KR20060105763A - 에리시펠로트릭스루시오페이취에(Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ)-헤모필루스파라수이스(Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ Ｐａｒａｓｕｉｓ)백신 및 이들을 이용하는 방법 - Google Patents
에리시펠로트릭스루시오페이취에(Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ)-헤모필루스파라수이스(Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ Ｐａｒａｓｕｉｓ)백신 및 이들을 이용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)에 대한 개선된 단일 투약 백신 및 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)에 대한 개선된 단일 투약 백신을 제공하는데, 상기 백신은 1) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 효과적인 면역을 공여하고; 2) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키고; 3) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 면역 반응을 유도하고; 4) 적어도 4개월동안 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 DOI를 보유한다. 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 백신이나 조성물 및 조합된 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)-헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 조성물이나 백신은 각각 불활화된 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 박테리아의 박테리아 성분 및 적절한 어쥬번트를 함유한다. 조합된 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)-헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 조성물이나 백신은 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 항원을 추가로 함유한다. 이들 백신은 임의의 통상적 인 방식으로 동물에 투여될 수 있다. 근육내 투여를 위한 용량은 가급적, 5 ㎖ 이하이다. 각 투약에서 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 양은 이런 백신이나 조성물을 섭취하는 동물에서 면역 반응을 유도할 만큼 충분해야 하며, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 감염에 대한 효과적인 면역을 공여하고 적절한 면역 기간동안 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 기인한 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시킨다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)
Description
본 발명은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)에 대한 백신 및 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)에 대한 백신에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 효과적인 면역을 공여하는 백신 및 이를 제조하는 방법에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 단일 투약되고 목적하는 기간 동안 지속적인 면역(DOI)을 제공할 수 있는 백신에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 동물의 평균 수명에 상당하는 DOI를 제공하는 단일 투약 백신에 관계한다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)는 돼지, 면양, 어린 양, 소, 오리, 칠면조, 인간을 비롯한 50종 이상의 척추동물과 무척추동물에서 병원성을 나타내는 그람-양성 세균이다. 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)는 여러 동물, 특히 돼지에서 병원성을 나타내는 그람-음성 세균이다. 에리시펠로트릭스 루 시오페이취에(E. rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 백신은 전형적으로 독립되고, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 효과적인 면역을 공여하기 위하여 동물의 전체 생애동안 복수 투약으로 구성된다. 현재, 단일 투약될 수 있는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 백신이 존재하긴 하지만, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 대한 독립된 예방접종이 여전히 제공되어야 한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 1회 이상의 투약을 요하는 백신의 문제점은 1차 및/또는 2차 또는 후속 투약된 동물을 추적하고, 1차 투약이 언제 제공되었는지를 추적하고, 실제 예방접종을 수행하는데 필요한 시간과 비용; 백신이 후속 투약된 동물과 인간에서 증가된 상해 위험; 복수 투약의 제공과 연관된 비용 등이다.
당분야에는 예방접종을 받는 동물에 효과적인 면역을 공여하는 1회-투약 섭생이 요구되는데, 여기서 본 발명의 백신은 현재 백신에서 가능한 DOI보다 연장된 DOI를 제공한다. 또한, 당분야에는 단일 투약되고 대략 6개월의 DOI를 제공하는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 대한 백신이 요구된다. 또한, 당분야에는 단일 투약이후 대략 6개월의 DOI를 제공하는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 백신이 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명은 선행 기술의 결점을 극복하고 선행 기술에 비하여 분명한 이점을 제공한다. 