KR20060070212A

KR20060070212A - 타크롤리무스를 가용화하기 위한 고분자 미셀 조성물

Info

Publication number: KR20060070212A
Application number: KR1020040108873A
Authority: KR
Inventors: 윤혜정; 서민효; 김재홍
Original assignee: 주식회사 삼양사
Priority date: 2004-12-20
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2006-06-23
Also published as: KR101118199B1

Abstract

본 발명은 타크롤리무스를 가용화하기 위한 고분자 미셀 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 난용성 약물인 타크롤리무스(tacrolimus)에 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 또는 이의 혼합물을 사용하여 수용액에 안정된 고분자 미셀을 형성함으로써 타크롤리무스를 가용화할 수 있는 고분자 미셀 조성물에 관한 것이다.

타크롤리무스, 양친성 블록 공중합체, 폴리락트산 유도체, 미셀, 가용화

Description

타크롤리무스를 가용화하기 위한 고분자 미셀 조성물{Polymeric micelle composition for solubilizing tacrolimus}

본 발명은 난용성 약물인 타크롤리무스를 가용화하기 위한 고분자 미셀 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 난용성 약물인 타크롤리무스(tacrolimus)에 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 또는 이의 혼합물을 사용하여 수용액에 안정된 고분자 미셀을 형성함으로써 타크롤리무스를 가용화할 수 있는 고분자 미셀 조성물에 관한 것이다.

타크롤리무스(tacrolimus)는 FK506으로 알려져 있는 약물로서 분자량이 882.05인 마크로라이드 락톤화합물로 면역억제 활성을 갖고 있어서, 장기이식환자의 이식거부 억제제(Prograf®) 및 아토피성 습진 치료제(Protopic®)로 상품화되었다. 그러나, 타크롤리무스는 물에 대한 용해도가 1 ∼ 2 ㎍/ml로 매우 낮아 경구 투여시 흡수률이 매우 낮고, 개체간 변화가 매우 심한 단점이 있다.

기존 상품화된 제제인 경구용 Prograf®은 타크롤리무스를 함유하는 캡슐로 서, 락토스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨염, 스테아릭산 마그네슘염 등의 부형제가 포함되어 있다. Prograf® 캅셀을 신장 이식 환자에게 투여했을 때 생체 이용율(absolute bioavailability)은 약 17 ± 10% 정도이다. 이와 같은 비교적 낮은 생체 이용율은 타크롤리무스의 물에 대한 낮은 용해도에서 기인한다.

이와 같은 문제점으로 인하여 타크롤리무스를 경구 제제화하기 위한 여러 시도가 있었다. 특히, 고-고형체 복합물에 관한 여러 연구가 있었다. 특히, Yamashita 등은 HPMC를 이용한 타크롤리무스 고-고형체 복합물에서 유기용매로 디클로로메탄을 사용하지 않는 방법에 관한 신규 타크롤리무스 제형의 제조방법 및 그에 관한 결과를 공지하였다[International Journal of Pharmacetics 267 (2003) 79-91]. 상기 고-고형체 복합물은 경구용으로 사용할 수 있으나, 주사용으로 사용할 수 없다.

대한민국 특허 제177158호에서는 타크롤리무스 함유 용액제제 조성물에 관하여 공지하고 있는데, 그 조성물은 타크롤리무스, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유를 포함하는 약학적으로 허용되는 계면활성제 및 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 비수용매를 함유하는 면역억제용 용액제제를 공지하고 있다.

한편, 정맥 주사용 Prograf®은 계면활성제로 HCO-60(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil) 200 mg을 포함하는 무수(dehydrated) 에탄올 80.0%(v/v) 1 ml에 타크롤리무스 5 mg이 녹아있는 제제로, 이를 0.9 % 염화나트륨 수용액 또는 5% 덱스트로스 수용액에 희석하여 약 0.2 mg/ml농도로 주사하고 있다. 폴리옥실 피마자유류의 계면활성제는 인체 투여 시 과민 반응 등의 부작용의 단점이 있으며, 사용 시 반드시 희석하여 4 ~ 24 시간에 걸쳐 점적 주사하여야 하며, 주입 세트(infusion set)로 사용되는 PVC관에서 DEHP 등의 가소제가 용출될 수 있는 단점이 있다. 또한, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 비수용매는 주사시 용혈현상, 국소 자극의 부작용을 일으키므로 주의하여 다루어야 한다.

