KR20060037279A - 점막 자극이 감소된 경점막 투여 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 또는 동물 몸체에 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 필름-형상의 투여 형태에 관한 것이다. 그 투여 형태는 그 투여 형태의 생산을 위한 기저 덩어리의 pH값을 상기 투여 형태가 적용되는 점막층의 생리적 pH값에 맞추거나 근사시키는 것과 상기 기저 덩어리는 용매 또는 용매 혼합물, 하나 이상의 매트릭스-형성 폴리머 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 그러한 제제를 생산하기 위한 방법 및 그 생선된 투여 형태가 사용될 때 점막의 자극이 감소되거나 방지되오록 투여 형태, 특히 약학적 활성 성분을 위한 투여 형태로서의 사용을 포함한다.

점막층, 활성 성분, 생리 pH

Description

점막 자극이 감소된 경점막 투여 형태{Transmucosal form of administration with reduced mucosal irritation}

본 발명은 인간 또는 동물 신체에 대한 활성 성분의 경점막(transmucosal) 투여를 위한 필름-형상의 제제에 관한 것이며, 그것의 사용시에 점막층의 자극이 감소되거나 심지어는 방지된다. 본 발명은 또한 그것의 투여 형태, 특히 약학적 활성 성분을 위한 투여 형태로서의 사용뿐 아니라 그러한 제제의 제조 공정을 포함한다.

활성 성분의 경점막 투여의 장점은 위장 경로를 우회하게 된다는 것이다. 이것은 경구 투여 후의 "제1 통과" 효과 (즉 위장관에서의 활성 성분의 흡수에 뒤따르는 제1 간 통과 도중에 활성 성분의 상당한 양의 대사) 가 회피된다는 뜻이다.

경점막 투여 형태는 환약(pellet), 캡슐 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분의 경점막 투여를 위한 특히 유리한 투여 형태는 필름 모양의 조제이다; 이것은 바람직하게는 얇은 판 또는 웨이퍼 형상의 물체 ("웨이퍼")의 형태로 적용된다.

다른 것들 중에서, 필름-형상의 투여 형태는 순응의 증가를 초래하는데 이는 그들의 적용이 특히 많은 버릇들이기(discipline)을 필요로 하지 않기 때문이다. 필름-형상의 투여 형태는 층 두께가 작기 때문에, 일반적으로 처치된 사람은 그 적용에 의해 불안감을 느끼지 않는다.

활성 성분의 경점막 투여는 점막접착성(mucoadhesive) 투여 형태로서 그 점막층에 부착되는 활성 성분을 포함하는 필름에 의해 실행될 수도 있다. 그 적용 표면의 접촉 영역에서, 그 활성 성분은 그 투여 형태로부터 그 점막으로 직접 방출될 수도 있다. 예를 들면, 적용이 구강에서 일어날 때, 또한 그 투여 형태에 포함된 활성 성분이 적용의 기간 동안 그 주위의 타액으로 방출되고, 이어서 구강 점막층에 의해 흡수되는 것도 가능하다.

얇은 판 또는 웨이퍼-모양의 물체의 형태로 된 점막접착성 투여 형태는 바람직하게는 그 구강 점막층에, 특히 혀 밑 또는 볼쪽으로 적용되고, 그곳에 그들은 그들의 점막접착성 속성 때문에 점착한다. 또한, 다른 점막의 표면 또한 적용 장소로서 고려될 수 있는데, 예를 들면 코의 점막층을 들 수 있다.

적용 동안에, 또한 필름-모양의 투여 형태는 경우에 따라서 타액을 흡수 할 수 있다. 그리고 그 투여 형태에 포함된 활성 성분은 확산에 의해 외부로 갈 수도 있다. 이 경우에, 그 활성 성분이 단지 매우 짧은 시간의 지연(lag) 후에 타액으로 방출되어 타액-활성 성분 혼합물이 즉각 그 구강 점막층의 모든 부위에 도달하고 그곳에서 흡수되도록 하는 것은 유리한 점이다. 방출된 활성 성분이 단위 시간당 용해되거나 분산되는 타액의 양은 상대적으로 소량이고 타액의 과도한 흐름이 초래되지 않기 때문에, 그 활성 성분을 삼키는 것(상기 언급한 위장 흡수의 불리한 점과 관계됨)이 대부분 배제될 수 있다.

