマトスタチン受容体(SSTR)への天然ソマトスタチン14(SST−14)およびソマトスタチン28(SST−28)の結合により調節された遺伝子における変化を示していた。転写物プロファイルは、成長ホルモン/インスリン様成長因子1(GH/IGF−1)、グルカゴン/インスリン軸および細胞増殖に対する既知ソマトスタチン作用を反映していた。しかしながら、化合物は、下垂体および腎臓におけるインスリン様成長因子2(IGF−2)といった他の関連遺伝子の転写物レベルに著しく影響を及ぼした。タンパク質生合成における変化が血液などの容易に接近できる組織で反映されるならば、これは、薬剤効力の候補生物学的マーカー(バイオマーカー)であり得る。成長因子、免疫系の細胞および心臓血管および腎機能に対するソマトスタチンおよびアゴニストの他の既知効果も、パシレオチドに次ぐこれらの種類の遺伝子のプロファイルにおける変化により反映されていた。
組織の起源および検査分析。雄および雌カニクイザルには、14日間皮下経路によりパシレオチド(100μg/動物/日)または賦形剤を与えた。15日目、全動物を殺し、RNA抽出用の組織を直ちに急速冷凍し、検査分析するまで−80℃に保った。
RNA発現プロファイリングは、主として完全長ヒト遺伝子の検査を行う12600個のプローブセットおよび若干の対照プローブセットを含む、HG−U95A遺伝子発現プローブアレイ(アフィメトリックス、サンタクララ、カリフォルニア、米国)の手段により実施された。製造業者の推奨に従って実験を実施した。簡単に述べると、各冷凍組織片からの酸性グアニジニウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出(トリゾール(登録商標)、インビトロゲン・ライフ・テクノロジーズ、サンディエゴ、カリフォルニア、米国)により全RNAを得た。次いで、全RNAをアフィニティー樹脂(Rneasy(登録商標)、キアゲン)において精製し、定量した。T7−(dT)24 DNAオリゴヌクレオチドプライマーの存在下、Superscript(登録商標)チョイス・システム(インビトロゲン・ライフ・テクノロジーズ、カールスバッド、カリフォルニア、米国)を用いて約5μg完全長全RNAの出発量で2本鎖cDNAを合成した。合成後、cDNAをフェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール抽出およびエタノール沈澱により精製した。次いで、BioArray(登録商標)ハイ・イールドRNAトランスクリプト・ラベリング・キット(ENZO、ファーミングデール、ニューヨーク、米国)を用いて、精製cDNAをインビトロ転写した。次いで、標識cRNAをアフィニティー樹脂(Rneasy(登録商標)、キアゲン)で精製し、定量し、フラグメント化した。約10μg量の標識cRNAを、45℃で16時間発現プローブアレイとハイブリダイゼーションした。次いで、アレイを洗浄し、GeneChip(登録商標)Fluidics Workstation400(アフィメトリックス、サンタクララ、カリフォルニア、米国)を用いて、ストレプトアビジン−フィコエリスリン(モレキュラー・プローブズ、)で2回染色した。次いで、共焦レーザースキャナー(GeneArray(登録商標)スキャナー、アギレント、パロアルト、カリフォルニア、米国)を用いて、アレイを2回走査することにより、一走査画像が得られた。得られたこの「.dat−file」を、MAS4プログラム(アフィメトリックス)を用いて「.cel−file」へ処理した。「.cel−file」を捉え、アフィメトリックスのGeneChip(登録商標)Laboratory Information Management System(LIMS)へロードした。LIMSデータベースを、全プローブセル(CELファイル)についての平均強度をOracleデータベースへダウンロードさせ得るネットワークファイリングシステム(NPGN)を介してUNIX Sun Solarisサーバーにつなぐ。150の「標的強度」を用いて、未処理データを発現レベルに変換した。データを品質管理について評価し、解析用のGeneSpring(登録商標)ソフトウェア4.2.4(シリコン・ジェネティクス、カリフォルニア、米国)へロードした。
ヒトアフィメトリックスHGU95Av2チップにおいて、個々の遺伝子についてのプローブセットは、20個のオリゴヌクレオチド対を含んでおり、各々「完全マッチ」25量体および単一塩基が「完全」マッチオリゴヌクレオチドとは異なる「ミスマッチ」25−量体により構成されている。プローブ標識、ハイブリダイゼーション、およびレーザー走査後、所定のプローブのオリゴヌクレオチド対により測定されるシグナル強度の差異の平均をとることにより発現レベルを評価した(AvgDiff値)。選択された遺伝子について、対照および処置群間におけるAvgDiff値の差異から変化比率および方向を計算した。
パシレオチドにより影響される遺伝子を同定するため、データセットを最初にフィルタリングにかけることにより、解析の第一波で、実験ノイズが高い場合に値が系統的に低い発現範囲に含まれる遺伝子を排除する(検定ポイントの最小数の繰返しに対応する若干の検定法において少なくとも80)。選択の第2ラウンドにおいて、0.05の閾値p−値(t−検定に基く)により、2成分誤差モデル(グローバル・エラーモデル)に基き処置および未処置群間における差異を同定し、そして可能な場合、多重仮説検定についての補正を段階的に減少させる(BenjaminiおよびHochberg偽発見率)。ある特定遺伝子を保存するか拒絶するかの決定は、比較および統計アルゴリズムにより同定された数値変化と、共通の生物学的テーマを指し示す他のモジュレーションされた遺伝子との関係の連結に基くものであった。関連性のある科学文献の検討を通して分析者がこの関係の重要さを評価した。
