KR20060100430A - α-(3-아릴티오)-아세토페논의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060100430A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 α-(3-아릴티오)-아세토페논의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 치환기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6-알킬, SiR3 3 (치환기 R3은 C1-C6-알킬 라디칼을 나타냄), 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼이다. 본 발명은 화학식 II (여기서 치환기 X는 Cl 또는 Br을 나타냄)의 아세토페논이 화학식 III (여기서 M은 알칼리 금속을 나타냄)의 티올레이트와 메탄올 중에서 반응하는 것을 특징으로 한다.
<화학식 I>
Figure 112006034955613-PCT00008
<화학식 II>
Figure 112006034955613-PCT00009
<화학식 III>
Figure 112006034955613-PCT00010
α-(3-아릴티오)-아세토페논, 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에타 논, 티올레이트, 메탄올.

Description

α-(3-아릴티오)-아세토페논의 제조 방법 {METHOD FOR THE PRODUCTION OF α-(3-ARYLTHIO)-ACETOPHENONES}
본 발명은 화학식 I의 α-(3-아릴티오)-아세토페논의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006034955613-PCT00001
상기 식에서, 치환기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, SiR3 3 (여기서 R3은 C1-C6-알킬 라디칼임), 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼이다.
화학식 I의 화합물은 제약 활성 물질의 합성에 있어서 가치있는 중간체이고, 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에타논 (R1, R2 = 메틸)은 활성 항-골다공증 성분인 랄록시펜 (Raloxifen)의 제조를 위한 기초 단위이다.
화학식 I의 아세토페논을 제조하는 다양한 방법이 공지되어 있다. 출발 화합물은 대부분의 경우 화학식 II의 아세토페논이다.
Figure 112006034955613-PCT00002
상기 식에서, 치환기 X는 염소 또는 브롬이고, 치환기 R1은 상기 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 하기 조건에서 티올과 반응한다:
- 에틸 아세테이트 및 수산화칼륨 용액으로 구성된 이상성 (biphasic) 시스템 중에서 (WO 02/42261)
- 에탄올/물/에틸 아세테이트 혼합물과 수산화칼륨 중에서 (문헌 [Tetrahedron Letters 40 (1999) 2909])
- 에탄올과 수산화칼륨 용액 중에서 (US 4,133,814)
- 에탄올/물 혼합물과 수산화칼륨 용액 중에서 (US 4,418,068)
특히 수요가 많은 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에타논의 이들 방법에 의한 최대 수율은 86％이다.
본 발명의 목적은 가치있는 생성물의 수율을 더욱 높게 해줄 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이 목적이 메탄올 중에서 화학식 II의 아세토페논을 화학식 III의 티올레이트와 반응시킴으로써 달성될 수 있음을 밝혔다.
<화학식 II>
Figure 112006034955613-PCT00003
상기 식에서, 치환기 X는 Cl 또는 Br이고, 치환기 R1은 C1-C6-알킬, SiR3 3 (여기서 치환기 R3은 C1-C6-알킬 라디칼임), 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼이고,
Figure 112006034955613-PCT00004
상기 식에서, M은 알칼리 금속이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에타논을 제조할 수 있게 한다.
하나의 출발 화합물은 화학식 II의 클로로- 또는 브로모아세토페논이고, 여기서 치환기 R1은 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 이소-부틸, 페닐 또는 벤질 (이 경우, 페닐 또는 벤질 라디칼은 반응 조건 하에서 불활성인 치환기, 예를 들어 할로겐 또는 옥시알킬을 가질 수 있음)이거나, 또는 치환기 R1은 트리(C1-C6)알킬실릴기, 바람직하게는 트리메틸실릴이다. R1은 바람직하게 는 단쇄 알킬 라디칼, 특히 메틸이다. 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 아세토페논을 술푸릴 클로라이드와 반응시키거나 (US 5,710,341), 또는 브롬과 반응시킴으로써 (문헌 [Chem. Ber. 1953, 86, 1556]) 수득할 수 있다.
화학식 II의 아세토페논은 화학식 III의 티올레이트와 반응하는데, 여기서 치환기 R2는 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸, 페닐 또는 벤질 (이 경우, 페닐 또는 벤질 라디칼은 반응 조건 하에서 불활성인 치환기, 예를 들어 할로겐 또는 옥시알킬을 가질 수 있음)이거나, 또는 치환기 R2는 트리(C1-C6)알킬실릴기, 바람직하게는 트리메틸실릴이다. R2는 바람직하게는 단쇄 알킬 라디칼, 특히 메틸이다.
