KR20060050428A - 비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물 및 그 용도 - Google Patents

비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 본 발명은 또한, 상기 조성물의 약학적 용도에 관한 것이다.

Description

비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물 및 그 용도 {Pharmaceutical composition containing non-essential amino acids and uses thereof}
본 발명은 비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 그 제조방법 및 상기 약학적 조성물의 다양한 의약적 용도에 관한 것으로, 특히 비경구 영양법 (parenteral nutrition)에서 사용하기 위한 - 예를 들어, 과다이화상태 (hypercatabolic state)를 치료하기 위해서- 약학적 조성물 및 그 용도에 관한 것이다.
아미노산을 포함하는 조성물은 비경구 영양법에 널리 적용되고 있다. 미국 특허 6,337,094호를 보면 모든 필수 아미노산 및 오르니틴 또는 타우린과 같은 다른 아미노산을 포함하여 많은 아미노산을 포함하는 수용액을 개시하고 있다. 비경구 적용에 사용되는 조성물의 다른 예는 PCT 출원 WO 02/02902 및 미국 특허출원 2004/0102504에 기재되어 있다. 상기 두 공개특허에 의하면, 분지된(branched) 필수 아미노산인 류신, 이소류신 및 발린을 75% 까지 함유하는 아미노산 조성물은 근육 활동도를 개선하고 심장 기능상실을 치료하는데 유용하다.
아미노산을 포함하는, 비경구 영양법에 사용되는 조성물로는 상업적으로 시판되는 용액으로서 Aminofusin®, Intrafusin®, Pan Amin®, Amiparin® 및 Aminovel®과 같은 것이 있다. 상기한 모든 용액은 필수 아미노산으로서 L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌을 포함할 수 있다. Aminofusin®은 말산 (L-malic acid) 뿐만 아니라 추가적으로 비필수 아미노산인 알라닌, 글루탐산, 글리신, 프롤린 및 아르기닌 (모두 L-형)을 포함한다. Intrafusin®은 말산 (L-malic acid) 뿐만 아니라 추가적으로 비필수 아미노산인 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신, 프롤린, 아르기닌, 시스테인, 티로신 및 세린 (모두 L-형)을 포함한다. Pan Amin®은 L-히스티딘, L-아르기닌 및 글리신을 추가로 포함한다. Amiparen®은 L-시스테인, 알라닌, 프롤린, 글리신, 히스티딘 및 아르기닌 (모두 L-형)을 포함한다. 마지막으로 Aminonovel®은 프롤린, 알라닌, 티로신, 아르기닌, 히스티딘 및 글리신 (모두 L-형)을 포함한다.
체내에서의 최적 단백질 합성은 세포내 공간에서 매우 적절한 유리 아미노산(free amino acid) 조성물을 필요로 한다. 몇몇 아미노산은 서로 경쟁하기 때문에 최적 경쟁이란 세포내 공간에서 각 아미노산의 과부족이 단백질 합성의 효율에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다. 단백질이 경구로 투여되었을 때 장과 간은 최적의 조성물을 혈류로 전달하는 역할을 한다. 그러나, 비경구 영양법에서는 이와 다르다. 그러므로, 비경구용의 아미노산 용액을 위한 적절한 조성물, 가능하다면 훨씬 더 좋은 조성물을 찾는 것이 필요하다. 따라서, 본 발명의 목적은 그러한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 그 제조방법 및 상기 약학적 조성물의 다양한 의약적 용도를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 독립항에 정의된 약학적 조성물에 의해 달성된다.
본 발명의 조성물의 일 실시예에는 L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하며, 전해질로서 유기 카르복실산을 포함하지 않는 약학적 조성물이 있다.
본 발명의 조성물의 다른 실시예에는 L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하며, 알라닌을 아미노산으로 포함하지 않는 약학적 조성물이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이 "전해질로서 유기 카르복실산을 포함하지 않는 조성물"이라 함은 본 발명의 조성물이 시트르산, 젖산, 아세트산, 아스코르브산, 말레산 (maleic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말산 (malic acid), 타타르산 (tartaric acid)과 같은 이름의 카르복실산이 없음(없는 형태로 존재함)을 의미한다. 상기 산은 보통 완충용액이나 에너지원(즉, 비경구 영양법 또는 경구 영양법에 사용되는 조성물의 활성 성분)으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는 조성물이 L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 7개의 비필수 아미노산 모두를 포함한다. 보다 바람직한 실시예에서는, 본 발명의 조성물에는 부가적인 비필수 아미노산이 없다. 상기 실시예 중 하나에는 본 발명의 조성물이 L-알라닌을 포함하지 않는다. 다른 실시예에서는 L-시스테인, L- 아스파르트산, L-글루탐산 또는 L- 글루타민 중 적어도 하나를 포함하지 않는다.