本明細書で記載されている検定分析について、(1)特記しない場合、発現の増加および減少は、RNA発現レベルに関するものであった。(2)同一遺伝子を示す多数のプローブがある場合には、センス標的について設計されたプローブセットが有利であった。そして(3)遺伝子発現の変化は、個々の遺伝子により示される経路、細胞活性または成分が影響され得ることを示していた。機能的な潜在的関連性についての理解は、転写物レベル変化の生物学的状況に関する入手可能な情報(遺伝子機能、生理学的変化、他の遺伝子変化、組織、化合物など)に依存している。RT−PCRを用いることにより、mRNAレベルの絶対変化の範囲は同定されるが、この方法では一般に、転写物レベル変化の関連性に関する情報がそれ以上追加されることはない。
1チップにつき12600個の遺伝子の中で、約100個の遺伝子は、特定組織における化合物サインを反映することが見出された。明確にするため、それらを種々のクラスに分割し、重複は多いが、下表における機能的範ちゅうにさらに分割した。
これらの結果は、幾つかのシグナル伝達経路が影響を受けたことを示している。それらは、ホスファチジルイノシトール/PKC/ホスホリパーゼ/カルシウム−カルシニューリン−カルモジュリン経路、Ras/MAPKキナーゼ/ERKキナーゼ依存性経路、JAK/STAT経路、および依存的経路をもつアデニル酸/グアニル酸シクラーゼを含んでいた。細胞表面受容体についての変化には、多数のGプロテインカップリング受容体、成長因子についての受容体およびグルタミン酸受容体が含まれた。ATP−依存性輸送タンパク質の変化には、イオンチャネルおよび関連タンパク質が関与した。化合物はまた、神経メディエーター/神経モジュレーター、膵臓および胃腸分泌、ホルモン、細胞骨格タンパク質および酵素/触媒に影響を与えた。
下垂体における幾つかのSSTRシグナリング経路を反映する遺伝子の例を表4に示す。一次遺伝子リストから選択された遺伝子は、一連のフィルタリングおよび統計アルゴリズム(t−検定、p値:0.05)により作成された。数値は、括弧間の観察値の範囲での各検定に関する関連性のあるプローブセットのAvgDiff(上記参照)に対応する。この解析において特に興味深いのは、SSTRへの天然ペプチド、SST−14およびSST−28の結合と密接に関連することが知られている分子に関する転写物レベル変化であった。
GH/IGF−1およびグルカゴン/インスリン軸に対する効果(Macaulay VM、Br J Cancer 65:311−20(1992);Pollak MN および Schally AV、Proc Soc Exp Biol Med 217:143−52(1998))は、幾つかの臓器における転写物レベル変化で反映されていた。結果を表5に示す。IGF−1転写物レベルの予想された変化以外に、血液中で反映されるならばパシレオチド活性の生物マーカーとして有用であり得る(下垂体および腎臓において)IGF−2に対する効果も認められた。上記表4に従って遺伝子を選択した。
興味の対象である他の遺伝子でパシレオチドによる影響を受けたのは、成長因子(PDGF、FGF、EGF、TGFβ)の転写物レベル、腫瘍増大および拡散に関与するそれらの受容体および血管形成因子(PDGF、VEGF、トロンボスポンジン)であった(Woltering EA et al.、New Drugs 15:77−86(1997))。ソマトスタチンおよび類似体についても報告されており、変化を被ったのは免疫に関与する遺伝子、すなわちサイトカイン(IL−1、TNF、IFN)、TおよびB細胞発生および機能のレギュレーター(CD2抗原、IL−2受容体、B−リンパ球チロシンキナーゼ、IL−2誘導性T細胞キナーゼ、p56lck、RAG1、TCRζ鎖前駆体、RAG2、FLT3リガンド)(van Hagen PM et al. Eur J Clin Invest 24:91−9(1994))、ならびに血圧コントロールおよび利尿に関与する遺伝子、すなわち心房ナトリウム排泄増加性ペプチドおよびその受容体グアニリルシクラーゼA、アルギニンバソプレシンおよびその受容体(Aguilera G et al.、Nature 292:262−3(1981);Aguilera G et al.、Endocrinology 111:1376−84(1982);Ray C et al.、Clin Sci (Lond)84:455−60(1993);Cheng H et al.、Biochem J 364:33−9(2002))であった。脂肪貯蔵の制御に関与する特異的遺伝子は、褐色脂肪におけるアドレナリン作用性β3受容体である(Bachman E et al.、Science 297:843−45(2002))。
上記遺伝子のタンパク質産物は、パシレオチドの生物学的活性の代用マーカーとして、特に下垂体および腎臓でのIGF−2に関する発見に有用である。
結論として言えば、治療有効量より少量のパシレオチドで処置したサル組織の遺伝子プロファイリングは、ソマトスタチンについて知られているシグナリングおよびエフェクター経路の感度の良い同定方法である。