티올레이트 양이온 M은 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다. 티올레이트는 상응하는 티올을 탈양자화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 목적을 위해, 티올을 탈양자화시키기에 충분한 염기 강도를 갖는 염기와 티올을 반응시킨다. 동일 반응계에서 티올레이트를 제조하고, 후속적으로 화학식 I의 아세토페논으로 전환시키는 것이 바람직하기는 하지만, 티올을 염기와 반응시키는 것은 티올레이트의 단리를 수반하는 개별 반응으로 수행될 수도 있다. 티올레이트의 동일 반응계 제조에 바람직한 염기로는 수산화 알칼리 금속, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 수소화물, 예컨대 수소화리튬 및 수소화나트륨; 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드; 및 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 칼륨 메 톡시드가 있다. 나트륨 메톡시드가 특히 바람직하다.
화학식 II의 클로로- 또는 브로모아세토페논과 화학식 III의 티올레이트와의 반응은 메탄올 중에서 진행된다. 메탄올은 소량의 추가 극성 용매, 예컨대 물을 또한 함유할 수 있지만, 그 양은 5 중량％를 초과하지 않는 것이 바람직하다.
출발 화합물의 몰비는 일반적으로, 화학식 II의 클로로- 또는 브로모아세토페논 1 mol 당 화학식 III의 티올레이트 0.8 내지 2.0 mol이고, 1 mol 당 0.90 내지 1.05 mol이 바람직하다.
상기 반응은 예를 들어, 교반 탱크에서 수행될 수 있다. 최초에 메탄올 중에 화학식 II의 클로로- 또는 브로모아세토페논을 충전시키는 것이 바람직하다.
메탄올의 양은 일반적으로, 사용된 화학식 II의 아세토페논 100 g을 기준으로 100 내지 1000 g, 바람직하게는 150 내지 200 g이다. 이 목적을 위해, 사용된 티올레이트 100 g에 대해 메탄올을 100 내지 1000 g, 바람직하게는 150 내지 200 g 사용하여 메탄올 중에 화학식 III의 티올레이트를 계량하여 첨가하는 것이 바람직하다.
반응은 대기압, 및 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 종료는 예를 들어, 기체 크로마토그래피로 검출될 수 있다.
수요가 많은 화학식 I의 가치있는 생성물은 메탄올 중에 드물게만 용해되기 때문에, 상기 반응에서 고체로서 수득된다. 이들은 여과에 의한 간단한 방식으로 단리할 수 있다. 반응에서 생성되어 침전되는 염화 또는 브롬화 알칼리 금속은 물로 세척하여 용이하게 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있게 하고, 추가로 공정 기술의 관점에서 간단한 방식으로 수행될 수 있다.
실시예 1
1-(4- 메톡시페닐 )-2-[(3- 메톡시페닐 ) 티오 ] 에타논의 제조
3-메톡시티오페놀 216 g (1.54 mol)을 최초에 2 l 교반 장치에 들어있는 메탄올 253 g (320 ml)에 충전시켰다. 최대 온도 35℃에서, 30％의 메탄올성 나트륨 메톡시드 용액 275 g (1.51 mol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물에 메탄올 127 g (160 ml)을 추가로 첨가하였다. 상기 3-메톡시티오페놀레이트 용액을 최대 온도 35℃에서 5 l 교반 플라스크에 들어있는 메탄올 494 g (624 mol) 중의 클로로메톡시아세토페논 285 g (1.54 mol)에 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과로 제거하고, 물 1.5 l로 세척하여 염을 제거한 후, 메탄올 928 ml로 세척하였다. 무색 생성물을 감압 하에 30℃에서 건조시켰다.
수율: 424 g (1.47 mol): 97.4％, 순도 99.3％ (GC 면적％)

Claims (4)

  1. 메탄올 중에서, 화학식 II의 아세토페논을 화학식 III의 티올레이트와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 α-(3-아릴티오)-아세토페논의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006034955613-PCT00005
    <화학식 II>
    Figure 112006034955613-PCT00006
    <화학식 III>
    Figure 112006034955613-PCT00007
    상기 식에서,
    치환기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, SiR3 3 (여기서 치환기 R3은 C1-C6-알킬 라디칼임), 또는 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 라디칼이고,
    치환기 X는 Cl 또는 Br이고,
    M은 알칼리 금속이다.
  2. 제1항에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-2-[(3-메톡시페닐)티오]에타논이 제조되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, M이 나트륨인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 티올레이트가 적합한 티올과 나트륨 메톡시드를 반응시킴으로써 제조된 것인 방법.
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