타크롤리무스 연고제(Protopic®)는 미네랄 오일, 파라핀, 프로필렌 카보네이트, 백색 페트로라튬과 백색 왁스로 구성된 기제에 타크롤리무스가 0.03% 또는 0.1% 함유된 제제가 개발되어 있다.

따라서, 타크롤리무스의 용해도를 증가시키면서 인체에 대한 부작용이 적으며, 인체 적용이 용이한 타크롤리무수를 함유하는 제형의 개발이 필요한 실정이다.

한편, 본 출원인은 난용성 물질의 가용화하기 위하여 카르복시산 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체를 사용한 난용성 약물 전달체와, 양친성 블록 공중합체와 카르복시산 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체를 함유한 수용액에서 안정한 미셀 형성 고분자 조성물을 특허 출원한 바 있다[국내 특허 출원 제2002-63955호, 제2002-75787호]. 그러나, 상기 난용성 물질로 타크롤리무스와 같은 물에 대한 용해도가 1 ∼ 2 ㎍/ml로 매우 낮은 난용성 물질에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.

이에, 본 발명자들은 타크롤리무스를 가용화시키기 위하여 연구한 결과, 난용성 약물인 타크롤리무스(tacrolimus)에 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 또는 이의 혼합물을 사용하여 용해도가 0.2 mg/ml 이상으로 향상된 최적의 가용화 조성을 확립함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 면역억제제인 타크롤리무스(tacrolimus) 0.1 ∼ 10.0 중량%와, 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체 또는 이의 혼합물 90 ∼ 99.9 중량%로 함유되어 이루어진 고분자 미셀 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 면역억제제인 타크롤리무스(tacrolimus) 0.1 ∼ 10.0 중량%와, 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체 또는 이의 혼합물 90 ∼ 99.9 중량%로 함유되어 이루어진 고분자 미셀 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 난용성 약물인 타크롤리무스(tacrolimus)에 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수용액에서 안정된 고분자 미셀을 형성함으로써 타크롤리무스를 가용화할 수 있는 고분자 미셀 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물 각각의 조성성분을 상세히 설명하면 다 음과 같다.

본 발명의 유효약물인 타크롤리무스는 물에 대한 용해도가 1 ∼ 2 ㎍/ml로 매우 낮은 난용성 물질로서, 주로 T세포의 활성화 초기 단계에 작용하여 면역반응에 중요한 역할을 하는 사이토카인 유전자의 발현을 저해함으로써, 면역 억제를 효과적으로 하는 약물이다. 본 발명의 고분자 미셀 조성물로 사용하기 위한 타크롤리무스의 바람직한 함량은 0.1 ∼ 10 중량%이며, 이때 타크롤리무스가 0.1 중량% 미만일 경우 원하는 약효를 얻을 수 없으며, 10 중량% 초과하는 경우 약물의 용해도가 점차 감소되어 재건(reconstitution)한 액이 오랜 시간 안정하게 유지될 수 없다.

본 발명의 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형 이중 블록 공중합체이며, 수용액에서 소수성 블록이 코어(core)를 이루고 친수성 블록이 쉘(shell)을 형성하는 형태의 고분자 미셀을 형성한다.

친수성 블록(A)은 물에 녹는 고분자로서, 구체적으로 폴리알킬렌글리콜(polyalkyleneglycol) 또는 그의 유도체, 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone) 또는 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide) 등이며, 바람직하게는 모노메톡시폴리알킬렌글리콜(monomethoxypolyalkyleneglycol), 모노아세톡시폴리에틸렌글리콜(monoacetoxypolyethyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리에틸렌-co-플로필렌글리콜(polyethylene-co-propyleneglycol) 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone)으로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있다. 친수성 블록의 수평균 분자량은 1000 ∼ 10,000 달톤 이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 1,000 ∼ 5,000 달톤이다.

