KR20060037401A - 병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키는 방법 - Google Patents

병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키는 방법 Download PDF

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KR20060037401A
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마이클 알. 존슨
사무엘 이. 홉킨스
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패리온 사이언스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명에서는 공기-매개성 병원체로부터의 감염에 대해 개체 및(또는) 인간을 보호하기 위한 예방적 처치 방법을 제공한다. 구체적으로, 예방적 처치 방법은 (천연 공급원으로부터, 또는 병원체를 의도적으로 환경에 방출하는 것에 의해) 1종 이상의 공기-매개성 병원체에 노출될 위험에 처해 있거나 이미 노출된 집단의 1명 이상의 구성원에게, 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
아밀로리드, 벤자밀, 페나밀, 공기-매개성 병원체, 예방, 처치

Description

병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키는 방법 {Methods of Reducing Risk of Infection from Pathogens}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 미국 가출원 제60/496,517호 (2003년 8월 20일 출원)의 이익을 청구하며, 상기 문헌은 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함되는 것으로 간주한다.
본 발명은 병원체 (특히, 생물 테러에 사용될 수 있는 병원체)에 의해 유발되는 질환 또는 증상에 대한 예방적 처치, 노출 후 예방적 처치 또는 사전 방지적 처치를 위한 피라지노일구아니딘(pyrazinoylguanidine) (예컨대, 아밀로리드(amiloride), 벤자밀(benzamil) 또는 페나밀(phenamil))의 용도에 관한 것이다.
최근, 테러 행위에 생물학적 작용제를 사용하는 것에 대한 관심사를 다루는 분야에 다양한 연구 프로그램 및 생물 방어 조치가 도입되고 있다. 이러한 조치는, 사람을 죽이고 공포를 만연시키며 사회를 붕괴시키기 위해 생물 테러를 하거나 미생물 또는 생물학적 독소를 사용하는 것에 대한 걱정을 처리하기 위한 것이다. 예를 들어, 미국 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소(NIAID; National Institute of Allergy and Infectious Diseases)에서는 생물 방어 연구에 대한 전략 계획 (Strategic Plan for Biodefense Research)을 개발하였으며, 이 계획의 요지는 넓은 생물 테러 지역 및 감염성 질환이 반복적으로 출현하는 지역에서의 연구 필요성을 제기하기 위한 것이다. 이 계획에 따라, 미국 민간인을 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 포자에 고의적으로 노출시킨 결과, 생물 테러에 대한 전반적인 국가 방어 태세에 틈이 있음이 밝혀졌다. 더욱이, 보고서의 상세 내용에서는 이러한 공격으로 인해 생물 테러 집단에 의해 유발된 질환을 신속하게 진단하기 위한 검정법, 상기 질환을 예방하기 위한 백신 및 면역요법제, 및 상기 질환을 치유하기 위한 약물 및 생물제제에 대한 요건이 충족되어 있지 않음을 폭로하였다.
각종 연구 노력은 대부분 생물 테러 작용제로서 잠재적으로 위험한 것으로 밝혀진 병원체의 생물학을 연구하는 것, 그러한 작용제에 대한 숙주의 반응을 연구하는 것, 감염성 질환에 대한 백신을 개발하는 것, 그러한 작용제에 대해 현재 입수가능한 치료제 및 연구중인 치료제를 평가하는 것, 및 생명을 위협하는 작용제의 전조 및 징후를 식별하기 위한 진단제를 개발하는 것에 초점을 맞춰왔다. 그러한 노력이 훌륭하기는 하지만, 생물 테러를 위해 잠재적으로 이용할 수 있는 것으로 식별된 병원체가 다수임을 고려할 때, 이러한 노력은 가능한 모든 생물 테러 위협에 대한 만족스러운 반응을 제공할 수 없었다. 또한, 생물 테러용 작용제로서 잠재적으로 위험한 것으로 식별된 많은 병원체는 산업적으로 치료 또는 예방 조치를 개발하는 것에 대해 적절한 경제적 인센티브를 제공하지 못한다. 더욱이, 백신과 같은 사전 방지적 조치가 생물 테러에 사용될 수 있는 각 병원체에 대해 이용할 수 있다고 할지라도, 그러한 모든 백신을 전체 집단에 투여하는 비용이 과도하게 높아 실현 가능성이 없다.
모든 생물 테러 위협에 대해 편리하고 효과적인 처치법이 이용가능할 때 까지는, 병원성 작용제로부터의 감염 위험성을 예방하거나 감소시킬 수 있는 사전 방지적 또는 예방적 처치법에 대한 강력한 요구가 존재하는 실정이다.
<발명의 요약>
본 발명은 상기와 같은 예방적 처치 방법을 제공한다. 본 발명의 한 측면에서는, 1종 이상의 공기-매개성(airborne) 병원체에 대한 예방적 처치가 필요한 개체에게 예방 유효량의 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 예방적 처치 방법이 제공된다.
다른 측면에서는 인간에서 질환을 유발할 수 있는 공기-매개성 병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키는 예방적 처치 방법이 제공되며, 상기 방법은 공기-매개성 병원체로부터의 감염 위험에 처해 있을 수 있으나 질환에 대한 징후는 없는 인간의 폐에 유효량의 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 인간에서 감염 위험성을 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명의 예방적 처치 방법은 집단의 일부가 1종 이상의 공기-매개성 병원체에 노출되었거나 또는 노출된 것으로 믿어지는 상황에 이용될 수 있다. 또한, 상기 예방적 처치 방법은 공기-매개성 병원체에 대한 노출 위험 또는 공기-매개성 병원체로부터의 감염 위험이 진행중인 상황에 이용될 수 있다. 이러한 상황은 자연발생적인 병원체로 인해 생겨나거나, 또는 집단의 일부가 고의적으로 1종 이상의 병원체에 노출되는 생물 테러 사건으로 인해 생겨날 수 있다. 감염 위험성에 처해 있는 것으로 믿어지는 집단의 개체 또는 구성원은 본원에 개시된 방법에 따라 처치될 수 있다. 그러한 처치법은 노출 전 (병원체에 대한 급박한 노출이 예상되거나 가능한 경우) 또는 실제로 노출되거나 노출이 의심되는 시점 이후에, 가능한 빠른 시간에 개시하는 것이 바람직할 것이다. 전형적으로, 예방적 처치 방법은 위험에 처해 있는 것으로 믿어지는 질환에 대한 징후는 없는 인간에게 이용될 것이다. 본원에 사용된 용어 "징후는 없는"은 의학적으로 인식되는 질환의 징후가 나타나지 않는 것, 공기-매개성 병원체에 대한 노출로부터의 감염 또는 질환을 아직은 앓고 있지 않은 것, 또는 질환에 대해 아직은 양성으로 검정되지 않은 것을 의미한다.