또 다른 실시예에서는 본 발명의 조성물이 L-알라닌, L-시스테인, L-아스파르트산, L-글루탐산 또는 L- 글루타민으로 구성되는 군에서 적어도 두 개, 세 개 혹은 네 개의 아미노산을 포함하지 않는다. 이들 실시예 중 하나에는 본 발명의 조성물에 L-알라닌과 L- 글루타민이 없다. 다른 실시예에는 상기한 5 개의 모든 비필수 아미노산이 없으며, 이는 본 발명의 조성물이 비필수 아미노산으로서 L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린만을 포함함을 의미한다.
비필수 아미노산 뿐만 아니라 필수 아미노산은 본 발명의 조성물에서 모노머 아미노산 형태 또는 디펩타이드, 트리펩타이드 또는 올리고펩타이드 형태 등의 어떠한 적합한 형태로도 존재할 수 있다. 디펩타이드의 예로는 Gly-L-Tyr, Gly-L-lle, Gly-L-Leu, Lys-L-Lys, Gly-L-Trp, Gly-L-His, Lys-L-Glu 등을 포함한다. 상기 다중 형태의 다른 예는 디펩타이드 L-아르기닐-L-아르기닌, 트리펩타이드 (Arg)3 또는 테트라펩타이드 (Arg)4 가 있다. 본 발명의 일 실시예에는 모든 아미노산이 모노머 형태로 존재한다. 만일, 모노머 형태로 존재한다면, 아미노산은 그 자체이거나, 라이신아세트산처럼 아세틸화된 형태 등의 변형된 형태로 존재할 수 있다. 상기 변형된 형태는 조성물을 취급하는데 있어서의 잇점과 아미노산의 편리한 화학적 또는 물리적 성질을 부여한다. 예를 들어, 티로신은 아세틸화된 형태가 수용액에서 높은 용해도를 가지기 때문에 N-아세틸-L-티로신 형태로 사용될 수 있다. 또한, 아미노산은 유리 아미노산 형태인 산이나 염 형태 -예를 들어 하이드로클로라이드나 클로라이드-로 사용될 수 있다.
덧붙여, 아미노산은 보통 조성물에서 각각 L-형으로 존재한다. 그러나, D-형(의 양)이 치료 받는 환자에게 역효과 또는 심지어 독성 효과를 가지지 않는 한, (부가적으로) D-형으로 존재할 수도 있다.
비필수 아미노산 대 필수 아미노산의 비는 넓은 범위에 걸쳐 다양하다. 대표적인 실시예에서는 비필수 아미노산 대 필수 아미노산의 범위는 0.80:1 내지 1.50:1 이다. 어떤 실시예에서는 그 범위가 0.90:1 (비필수 아미노산: 필수아미노산) 내지 1.30:1이며, 바람직하게는 1:1 내지 1.10:1이다. 일 실시예에서, 그 비는 1:1이다.
상기 언급된 비필수 아미노산은 본 발명의 조성물에서 필수 아미노산과 비필수 아미노산의 총수에 상관없이 서로 독립적으로
L-티로신 약 0.01 mmol~ 약 0.03 mmol,
L-아스파라긴 약 0.02 mmol ~ 약 0.07 mmol,
L-아르기닌 약 0.03 mmol ~ 약 0.05mmol,
L-히스티딘 약 0.02 mmol ~ 약 0.05 mmol,
L-글리신 약 0.08 mmol ~ 약 0.12 mmol,
L-프롤린 약 0.05mmol ~ 약 0.10 mmol, 및,
L-세린 약 0.01 mmol ~ 약 0.05 mmol
의 농도로 존재한다.