특히, 본 발명은 단일 투약될 수 있고 아래와 같은 이점을 공여하는 백신을 제공한다: 1) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 대한 효과적인 면역을 공여하고; 2) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키고; 3) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 대한 면역 반응을 유도하고; 4) 적어도 4개월, 바람직하게는 적어도 5개월, 가장 바람직하게는 적어도 6개월의 DOI를 보유한다. 또한, 본 발명은 아래와 같은 이점을 공여하는 조합 백신을 제공한다: 1) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 효과적인 면역을 공여하고; 2) 백신의 1회 투약으로 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키고; 3) 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 면역 반응을 유도하고; 4) 적어도 4개월, 바람직하게는 적어도 132일, 더욱 바람직하게는 적어도 5개월, 가장 바람직하게는 적어도 6개월 또는 적어도 162일동안 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 DOI를 보유한다. 적절하게는, 조합 백신 역시 단일 투약으로 제공될 수 있다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 백신은 불활화된 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 세균의 세균 성분 및 적절한 어쥬번트를 함유한다. 어쥬번트는 투여 방법에 기초하여 선택될 수 있는데, 광유-기초한 어쥬번트, 예를 들면, Freund 완전과 불완전 어쥬번트, Montanide 불완전 Seppic 어쥬번트, 예를 들면, ISA, 수중유 에멀젼 어쥬번트, 예를 들면, Ribi 어쥬번트 시스템, 무라밀 디펩티드를 함유하는 신탁스(syntax) 어쥬번트 제형, 또는 알루미늄 염 어쥬번트 등이 포함된다. 적절하게는, 어쥬번트는 광유-기초한 어쥬번트, 바람직하게는 ISA206(SEPPIC, Paris, France)이다. 조성물은 또한, 완충제, 안정제, 희석제, 보존제, 용해제를 비롯한 제약학적으로 수용가능한 담체와 부형제의 임의의 조합을 함유할 수도 있다. 백신은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 의한 감염에 취약한 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 돼지에서, 경구, 비강내, 근육내, 림프절내, 피내, 복강내, 피하, 이들의 조합, 바람직하게는 근육내(IM) 주입을 비롯한 임의의 통상적인 방식으로 투여된다. 근육내 투여를 위한 용량은 바람직하게는 최대 5 ㎖, 더욱 바람직하게는 대략 1 ㎖ 내지 3 ㎖, 가장 바람직하게는 대략 2 ㎖이다.
조합된 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)-헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 백신은 적절한 어쥬번트와 함께, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 불활화된 세균 성분을 모두 함유한다. 적절하게는, 어쥬번트는 광유-기초한 어쥬번트, 바람직하게는 ISA206이다. 백신은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 의한 감염에 취약한 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 돼지에서, 경구, 비강내, 근육내, 림프절내, 피내, 복강내, 피하, 이들의 조합, 바람직하게는 근육내(IM) 주입을 비롯한 임의의 통상적인 방식으로 투여된다. IM 주입이 투여 경로로 선택되는 경우에 용량은 바람직하게는 최대 5 ㎖, 더욱 바람직하게는 대략 1 ㎖ 내지 3 ㎖, 가장 바람직하게는 대략 2 ㎖이다. 각 투약에서 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 항원의 양은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 감염에 대한 효과적인 면역을 공여하고 이런 예방접종을 받는 동물에서 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 감염에 기인한 임상적 신호가 발생하는 위험을 감소시킬 만큼 충분해야 한다. 적절하게는, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 항원의 양은 최대 5 ㎖, 바람직하게는 대략 0.2 내지 3 ㎖, 더욱 바람직하게는 대략 0.3 내지 1.5 ㎖, 더욱 바람직하게는 대략 0.4 내지 0.8 ㎖, 이보다 더욱 바람직하게는 대략 0.6 ㎖이다. 각 투약에서 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 항원의 양은 최대 5 ㎖, 바람직하게는 대략 0.1 내지 3 ㎖, 더욱 바람직하게는 대략 0.15 내지 1.5 ㎖, 더욱 바람직하게는 대략 0.2 내지 0.6 ㎖, 이보다 더욱 바람직하게는 대략 0.4 ㎖이다. 상이한 형태의 측정에서, 각 투약에서 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 항원의 양은 적어도 1.5 x 107 cfu/dose, 바람직하게는 대략 1.5 x 108 내지 1.5 x 1010 cfu/dose, 더욱 바람직하게는 대략 1.5 x 109 cfu/dose이다. 특히 선호되는 2 ㎖ 용량에서, 대략 0.6 ㎖는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 항원이고, 대략 1.0 ㎖는 어쥬번트이고, 대략 0.4 ㎖는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 항원이다. 적절하게는, 세균은 통상적인 불활화 기술, 특히 통상적인 포르말린 불활화 기술에 의해 불활화된다.
본 발명의 백신과 조성물은 일반적으로, 면역 반응-촉진성 치료 또는 예방 백신으로서 동물에서 면역 반응을 유도하는데 유효하다. 적절하게는, 본 발명의 조성물이나 백신의 투여는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 감염의 임상적 징후의 심각도 완화 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 감염의 발병 지연을 비롯한 다양한 방식으로, 예방접종된 동물을 보호하는 면역 반응을 결과한다. 더욱 적절하게는, 본 발명의 조성물이나 백신의 투여는 악성 형태의 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 의한 노출이나 공격이후에도 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시킨다. 특히 선호되는 형태에서, 본 발명의 조성물이나 백신의 투여는 이들 임상적 증상의 완전한 예방을 결과한다.