本明細書で引用されている参考文献は全て、個々の出版物または特許または特許出願があらゆる目的のために各々具体的かつ個別にそのままの形で説明の一部として示されているのと同程度に、あらゆる目的のために出典明示により完全に本明細書の一部とする。さらに、本明細書で引用されているGenBank受入番号、Unigene Cluster番号およびタンパク質受入番号は、上記の各番号が具体的かつ個別にあらゆる目的のためにそのままの形で説明の一部として示されているのと同程度に、あらゆる目的のために完全に出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施態様について限定されるわけではなく、それらは本発明の個々の態様を単に説明しているに過ぎないものとする。当業者には明白なことであるが、発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明には多くの修飾および変形が加えられ得る。本明細書で列挙されているものに加えて、本発明の範囲内における機能的に均等内容である方法および装置も、本明細書の記載および添付の図面から当業者であれば容易に理解できるものである。上記修飾および変形は、添付された請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本発明は、上記請求の範囲に包含される全範囲の均等内容のものと一緒に、添付された請求の範囲によってのみ制限されるものとする。
Claims (41)
- 患者集団が、パシレオチドを投与された患者によるパシレオチド効力を示す遺伝子発現プロファイルに基いて選択される、選択患者集団において増殖調節障害を処置するための医薬の製造におけるパシレオチドの使用。
- 増殖調節障害が腫瘍である、請求項1記載の使用。
- パシレオチドが、患者による遺伝子発現プロファイルの測定前に治療用量で投与される、請求項1または2記載の使用。
- パシレオチドが、患者による遺伝子発現プロファイルの測定前に治療用量より低量で投与される、請求項1または2記載の使用。
- 対象におけるソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が指示される状態の処置方法であって、
(a)対象に化合物を投与し、
(b)対象の遺伝子発現プロファイルを得、ここで、遺伝子発現プロファイルは、1またはそれ以上の遺伝子の遺伝子発現パターンを含み、1またはそれ以上の遺伝子の該発現パターンは化合物の投与の結果であるものとし、そして
(c)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルを、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと比較し、ここで、バイオマーカー遺伝子発現プロファイルと、化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルとの類似性が化合物による処置の効力を示すものとする
段階から成る方法。 - 化合物がソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体である、請求項5記載の方法。
- 化合物がパシレオチドである、請求項5記載の方法。
- 対象が哺乳類である、請求項5〜7のいずれか1項記載の方法。
- 哺乳類が霊長類である、請求項8記載の方法。
- 霊長類がカニクイザルまたはヒトである、請求項9記載の方法。
- バイオマーカー遺伝子発現プロファイルが、化合物投与前の対象の基礎遺伝子発現プロファイルである、請求項5〜10のいずれか1項記載の方法。
- バイオマーカー遺伝子発現プロファイルが、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を投与された脊椎動物の遺伝子発現プロファイルまたは遺伝子発現プロファイルの平均である、請求項5、6または7〜11のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、PKC阻害剤;MAPKKK5;rabゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、αサブユニット;SHBアダプタータンパク質(Src相同性2タンパク質);二相特異性ホスファターゼ8;ホスファターゼおよびテンシン相同体;可溶性アデニリルシクラーゼ;アデノシントリホスファターゼ、H+/K+交換、αポリペプチド;K+チャネル、サブファミリーK、構成員3(TASK);K+電圧ゲートチャネル、Shab−関連サブファミリー、構成員1;フォークヘッドボックスO3A;フォークヘッドボックスH1;サイクリンF;cdk阻害剤2D(p19、CDK4を阻害)およびそれらの組合わせから成る群から選択された遺伝子の下垂体における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IP−4−ホスファターゼ、1型、イソ型b;PI−3−キナーゼ、触媒性、δポリペプチド;PI−3−キナーゼ、触媒性、αポリペプチド;PI転移タンパク質、β;PLC、γ1(以前にはサブタイプ148);Rabゲラニルゲラニルトランスフェラーゼβ、サブユニット;RAB5C、構成員RASオンコジーンファミリー;PTP、受容体型、T;PP1、調節性(阻害剤)サブユニット5;SSTR3;GLUR2、前駆体;アデノシントリホスファターゼ、Na+/K+輸送性、β3ポリペプチド;アデノシントリホスファターゼ、Na+/K+輸送性、α2(+)ポリペプチド;推定Ca++輸送性アデノシントリホスファターゼ;コア結合因子、runtドメイン、αサブユニット2;転移、1;サイクリンD−関連;サイクリンD3;S期応答(サイクリン関連);細胞分裂周期25B;cdk阻害剤2C(p18、CDK4を阻害);BCL2−関連アタノジーン(athanogene);細胞死のBCL2−アンタゴニスト;Baxガンマ;BCL2/アデノウイルスE1B 