소수성 블록(B)은 물에 녹지 않으며, 생체적합성이 우수하고, 생분해성인 고분자로서, 구체적으로 폴리에스테르(polyester), 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리아미노산(polyamino acid), 폴리오르소에스테르(polyorthoester) 또는 폴리포스파진(polyphosphazine) 등이며, 바람직하게는 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리다이옥산-2-온(polydioxane-2-one), 폴리락틱-co-글리콜라이드(polylactic-co-glycolide), 폴리락틱-co-다이옥산-2-온(polylactic-co-dioxane-2-one), 폴리락틱-co-카프로락톤(polylactic-co-caprolactone) 및 폴리글리콜릭-co-카프로락톤(polyglycolic-co-caprolactone)으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 소수성 블록(B)의 히드록시 말단은 지방산기, 벤조에이트 등으로 치환될 수 있으며, 상기 지방산기는 부틸산기, 프로피온산기, 아세트산기, 스테아린산기, 팔미트산기 등 일 수 있다. 상기 소수성 블록(B)은 수평균 분자량이 500 ∼5,000 달톤인 것이 바람직하다.

상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록과 소수성 블록의 조성비는 2 ∼ 8 : 8 ∼ 2(W/W)이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 4 ∼ 7 : 6 ∼ 3(W/W)이다. 상기 비율은 양친성 블록 공중합체의 물에 대한 용해도를 충분히 만족시킬 뿐만 아니라 코어의 소수성을 충분히 확보하여 약물이 잘 봉입될 수 있도록 한다.

또한, 상기 양친성 블록 공중합체 대신 카르복시 말단기를 포함하는 폴리락트산 유도체를 사용하거나 양친성 블록 공중합체 및 카르복시 말단기를 포함하는 폴리락트산 유도체의 혼합물을 사용할 수 있다.

카르복시산 말단기를 포함하는 폴리락트산 유도체는 한쪽 말단이 하나 이상의 카르복시산기 또는 카르복시산 알칼리금속염을 포함하며, 다른 말단기는 히드록시(hydroxy), 아세톡시(acetoxy), 벤조일옥시(benzoyloxy), 데카노일옥시(decanoyloxy), 팔미토일옥시(palmitoyloxy) 및 알콕시(alkoxy)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나로 이루어진다. 상기 폴리락트산 유도체는 D,L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것이 바람직하다. 상기 카르복시산기 또는 카르복시산 알칼리금속염은 pH 4 이상의 수용액에서 친수성기로 작용하여 수용액에서 고분자 미셀을 형성하도록 한다. 상기 카르복시산 알칼리금속염은 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 1가 금속이온인 금속 이온염 형태이다. 상기 폴리락트산 유도체의 수평균 분자량은 500 ∼ 2,500 달톤이 바람직하다. 폴리락트산 유도체의 분자량은 제조시 반응온도, 시간 등을 적절히 조절하여 이룰 수 있다.

본 발명에서 상기 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 포함하는 폴리락트산 유도체 또는 이의 혼합물의 바람직한 함량은 90 ∼ 99.9 중량%이다. 양친성 블록 공중합체 및 상기 폴리락트산 유도체의 혼합물의 경우, 타크롤리무스가 양 고분자에 모두 용해 가능하므로 양 고분자는 어떤 조성비로 존재하여도 무관하다.

본 조성물에 있어서 타크롤리무스는 상기 고분자의 소수성 블록 부분과 물리 적으로 회합되어 수용액에서 상기 고분자가 형성하는 미셀의 소수성 코아에 위치하며, 상기 타크롤리무스 함유 고분자 미셀의 입자크기는 10 ∼ 200 nm 범위이다.

본 발명의 조성물로 타크롤리무스는 물에 0.2 ∼ 10 mg/ml 농도까지 용해가능하며, 수용액에서의 안정성 등을 고려할 때 최대 5 mg/ml까지 용해시키는 것이 바람직하다.

타크롤리무스를 가용화하기 위한 고분자 미셀 조성물은 얻는 방법은 다음과 같다.

타크롤리무스와 본 발명의 고분자를 끓는점이 낮은 유기 용매, 즉 디클로메탄, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴 등에 녹인 후 진공 증발기로 유기용매를 날려 보내고 균일한 혼합물을 얻은 후 증류수를 가하여 타크롤리무스가 함유된 고분자 미셀이 생성시킨다. 상기 용액에 다당류, 만니톨, 솔비톨, 락토스, 트레할로스, 수크로스 등의 부형제를 첨가하여 동결건조, 분무건조 등의 방법으로 건조하여 타크롤리무스가 함유된 고체상의 고분자 미셀 조성물을 얻을 수 있다.

고체상의 고분자 미셀 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 용액제 등의 경구 투여제로 제제화하거나, 주사용수, 생리식염수, 또는 5% 덱스트로스 용액으로 재건하여 주사할 수 있다. 정맥 주사의 경우 용혈현상이 없으며, 짧은 시간 내에 주사할 수 있어 과민반응 등의 부작용이 없다. 또한, 수용액, 젤, 연고 형태로 피부나 눈에 적용할 수 있다.