상기 언급된 필수 아미노산은 본 발명의 조성물에서 필수 아미노산과 비필수 아미노산의 총수에 상관없이 서로 독립적으로
L-라이신 약 0.08 mmol ~ 약 0.13 mmol,
L-발린 약 0.03 mmol ~ 약 0.08 mmol,
L-류신 약 0.02 mmol ~ 약 0.07 mmol,
L-이소류신 약 0.01 mmol ~ 약 0.05 mmol,,
L-메티오닌 약 0.005 mmol ~ 약 0.02 mmol,
L-페닐알라닌 약 0.01 mmol ~ 약 0.05 mmol,
L-트립토판 약 0.005 mmol ~ 약 0.20 mmol, 및,
L-트레오닌 약 0.05 mmol ~ 약 0.1 mmol
의 농도로 존재한다.
본 발명의 조성물은 대체로 약 500 mOsmol/l ~ 약 1500 mOsmol/l까지의 삼투압을 갖는다. 다른 실시예에서는 삼투압이 약 600 mOsmol/l ~ 약 1200 mOsmol/l로 예를 들어, 약 800 mOsmol/l이다. 총 아미노산 (단백질) 함량은 대체로 약 50 ~ 200 g/l 이다. 다른 실시예에서는 총 아미노산 함량이 약 100 g/l, 즉, 10% (w/v)이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 필수 및 비필수 아미노산의 농도는 원칙적으로 서로 상관없이 선택될 수 있다. 그러나, 만일 예를 들어, 조성물 효과의 최적화가 요구된다면 특정 아미노산의 양이 서로 특정 비율로 선택될 수 있다. 그러한 실시예 중의 하나로서, 티로신과 페닐알라닌 간의 몰 비가 0.8:0.7 (tyr:phe)이 되도록 티로신 및 페닐알라닌 양이 서로 관련되게 선택될 수 있다. 다른 실시예에서는 티로신과 페닐알라닌 간의 몰비가 약 1이다.
구체적으로 바람직한 일 실시예에서는 본 발명의 조성물 1000 ml는 상기 언급된 성분을 다음의 농도로 포함한다:
L-트레오닌 8.98g (0.075 mol/l)
L-세린 3.52g (0.033 mol/l)
L-아스파라긴 6.55g (0.049 mol/l)
L-프롤린 8.77g (0.077 mol/l)
L-글리신 7.69g (0.102 mol/l)
L-발린 6.09g (0.053 mol/l)
L-메티오닌 1.76g (0.012 mol/l)
L-이소류신 3.45g (0.026 mol/l)
L-류신 6.17g (0.047 mol/l)
N-아세틸-L-티로신 5.88g (0.021 mol/l)
L-페닐알라닌 4.69g (0.028 mol/l)
L-라이신-아세트산 20.49g (0.108 mol/l)
L-히스티딘-HCl 6.82g (0.044 mol/l)
L-아르기닌 6.99g (0.040 mol/l)
L-트립토판 2.12g ( 0.010 mol/l)
상기 조성물은 삼투압이 808 mOsmol/l이고 총 단백질 농도가 99.91 g/1000 ml 즉, 10% (w/v)이다. 상기 조성물에는 다른 아미노산이나 단백질 관련 성분 또는 화합물이 존재하지 않는 것이 좀더 바람직하다.