다양한 통상적인 방법을 이용하여, 동물에서 면역 반응이 유도되는 지를 확인할 수 있다. 가령, 본 발명의 조성물이나 백신을 섭취하는 동물은 악성 형태의 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)로 공격 접종하고, 공격 접종이후 일정 기간동안 감염의 임상적 징후의 발생을 관찰할 수 있다. 본 발명의 조성물이나 백신의 투여에 의해 면역 반응이 유도되는 지를 결정하는 대안적 방법은 상기 동물로부터 얻은 생물학적 샘플에서 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및/또는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 하나이상의 항원에 대한 항체를 검사하는 것이다. 이들 방법은 당분야에서 공지되어 있으며, 적절한 항체 검사법은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 기술한다. 이들 실시예는 설명을 목적으로 하며, 본 발명의 전체 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
본 실시예에서는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)-에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 단일 투약이후 악성 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 대한 면역의 효능과 지속 기간에 관한 데이터를 제공한다.
재료와 방법:
이전에 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix) 세균 백신이나 백신으로 예방접종된 적이 없는 총 37마리의 3 내지 4주령 돼지를 본 연구에 이용하였다. 전체 연구 기간동안, 이들 동물은 크기, 연령 및 다른 신체 특성에 맞게 충분한 사료를 공급하였다. 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 이들 동물은 완전한 또는 부분적인 슬레이트 마루, 기계적 환기장치, 이들 동물의 연령에 맞는 보조 난방과 광원이 구비된 제한 돈사에서 사육하였다.
연구 2일전에, 모든 돼지는 건강 검진을 하고, 슈도레이비스 바이러스(Pseudorabies Virus)에 대한 예방접종을 하였다. 연구 1일에, 이들 돼지는 2가 지 군으로 나누었다. 1 군은 1일에 왼쪽 목에, 어쥬번트 ISA 206(Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc., St. Joseph, MO)과 함께 2 ㎖의 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)-에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 세균 백신(“HPE”)이 근육내 1회 투약된 23마리의 돼지로 구성되었다. 각 투약에서 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 항원은 수확 항원의 0.6 ㎖ 부피 비율로 포함되었다. 2 군(대조군)은 어떤 처리도 받지 않은 14마리의 돼지로 구성되었다. 연구 21일, 54일, 161일에, 모든 동물은 채혈하여 예방접종(vaccination)으로의 혈청전환(seroconversion)을 모니터하였다.
연구 162일에, 모든 돼지(162일 이전에 우연한 사고로 폐사된 3마리 제외)는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) EL-6P의 악성 균주로 공격 접종하였다. 이후, 모든 돼지는 전체 건강 상태 및 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 임상적 징후를 7일간 관찰하였다. 공격 접종이후 7일 시점에, 모든 동물은 안락사시키고, 9 CFR 113.67에 제시된 바와 같이 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 전형적인 지속된 임상적 증상 및/또는 2일 연속으로 상승된 체온을 보이는 돼지는 부검하였다. 부검은 시험동안 폐사된 모든 동물에도 수행하였다. 육안적 병변(gross lesion)은 평가하고 기록하며, 조직은 수거하고 박테리아 배양을 위하여 실험실로 보냈다.
상기 프로토콜의 요약은 표 1에서 확인할 수 있다.
| 일자 | 경과 |
| 1 | 돼지를 2가지 군으로 무작위 지정함. 1 군 돼지는 HPE를 섭취하고, 2 군 돼지는 비-예방접종 대조 처리물을 섭취하였다. |
| 21 | 모든 돼지 채혈. |
| 54 | 모든 돼지 채혈. |
| 160-169 | 매일 관찰 및 공격 접종 2일전과 공격 접종 7일후 체온. |
| 161 | 모든 돼지 채혈. |
| 162 | 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) EL-6P 시리얼 #3으로 공격 접종된 돼지. |
| 169 | 시험 종결 |
결과와 고찰:
2 군에 속하는 13마리의 모든 돼지는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 감염에 의한 영향을 받아 체온이 106.5℉ 이상으로 상승하거나, 또는 악성 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)로 공격 접종이후 폐사하였다. 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)는 2 군에 속하는 13마리 중에서 9마리로부터 발견되었고, 13마리 돼지 중에서 6마리가 공격 접중이후 폐사하였다. 대조적으로, 1 군에 속하는 21마리 돼지 중에서 20마리는 건강한 상태를 유지하였고 예방접종이후 162일 시점에 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 악성 공격으로부터 보호되었다. 1 군 돼지 모두 공격 접종이후 폐사되지 않았다. 공격 접종이후 건강한 상태를 유지하지 못한 유일한 1 군 돼지로부터 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)는 발견되지 않았다. 표 2에서는 폐사율 결과와 분석을 제시하고, 표 3에서는 폐사율 결과를 제시한다.