타크롤리무스의 유효용량은 환자의 나이, 질환 정도 등에 따라 다양하나 일반적으로 하루에 0.001 ∼ 100 mg, 바람직하게는 0.01 ∼ 50 mg, 더욱 바람직하게 는 0.1 ∼ 20 mg 용량으로 투여될 수 있다.

이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: D,L-폴리락트산(PLA-COOH) 합성

D,L-락트산 100 g을 250 ㎖의 삼구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 교반기를 장치한 후 80 ℃로 가열한 기름 중탕에서 가열 및 아스피레이터로 25 ㎜Hg로 감압하면서 1 시간 동안 반응시켜 과량으로 존재하는 수분을 제거하였다.

반응 온도를 160 ℃로 상승시키고, 압력을 10 ㎜Hg로 감압한 조건에서 12 시간 반응시킨 후 반응을 종결하고, 생성된 반응물에 1L의 증류수를 가하여 고분자를 석출하였다.

석출된 고분자를 증류수에 다시 가하여 pH 4 이하의 수용액에서 용해되는 저분자량의 고분자를 제거한 후 석출된 고분자를 1 L의 증류수에 다시 가하였고, 고분자가 거의 완전히 융해되는 점을 확인하면서 탄산수소나트륨을 소량씩 가하여 수용액의 pH가 6 ∼ 8이 됨을 확인하였다. 이때 물에 용해되지 않는 고분자는 원심분리 또는 필터의 방법으로 분리하여 제거하였다.

1N 염산 수용액을 소량씩 가하여 다시 수용액을 pH 2로 조절하여 고분자를 수용액에서 석출시켰다. 석출된 고분자를 증류수로 2번 더 세척한 다음 분리하여 감압 하에서 건조하여 점성이 매우 높은 액체를 얻었다. 고분자의 수평균 분자량은 ¹H-NMR 스펙트럼으로 결정하였으며, 1140 달톤이었다.

제조예 2 : 폴리락트산 유도체의 카르복시산 염 합성

상기 제조예 1의 D,L-폴리락트산(수평균 분자량 1140 달톤)을 아세톤에 녹인 후 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 교반기를 장치한 다음 상온에서 천천히 저어준 후 탄산수소나트륨 수용액(1N)을 천천히 가하여 중화시켰다.

아세톤 용액 소량을 취하고 다량의 증류수에 희석하여 pH가 7인 것을 확인한 다음, 무수 황산 마그네슘을 가하여 과량의 수분을 제거한 다음 필터하고, 용매 증발기로 아세톤을 증발시키고 흰색의 고체를 얻었다. 이를 다시 무수 아세톤에 녹인 후 필터하여 무수 아세톤에 녹지 않는 물질을 제거한 후 아세톤을 증발시켜 흰색 고체 상태의 D,L-폴리락트산 나트륨염(수득률 96%)을 얻었다. 생성된 고분자를 물에 녹였을 때 수용액의 pH가 6.5 ∼ 7.5였다.

제조예 3: 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA) 블록 공중합체 중합(A-B형)

모노메톡시폴리에틸렌글리콜(중량평균 분자량 2,000 달톤) 5.0 g을 2구 100 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣은 후 감압(1 ㎜Hg)하에서 3 ∼ 4 시간 동안 130 ℃로 가열하여 수분을 제거시켰다. 반응플라스크 내를 건조시킨 질소로 충진하고, 주사기를 이용하여 반응 촉매인 스테이너스 옥토에이트(Sn(Oct)₂)를 락타이드의 0.1 중량%(10.13 ㎎, 25 mmol)을 가하고, 30분 동안 교반한 후 130 ℃에서 1 시간 동안 감압(1 ㎜Hg)하여 촉매를 용해시킨 용매(톨루엔)를 제거하였다. 정제한 락타이드 10.13 g을 가한 후, 130 ℃에서 18시간 가열하였다. 생성된 고분자를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 디에틸에테르에 가하여 고분자를 침전시켰다. 얻어진 고분자를 진공 오븐에서 48 시간 건조하였다.

상기 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA)의 수평균 분자량은 2,000 ∼ 1,700 달톤이었다. 또한, ¹H-NMR을 이용하여 A-B형임을 알 수 있었다.