본 발명의 조성물은 마그네슘이나 아연과 같은 생리학적으로 적절한 양이온 등의 다른 성분을 추가로 포함한다. 마그네슘은 약 3 또는 4 mmol/l 까지의 농도로 포함될 수 있다. 상기 조성물은 상기 생리학적으로 적절한 양이온에 부가하여 또는 그들의 존재에 상관없이, 또한 인산 (phosphate)을 포함할 수 있다. 인산은 모노하이드로젠이나 디하이드로젠 인산 등의 어떤 적절한 형태로도 첨가될 수 있다. 적합한 인산염의 예로는 NaH2PO4 및 Na2HPO4 이 있다. 만일 인산이 존재한다면, 대체로 5 mmol/l 농도 까지 적용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 약 5 mmol/l 농도까지 첨가될 수 있는 다른 화합물은 ATP이다. ATP는 마그네슘 염 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 다른 적합한 첨가제는 삼투압 효과를 수행하는 물질 (osmolyte, oncotic agent)로서 이에 의하여 본 발명의 조성물의 삼투 압 효과를 좀더 증대시킬 수 있다. 상기 삼투압 효과를 수행하는 물질에는 탄수화물 화합물, 젤라틴, 알부민 또는 그 혼합물과 같은 혈청 단백질이 있다. 적합한 탄수화물에는 솔비톨, 자일리톨, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 하이드록시에틸 전분 (hydroxyethyl starch, HES)과 같은 변형 또는 비변형된 전분 또는 상기 탄수화물 화합물의 혼합물이 있다. 상기 탄수화물은 보통 약 10% (w/v) 농도까지 존재할 수 있다. 예를 들어, 대표적인 하이드록시에틸 전분의 농도는 6% (w/v)이다. 만일 젤라틴과 같은 다른 삼투압 효과 물질이 첨가제로 선택된다면, 대표적으로 약 3.5% 또는 4%의 양까지 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 영양법에 사용될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 영양법에 적용된다면, 본 조성물은 패혈증 (sepsis), 외상 (truma), 악성 질환 (malignant disease), 감염성 질환 (inflammatory disease), 공격적 치료 (aggressive treatments), 화학요법 (chemotherapy), 수술 후 치료법 (post operative treatment) 및 영양결핍 상태(만성 질환에 국한되어 발생하는 것은 아니다)와 같은 과다이화상태 (hypercatabolic state)의 치료를 위해 바람직하게 투여될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 과다이화상태는 영양결핍상태 뿐만 아니라 심장혈관질환 (cardiovascular disease), 뇌이상 (brain disorders), 기관 이상 (organ failure), 수술 후 스트레스 (post-operative stress), 수술에 기인한 급성혈류역학장애 (acute hemodynamic distress)로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태와 관련되거나 이에 기인하는 것으로 처치된다. 본 발명의 조성물은 따라서, 비만이거나 과다이화 환자의 비경구적 영양 공급뿐만 아니라 중환자실 (ICU)의 제제로서 비상상황에서 사용될 수 있다.
상기 개시된 대로 본 명세서에 개시된 조성물은 보통 유체로 투여된다. 이를 위하여 환자에게 유체를 투여하는 어떠한 적절한 방법도 쓰일 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여와 같이 주입 (infusion) 또는 주사 (injection)에 의하여 비경구적으로 투여된다.
본 발명은 또한, L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하며, 전해질로서 유기 카르복실산을 포함하지 않는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 이는 아미노산의 각 양을 제공하고 약학적으로 허용되는 용매에 상기 아미노산을 녹이는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하며, 알라닌을 포함하지 않는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 아미노산의 각 양을 제공하고 약학적으로 허용되는 용매에 상기 아미노산을 녹이는 단계를 포함한다.
이러한 관점에서 본 발명의 액체 조성물의 제조에 필요한 성분은, 즉 여러 아미노산이, 고체 상태로 섞이고 그 혼합물은 필요에 따라 환자에 투여되기 직전에 약학적으로 허용되는 용매에 녹여지는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서에 고체 상태로 정의된 필수 및 비필수 아미노산을 (그리고 삼투압 효과를 수행하는 물질과 같은 어떠한 부가적인 성분도 또한 선택적으로) 포함하는 약학적 조성물은 또한, 본 발명의 범주 내에 있다.
어떤 상황에서는 예를 들어, 저장실이 제한되어 있다면, 본 발명의 조성물의 성분을 고체 혼합물로 준비하고 필요하면 그 액체 형태를 제조하는 것이 유익할 수 있다.
용매는 상기 용매가 고체 성분-특히 특정 양의 성분-을 녹일 수 있는 한, 물 또는 에탄올과 같은 유기용매와 물의 혼합물 등 약학적으로 허용되는, 어떤 적절한 용매여도 상관 없다. 대표적으로, 상기 용매는 순도가 약학적 적용에 허용되는 탈이온화된 1차 혹은 2차 증류수이거나 마이크로 여과된 물이다. 상기와 같이 제조된 유체 조성물은 환자에게 투여되기 전에 열 멸균 또는 멸균-여과 등에 의하여 후속 처리될 수 있다. 본 발명의 조성물의 제조에 사용되는 용매/약학적 담체의 바람직한 예는 USP (United States Pharmacopia)에 의해 분류되는 멸균수 WFI(Water for injection)이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의하여 좀더 상세히 설명되지만 이에 한정되는 것이 아니다.