| 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 영향을 받은 돼지 # | 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)로부터 보호된 돼지 # | 전체 돼지 # | |
| 1 군 | 1 | 20 | 21 |
| 2 군 | 13 | 0 | 13 |
| 카이-제곱(Chi-Square) | P-값 | |
| 수정 없음: | 23.28 | .0000014 |
| 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel): | 22.42 | .0000022 |
| Yates 수정됨: | 19.71 | .000009 |
| 공격 접종이후 폐사된 돼지 # | 공격 접종이후 생존한 돼지 # | 전체 돼지 # | |
| 1 군 | 0 | 21 | 21 |
| 2 군 | 6 | 7 | 13 |
| 카이-제곱(Chi-Square) | P-값 | |
| 수정 없음: | 11.77 | .0006 |
| 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel): | 11.42 | .0007 |
| Yates 수정됨: | 8.81 | .0029 |
예방접종이후 162일 시점에 악성 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)로 공격 접종된 접종대상은 대조와 비교하여 완전하게 보호되었다. 공격 접종이후, 예방접종되지 않은 대조의 100%에서 질병이 발병하였고, 46%는 폐사하였다. 대조적으로, HPE의 단일 투약은 공격 접종된 돼지의 95%를 보호하였고, 이런 백신을 섭취한 돼지는 공격 접종이후 전혀 폐사되지 않았다. 본 실시예의 이들 결과는 3주령 이상의 자돈(nursery pig)에서 단독(erysipelas)의 예방과 통제를 위한 단일 투약 섭생에서 HPE에 의한 적어도 162일 기간의 면역을 확증한다.
실시예 2
본 실시예에서는 예방접종이후 악성 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 단일 투약 백신의 면역의 지속 기간을 증명한다.
재료와 방법:
이전에 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 세균 백신이나 백신으로 예방접종된 적이 없는 총 36마리의 3 내지 4주령 돼지를 본 연구에 이용하였다. 전체 연구 기간동안, 이들 동물은 크기, 연령 및 다른 신체 특성에 맞게 충분한 사료를 공급하였다. 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다.
연구 1일에, 이들 돼지는 2가지 군으로 나누었다. 1 군은 1일에 어쥬번트 ISA 206(Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc., St. Joseph, MO)과 함께 2 ㎖의 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 세균 백신(“HPB”)이 근육내 1회 투약된 23마리의 돼지로 구성되었다. 각 투약에서 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 항원은 1.5 x 109 cfu/dose의 비율로 포함되었다. 2 군(대조군)은 어떤 처리도 받지 않은 13마리의 돼지로 구성되었다.
연구 132일에, 2 군에서 11마리 돼지 및 1 군에서 17마리 돼지는 건강하였고, 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 악성 균주를 이용한 공격 접종에 적합하였다. 공격 접종되지 않은 8마리 돼지(1 군에서 6마리 및 2 군에서 2마리)는 건강하지 않거나 예방접종과 무관한 원인으로 폐사하였다. 이후, 모든 돼지는 전체 건강 상태 및 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 임상적 징후를 7일간 관찰하였다. 시험동안 폐사된 모든 동물에서 부검을 수행하고, 필요한 경우 폐사 원인의 세균 확증을 위하여 조직을 채취하였다. 공격 접종이후 7일 시점에, 모든 동물은 안락사시키고, 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 전형적인 지속된 임상적 증상 및/또는 2일 연속으로 상승된 체온을 보이는 돼지는 부검하였다. 육안적 병변(gross lesion)은 평가하고 기록하며, 조직은 수거하고 박테리아 배양을 위하여 실험실로 보냈다.