NIAID에서 확인된 다수의 병원성 작용제는 입 또는 코를 통해 체내에 진입하여 기도 및 폐로 이동할 수 있도록 에어로졸화되었거나 에어로졸화될 수 있다. 이러한 신체 구역은 점막 표면을 가지고 있고, 이 점막 표면은 본래 외래 작용제가 체내에 진입하는 것을 부분적으로 방어하는 작용을 한다. 환경과 신체 사이의 계면에 존재하는 점막 표면은 다수의 "선천적 방어" (즉, 보호성 메카니즘)을 개발하였다. 그러한 선천적 방어의 주요 형태는 이들 표면을 액체로 정화시키는 것이다. 전형적으로, 점막 표면에 존재하는 액체층의 양은 상피액 분비 (종종 물 (및 양이온 카운터-이온)과 연계된 음이온 (Cl- 및(또는) HCO3 -) 분비를 반영함)와 상피액 흡수 (종종 물 및 카운터 음이온 (Cl- 및(또는) HCO3 -)과 연계된 Na+ 흡수를 반영함) 사이의 균형을 반영한다.
알. 씨. 보우처(R. C. Boucher)는 미국 특허 제6,264,975호에서 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 점막 표면 (특히, 비강 기도 표면)을 수화시키는 방법을 기재하고 있다. 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀로 대표될 수 있는 이들 화합물은 점막 표면의 수화에 효과적이다. 미국 특허 제5,656,256호에는 벤자밀 또는 페나밀 등의 투여에 의해 폐에서 점액질 분비물을 수화시킴으로써, 낭성 섬유증 및 만성 기관지염과 같은 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,725,842호는 아밀로리드의 투여에 의해 폐에 보유된 점액 분비물을 폐로부터 제거하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는, 거주지의 환경 (전형적으로, 공기)에 의도적으로 도입되었거나 그렇지 않을 수 있는 병원체로부터의 감염 위험성에 대해, 전체적으로 또는 부분적으로 인간을 보호하는 예방적 처치 방법에 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀이 사용될 수 있음을 발견하였다. 이러한 처치법은 백신이 입수가능하지 않거나 노출된 집단에 제공되지 않은 상황 및(또는) 집단에 노출된 병원체로부터 기인한 감염에 대한 치료법이 불충분하거나 전혀 입수가능하지 않은 상황에 노출되었을 수 있는 사람들을 보호하는데 효과적으로 이용될 수 있다.
특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀은, 놀랍게도 공기-매개성 병원체의 유입을 예방하거나 감소시키고(거나) 폐로부터 그러한 병원체의 전부 또는 적어도 일부를 제거하기 위해 실질적으로 정상이거나 건강한 폐 조직에 사용될 수 있는 것으로 믿어진다. 바람직하게는, 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀은 공기-매개성 병원체인 바이러스 또는 박테리아의 유입을 예방하거나 감소시킬 것이다. 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀이 점막 표면을 수화시키는 능력은, 우선 인간에 노출된 공기-매개성 병원체를 함유하는 점액을 비롯한 폐 점액질 분비물을 수화시키고, 이어서 체내에서 폐 점액질 분비물의 제거를 촉진시키는 기능을 하는 것으로 믿어진다. 체내에서 폐 점액질 분비물을 제거하는 기능을 함으로써, 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀은 신체의 기도를 통해 체내에 흡입되거나 유입된 병원체(들)로부터의 감염 위험성을 예방하거나, 또는 적어도 이를 감소시킨다.
본 발명은 주로 인간 대상체의 예방적 처치, 노출 후 처치, 구조적 처치 및 치료적 처치에 관한 것이지만, 또한 수의학적 목적으로, 그리고 포유동물이 공기-매개성 병원체로부터의 감염 또는 질환의 위험성에 처해 있는 한, 개 및 고양이와 같은 다른 포유동물 대상체의 처치에도 이용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "기도"는 후두 아래쪽 기도 및 폐 기도를 비롯하여 입 또는 코로부터 접근할 수 있는 것들과 같은 호흡계의 모든 기도 뿐만 아니라, 후두 위쪽 영역의 공동(sinus)을 비롯한 머리 부분의 공기 통로를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "병원체" 및 "병원성 작용제"는 상호 교환하여 사용되며, 질환을 유발할 수 있는 임의의 원인물질, 또는 질환을 유발하는 병원체에 의해 생성된 독성 물질을 의미한다. 전형적으로, 병원성 작용제는 질환을 유발할 수 있는 살아있는 유기체일 것이다. 예를 들어, 병원체는 질환을 유발할 수 있는 박테리아, 원충류 또는 바이러스와 같은 임의의 미생물일 수 있다.
용어 "공기-매개성 병원체"는 공기를 통해 전염될 수 있는 임의의 병원체를 의미하며, 여기에는 담체 물질에 의해 공기를 통해 이동하는 병원체, 및 인공적으로 에어로졸화되거나 공기 중에 자연적으로 발생하는 병원체가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "예방적"은 감염의 사전 방지, 감염의 지연, 감염의 억제 및(또는) 병원체로부터의 감염 위험성 감소를 의미하며, 여기에는 병원체에 대한 노출 전 및 노출 후 예방이 포함된다. 특히, 예방 효과는 병원체가 체내에 진입하는 능력을 감소시키는 것을 포함하거나, 또는 체내의 기도 및 기도 표면에 도달한 병원체가 감염 또는 질환을 개시시키거나 유발하기 전에 이들 병원체의 전부 또는 일부를 신체로부터 제거하는 것을 포함할 수 있다. 병원체가 전부 또는 일부 제거될 수 있는 기도에는 체내의 모든 기도 및 점막 표면이 있는 기도 표면 (폐의 기도 표면 포함)이 포함된다.