실시예1: 분지된 아미노산 (branched chained amino acid, BCAA)을 가지는 아미노산 용액과 본 발명의 약학적 조성물의 비교 연구
환자 및 방법
본 연구는 인도네시아 대학교 의과대학교수 윤리위원회 (Ethics Committee of the Faculty of Medicine, University of Indonesia)에 의해 승인되었고 각 환자로부터 사전 동의를 얻었다.
본 연구에는 국부적 진통이 아니라 일반 마취 하에서 개복수술하고 난 뒤 비경구적 영양 공급을 필요로 하는 118 명의 환자가 포함되어 있다. 그들의 신체 상태는 ASA 클래스 I 및 II로서 체중이 이상 체중(ideal body weight)의 ±20% 를 초과하지 않는 21 내지 60 세 사이의 남성과 여성이다. 임상 자료가 요약되어 있다. 환자 중에는 임신하거나 상기 성분에 과민반응을 보이거나 심한 신장 장애(혈청 크레아티닌>2 mg/dL)에 중립적이거나, SGOT 및 SGPT 가 정상 수치의 두 배 이상 높은 간 이상을 보이거나, 혈당 수치를 조절하기 위해 약물처치가 필요한 당뇨병을 가지거나, 비경구적 영양 공급 전에 30 분 이상 지속되는 진행 쇼크를 가지거나 또는 적어도 4주 동안 코르티코스테로이드 치료법을 받고 있는 환자는 없었다. 철회 기준은 심한 장기 이상이 있는 패혈증, 30 분 이상 지속되는 쇼크, 심장정지(cardiac arrest), 재 수술의 경우를 포함하였다.
무작위로 환자를 두 그룹으로 나누었다. 연구 그룹 (n=61)의 환자들은 본 발명의 조성물을, 대조 그룹 (n=57)의 환자들은 BCAA 30%를 5일 동안 수술 후 첫날부터 공급받았다. 최적 결과를 얻기 위해 아미노산 용액은 탄수화물, 주 전해질 (Na, K 및 Mg) 및 멀티비타민과 동시에 공급되었다. 어느 경우에도 비경구적 영양공급은 혈류역학이 안정화된 이후에 시작되었다. 용액의 성분은 다음과 같다:
본 발명의 용액 1000 ml은,
L-트레오닌 8.98g (0.075 mol/l)
L-세린 3.52g (0.033 mol/l)
L-아스파라긴 6.55g (0.049 mol/l)
L-프롤린 8.77g (0.077 mol/l)
L-글리신 7.69g (0.102 mol/l)
L-발린 6.09g (0.053 mol/l)
L-메티오닌 1.76g (0.012 mol/l)
L-이소류신 3.45g (0.026 mol/l)
L-류신 6.17g (0.047 mol/l)
N-아세틸-L-티로신 5.88g (0.021 mol/l)
L-페닐알라닌 4.69g (0.028 mol/l)
L-라이신-아세트산 20.49g (0.108 mol/l)
L-히스티딘-HCl 6.82g (0.044 mol/l)
L-아르기닌 6.99g (0.040 mol/l)
L-트립토판 2.12g ( 0.010 mol/l)을 포함한다.
상기 용액의 삼투압은 808 mOsmol/l이다.
보강된 BCAA 각 1000 ml은,
L-류신 14.00g
L-이소류신 8.00g
L-발린 8.00g
L-라이신-아세트산 14.80g
(L-라이신 동등물) (10.5g)
L-트레오닌 5.70g
L-트립토판 2.00g
L-메티오닌 3.90g
L-페닐알라닌 7.00g
L-시스테인 1.00g
L-티로신 0.50g
L-아르기닌 10.50g
L-히스티딘 5.00 g
L-알라닌 8.00g
L-프롤린 5.00g
L-세린 3.00g
아미노아세트산/글리신 5.90g
L-아스파르트산 1.00g
L-글루탐산 1.00g 을 포함한다.
상기 대조 용액의 삼투압은 932.5 mOsmol/l이다.
비경구 영양 용액은 중심 정맥에 투여되었다. 상기 정맥 라인을 통해 이에 수반되는 약물 주입은 없었다. 하루에 주입되는 용량 스케쥴은 다음과 같이 체중에 따른다.