실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1: 타크롤리무스와 D,L-폴리락트산 나트륨염을 포함하는 고분자 미셀 조성물

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로 타크롤리무스와 D,L-폴리락트산 나트륨염을 염화메틸렌 2 mL을 가해 완전히 녹인 후 환저 플라스크를 이용하여 상기 염화메틸렌을 제거하고, 여기에 정제수를 가하여 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 타크롤리무스가 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.

구분	조성성분 (%)
구분	타크롤리무스	폴리락트산 나트륨염 (수평균분자량 1,140 달톤)
실시예 1	1	99
실시예 2	5	95
실시예 3	10	90
비교예 1	15	85

실시예 4 ∼ 6 및 비교예 2: 타크롤리무스와 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA)를 포함하는 고분자 미셀 조성물

다음 표 2에 나타낸 바와 같은 사용량으로 타크롤리무스와 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 염화메틸렌 2 mL을 가해 완전히 녹인 후 환저 플라스크를 이용하여 상기 염화메틸렌을 제거하고, 여기에 정제수를 가하여 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 타크롤리무스가 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.

구분	조성성분 (%)
구분	타크롤리무스	mPEG-PLA (수평균분자량 2000-1,700달톤)
실시예 4	1	99
실시예 5	5	95
실시예 6	10	90
비교예 2	15	85

실시예 7 ∼ 8 및 비교예 3 : 타크롤리무스와 D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA를 포함하는 고분자 미셀 조성물

다음 표 3에 나타낸 바와 같은 사용량으로 타크롤리무스, D,L-폴리락트산 나트륨염과 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드를 염화메틸렌 2 mL을 가해 완전히 녹인 후 환저 플라스크를 이용하여 상기 염화메틸렌을 제거하고, 여기에 정제수를 가하여 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 타크롤리무스가 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.

구분	조성성분(%)
구분	타크롤리무스	폴리락트산 나트륨염 (수평균분자량 1,140 달톤)	mPEG-PLA (수평균분자량 2,000-1,700 달톤)
비교예 3	20	40	40
실시예 7	10	45	45
실시예 8	5	48	47

시험예 1: 가용화 확인

상기 실시예 1 ~ 9에서 동결건조한 조성물을 각각 100 mg씩 취하여 바이알에 넣고 정제수를 가하여 완전히 녹인 후 전체량이 1 mL이 되도록 하였다. 상기 용액을 공극 크기가 200 nm인 필터로 여과하여 HPLC를 사용하여 다음 표 4의 분석조건으로 타크롤리무스의 농도를 측정하였다. 25 ℃에서 24시간 보관한 후 약물의 농도를 측정하여 약물의 봉입량을 확인하고 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.

봉입량(mg) = 타크롤리무스의 농도 (mg/ml) × 1 ml (용액의 전체량)

구분	조건
용리액	52% 아세토니트릴/ 48% 물
칼럼	CN, 내경 4.6 mm, 길이 25 cm (SUPELCOSIL, 미국)
검출파장	207 nm
유속	1.5 mL/분
온도	50 ℃
주입부피	10 ㎕
머무름 시간	3.4분

구분	타크롤리무스 농도 (mg/mL)	봉입률(%)
구분	타크롤리무스 농도 (mg/mL)	0시간	24시간
실시예 1	1	100	100
실시예 2	5	100	100
실시예 3	10	100	100
비교예 1	15	100	70
실시예 4	1	100	100
실시예 5	5	100	100
실시예 6	10	100	100
비교예 2	15	100	80
비교예 3	20	100	75
실시예 7	10	100	100
실시예 8	5	100	100

상기 표 5에서 보는 바와 같이, D,L-폴리락트산 나트륨염 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA) 고분자의 중량에 대해 최대 10%에 해당하는 타크롤리무스를 효과적으로 가용화시킬 수 있으며, 이때 약물은 용해도는 25 ℃ 보관조건에서 24시간 동안 안정하게 유지됨을 확인할 수 있었다.

제제예 1: 정제 제조

본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.

고분자 미셀 조성물 250 g

락토오스 175.9 g

감자전분 180 g

콜로이드성 규산 32 g

10% 젤라틴 용액 적량

감자전분 160 g

활석 50 g

스테아린산 마그네슘 5 g

고분자 미셀 조성물을 락토오스, 감자전분 및 콜로이드성 규산과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분, 활석 및 스테아린산 마그네슘을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.