본 발명에 유용한 화합물에는 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함되는 것으로 간주하는 이. 크라고에(E. Cragoe)의 미국 특허 제3,313,813호에 기재된 피라지노일구아니딘이 포함될 수 있으며, 특히 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀이 포함된다. 아밀로리드는 3,5-디아미노-N-(아미노이미노메틸)-6-클로로피라진카르복스아미드이다. 벤자밀은 3,5-디아미노-6-클로로-N-(벤질아미노아미노메틸렌)피라진카르복스아미드이며, 페나밀은 3,5-디아미노-6-클로로-N-(페닐아미노아미노메틸렌)피라진카르복스아미드이다. 이들 각 화합물은 미국 특허 제3,318,813호에 개시되어 있다. 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀은 당업자에게 공지된 절차와 함께 미국 특허 제3,318,813호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아밀로리드", "벤자밀" 및 "페나밀"에는 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하면서 원치않는 독성 효과를 나타내지 않는 염이다. 이러한 염의 예로는 (a) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산 등과 형성된 산 부가 염; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈락투론산 등과 형성된 염; 및 (b) 염소, 브롬 및 요오드와 같은 원소 음이온으로부터 형성된 염이 있다.
별법으로, 본 발명을 위한 조성물의 제조에 사용되는 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀은 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 제약상 허용되는 유리 염기의 형태일 수도 있다. 화합물의 유리 염기는 염보다 덜 가용성이기 때문에, 유리 염기 조성물은 당해 화합물의 폐에 대한 보다 지연된 방출을 제공하는데 사용된다. 용액으로 용해되지 않고 미립자 형태로 폐에 존재하는 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀은 생리적 반응을 유도하는데 사용될 수 없지만, 점진적으로 용액으로 용해되는 생체이용성 약물의 데포(depot)로서 작용한다.
본원에 개시된 활성 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자의 폐에 투여될 수 있지만, 바람직하게는 환자가 흡입하는, 활성 화합물로 구성된 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 투여된다. 이 화합물은 입 또는 코를 통해 흡입될 수 있다. 활성 화합물은 건조 분말 흡입제, 계량 투여 흡입제 또는 액체/액체 현탁액 등과 같은 각종 형태로 에어로졸화될 수 있다. 호흡가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 포함되는 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 양은, 대상체의 기도 표면에 용해되는 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 농도가 약 10-7 내지 약 10-3 몰/ℓ, 보다 바람직하게는 약 10-6 내지 약 10-4 몰/ℓ가 되기에 충분한 양일 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 미립자 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀 조성물은 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 유리 염기와 제약상 허용되는 염 (예컨대, 아밀로리드 히드로클로라이드, 벤자밀 히드로클로라이드 또는 페나밀 히드로클로라이드) 둘 다를 함유하여, 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 폐의 점액질 분비물로의 용해를 위한 초기 방출과 지연 방출 둘 다를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 환자의 초기 경감과 시간에 따른 지연 경감 둘 다를 제공하는 작용을 한다. 필요한 1일 투여 횟수를 감소시키는 지연 경감은, 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 처치 과정에 대한 환자 순응도를 증가시킬 것으로 기대된다.
본 발명을 실시하기 위해 제조된 고체 또는 액체의 미립자 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀은 호흡가능한 크기의 입자를 포함해야 한다. 즉, 입자의 크기가 충분히 작아서, 흡입시 구강 및 후두를 통과하여 기관지 및 폐포에 들어갈 수 있어야 한다. 일반적으로, 약 1 내지 5 미크론 크기의 입자 (보다 바람직하게는, 약 4.7 미크론 크기 미만의 입자)가 호흡가능한 것이다. 에어로졸에 포함된 호흡가능하지 않은 입자는 목구멍에 침착되어 삼켜지는 경향이 있으며, 에어로졸 내의 호흡가능하지 않은 입자의 양은 최소화되는 것이 바람직하다. 비강 투여를 위해서는, 비강 내에서의 체류를 보장하기 위해 10 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기가 바람직하다. 비강 투여는 병원체가 전형적으로 코를 통해 진입하는 경우에 유용할 수 있다. 그러나, 적어도 일부분의 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀을 폐에 도달할 수 있는 소정의 투여 형태로 투여하여, 병원체가 폐에 도달할 것으로 기대되는 경우에도 효과적인 예방적 처치를 보장하는 것이 바람직하다.
활성 화합물의 투여량은 원하는 예방 효과 및 대상체의 상태에 따라 달라질 것이지만, 일반적으로 대상체의 기도 표면에 용해되는 활성 화합물의 농도가 약 10-7 내지 약 10-3 몰/ℓ, 보다 바람직하게는 약 10-6 내지 약 10-4 몰/ℓ가 되기에 충분한 양일 수 있다. 투여되는 활성 화합물로 이루어진 특정 제형의 용해도에 따라, 1일 투여량은 1회 또는 수회의 단위 투여량으로 분할될 수 있다. 중량 기준의 1일 투여량은, 대상체의 연령 및 상태에 따라 인간 대상체가 호흡가능한 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀 약 1 내지 약 20 mg의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 1일 투여량이 약 1 내지 약 10 mg이다. 현재 바람직한 단위 투여량은, 하루에 4회 투여하는 처방으로 투여되는 경우에 호흡가능한 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀 입자 약 2 mg이다. 이 투여량은 임의의 적합한 수단 (예컨대, 젤라틴 캡슐에 캡슐화)에 의해 미리 포장된 단위로서 제공될 수 있다.