활성 성분의 경점막 투여를 위해 의도된 활성 성분을 포함하는 필름-형상의 투여 형태는 액체에서 분해되도록 구성될 수 있다. 그러한 투여 형태의 적용시에, 그 활성 성분은 매우 높은 국소 농도로 그 점막층에 존재한다. 이 방식으로 만들어지는 열역학적인 높은 압력 때문에, 그 활성 성분은 빨리 전신 또는 국소적으로 사용가능하게 된다. 그들의 작은 층 두께 및 그들의 분해성 또는 용해성 때문에, 이 필름-형상의, 평평한 투여 형태는, 특히 구강에서, 의약 및 다른 활성 성분의 매우 빠른 방출에 특히 적합하다.

그렇지만 필름-형상의 투여 형태가 활성 성분을 투여하기 위해서 경점막으로 적용되었을 때, 특히 점막접착성 및 분해가능한 투여 형태로 투여되었을때 점막층의 뚜렷한 자극이 관찰되었다; 이 자극은 그 적용 부위의 심한 붉음으로 명백하게 되었고, 몇몇 경우에는 24시간 이상 지속되었고, 여러 경우에 48 시간 이상 지난 후에야 사라졌다. 필름-형상의 투여 형태의 반복 적용에 의해 세포 손상이 발생한다는 것이 조직학 연구에서 확립되었다.

그렇지만, 안전을 고려하면, 필름-형상 투여 형태의 적용 후의 점막 자극 및 세포 손상은 받아들여질 수 없고 그러한 경점막 투여 형태는 규제의 요건을 만족하지 못할 것이다.

그러므로, 본 발명의 목적은, 그 점막층의 자극을 회피하거나 최소한 그러한 자극을 감소시키는 활성 성분의 경점막 투여를 위해 의도된 필름-형상의 투여 형태를 위한 제형을 제공하는 것이다.

다음의 예비고려사항들로부터 출발하여서, 상기 목적은 필름 형상의 제제의 생산에 사용되는 폴리머 덩어리(mass)내의 pH 값을 세밀히 조정함으로써, 즉 상기 pH 값을 투여 형태가 적용될 점막의 생리적 pH 값에 근사시키거나 그 값으로 조정하여서, 폴리머 덩어리의 pH 값이 투여 형태가 적용될 점막의 생리적 pH 값과 다르지 않거나, 크게 다르지 않도록 함으로써 달성되었다.

보통, 필름-형상의 제제를 생산하기 위해, 처음에는 용매 또는 용매 혼합물, 하나 이상의 매트릭스-형성 폴리머 및 하나 이상의 활성 성분 뿐만 아니라, 가능하면 기저 덩어리 또는 건조된 필름에서 상이한 기능을 이행하는 보조제(adjuvant)를 포함하는 기저 덩어리(base mass)가 제조되고, 이 덩어리는 이어서 적합한 도구를 이용하여, 연장되거나 돌출되어서 축축한 필름을 형성한다. 그 축축한 필름은 이어서 건조되고 개별화된다(singularized).

그 용매로서, 또는 그 용매 혼합물의 용매들 중의 하나로서, 물의 사용이 선호된다.

약학적 활성 성분은 일반적으로 고체상으로서 첨가되고, 이 경우, 빈번히 그 약학적 활성 성분의 염이 사용되고 그것의 유리 염기(free base)가 덜 빈번하게 사용된다. 염산염은 활성 성분 염으로 바람직하게 전개된다. 그러나 구연산염이나 살리실산염과 같은 다른 염도 사용될 수 있다. 그 활성 성분 염은 또한 무수물로서 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다.