상기 프로토콜의 요약은 표 4에서 확인할 수 있다.
| 일자 | 경과 |
| 1 | 돼지를 2가지 군으로 무작위 지정함. 1 군 돼지는 HPB를 섭취하고, 2 군 돼지는 비-예방접종 대조 처리물을 섭취하였다. |
| 130-139 | 매일 관찰 및 공격 접종 2일전과 공격 접종 7일후 체온. |
| 132 | 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)로 공격 접종된 돼지. |
| 139 | 시험 종결 |
결과와 고찰:
헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 감염의 임상적 징후는 대조군의 11마리 돼지 중에서 8마리에서 나타났는데, 이들의 부검에서 11마리 중에서 7마리는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 전형적인 사후 분석(post mortem) 병소를 보였다. 총 6마리의 대조 돼지가 공격 접종이후 폐사하였는데, 이들 중에서 5마리는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 전형적인 육안적 병소를 보였다. 2일 이상동안 종말 횡와(terminal recumbency)를 유발하는 심각한 임상적 징후가 2마리 이상의 돼지에서 발생하였다. 또한, 이들 돼지는 부검에서 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 전형적인 병소를 보였다. 8마리의 감염된 대조 돼지 중에서, 6마리는 세균 배양에서 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 양성이었다. 나머지 3마리 돼지는 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 기인한 질병 징후를 보이지 않았다.
대조적으로, 1 군에 속하는 17마리 돼지 중에서 16마리는 예방접종이후 132일 시점에 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 악성 공격으로부터 보호되었다. 1 군 돼지 중에서 1마리는 공격 접종이후 폐사하였다. 공격 접종이후 폐사된 유일한 1 군 돼지로부터 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)는 발견되지 않았다. 하지만, 질병의 발생과 일치하는 사후 분석 병소를 보였다. 표 5에서는 폐사율 결과와 분석을 제시하고, 표 6에서는 폐사율 결과를 제시한다.
| 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 영향을 받은 돼지 # | 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)로부터 보호된 돼지 # | 전체 돼지 # | |
| 1 군 | 1 | 16 | 17 |
| 2 군 | 8 | 3 | 11 |
| 카이-제곱(Chi-Square) | P-값 | |
| 수정 없음: | 13.68 | .0002 |
| 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel): | 13.19 | .0003 |
| Yates 수정됨: | 6.04 | .0139 |
| 공격 접종이후 폐사된 돼지 # | 공격 접종이후 생존한 돼지 # | 전체 돼지 # | |
| 1 군 | 1 | 16 | 17 |
| 2 군 | 6 | 5 | 11 |
| 카이-제곱(Chi-Square) | P-값 | |
| 수정 없음: | 8.43 | .0037 |
| 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel): | 8.13 | .0043 |
| Yates 수정됨: | 6.04 | .0139 |
예방접종이후 132일 시점에 악성 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)로 공격 접종된 접종대상은 대조와 비교하여 완전하게 보호되었다. 공격 접종이후, 예방접종되지 않은 대조의 73%에서 질병이 발병하였고, 55%는 폐사하였다. 대조적으로, HPB의 단일 투약은 공격 접종된 돼지의 94%를 보호하였다. 또한, 이들 접종대상은 대조에 비하여 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 기인한 폐사율이 통계학적으로 유의하게 낮았다. 본 실시예의 이들 결과는 3주령 이상의 자돈(nursery pig)에 대한 단일 투약 섭생에서 HPB에 의한 적어도 132일 기간의 면역을 확증한다.
실시예 3
본 실시예에서는 본 발명에 다른 백신을 제조하는 선호되는 방법을 기술한다.
재료와 방법:
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)-헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 세균 백신의 조성물은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 SE-9와 Z-1517 균주를 함유한다. 이들 균주는 각각 수탁 번호 PTA-6261과 PTS-6262로 ATCC에 기탁되었다. 각 접종 물질은 특징적인 성장 패턴, 그람 염색 반응(Gram's stain reaction), 생화학 검사로 확인한다. 이들 접종 물질의 독력은 생쥐를 폐사시키는 능력 및/또는 취약성 돼지에서 임상적 징후를 유발하는 능력으로 결정한다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)에 대한 성장 배지의 조성은 표 7에 제시한다. 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)에 대한 성장 배지의 조성은 8에 제시한다.