기도 투여에 적합한 제약 제형으로는 용액제, 에멀젼, 현탁액제 및 추출물의 제형이 있다. 일반적으로, 문헌 [J. Naim, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and practice of Pharmacy, chap. 86 (19th ed. 1995)]을 참조할 수 있다. 비강 투여에 적합한 제약 제형은 쇼르(Schor)의 미국 특허 제4,389,393호, 일룸(Illum)의 미국 특허 제5,707,644호, 스즈끼(Suzuki)의 미국 특허 제4,294,829호 및 스즈끼의 미국 특허 제4,835,142호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 제조에 있어서, 활성 약제 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 유리 염기는 전형적으로, 특히 허용가능한 담체와 혼합된다. 물론, 이 담체는 제형 내의 다른 성분과 상용성이 있어야 한다는 면에서 허용되어야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나, 또는 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 화합물과 단위-투여 제형으로서 제제화되며, 그 예로는 활성 화합물을 0.5 중량％ 내지 99 중량％ 함유할 수 있는 캡슐이 있다. 1종 이상의 활성 화합물이 본 발명의 제형에 혼입될 수 있으며, 이 제형은 본질적으로 성분들을 혼합하는 것으로 이루어진 제약 업계의 임의 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 액체 입자의 에어로졸 또는 미스트(mist)는 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대 경구 투여의 경우, 제약상 허용되는 수성 담체 (예를 들어, 멸균 염수 용액 또는 멸균수) 중에 활성 화합물을 포함하는 간단한 비강 스프레이에 의해 제조될 수 있다. 다른 수단으로는 압력-구동 에어로졸 연무기(nebulizer) 또는 초음파 연무기로 에어로졸을 생성하는 것이 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,501,729호를 참조할 수 있다. 연무기는 상업적으로 시판되는 장치로서, 좁은 벤투리(venturi) 구멍을 통한 압착 가스 (전형적으로, 공기 또는 산소)의 가속화에 의해 또는 초음파 교반에 의해 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어로졸 미스트로 변환시킨다. 연무기에 사용하기 적합한 제형은 액체 담체 중의 활성 성분으로 이루어지고, 상기 활성 성분은 제형의 최대 40 중량/중량％를 차지하지만, 바람직하게는 20 중량/중량％ 미만을 차지한다. 담체는 전형적으로 물 (및 가장 바람직하게는 발열물질이 없는 멸균수) 또는 희석된 수성 알콜 용액이며, 바람직하게는 염화나트륨 등의 첨가에 의해 체액과 등장성이 되도록 한다.
이와 유사하게, 활성 화합물을 포함하는 고체 입자의 에어로졸 또는 미스트도 임의의 고체 미립자 의약 에어로졸 생성기로 제조될 수 있다. 고체 미립자 의약을 대상체에 투여하기 위한 에어로졸 생성기는 상기 설명한 바와 같은 호흡가능한 입자를 생성하며, 인간 투여에 적합한 비율로 예정된 계량 투여량의 의약을 함유하는 소정 부피의 에어로졸을 생성한다. 이러한 에어로졸 생성기는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,725,842호를 참조할 수 있다.
고체 미립자 에어로졸 생성기의 한가지 예시적 유형으로는 취입기(insufflator)가 있다. 취입에 의한 투여에 적합한 제형으로는, 취입기에 의해 전달되거나 스너프(snuff) 방식으로 비강에 투여될 수 있는 미분된 분말이 있다. 취입기에 있어서, 분말 (예컨대, 본원에 기재된 처치법을 수행하는데 효과적인 그의 계량 투여량)은 전형적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 제조된 캡슐 또는 카트리지에 함유되어 있으며, 이는 당해 위치(in situ)에서 구멍이 뚫리거나 개방되어, 흡입시 장치를 통한 공기흡입에 의해 또는 수동으로 작동하는 펌프에 의해 분말을 전달한다. 취입기에 사용되는 분말은 활성 성분으로만 이루어지거나, 또는 활성 성분, 적합한 분말 희석제 (예컨대, 락토스) 및 임의의 계면활성제를 포함하는 분말 혼합물로 이루어진다. 전형적으로, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100 중량/중량％를 차지한다.
예시적 에어로졸 생성기의 두번째 유형은 계량 투여 흡입기를 포함한다. 계량 투여 흡입기는 가압 에어로졸 디스펜서(dispenser)이며, 전형적으로 액화 추진체 중의 활성 성분으로 이루어진 현탁액 또는 용액 제형을 함유한다. 이들 장치는 사용시에 계량된 부피 (활성 성분을 함유하는 미세 입자 스프레이를 제조하기 위해 전형적으로 10 내지 150 ㎕)를 전달하는데 적합한 밸브를 통해 제형을 방출시킨다. 본 발명을 수행하는데 임의의 추진체가 사용될 수 있으며, 그 예로는 클로로플루오로카본-함유 추진체와 클로로플루오로카본-무함유 추진체가 있다. 적합한 추진체로는 특정 클로로플루오로카본 화합물, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물이 있다.
상기 제형은 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올, 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 산화방지제, 보존제, 예컨대 메틸 히드록시벤조에에트, 휘발성 오일, 완충제, 및 적합한 향미제를 추가로 함유할 수 있다.
미분된 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀의 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 조성물은 건조 아밀로리드, 벤자밀 또는 페나밀을 막자와 막자사발로 분쇄하고, 이어서 미분된 조성물을 400 메쉬의 스크린에 통과시켜 커다란 응집물을 분쇄하거나 분리 제거함으로써 제조될 수 있다. 활성 화합물은 단독으로 제형화되거나 (즉, 고체 미립자 조성물이 본질적으로 활성 화합물로만 이루어질 수 있음), 또는 분산제, 희석제 또는 담체, 예컨대 당 (즉, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 만니톨), 또는 폐 또는 기도 전달을 위해 허용되는 기타 부형제와 함께 제형화될 수 있다 (이 경우, 활성 화합물과 임의의 적합한 비율 (예컨대, 1 대 1의 중량비)로 혼합될 수 있음). 건조 분말 고체 미립자 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 분무-건조법, 밀링법(milling) 및 동결-건조법 등에 의해 수득될 수 있다.
에어로졸 또는 미스트는, 고체 입자로부터 형성되든지 또는 액체 입자로부터 생성되든지의 여부와 무관하게, 약 10 내지 약 150 ℓ/분, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 150 ℓ/분, 가장 바람직하게는 약 60 ℓ/분의 속도로 에어로졸 생성기에 의해 제조될 수 있다. 더 많은 양의 의약을 함유하는 에어로졸은 보다 신속하게 투여될 수 있다.
다른 의약이 본원에 개시된 활성 화합물과 함께 투여될 수도 있는데, 단 이러한 의약은 활성 성분 및 제형 내의 기타 성분과 상용성이어야 하며, 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있어야 한다.
본 발명에 따른 노출 후의 예방적 처치 방법, 구조적 처치 방법 및 치료적 처치 방법에 의해 대상체를 보호할 수 있는 병원체에는, 입, 코 또는 비강 기도를 통해 체내에 진입할 수 있으며, 따라서 폐로 유입될 수 있는 임의의 병원체가 포함된다. 전형적으로, 병원체는 자연 발생 또는 에어로졸화에 의한 공기-매개성 병원체일 것이다. 병원체는 자연적으로 발생한 것일 수도, 또는 에어로졸화나 병원체를 환경에 도입하는 다른 방법에 의해 고의적으로 환경에 도입된 것일 수도 있다. 공기 중에서 원래 전염되지 않는 많은 병원체는 생물 테러에 사용하기 위해 에어로졸화되었거나 에어로졸화될 수 있다.