활성 성분 염의 양이온은 종종 pKa 값에 따라 용액 중에서 더 작거나 더 큰 정도로 해리되는 양성자 부가된(protonated) 염기로서 존재한다. 해리는 하이드로늄 이온의 농도의 증가를 초래하여서 pH를 낮춘다. 산성 범위로의 pH 의 이동은 필름-형상의 투여 형태를 위한 물질의 생산에서 빈번히 발생한다.

그 펼쳐진 필름이 건조되었을 때 그 축축한 필름에서 존재하는 조건은 고정된다. 이 건조된 필름이 습기와 접촉한다면, 상기 덩어리가 생산될 때의 우세했던(prevailed) 조건이 다시 나타날 것이다. 결과로서, 만약 그 필름의 pH가 그 점막층의 생리적 pH값으로부터 명확히 벗어난다면, 적용 부위의 pH 값이 마찬가지로 변할 수도 있고, 이것은 점막층 자극이 관찰되도록 만들 수도 있다. 이것은 특히 만약 국소 pH가 그 점막층의 생리학의 pH의 아래로 뚜렷이 떨어진다면 그러할 것이다. 이것은 상기 덩어리가 그 제조시의 pH 값으로 그 필름이 접촉되는 점막층의 생리적 pH보다 상당히 낮은 pH 값를 가지고 있는 경우이다.

활성 성분의 경점막 투여를 위해 의도되고 그 적용시에 점막의 자극을 감소 또는 방지하는 필름-형상의 투여 형태의 제공의 목적은 본질적으로 필름-형상의 제제에 사용되는 기저 덩어리의 pH값을 적용을 위해 고려되는 점막층의 생리적 pH 값에 특정적으로 근사시키거나 또는 조정하는 것에 의해 달성된다.

예를 들면, 말 또는 소등과 같은 채식동물의 구강 점막층의 pH는 8 내지 9 부근이고, 인간의 경우는 대략 5.5 에서 6.5 사이이다. 인간의 코의 점막층의 pH는 8 부근이고, 인간의 질(vaginal) 점막층은 4 부근의 pH를 갖는다.

예를 들면, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 암모니아 등을 첨가함으로써, 필름-모양의 제제를 위한 기저 덩어리의 pH 값은 증가될 수 있고, 또는 예를 들어 염산 또는 인산의 첨가에 의해 낮추어 진다. 그래서, 알칼리성이나 산성 성분을 적정하는 것에 의해, 기저 덩어리의 pH 값은 건조한 필름을 점막층에 적용한 후에 피부 자극이 없거나 한계의 자극만이 관찰되는 결과와 함께, 국소적인 생리적 pH의 변화가 없거나 매우 적은 변화만이 관찰되도록 조정될 수 있다.

한 특별한 실시태양에서, 폴리머 덩어리의 pH는 또한 인산염 완충액과 같은 생리 완충 시스템의 도움으로 의도된 pH로 조정될 수 있다.

pH를 조정할 때, 일반적으로 염의 형태로 존재하는 활성제의 침전이 일어나지 않도록 주의를 기울여야 한다. pH를 조정할 때, 활성 성분 염기(base)가 형성될 가능성이 있는데, 이 염기는 수성 배지에서 다시 용해되지 않거나 거의 용해되지 않아서, 활성 성분의 적어도 일부가 염기로 묶이게 되고(bound) 필름-형상의 투여 형태에서 활성 구성요소로서 더 이상 사용가능하지 않게 된다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 점막접착성이고 활성 성분 저장소의 역할을 하고 점막접착성 속성이 있는 폴리머 매트릭스를 가지고 있을 수 있다. 가장 간단한 경우에, 그 투여 형태는 하나의 층으로 구성되거나 또는 그것은 복수의 층을 포함할 수 있다. 다층 구조의 경우에, 하나 이상의 층이 활성 성분을 포함하고 하나 이상의 층 또는 투여 형태의 하나 이상의 표면이 점막접착성 속성을 소지한다.

점막접착성 투여 형태의 폴리머 매트릭스는 바람직하게는 수용성 및/또는 수성배지에서 팽윤될 수 있는 하나 이상의 폴리머를 포함한다. 그런 폴리머를 선택하는 것에 의해, 점막접착성 속성과 방출 행태에 영향을 미치는 것이 가능하다.