19kD−相互作用性タンパク質3;プログラム化細胞死6;神経芽細胞腫−増幅タンパク質およびそれらの組合わせから成る群から選択された遺伝子の下垂体における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGF−2から成る群から選択された遺伝子の下垂体における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、グルカゴン受容体(GR)、IGFBP(酸不安定サブユニット)およびSSTR3から成る群から選択された遺伝子の下垂体における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGF−1およびIGFBP4から成る群から選択された遺伝子の褐色脂肪における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IRS2およびSSTR3から成る群から選択された遺伝子の褐色脂肪における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGF−1の膵臓における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、SSTR2の膵臓における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGF−1およびIGF−2から成る群から選択された遺伝子の腎臓における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGFBP2、SSTR3およびSSTR2から成る群から選択された遺伝子の膵臓における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、インスリンプロモーター因子1、ホメオドメイン転写因子およびIGF−2から成る群から選択された遺伝子の肝臓における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGFBP2およびグルカゴン受容体(GR)から成る群から選択された遺伝子の肝臓における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGFBP6、IGF−1およびSSTR2から成る群から選択された遺伝子の脾臓における遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGFBP2、およびグルカゴン受容体(GR)から成る群から選択された遺伝子の脾臓における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGF−1の脾臓における遺伝子発現の増加を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、IGF−2の遺伝子発現の減少を含む、請求項5〜12のいずれか1項記載の方法。
- ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が指示される状態についての化合物の効力を測定する臨床試験に含ませる対象の選択方法であって、
(a)対象に化合物を投与し、
(b)対象の遺伝子発現プロファイルを得、ここで、遺伝子発現プロファイルは、1またはそれ以上の遺伝子の遺伝子発現パターンを含み、1またはそれ以上の遺伝子の発現パターンは化合物の投与の結果であるものとし、
(c)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルを、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと比較し、
(d)次いで:
(i)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルが、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと類似しているときには、対象を臨床試験に含ませ、または
(ii)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルが、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと類似していないときには、臨床試験から対象を排除する
段階を含む方法。 - 化合物を治療用量より低量で対象に投与する、請求項29記載の方法。
- 化合物がソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体と類似した治療効力を有するか否かを測定する方法であって、
(a)対象に化合物を投与し、