본 발명의 처치법이 유용할 수 있는 병원체로는, NIAID에 의해 기술된 카테고리 A, B 및 C의 상위 병원체가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 카테고리는 일반적으로 질환 제어 및 예방 센터(CDC; Centers for Disease Control and Prevention)에 의해 수집된 리스트와 상응한다. CDC에 의해 구성된 바와 같이, 카테고리 A 작용제는 사람 대 사람으로 용이하게 전염되거나 살포될 수 있고, 높은 사망률을 유발하며, 주요 공중 위생에 잠재적 영향력을 갖는 것이다. 카테고리 B는 우선순위가 그 다음으로, 여기에는 중간 정도의 용이성으로 살포되고, 중간 정도의 발병률 및 낮은 사망률을 유발하는 것들이 포함된다. 카테고리 C는, 이들의 입수가능성, 생산 및 살포의 용이성, 및 높은 발병률 및 사망률에 대한 잠재성으로 인해 미래에 대량 살포용으로 조작될 수 있는 최근 생겨난 병원체로 이루어진다.
카테고리 A:
바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) (탄저병)
클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum) (보툴리누스 중독)
예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) (페스트(plague))
바리올라 메이저(Variola major) (천연두) 및 기타 수두 바이러스
프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) (야토병)
바이러스성 출혈열 아레나바이러스(Arenavirus) LCM(림프구성 맥락수막염), 주닌(Junin) 바이러스 마추포(Machupo) 바이러스, 구아나리트(Guanarite) 바이러스, 라사열(Lassa Fever) 분야바이러스(Bunyavirus) 한타바이러스(Hantavirus) 리프트밸리열(Rift Valley Fever) 플라비바이러스(Flavivirus) 뎅그열(Dengue) 필로바이러스(Filovirus) 에볼라(Ebola) 마르부르크병(Marburg)
카테고리 B:
부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) (유비저병(melioidosis))
콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii) (Q 열병)
브루셀라(Brucella) 종 (브루셀라병)
부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei) (점막마비저(glanders))
리시누스 코뮤니스(Ricinus communis)로부터의 리신(Ricin) 독소
클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens)의 엡실론(Epsilon) 독소
스타필로코커스(Staphylococcus)의 장 독소(enterotoxin) B
발진티푸스 (리케치아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii))
음식-매개성 및 물-매개성 병원체 박테리아: 설사성 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 병원성 비브리오 쉬겔라(Shigella) 종 살모넬라(Salmonella) 종 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 바이러스: 칼리시바이러스(Calicivirus) A형 간염 원충류: 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum) 시클로스포라 카야테넨시스(Cyclospora cayatenensis) 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia) 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica) 톡소플라즈마(Toxoplasma) 마이크로스포리디아(Microsporidia) 부가의 뇌염 바이러스: 웨스트 나일(West Nile) 바이러스 라크로세(LaCrosse) 캘리포니아 뇌염 베네주엘라(Venezuelan) 말 뇌염 동부(Eastern) 말 뇌염 서부(Western) 말 뇌염 일본 뇌염 바이러스 키아사누르 삼림(Kyasanur forest) 바이러스
카테고리 C: 최근 생겨난 감염성 질환 위협군, 예컨대 니파(Nipah) 바이러스 및 부가적인 한타바이러스(hantavirus), 진드기-매개성 출혈열 바이러스, 예컨대 크림반도 콩고(Crimean Congo) 출혈열 바이러스, 진드기-매개성 뇌염 바이러스, 황열병, 다중-약물 내성 결핵, 인플루엔자, 기타 리케치아 및 광견병.
보호되거나 감염 위험성이 감소될 수 있는 부가적인 병원체로는 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus) 및 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus) 등이 있다. 보호될 수 있는 추가의 병원체로는, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발하는 것으로 믿어지는 코로나바이러스(coronavirus)가 있다.
상기 나열한 다수의 병원체는 공기를 통해 체내에 도입된 경우에 특히 해로운 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 탄저병을 유발하는 작용제인 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)는 3가지 주요 임상 형태, 즉 피부형, 흡입형 및 위장형이 있다. 3가지 형태 모두가 사망을 초래할 수 있으나, 일반적으로 피부형 및 위장형 탄저병을 초기에 항생제로 처치하면 상기 형태의 탄저병을 치유할 수 있다. 반면, 흡입형 탄저병은 항생제로 처치하더라도 잠재적으로 치명적인 질환이다. 초기 징후는 감기와 유사할 수 있다. 며칠 후, 징후는 중증 호흡 장애 및 쇼크로 진행될 수 있다. 자연 발생적 감염 또는 우연한 감염의 경우, 적당한 항생제로의 치료 및 이용가능한 다른 모든 보조 치료에도 불구하고, NIAID에 따르면 과거 치사율은 약 75％인 것으로 믿어진다. 흡입형 탄저병은 포자가 폐포 공간에 침착되고, 이어서 폐의 폐포 대식세포에 의해 섭취된 후에 발병한다. 그 후, 살아있는 포자는 세로칸 림프절(mediastinal lymph node)로 수송되고, 여기서 상기 포자는 최대 60일 또는 그 이상까지 발아할 수 있다. 발아 후, 복제 박테리아가 독소를 방출하고, 이 독소가 질환을 초래한다. 이러한 과정은 예방 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀을 투여함으로써 중단되는데, 이는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 체내에서 포자가 전부 또는 일부 박멸될 수 있기 때문이다.
사람 대 사람으로 용이하게 전염되고 효과적인 치료법이 존재하지 않으며 당해 바이러스에 대해 완벽한 면역성을 보유하는 사람이 거의 없기 때문에, 가장 위험한 잠재적 생물학 무기 중 하나로서 주요 관심사인 다른 병원체는 천연두 바이러스인 바리올라 메이저(Variola major)이다. 천연두는 주로 감염된 사람으로부터 방출된 에어로졸화된 타액 소적에 의해 사람 대 사람으로 직접 전염된다. 초기 징후로는 고열, 피로, 두통 및 요통이 있으며, 그 후 2일 또는 3일 내에 특징적인 발진이 뒤따른다.