제제예 2: 주사액제 제조

본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

고분자 미셀 조성물 1 g

염화나트륨 0.6 g

아스코르빈산 0.1 g

증류수 적량

고분자 미셀 조성물, 염화나트륨 및 아스코르빈산을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시 켰다.

제제예 3: 연고제 제조

본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물을 함유하는 연고제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

고분자 미셀 조성물 4 g

디글리세릴모노스테아레이트 5 g

베헤닐알콜 5 g

모노스테아린산알루미늄 1 g

유동 파라핀 8 g

백색 바셀린 73 g

디클로페낙나트륨 3 g

염화암모늄 1 g

상기 성분들을 90 ~ 95 ℃에서 균일하게 교반한 후, 35 ℃까지 교반 냉각하고 연고제를 제조하였다.

제제예 4: 점안겔제의 제조

본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물를 함유하는 점안겔제의 제조방법은 다음과 같다.

고분자 미셀 조성물 10 mg

카르보폴 934 20 mg

트리에탄올아민 적량

파라옥신안식향산메틸 2 mg

멸균 정제수 1 g

멸균정제수에 파라옥신안식향산메틸을 가하고 가열하여 용해한 후 냉각시키고 고분자 조성물을 용해시켰다. 여기에 카르보폴 934를 가하여 고속교반기로 혼합하여 분산시킨 다음 정치하여 공기를 제거하였다. 여기에 트리에탄올아민을 한방울씩 가하면서 공기가 들어가지 않도록 주의하면서 교반하여 점안겔제를 제조하였다.

제제예 5: 점안액제의 제조

본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물을 함유하는 점안액제의 제조방법은 다음과 같다.

고분자 미셀 조성물 0.2 g

염화벤잘코늄 0.1 g

염화나트륨 5 g

붕산 6.2 g

티록사폴 1 g

묽은 염산 적량

멸균 정제수 1000 ml

고분자 미셀 조성물에 염화나트륨, 붕산을 순서대로 투입하여 용해하고 여기에 멸균 정제수에 용해시킨 염화벤잘코늄, 티록사폴을 가하여 교반하였다. 묽은 염산을 가하여 pH를 조정하였다. 멸균은 0.45 마이크로필터를 사용하여 실시하였다.

이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물은 타크롤리무스를 최적의 상태로 가용화함으로써 타크롤리무스의 물에 대한 용해도를 향상시킬 수 있으며, 인체 투여시 용혈현상이 없고, 짧은 시간 내에 투여할 수 있다.

Claims

타크롤리무스(tacrolimus) 0.1 ∼ 10.0 중량%와, 양친성 블록 공중합체, 카르복시 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체, 또는 이들의 혼합물 90 ∼ 99.9 중량%가 함유되어 이루어진 것임을 특징으로 하는 고분자 미셀 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체가

모노메톡시폴리알킬렌글리콜, 모노아세톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 폴리아크릴아마이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 수평균 분자량이 1,000 ∼ 10,000 달톤인 친수성 블록; 및

폴리락타이드, 폴리글로콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리다이옥산-2-온, 폴리락틱-co-글리콜라이드, 폴리락틱-co-다이옥산-2-온, 폴리락틱-co-카르로락톤 및 로리들리콜릭-co-카프로락톤으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 수평균 분자량이 500 ∼ 5,000 달톤인 소수성 블록이

포함되어 이루어진 것을 특징으로 하는 고분자 미셀 조성물.
제 2 항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록과 소수성 블록의 조성비가 2 ∼ 8 : 8 ∼ 2(중량비)로 된 것을 특징으로 하는 고분자 미셀 조 성물.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리락트산 유도체는 D,L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것으로, 수평균 분자량이 500 ∼ 2,500 달톤인 것임을 특징으로 하는 고분자 미셀 조성물.
제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 폴리락트산 유도체는 한쪽 말단이 하나 이상의 카르복시산기 또는 카르복시산 알칼리금속염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자 미셀 조성물.
청구항 1 내지 5 중에서 선택된 어느 하나의 항의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 주사제.
청구항 1 내지 5 중에서 선택된 어느 하나의 항의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
청구항 1 내지 5 중에서 선택된 어느 하나의 항의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 피부외용제.
청구항 1 내지 5 중에서 선택된 어느 하나의 항의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 점안제.