| 성분 | 양 | |
| VPI 염 용액 | ||
| 무수성 염화칼슘 | 0.2g | |
| 무수성 황산마그네슘 | 0.2g | |
| 제일인산칼륨 | 1.0g | |
| 중탄산나트륨 | 10.0g | |
| 염화나트륨 | 2.0g | |
| 역삼투수(RO Water) q.s | 1000.0 ㎖ | |
| 25% 덱스트로스 Solution | ||
| 덱스트로스 | 250.g | |
| 역삼투수 q.s | 1000.0 ㎖ | |
| 생산 균주 및 생산 배양 배지 | ||
| Beef Paste | 2.0g | |
| 프로테이조-펩톤(Proteose Peptone) 3 | 20.0g | |
| 인산나트륨 철수화물 | 8.0g | |
| 박토 효모(Bacto Yeast) | 40.0g | |
| 덱스트로스 | 8.167g | |
| Tween 80 | 1.36 ㎖ | |
| 역삼투수 q.s | 1000.0 ㎖ |
(주의: 생산 균주와 생산 배양 배지를 준비하기 위하여, pH는 10N Na0N 또는 5N HCl을 첨가하여 8.6으로 조정하고, 또한 가열 멸균시킨다).
| 성분 | 양 | |
| 배지를 위한 5% NAD 저장 용액 | ||
| B-니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 | 5.0g | |
| L-시스테인 | 1.0g | |
| 역삼투수 q.s | 100.O ㎖ | |
| 2M Tris 용액 | ||
| TRIS(하이드록시메틸) 아미노 메탄 | 121.14.g | |
| 역삼투수 q.s | 500.0 ㎖ | |
| 생산 균주 배양 배지 | ||
| TSB(Tryptic Soy Broth) | 5.7g | |
| 3.6% SAG 730 거품억제 용액 | 1.8 ㎖ | |
| 역삼투수 | 842.2 ㎖ | |
| 가열하고, 멸균시키고, 무균 상태로 첨가한다: | ||
| 비-필수 아미노산을 함유하는 무균 1OX 최소 필수 배지 | 95.0 ㎖ | |
| 15% 무균 효모 추출액 용액 | 9.6 ㎖ | |
| 5% NAD 저장 용액 | 9.6 ㎖ | |
| 인증된 송아지 혈청 | 38.0 ㎖ | |
| 2M Tris 용액 | 2.2 ㎖ |
(주의: 5% NAD 저장 용액은 0.2 마이크론 필터를 통하여 필터 멸균하고 냉동 보관한다. 2M Tris 용액은 가열 멸균하고 서늘하게 보관한다).
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)와 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 접종 배양액의 균주는 500 내지 2O,000 ㎖ 용기에서 성장시킨다. 이들의 생산 배양액은 20-1000 ℓ 용기에서 성장시킨다. 양 균주의 종균(master seed)과 작업 균주는 <-60℃에서 냉동 보관한다.
접종을 위한 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 현탁액을 준비하기 위하여, 종균은 액체 상(liquid phase)으로 환원시키고, 1 내지 2 ㎖를 작업 균주 배양 배지에 접종한다. 이후, 배양액은 6 내지 24시간동안 34 - 38℃에서 정적으로 성장시킨다. 그 다음, 배양액은 5% 양 혈청 아가에서 콜로니 양상, 세포 형태, 그람 염색으로 순도를 검사한다. 동등 부피의 안정제를 첨가하고 보관을 위한 크료튜브(cryotube)에 분배한다.
접종을 위한 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 현탁액을 준비하기 위하여, 종균은 액체 상(liquid phase)으로 환원시키고, 작업 균주 배양 배지에 접종한다. 이후, 배양액은 12 내지 18시간동안 34 - 38℃에서 교반한다. 그 다음, 배양액은 5% 양 혈청 아가에서 콜로니 양상, 세포 형태, 그람 염색으로 순도를 검사한다. 동등 부피의 안정제를 첨가하고 보관을 위한 크료튜브(cryotube)에 분배한다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)를 접종하기 위하여, 1-12 ㎖의 작업 균주는 500 내지 18,000 ㎖ 배지를 보유하는 유리 용기에 접종하여 생산 균주를 준비한다. 최대 5%(v/v) 생산 균주는 20 내지 1000 ℓ 용기에서 15 내지 750 ℓ의 배지에 접종하여 생산 배양액을 준비한다. 생산 배양액은 5% 양 혈청 아가에서 스트리킹(streaking)하고 24-48시간동안 34 - 38℃에서 배양하고 콜로니 양상을 관찰함으로써 순도를 검사한다.
헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)를 접종하기 위하여, 1-10 ㎖의 작업 균주는 500 내지 18,000 ㎖ 배지를 보유하는 유리 용기에 접종하여 생산 균주를 준비한다. 최대 7%(v/v) 생산 균주는 20 내지 1000 ℓ 용기에서 14 내지 750 ℓ의 배지에 접종하여 생산 배양액을 준비한다. 생산 배양액은 NAD 스트리크(streak)로 보충된 5% 양 혈청 아가에서 스트리킹(streaking)하고 18-24시간동안 34 - 38℃에서 배양하고 콜로니 양상을 관찰함으로써 순도를 검사한다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 배양을 위하여, 균주 배양액은 6 내지 24시간동안 34 - 38℃에서 호기성 배양한다. 생산 배양액은 선택적으로 교반하면서 6 내지 12시간동안 34 - 38℃에서 호기성 배양한다. 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 배양을 위하여, 균주 배양액과 생산 배양액은 교반하고 압축 공기를 선택적으로 살포하면서 6 내지 18시간동안 34 - 38℃에서 배양한다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 성장 기간동안, pH는 2M Tris로 조절하고, 배양액은 배양 기간동안 비정상적 성장의 증거 또는 오염의 징후를 현미경 관찰한다. 배지는 접종에 앞서 혼탁하다. 성장이 증가함에 따라, 가라앉음(settling)이 관찰된다. 샘플을 채취하여 투과율 %를 결정한다. 순도는 5% 양 혈청 아가에서 콜로니 양상 및/또는 그람 염색으로 결정한다. 충분한 혼탁도의 현미경적 관찰은 배양액이 수거할 수 있는 수준에 도달하였음을 지시한다. 이는 생산 배양액의 접종이후 6-12시간에 나타난다.
헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 경우, 배양액은 배양 기간동안 비정상적 성장의 증거 또는 오염의 징후를 현미경 관찰한다. 샘플을 채취하여 직접 계수(direct count)를 결정한다. 순도는 NAD 스트리크로 보충된 5% 양 혈청 아가에서 콜로니 양상 및/또는 그람 염색으로 결정한다. 충분한 혼탁도의 현미경적 관찰 및 pH 감소(<7.0)는 배양액이 수거할 수 있는 수준에 도달하였음을 지시한다. 이는 생산 배양액의 접종이후 6-12시간에 나타난다.
양 균주에서, 각 생산 배양액은 순도와 투과율 %를 검사하기 위한 샘플을 채취하고, 각 생산 배양액 용기는 불활화를 준비한다. 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)의 경우, 생산 배양액은 상기한 바와 같은 전형적인 성장을 보이고, 620nm에서 ≤40%의 투과율 %를 보유하며, 오염의 증거가 없어야 한다. 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)의 경우, 생산 배양액은 ≥5 x 107 생물체/㎖의 현미경적 계수를 보유하고, 오염의 증거가 없어야 한다.
양 균주는 생산 배양액에 최대 0.5 %(v/v)까지 포르말린을 첨가하여 불활화시킨다. 불활화는 선택적으로 교반하면서 12 - 72시간동안 20-38℃에서 수행한다. 이후, 불활화된 산물은 2 내지 7℃에서 보관한다. 불활화는 표준 기술로 확증한다.
어쥬번트 ISA 206을 30-65%(w/v)로 첨가한다. 불활화된 배양액은 ISA 206을 이용한 균질화로 유화시킨다. 아황산수소나트륨(Sodium bisulfite) 용액 35%를 분획물 또는 산물에 첨가하여 유리 포름알데히드를 중화시킬 수도 있다. 포름알데히드 용액은 완결된 산물에서 0.2% 농도를 초과하지 않는 범위에서 분획물 또는 산물에 첨가될 수 있다.
생성된 산물은 100,000 분자량 컷오프를 보유하는 중공 섬유 여과를 이용한 무균 밀폐 루프 장치에서 농축하거나, 또는 가라앉은 배양액을 무균 방식으로 경사 분리함으로써 최대 2 x 1010 생물체/㎖ 농도로 농축할 수 있다.
에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae)는 투과율 %와 농도로 표준화시킨다. 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis)는 생물체의 직접 계수로 표준화시킨다.
실시예 4
본 실시예에서는 상이한 백신 성분의 본 발명에 따른 선호되는 백신으로의 조합을 기술한다.
재료와 방법:
본 발명에 따른 백신은 90,000 ㎖ 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 배양액(이는 40% 투과율에서 90,000 ㎖의 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 배양액을 나타낸다), 56,250 ㎖ 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 배양액(이는 56,250 ㎖의 4 x 109 생물체/㎖ 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 배양액을 나타낸다), 2,250 ㎖ 무균 역삼투수, 150,000 ㎖ ISA 206, 1,500 ㎖ 무균 35% 중황산나트륨(sodium bisulfate) 용액을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 무균 35% 중황산나트륨 용액은 필요에 따라, 포름알데히드 수준을 0.2% 포름알데히드 용액으로 중화시키는 데에도 사용된다. 생성된 혼합물의 pH는 필요에 따라, 10N 수산화나트륨 또는 5N 염산을 첨가하여 6.2 - 7.2로 조정한다.