본 발명의 한 실시양태에서는 예방 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 천연두 바이러스 또는 기타 수두 바이러스에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 개체가 노출된 에어로졸화된 타액 소적에 존재하는 바리올라 메이저(Variola major) 바이러스 또는 기타 수두 바이러스가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
박테리아인 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)는 페스트를 유발하며, 전세계를 통해 널리 입수가능하다. NIAID에서는 에어로졸화된 병원성 와이. 페스티스(Y. pestis) 간상균을 소량만 흡입하더라도 폐 페스트가 유발될 수 있으며, 폐 페스트는 치료하지 않고 방치할 경우에 사망률이 거의 100％에 달한다고 보고하였다. 폐 페스트의 초기 징후는 다른 호흡기 질병과 유사한 발열 및 기침이다. 항생제가 페스트에 대해 효과적이기는 하지만, 항생제를 사용한 치료의 성공 여부는 얼마나 신속하게 약물 요법을 시작하는지의 여부, 흡입된 박테리아의 양, 및 환자에 대한 보조 치료의 수준에 따라 달라지며, 효과적인 백신이 널리 입수가능하지는 않다.
본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 에어로졸화된 와이. 페스티스(Y. pestis) 간상균에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 와이. 페스티스(Y. pestis) 간상균이 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
보툴리눔 독소는 환경에 용이하게 방출되기 때문에 주요 생물 테러 위협을 제공하는 믿어지는 또다른 물질이다. 항생제는 보툴리눔 독소에 대해 효과적이지 않으며, 승인된 백신도 존재하지 않는다. 보툴리눔 독소가 음식물을 통해 전염될 수 있음에도 불구하고, 이 독소는 점막 표면을 통해 흡수되며, 따라서 본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 보툴리눔 독소에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다.
NIAID에서는 잠재적 생물 테러 작용제로서 야토병을 유발하는 박테리아를 동정했는데, 이는 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)가 10종 정도의 유기체에 대해 감염을 유발할 수 있고 에어로졸화되는 능력이 있기 때문이다. 자연 감염은 공기-매개성 입자의 흡입 후에 발생한다. 야토병은 항생제로 치료될 수 있고 실험적 백신이 존재하기는 하지만, 야토병과 관련하여 작업하는 연구자들이 거의 없기 때문에 이 질환에 대한 최적의 치료적 접근법에 관한 지식은 제한적이다. 본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 에어로졸화된 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 에어로졸화된 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
에어로졸 경로에 의해 감염시키는 잠재성을 지닌 것으로 가장 널리 믿어지는 카테고리 B 및 C 박테리아로는 그람(gram) 음성 박테리아, 예컨대 브루셀라(Brucella) 종, 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii), 및 선별된 리케치아 종(Rickettsia spp .)이 있다. 이들 각 작용제는 소량의 유기체 흡입 후에도 감염을 유발할 수 있는 것으로 믿어진다. 브루셀라(Brucella) 종은 브루셀라병을 유발할 수 있다. 6가지 브루셀라(Brucella) 종 중 4가지의 종인 비. 수이스(B. suis), 비. 멜리텐시스(B. melitensis), 비. 아보르투스(B. abortus) 및 비. 카니스(B. canis)는 인간에서 브루셀라병을 유발하는 것으로 알려져 있다. 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)는 인간과 기타 포유동물 및 조류에서 유비저병을 유발할 수 있다. 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei)는 일반적으로 말, 노새 및 당나귀의 질환인 점막마비저를 유발하는 유기체이지만, NIAID에 따르면 에어로졸 노출 후의 감염이 보고된 바 있다. 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii)는 Q 열병을 유발할 수 있으며, 감염성이 매우 높다. 에어로졸화된 박테리아를 통한 감염이 보고된 바 있으며, 단지 소수의 유기체를 흡입하더라도 감염이 유발될 수 있다. 알. 프로와제키이(R. prowazekii), 알. 리케치이(R. rickettsii), 알. 코노리이(R. conorrii) 및 알. 티피(R. typhi)는 에어로졸 경로를 통해 낮은 투여량으로도 감염성을 나타냄이 밝혀졌다.
본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 에어로졸화된 그람 음성 박테리아 (예컨대, 브루셀라(Brucella) 종, 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii) 및 선별된 리케치아 종(Rickettsia spp .))에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 에어로졸화된 그람 음성 박테리아가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
전형적으로 절지동물-매개성인 다수의 바이러스는, 에어로졸화된 노출 후 이들 바이러스의 극히 높은 감염성 때문에 잠재적인 생물 테러 무기로서 상당한 위협을 나타내는 것으로 믿어진다. 이들 바이러스에는 바이러스성 뇌염 및 출혈열의 중요한 작용제인 아르보바이러스(arbovirus)가 포함된다. 이러한 바이러스에는 알파바이러스(alphavirus), 예컨대 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 서부 말 뇌염 바이러스가 포함될 수 있다. 이와 같은 다른 바이러스에는 플라비바이러스(flavivirus), 예컨대 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누르 삼림병 바이러스, 진드기-매개성 뇌염 바이러스 복합체 및 황열병 바이러스가 포함될 수 있다. 위협을 나타낼 수 있는 부가 군의 바이러스에는 분야바이러스, 예컨대 캘리포니아 뇌염 바이러스 또는 라 크로세 바이러스, 크림반도-콩고 출혈열 바이러스가 포함된다. NIAID에 따르면, 이들 바이러스 중 매우 소수의 바이러스에 대해서만 백신이나 효과적인 특정 요법이 입수가능하다. 인간에 있어서, 아르보바이러스 감염은 대체로 초기에 징후가 없거나 비-특이적 감기 유사 징후 (예컨대, 발열, 통증 및 피로)를 유발한다.
본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 에어로졸화된 아르보바이러스에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 아르보바이러스가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
특정 카테고리 B 독소, 예컨대 리시누스 코뮤니스(Ricinus communis)로부터의 리신 독소, 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens)의 엡실론 독소 및 스타필로코커스의 장 독소 B도 또한 잠재적인 생물 테러 도구로서 고려되고 있다. 이들 각 독소는 에어로졸에 대한 흡입성 노출에 의해 환경 또는 집단에 전달될 수 있다. 리신 독소를 적은 양으로 흡입하더라도 비강 및 인후 출혈과 기관지 천식이 유발될 수 있으며, 많은 양의 흡입성 노출은 인간 이외의 영장류에서 중증 폐렴, 급성 염증 및 기도 확산 괴사를 유발한다. 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens)는 인간 및 동물을 감염시킬 수 있는 혐기성 박테리아이다. 4개의 주요 치사 독소 및 7개의 부차적 독소를 생산하는 5가지 유형의 박테리아가 존재하며, 상기 독소로는 가스 회저(gas gangrene)와 관련된 알파 독소, 장염의 괴사에 관여하는 베타 독소, 및 염소 및 양에서 출혈성 장염을 유발하는 신경 독소인 엡실론 독소가 있다. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 흡입은 극히 고온의 발열, 호흡 곤란, 가슴 통증 및 두통을 초래한다.