또 하나의 바람직한 실시태양에서, 점막접착성 실시태양을 포함하는 본 발명의 투여 형태는 분해가능하도록 구성된다. 이 약학적 제제는 수성 배지에서 분해 가능한 매트릭스를 가지고 있는 것을 특징으로 하고, 상기 매트릭스는 하나 이상의 매트릭스-형성 폴리머로 형성되고 거기에 용해되거나 분산되는 하나 이상의 활성 성분을 포함한다. 이 실시태양의 본질적인 특징은 수성 배지로 또는 체액에 도입된 후에, 그것이 빨리 분해된다는 것인데, 즉 그 약학적 형태가 수성 배지, 예를 들면 체액에 의해 그 동안 둘러싸인다면 그 분해 과정이 15 분내에 실질적으로 완료된다는 것이다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에 따르면, 상기 약학적 형태는 그들이 수성 배지에 도입된 후 3분내에, 특히 바람직하게는 60초 내에 분해되도록 구성되는 것이다.

상기 약학적 생산품의 점막 표면에의 적용 및 그것에의 부착 후에, 상기 약학적 제품은 습기 또는 그 둘러싸는 수성 배지, 예를 들면 체액의 작용으로; 예를 들면 겔 또는 용액을 형성함으로써 분해하기 시작한다. 동시에, 상기 약학적 생산품에 포함된 활성 성분은 방출되어서 이제는 문제가 되고 있는 점액층, 예를 들면 구강 점막층을 통해 직접적으로 흡수될 수 있다.

점막접착성 속성 및/또는 분해 속성은 본질적으로 매트릭스 형성 폴리머(들)의 타입 뿐아니라 제제내의 이들 폴리머들의 상대 부분에 의해 결정된다.

본 발명에 따른 제형의 구성요소가 될 수 있는 매트릭스 형성 폴리머들로서 적합한 것은 바람직하게는 다음의 수용성 또는 적어도 부분적으로 수용성인 폴리머들이다-이때 임의의 다른 적합한 하기의 조물질(raw material)들을 배제하지 않는다: 폴리비닐 알콜 (예를 들면, 모비올(Mowiol)^®); 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (예를 들면, 왈로셀(Walocel)), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 유도체; 전분과 전분 유도체; 젤라틴 (다양한 타입); 폴리비닐 피롤리돈; 아라비아 고무(gum arabic); 풀룰란(pullulan); 아크릴레이트.

또한, 다음의 그룹으로부터의 폴리머는 수용성 또는 팽윤가능한 폴리머들로서 특히 적합하다: 덱스트란; 카르복시메틸 셀룰로스 및 에틸 또는 프로필 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 산화물 폴리머, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 콜라겐, 알지네이트, 펙틴, 트래거캔스 고무(tragacanth), 카이토산(chitosan), 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 아가-아가, 아가로즈, 카라지넌(carrageenan), 및 천연 고무.

본 발명의 투여 형태 내에 포함된 폴리머 부분은 투여 형태의 건조 질량에 대해 바람직하게는 5 내지 95중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 75중량%이다.

필름-모양의 제제는 약학적 활성 성분의 투여를 위한 투여 형태에 유리하게 적합하다. 그러므로, 바람직한 실시태양에 의하면, 그런 제제는 약학적 활성 성분 또는 두개 이상의 약학적 활성 성분의 조합을 포함한다. 활성제는 용해형태, 분산형태, 현탁형태 또는 에멀젼화된 형태로 존재할 수 있다. 선택적으로, 방향 성분이나 감미료와 같이 방출가능한 성분을 더 포함될 수 있다.