이런 혼합물은 각각 2 ㎖ 용량에서, 40% 투과율에서 수거 배양액의 0.3 - 0.9 ㎖에 상당하는 농도의 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(E. rhusiopathiae) 및 적어도 1.5 x 109 헤모필루스 파라수이스(H. Parasuis) 생물체를 제공한다.
Claims (51)
- 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 세포-기초된 항원;헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)로부터 유래된 세포-기초된 항원;어쥬번트를 함유하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물에서 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염에 취약한 동물에 투여되는 경우에 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)로부터 유래된 항원은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 감염에 취약한 동물에 투여되는 경우에 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 감염의 임상적 징후 가 발생하는 위험을 감소시키는 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 적어도 1.5 x 107 cfu/dose를 보유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 어쥬번트는 광유 기부(mineral oil base)를 보유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis), 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 이들의 조합에서 선택되는 병원균으로부터 감염에 대한 면역 반응을 유도하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 단일 투약이후 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 백신에 있어서, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원 및 어쥬번 트를 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 9항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 9항에 있어서, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 10항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)로부터 유래된 항원은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 10항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 10항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 적어도 1.5 x 107 cfu/dose를 보유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 9항에 있어서, 어쥬번트는 광유 기부를 보유하는 것을 특징으로 하는 백 신.
- 제 9항에 있어서, 투여이후 적어도 4개월동안 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 10항에 있어서, 투여이후 적어도 4개월동안 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 10항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis), 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 이들의 조합에서 선택되는 병원균으로부터 감염에 대한 면역 반응을 유도하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 백신.
- 동물에서 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis), 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 이들의 조합에서 선택되는 병원균에 의한 감염에 기인한 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 방법에 있어서,헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염에 취약한 동물에 조성물을 투여하 고, 상기 조성물은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 세포-기초된 항원; 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)로부터 유래된 세포-기초된 항원; 어쥬번트를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 투여 단계는 근육내 주입으로 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 적어도 1.5 x 107 cfu/dose을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 어쥬번트는 광유 기부를 보유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 동물에서 적어도 132일동안 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염의 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 투여 단계는 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)와 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염으로부터 임상적 징후가 발생하는 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)의 악성 균주로 동물을 공격 접종하고, 상기 동물에서 임상적 징후의 발생을 모니터함으로써 동물에서 위험 감소를 확인하는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염에 대한 면역 반응을 유도하는 방법에 있어서,헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염에 취약한 동물에 조성물을 투여하 고, 상기 조성물은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 세포-기초된 항원; 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)로부터 유래된 세포-기초된 항원; 어쥬번트를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 투여 단계는 근육내 주입으로 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 최대 5 ㎖인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원의 효과량은 적어도 1.5 x 107 cfu/dose을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 어쥬번트는 광유 기부를 보유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염에 대한 동물의 면역 반응이 적어도 4개월동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 투여 단계는 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)와 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 감염에 대한 면역 반응을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 동물을 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)의 악성 균주로 공격 접종하고, 면역 반응을 검사함으로써 동물의 면역 반응을 확인하는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 조성물을 제조하는 방법에 있어서,헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)로부터 유래된 세포-기초된 항원, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 세포-기초된 항원, 어쥬번트를 혼합함으로써 혼합물을 제조하고,상기 혼합물을 유화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)와 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 항원의 공급원을 불활화시키는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 항원은 균주 Z-1517로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원은 균주 SE-9로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 상기 조성물을 표준화시켜 공지된 효과량의 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis)와 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 항원을 제공하는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 세포-기초된 항원은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 전체 세포인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 42항에 있어서, 전체 세포는 불활화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9항에 있어서, 세포-기초된 항원은 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 전체 세포인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 44항에 있어서, 전체 세포는 불활화되는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 19항에 있어서, 세포-기초된 항원은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 전체 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46항에 있어서, 전체 세포는 불활화되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 세포-기초된 항원은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 전체 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48항에 있어서, 전체 세포는 불활화되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37항에 있어서, 세포-기초된 항원은 헤모필루스 파라수이스(Haemophilus Parasuis) 또는 에리시펠로트릭스 루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae)로부터 유래된 전체 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 50항에 있어서, 전체 세포는 불활화되는 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (4)
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