본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 에어로졸화된 독소에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 에어로졸화된 독소가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 박테리아는 결핵을 유발하며, 결핵을 앓고 있는 사람이 기침을 하거나 재채기를 하거나 말을 할 때 방출된 공기-매개성 소적에 의해 전염된다. 본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 박테리아에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 박테리아가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
또한, 본 발명의 방법은 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)와 같은 보다 통상적인 병원체에 대해 이용될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, 상기 바이러스들 중 하나에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 상기 바이러스가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
추가로, 본 발명의 방법은 SARS에 관여하는 것으로 믿어지는 바이러스인 코로나바이러스에 대해서도 이용될 수 있다. 중증 급성 호흡기 증후군은 어떤 사람이 상기 바이러스를 함유하는 소적을 기침 또는 재채기를 통해 다른 사람이나 그 근처 표면에 방출시킬 때를 비롯하여, 사람-대-사람의 접촉에 의해 전염되는 것으로 믿어지는 호흡기 질병이다. 현재 CDC에서는 SARS가 공기를 통해 또는 현재 알려지지 않은 다른 방식에 의해 보다 광범위하게 전염될 수 있을 것으로 믿고 있다. 전형적으로, SRAS에 걸리면 100.4℉가 넘는 발열이 시작된다. 다른 징후로는 두통 및 신체 통증이 있다. 2일 내지 7일 후, SARS 환자는 마른 기침이 발생할 수 있으며, 호흡이 곤란해진다.
SARS가 공기-매개성 병원체에 의해 유발된다는 점에서, 본 발명의 한 실시양태에서는 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여를 포함하는, SARS 바이러스에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 1명 이상의 개체를 예방적으로 처치하는 방법이 제공된다. 유효량의 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 투여는, 상기 바이러스가 체내로부터 전부 또는 일부 제거되도록 하는 기능을 하며, 이러한 기능은 아밀로리드, 벤자밀 및(또는) 페나밀의 작용을 통해 수화된 수화 폐 점액질 분비물의 제거에 의해 이루어진다.
하기 실시예는 점액섬모 제거율(mucociliary clearance)에 대한 화합물의 효과를 측정하는 1가지 방법을 예시한다. 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀은 기술된 분석에서 긍적적인 효과를 나타낸다.
동물에서 약물의 약리 효과 및 작용 메카니즘
점액섬모 제거율(MCC)을 증진시키는 화합물의 효과는 문헌 [Sabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, pp.2191-2196]에 기재된 생체내 모델을 이 용하여 측정할 수 있으며, 상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함된 것으로 간주한다. 아밀로리드을 사용한 전형적인 실험이 이하에 기재되어 있다.
방법
동물의 준비: 성체 암양 (중량 25 내지 35 kg 범위)을, 변형된 쇼핑 카트에 적합한 특별한 신체 벨트(body harness)를 사용하여 똑바로 세운 위치로 속박하였다. 상기 동물의 머리를 고정시키고, 2％ 리도카인(lidocaine)으로 비강 통로의 국부 마취를 유도하였다. 이어서, 상기 동물의 비강에 내경 7.5 mm의 기관내 튜브(ETT; endotracheal tube)를 삽관하였다. ETT의 끝부분을 성대 바로 아래쪽에 위치시키고, 가요성 기관지경으로 그의 위치를 확인하였다. 삽관 후, 상기 동물로 하여금 대략 20분 동안 평형을 유지하도록 방치하고, 그 후에 점액섬모 제거율의 측정을 개시하였다.
방사성-에어로졸의 투여: 99 mTc-인간 혈청 알부민의 에어로졸 (3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)을, 중간 공기역학 직경이 3.6 ㎛인 소적을 제조하는 레인드랍 연무기(Raindrop Nebulizer)를 이용하여 생성하였다. 솔레노이드(solenoid) 밸브 및 압축 공기 (20 psi)의 공급원으로 구성된 선량 측정 시스템에 상기 연무기를 연결하였다. 연무기의 산출물은 플라스틱 T 커넥터로 유도되었고, 상기 T 커넥터의 한쪽 말단은 기관내 튜브에 연결되어 있고, 다른쪽 말단은 피스톤 호흡장치에 연결되어 있었다. 호흡장치의 흡기(inspiratory) 주기 착수시에 상기 시스템을 1초 동안 활성화시켰다. 호흡장치는 500 mL의 주기적 변동 부피, 1:1의 흡기 대 호기 (expiratory) 비율, 및 1분 당 20회 호흡 속도로 설정되어, 집중적인 기도 침착을 최대화시켰다. 상기 양으로 하여금 방사성-표지된 에어로졸을 5분 동안 호흡하게 하였다. 감마 카메라를 이용하여 기도로부터 99 mTc-인간 혈청 알부민의 제거율을 측정하였다.
원래 똑바로 세워진 위치로 양이 카트에 지지된 상태에서 카메라를 상기 동물의 등 위쪽에 위치시켜, 이미지의 시야가 동물의 척수에 대해 수직이 되도록 하였다. 외부 방사성-표지 마커를 양에 위치시켜 감마 카메라 하의 적당한 정렬을 보장하였다. 모든 이미지를 감마 카메라와 일체화된 컴퓨터에 저장하였다. 양의 우측 폐에 상응하는 이미지에 의해 관심있는 영역을 추적하고, 계수값을 기록하였다. 계수값을 자연 붕괴에 대해 보정하고, 최초 기준 이미지에 존재하는 방사활성에 대한 백분율로 표시하였다. 좌측 폐는 분석에서 제외되었는데, 이는 좌측 폐의 윤곽이 위(stomach)와 겹쳐져서 계수값이 감소할 수 있고 방사성-표지된 점액으로서 위에 들어갈 수 있기 때문이다.