활성 성분으로 적합한 것은 인간이나 동물에서 치료적으로 효과적인 화합물들인데, 이는 임의의 다른 어떤 화합물을 제외하는 것은 아니다. 그런 화합물은 다음의 그룹으로부터 올 수도 있다: 감염을 치료하는 약제; 바이러스증식억제제; 펜타닐, 수펜타닐(sufentanil), 부프레노르핀(buprenorphine)과 같은 진통제; 마취제; 식욕감퇴제; 관절염과 천식을 치료하는 테르부탈린(terbutaline)과 같은 활성제; 항경련약제; 항우울제; 당뇨병치료제; 항히스타민제; 항설사제; 편두통, 가려움, 메스꺼움 및 구역질, 여행 병 또는 배멀미에 대한 스코폴라민과 온단세트론(ondansetron)과 같은 활성제; 항종양제; 항-파킨슨 제; 항정신병제; 해열제; 진경제; 항콜린제; 라니티딘(ranitidine)과 같은 궤양에 대한 활성제; 교감신경성약; 니페디핀과 같은 칼슘 채널 블록커; 베타-블록커; 도부타민 및 리토드린과 같은 베타-작용제(beta-agonist); 항부정맥제; 아테놀롤(atenolol)과 같은 항과다긴장제; 에날라프릴과 같은, ACE 억제제; 플루마제닐과 같은 벤조디아제핀 작용제(agonist); 관상(coronary), 말초(peripheral) 및 뇌(cerebral) 혈관확장제; 충추신경계 흥분제; 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근육 완화제; 프로스타글란딘; 단백질; 펩티드; 정신자극제; 진정제; 신경안정제.

또한, 적합한 활성 성분은 다음으로 이루어진 활성 성분 그룹에서 발견된다: 예를 들면, 부교감신경 억제제(예를 들면 스코폴라민, 아트로핀, 베르락티진(berlactyzine)), 부교감신경흥분제, 콜린작용제 (예를 들면, 피소스티그민, 니코틴), 신경이완제 (예를 들면, 클로르프로마진, 할로페리돌), 모노아민 산화제 억제제 (예를 들면, 트라닐시프로민, 셀레길린), 교감신경흥분제 (예를 들면, 에페드린, D-노르슈도에페드린, 살부타몰, 펜플루라민), 교감신경억제제 및 항교감신경제(antisympathotonic agent) (예를 들면, 프로프라놀롤, 티몰롤, 부프라놀롤, 클로니딘, 디히드로에르고타민, 나파졸린), 항불안제 (예를 들면, 다이아제팜, 트리아졸람), 국소 마취제 (예를 들면, 리도카인), 중추 진통제 (예를 들면, 펜타닐, 수펜타닐), 항류머티스제 (예를 들면, 인도메타신, 피록시캄, 로르녹시캄), 관상 치료제 (예를 들면, 글리세롤 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트), 에스트로겐, 게스타겐 및 안드로겐, 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민, 클레마스틴, 테르페나딘), 프로스타글란딘 유도체, 비타민 (예를 들면, 비타민 E, 콜레칼시페롤), 세포증식억제제, 그리고 디지톡신 및 디곡신과 같은 뇌활성 글리코시드.

활성 성분 함량은, 투여 형태의 건조 질량에 대해 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 20중량%까지 이다. 단일 투여 형태는 바람직하게는 0.5 내지 20 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 10 mg의 활성 성분을 포함한다.

본 발명에 따른 투여 형태는 선택적으로 다음의 그룹으로부터 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다: 부형제(fillers), 착색제, 향미료(flavouring), 방향 성분(aroma substances), 향기로운 성분(fragrant substances), 유화제, 가소제, 감미료(sweetener), 방부제, 투과-향상 성분 및 항산화제. 이 목적을 위한 적합한 성분은 대체로 당업자에 알려져 있다.

향미료, 향기로운 성분 및 방향 성분의 홀로 또는 조합으로서의 첨가는 특히 유리한데, 이는 이것이 직접적인 구강 적용의 경우에 약학적 제제의 수락을 증가시키기 때문이다. 예를 들면, 상쾌한 향미료(예를 들면, 멘톨, 유칼립톨)의 첨가로 맛의 인상을 개선하는 것이 가능하다. 의약의 활성제에 의해 야기되는 불쾌한 냄새 또는 맛은 적합한 향미료 또는 방향 성분을 첨가함으로써 덮여질 수 있다. 동시에, 이것은 사람의 눈에 띄지 않는 방법으로 그 의약을 취하게 하는 것을 가능하게 하는데, 이것은 상쾌한 단(sweet) 냄새가 나기 때문이다. 이것은 순응의 개선에 추가적으로 기여한다.