체중 35.1-45.0 kg = 1.6 L
체중 45.1-55.0 kg = 2 L
체중 55.1-65.0 kg = 2.4 L
체중 65.1-75.0 kg = 2.8 L
두 주입 투여 세트가 각 아미노산 용액에 사용되었고 덱스트로스 20% + 전해질 및 정맥 내 멀티비타민 Cernevit®이 Y 타입 컨넥터에 연결되었다. 각 주입 속도는 주입 펌프에 의하여 조절되었다. 두 용액 모두 매 24 시간 마다 동시에 공급되었다.
2 L 용액의 조성은,
아미노산 500 ml
K+ 50 meq, Na+ 50 meq, Mg++ 10 meq 및 멀티비타민 Cernevit®를 함유하는 덱스트로스 20%(1200 kcal) 1500 ml
2.4 L 용액 조성은,
아미노산 600 ml
K+ 60 meq, Na+ 60 meq, Mg++ 12 meq 및 멀티비타민 Cernevit®를 함유하는 덱스트로스 20%(1400 kcal) 1800 ml
2.8 L 용액 조성은
아미노산 700 ml
K+ 70 meq, Na+ 70 meq, Mg++ 14 meq 및 멀티비타민 Cernevit®를 함유하는 덱스트로스 20%(1680 kcal) 2100 ml
전해질은 탄수화물 용액에 필요에 따라 첨가될 수 있다.
수술 후 6일 이상까지 매일 신체 검사를 수행하였다. 각 환자의 체중과 키를 수술 전에 측정하였다. 병원에서 훈련된 사람이 15-20 ml 의 혈액 샘플을 채취하였으며 각 연구 사이트 (Medan, Jakarta, Bandung, Semarang, Yogyakarta 및 Surabaya)의 Klinik PRODIA 실험실의 숙련된 연구진이 주의 깊게 분석하였다. 혈액 샘플은 수술 1, 3 및 6일 후 각각 비경구 영양법의 주입 시작 바로 전에 채취하였다. 상기 혈액 샘플을 총 질소, 요소, 크레아티닌, 총 아미노산, 프리알부민, 알부민, 지방 (트리글리세라이드, 고밀도지질단백질-콜레스테롤 및 저밀도지질단백질-콜레스테롤), SGOT, SGPT, 아미노그램 (aminogram) 및 혈당에 대하여 분석하였다. 각 혈액 샘플에서 1 ml의 혈장을 얼려 영하 20 도 이하에서 보관하였다. 상기 보관 방법은 검사 전 각 소변 샘플 3-5 ml에 대하여도 또한 적용되었다. 수술 전 (day 0) 첫날을 시작으로 수술 후 6일 까지 질산요소 (urea nigrogen), 크레아틴 및 메틸히스티딘 분석을 위하여 24시간 동안 소변을 수집하였다. 각 환자의 유체 밸런스 (fluid balance)를 기록하고 모든 실험 검사가 Klinik PRODIA 실험실에서 체계화되었다. 연구 기간 동안 유해사례 (adverse event, AE)/또는 심각한 유해사례 (serious adverse event, SAE)가 있다면 CRF (case report form)에 기록하였다. 동시 약물 투여와 용량을 포함한 관계된 데이터가 CRF 에 기록되었다. 환자들은 day 4 이후 물이나 설탕물 (설탕이 든 차) 형태의 경구 섭취는 허용되었으나 단백질 섭취는 허용되지 않았다.
랜덤화 전에 환자들을 중심으로 배열을 하고 숫자가 매겨진 봉투로 환자들의 무작위 할당을 수행하였다. 각 봉투에 급을 선명하게 매겼다.
연구 및 대조 그룹의 사회통계적 및 의학적 특성을 그 동등성을 평가하기 위해 치료 초기부터 분석하였다. 분석된 아미노산 용액의 효능 평가에서는 효능 변수가 그룹 간 비교되었다. 약물 치료 연구의 공개에 대한 자료는 치료 받은 그룹의 환자들 모두를 위해 분석하였다. 투여된 용액의 양을 요약하고 안전성 자료는 안전성 변수를 비교하여 치료 받은 그룹의 모든 환자를 위하여 분석하였다. 연구 기간 동안의 유해사례의 발생은 분포 빈도에 의하여 요약하였다. 적절한 지표 및 비지표 통계적 과정을 95% 신뢰 구간을 이용하여 적용하였고 정량 변수를 비교하기 위하여 스튜던트 t-검정을 수행하였다. 비정규분포의 경우에는 로그 전환을 우선 수행하였고 정규성이 도달되지 않으면 Mann-Whitney 비지표검정(non parametric test)을 수행하였다.