처치 프로토콜 (0시간째에서의 활성 평가): 방사성-에어로졸의 투여 직후에 기준 침착 이미지를 수득하였다. 0시간째에, 기준 이미지를 획득한 후에, 파리 LC 젯플러스(Pari LC JetPlus) 연무기를 이용하여 비히클 대조군 (증류수), 아밀로리드 또는 기타 실험 화합물 (4 ml 부피)을 자유-호흡 동물에게 에어로졸화시켰다. 연무기는 1분 당 8 ℓ의 유속으로 압축 공기에 의해 구동되었다. 용액을 전달하는 시간은 10 내지 12분이었다. ETT로부터 잉여량의 방사성-트레이서를 흡인함으로써 유발되는 계수값의 잘못된 상승을 방지하기 위해, 모든 투여량을 전달한 직후에 동물로부터 튜브를 제거하였다. 투여 후 처음 2시간 동안은 15분 간격으로, 그리고 투여 후 그 다음 6시간 동안은 1시간 간격으로 (총 관찰 기간은 8시간임), 폐에 대한 일련의 이미지를 수득하였다. 다른 실험 작용제를 투여하기 위해서는 7일 이상의 약효 세척 단계를 두어 투여 시기를 분리하였다.
처치 프로토콜 (4시간째에서의 활성 평가): 하기와 같이 표준 프로토콜을 변경하여, 비히클 대조군 (증류수), 아밀로리드 또는 벤자밀, 또는 기타 조사 작용제에 1회 노출시킨 후의 반응 지속성을 평가하는데 이용하였다. 0시간째에, 파리 LC 젯플러스 연무기를 이용하여 비히클 대조군 (증류수), 양성 대조군 (아밀로리드) 또는 기타 조사 화합물 (4 ml 부피)을 자유-호흡 동물에게 에어로졸화시켰다. 연무기는 1분 당 8 ℓ의 유속으로 압축 공기에 의해 구동되었다. 용액을 전달하는 시간은 10 내지 12분이었다. 특별한 신체 벨트를 사용하여 동물을 똑바로 세운 위치로 4시간 동안 속박하였다. 상기 4시간 기간의 말미에, 동물에게 에어로졸화된 99mTc-인간 혈청 알부민의 단일 투여량 (3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)을 레인드랍 연무기로부터 투여하였다. 방사성-트레이서의 모든 투여량을 전달한 직후에 동물로부터 튜브를 제거하였다. 방사성-에어로졸 투여 직후에 기준 침착 이미지를 수득하였다. 방사성-트레이서 투여 후 처음 2시간 (약물 투여 후 4 내지 6시간째를 나타냄) 동안은 15분 간격으로, 그리고 투여 후 그 다음 2시간 동안은 1시간 간격으로 (총 관찰 기간은 4시간임), 폐에 대한 일련의 이미지를 수득하였다. 다른 실 험 작용제를 투여하기 위해서는 7일 이상의 약효 세척 단계를 두어 투여 시기를 분리하였다.
통계학: 데이타는 윈도우(Windows)용 SYSTAT (버전 5)로 분석하였다. (전반적인 효과를 평가하기 위해) 데이타를 이원(two-way) 반복 ANOVA를 이용하여 분석한 후, 특정 쌍 사이의 차이를 확인하기 위해 대응표본 t-검정(paired t-test)을 수행하였다. P값이 0.05 이하일 때 유의차가 있는 것으로 받아들였다. 평균 MCC 곡선에 대한 기울기 값 (0시간째의 평가에서 투여 후 최초 45분 동안 수집된 데이타로부터 계산함)을 선형 최소 자승 회귀법(linear least square regression)을 이용하여 계산함으로써, 신속한 제거 단계 동안의 초기 속도차를 평가하였다.
본 발명이 바람직한 측면을 언급하여 기재되기는 했지만, 당업자에게 명백한 바와 같이 이에 대한 변경 및 변형이 가능함을 이해해야 한다. 이러한 변경 및 변형은 첨부된 청구항의 영역 및 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (25)

1종 이상의 공기-매개성(airborne) 병원체로부터의 감염 또는 질환에 대한 예방적 처치가 필요한 개체에게, 예방 유효량의 아밀로리드(amiloride), 벤자밀(benzamil), 페나밀(phenamil) 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 바리올라 메이저(Variola major)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 그람(gram) 음성 박테리아인 예방적 처치 방법.
제6항에 있어서, 그람 음성 박테리아가 브루셀라(Brucella) 종, 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii) 및 리케치아(Rickettsia)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 알파바이러스(alphavirus), 플라비바이러스(flavivirus) 또는 분야바이러스(bunyavirus)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 리시누스 코뮤니스(Ricinus communis)로부터의 리신(ricin) 독소, 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens)의 엡실론(epsilon) 독소 또는 스타필로코커스(Staphylococcus)의 장 독소(enterotoxin) B인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 박테리아인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus) 또는 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 병원체가 코로나바이러스(coronavirus)인 예방적 처치 방법.
제1항에 있어서, 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염이, 개체가 흡입하는 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액으로 투여되는 것인 예방적 처치 방법.
인간에서 질환을 유발할 수 있는 공기-매개성 병원체로부터의 감염 위험에 처해 있을 수 있으나 질환에 대한 징후는 없는 인간의 폐에, 인간에서 감염 위험성을 감소시키기에 충분한 유효량의 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 질환을 유발할 수 있는 공기-매개성 병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키기 위한 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)이고, 질환이 탄저병인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 바리올라 메이저(Variola major)이고, 질환이 천연두인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)이고, 질환이 페스트(plague)인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 그람 음성 박테리아인 예방적 처치 방법.
제18항에 있어서, 그람 음성 박테리아가 브루셀라(Brucella) 종, 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei) 및 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 알파바이러스, 플라비바이러스 또는 분야바이러스인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 리시누스 코뮤니스(Ricinus communis)로부터의 리신 독소, 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens)의 엡실론 독소 또는 스타필로코커스의 장 독소 B인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 박테리아인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스 또는 호흡기 세포융합 바이러스인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 공기-매개성 병원체가 코로나바이러스이고, 질환이 중증 급성 호흡기 증후군인 예방적 처치 방법.
제14항에 있어서, 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 또는 이들의 제약상 허용되는 염이, 인간이 흡입하는 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액으로 투여되는 것인 예방적 처치 방법.
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