(b)対象の遺伝子発現プロファイルを得、ここで、遺伝子発現プロファイルは、1またはそれ以上の遺伝子の遺伝子発現パターンを含み、1またはそれ以上の遺伝子の発現パターンは化合物の投与の結果であるものとし、
(c)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルを、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体による処置の効力を示すバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと比較し、
(d)次いで:
(i)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルが、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が投与された対象のバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと類似しているときには、化合物はソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体と類似した治療効力を有するものと決定し、または
(ii)化合物が投与された対象の遺伝子発現プロファイルが、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が投与された対象のバイオマーカー遺伝子発現プロファイルと異なるときには、化合物はソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体とは異なる治療効力を有するものと決定する
段階を含む方法。 - ソマトスタチン類似体がパシレオチドである、請求項31記載の方法。
- 対象が哺乳類である、請求項31または32記載の方法。
- 哺乳類が霊長類である、請求項33記載の方法。
- 霊長類がカニクイザルまたはヒトである、請求項34記載の方法。
- 化合物が、治療用量より低量で対象に投与される、請求項31〜35のいずれか1項記載の方法。
- ある状態、すなわちソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体が指示される状態についての治療戦略を決定する際に使用されるキットであって、
(a)ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体処置の効力のバイオマーカー検出用試薬、
(b)試薬用容器、および
(c)上記状態の治療戦略の決定におけるバイオマーカーの使用法を記載した容器上または容器中における説明書
を含むキット。 - 試薬が遺伝子チップである、請求項37記載のキット。
- 試薬がハイブリダイゼーションプローブである、請求項37記載のキット。
- 試薬が遺伝子増幅試薬である、請求項37記載のキット。
- バイオマーカーが、
(a)PKC阻害剤;MAPKKK5;rabゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、αサブユニット;SHBアダプタータンパク質(Src相同性2タンパク質);二相特異性ホスファターゼ8;ホスファターゼおよびテンシン相同体;可溶性アデニリルシクラーゼ;アデノシントリホスファターゼ、H+/K+交換、αポリペプチド;K+チャネル、サブファミリーK、構成員3(TASK);K+電圧ゲートチャネル、Shab−関連サブファミリー、構成員1;フォークヘッドボックスO3A;フォークヘッドボックスH1;サイクリンF;およびcdk阻害剤2D(p19、CDK4を阻害);
(b)IP−4−ホスファターゼ、1型、イソ型b;PI−3−キナーゼ、触媒性、δポリペプチド;PI−3−キナーゼ、触媒性、αポリペプチド;PI転移タンパク質、β;PLC、γ1(以前にはサブタイプ148);Rabゲラニルゲラニルトランスフェラーゼβ、サブユニット;RAB5C、構成員RASオンコジーンファミリー;PTP、受容体型、T;PP1、調節性(阻害剤)サブユニット5;SSTR3;GLUR2、前駆体;アデノシントリホスファターゼ、Na+/K+輸送性、β3ポリペプチド;アデノシントリホスファターゼ、Na+/K+輸送性、α2(+)ポリペプチド;推定Ca++輸送性アデノシントリホスファターゼ;コア結合因子、runtドメイン、αサブユニット2;転移、1;サイクリンD−関連;サイクリンD3;S期応答(サイクリン関連);細胞分裂周期25B;cdk阻害剤2C(p18、CDK4を阻害);BCL2−関連アタノジーン;細胞死のBCL2−アンタゴニスト;Baxガンマ;BCL2/アデノウイルスE1B 19kD−相互作用性タンパク質3;プログラム化細胞死6;および神経芽細胞腫−増幅タンパク質;
(c)IGF−2;
(d)グルカゴン受容体(GR)、IGFBP(酸不安定サブユニット)およびSSTR3;
(e)IGF−1およびIGFBP4;
(f)IRS2;
(g)SSTR2;
(h)IGFBP2およびSSTR2;
(i)インスリンプロモーター因子1およびホメオドメイン転写因子;
(j)グルカゴン受容体(GR);
(k)IGFBP6;および
(l)それらの組合わせ
から成る群から選択される1またはそれ以上の遺伝子を含む、請求項37〜40のいずれか1項記載のキット。
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