특히 적합한 것은, 예를 들면, 멘톨, 유칼립톨, 리모넨(limonene), 페닐 에탄올, 캠펨(camphen), 피넨(pinene), n-부틸 프탈리드(phthalide) 또는 시네올(cineol) 등과 같은 조미 방향제(seasoning aromas); 뿐만 아니라 유칼립투스 및 백리향 기름(thyme oil), 메틸 살리실레이트, 투르펜틴 기름, 카모밀라(camomile) 기름, 에틸 바닐린, 6-메틸 쿠마린(coumarin), 시트로넬롤(citronellol) 및 아세트산 n-부틸 에스테르를 포함하는 그룹으로부터의 향미료 및 방향 성분이다.

수의 분야(veterinary field)에서는, 특히, 방향 성분을 선택할 때, 처치되는 동물의 공지된 선호를 고려하는 것이 가능하다. 고양이에 투여되기 위한 약학적 제제에서 예를 들면, 치즈, 크림 및 쥐오줌풀(valerian) 방향제가 특히 이점이 있다고 알려져 있다. 또한, 고기, 소시지와 물고기 방향제는 의약의 제제를 경구로 투여(take)하는데 동물이 쉽게 받아들이는 것을 증가시키기 위해서 사용될 수 있다. 그렇지만, 동물의 특정 그룹을 위해서는 바나나나 딸기나 박하나 코코아나 견과나 커피 맛과 같은 과일이나 풀향기가 특히 적합하다; 다양한 향기의 혼합이 마찬가지로 사용될 수 있다.

그렇지만, 본 발명의 필름-형상의 제제는, 또한 제제에 약학적 활성 성분이 반드시 포함될 필요 없이, 멘톨 또는 레몬향과 같은 하나 이상의 방향 성분을 구강 내에 방출하기 위해서만 사용될 수 있다.

방향 성분(들)의 함량은 항상 필름-형상의 투여 형태의 건조 질량에 대해 바람직하게는 0.1 내지 20중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 10중량% 이다.

다음의 그룹으로부터의 성분은 추가의 보조 성분으로서 유리하게 사용될 수 있다: SiO₂ 와 같은 부형제(filling agent); 퀴놀린 옐로우 또는 TiO₂와 같은 착색제; 분해제 또는 에어로실(aerosil)과 같이 매트리스에 물을 넣어 그 안으로부터 매트리스를 터뜨리는 심지제(wicking agent); 트윈(Tween) (폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르), Brij (폴리에톡실화 지방 알코올)과 같은 유화제(emulsifiers); 아스파르탐, 소듐 시클라메이트(sodium cyclamate) 및/또는 사카린과 같은 감미료; PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 글리세린과 같은 가소제; 예를 들면 소르브산 또는 그 염과 같은 방부제.

이들 보조제의 비율은 그 투여 형태의 건조 덩어리에 대해, 30중량%까지 달할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20중량%이다.

바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 하나 이상의 방향 성분 및/또는 하나 이상의 감미료 및/또는 하나 이상의 가소제를 포함한다.

본 발명의 제제, 특히 웨이퍼의 총 두께는 바람직하게는 5 μm 내지 10 mm, 더 바람직하게는 50 μm 내지 2 mm, 그리고 특히 바람직하게는 0.1 mm 내지 1 mm이다. 어떠한 이물질감을 회피하기 위해, 점막접착성 실시태양의 층두께는 가능한한 작아야 하고, 바람직하게는 0.2mm보다 작아야 한다.

웨이퍼는 유리하게는 원형, 달걀 모양(oval), 타원형(elliptical), 삼각형, 직사각형 또는 다각형일 수 있지만, 그러나 그들은 또한 임의의 둥근 형상일 수 있다.