본 단기 연구 (5일)는 다른 용액과 비교하여 본 발명의 조성물의 안전성을 평가하기 위한 주 목적을 가진다. 그 결과 대조 그룹에 필적하는 뛰어난 내약력(tolerance)을 확인하였다. 연구 기간이 너무 짧아서 효율 (질소 밸런스)에 관련된 파라미터에서의 차이를 보기 어려웠다. 그러나, 트랜스티리틴 (transthyritin)(프리알부민)의 농도가 day 5에 현저히 높아졌으며, 이는 단백질 합성에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 보여준다.
본 발명의 조성물은 패혈증 (sepsis), 외상 (truma), 악성 질환 (malignant disease), 감염성 질환 (inflammatory disease), 공격적 치료 (aggressive treatments), 화학요법 (chemotherapy), 수술 후 치료법 (post operative treatment) 및 영양결핍 상태와 같은 과다이화상태 (hypercatabolic state)의 치료를 위해 바람직하게 투여될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 비만이거나 과다이화 환자의 비경구적 영양 공급뿐만 아니라 중환자실 (ICU)의 제제로서 비상상황에서 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하며, 전해질로서 유기 카르복실산을 포함하지 않는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 일곱 개의 모든 비필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비필수 아미노산 대 필수 아미노산의 비가 0.80:1 ~ 1.50:1, 바람직하게는 0.90:1 ~ 1.30:1, 가장 바람직하게는 1:1 ~ 1.10:1인 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    비필수 아미노산의 농도가,
    L-티로신 약 0.01 mmol ~ 약 0.03 mmol,
    L-아스파라긴 약 0.02 mmol ~ 약 0.07 mmol,
    L-아르기닌 약 0.03 mmol ~ 약 0.05mmol,
    L-히스티딘 약 0.02 mmol ~ 약 0.05 mmol,
    L-글리신 약 0.08 mmol ~ 약 0.12 mmol,
    L-프롤린 약 0.05mmol ~ 약 0.10 mmol,
    L-세린은 약 0.01 mmol ~ 약 0.05 mmol인 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 세가지, 바람직하게는 모든 필수 아미노산을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 모두 모노머 형태로 존재하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    필수 아미노산의 농도가,
    L-라이신 약 0.08 mmol ~ 약 0.13 mmol,
    L-발린 약 0.03 mmol ~ 약 0.08 mmol,
    L-류신 약 0.02 mmol ~ 약 0.07 mmol,
    L-이소류신 약 0.01 mmol ~ 약 0.05 mmol,,
    L-메티오닌 약 0.005 mmol ~ 약 0.02 mmol,
    L-페닐알라닌 약 0.01 mmol ~ 약 0.05 mmol,
    L-트립토판 약 0.005 mmol ~ 약 0.20 mmol, 및,
    L-트레오닌 약 0.05 mmol ~ 약 0.1 mmol인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투압이 500 mOsmol/l ~ 1500 mOsmol/l, 바람직하게는 600 mOsmol/l ~ 1200 mOsmol/l인 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 L-알라닌, L-시스테인, L- 아스파르트산, L-글루탐산 또는 L- 글루타민으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 비필수 아미노산을 포함하지 않는 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L-알라닌을 포함하지 않는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 영양법(parenteral nutrition)에 적합한 약학적 조성물.
  12. 비경구 영양법을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 약학적 조성물이 과다이화상태(hypercatabolic state)의 치료를 위해 투여되는 용도.
  14. L-라이신, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 L-트레오닌으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 필수 아미노산과, L-티로신, L-아스파라긴, L-아르기닌, L-히스티딘, L-글리신, L-프롤린 및 L-세린으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 여섯 개의 비필수 아미노산을 포함하며, L-알라닌을 포함하지 않는 약학적 조성물.
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