상기 언급된 웨이퍼는 비교적 고밀도의 몸체이고 바람직하게는 0.3 g/cm³과 1.7 g/cm³ 사이, 특히 바람직하게는 0.5 g/cm³과 1.5 g/cm³ 사이, 가장 바람직하게는 0.7 g/cm³과 그리고 1.3 g/cm³ 사이의 밀도이다.

특정 효과를 달성하기 위해, 본 발명의 투여 형태는 둘 이상의 층으로 이루어질 수 있다. 그 개개의 층들은 다음의 매개변수들 중 하나 이상에 대해 서로 다를 수도 있다: 폴리머 구성, 활성 성분 함량, 활성 성분 농도, 첨가물의 함량.

본 발명의 제제의 표면은 통상 매끄럽다; 그렇지만, 그 표면에 예를 들면 마디나 홈의 형태로 상승 또는 하강을 제공하는 것이 이로울 수 있다.

본 발명은 또한 상기 기술된 타입의 제제를 포함하는데, 이것은 얇은 고체 포움(foam) 형태로 존재한다. 얇은 포움(foam) 형태의 웨이퍼는 장점이 있는데, 그들은 그들의 큰 비표면적 때문에 빨리 부착되지만 또한 빨리 분해된다. 이 응고된 포움(foam)의 밀도는, 바람직하게는 0.01 g/cm³ 과 0.8 g/cm³ 사이, 특히 바람직하게는 0.08 g/cm³ 과 0.4 g/cm³ 사이, 가장 바람직하게는 0.1 g/cm³과 0.3 g/cm³ 사이이다. 상기 밀도의 계산은 포움(foam)의 전체에 의해 둘러싸이거나 채워진 부피에 의해 계산된다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "수성 배지"은 특히, 생리액 및 체액(예를 들면 몸의 분비물, 타액, 점액) 뿐 아니라, 물, 수용액, 현탁액, 분산액, 수성 용매 혼합물을 의미한다.

활성 성분의 볼쪽을 통한(transbuccal) 방출을 위한 점착성의 제제는 수의학에 관한 의약에서의 연구의 기본틀 안에서 테스트되었다. 표 1에 나타난 점막접착성 제제의 조성은 그 제제가 수성 배지 내에서 수 분내에 분해되어 점착성의 겔을 형성하도록 선택되었다.

구성 요소	건조 질량 비율 (중량%)
물/알코올 (1:1)
왈로셀(Walocel) CRT 30	38%
활성 성분 염산염	20%
프로판디올	10%
멘톨	10%
덱스판테놀	10%
소르비톨	10%
방향 성분	2%

이 제제의 기저 덩어리(base mass)의 본래의 pH 값은 5.3이었다. 말(horse)의 구강 점막층에 이 제제를 적용한 후에, 다소 상당한 피부 자극이 시간이 지체된 후에 발생했다.

기저 덩어리의 pH가 6.1로 상승된 동일한 조성의 제제를 적용하면 처치된 말에서 점막층의 자극이 없거나 매우 적었다.

그래서, 그 기저 덩어리의 pH 값를 올리는 것에 의해, 점막층의 자극을 감소시키거나 방지할 수 있었다. 피부 자극의 정도는 그 제제의 제조를 위해 사용되는 폴리머 덩어리의 pH값과 상관 관계가 있었고 그래서 폴리머 덩어리의 pH 값과 그 구강 점막층의 생리적 pH 값 사이의 차이와 상관 관계가 있었다.

Claims (20)

1. 활성 성분의 경점막(transmucosal) 투여를 위한 필름-형상의 투여 형태로서, 상기 투여 형태의 생산에 사용되고 용매 또는 용매 혼합물, 하나 이상의 매트릭스-형성 폴리머 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 기저 덩어리(base mass)의 pH값이, 그 생산도중에 상기 투여 형태가 적용되는 점막의 생리적 pH값에 맞추어지거나 근사 되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
2. 제1항에 있어서, 물이 상기 용매 또는 적어도 상기 용매 혼합물의 용매들 중의 하나로 사용되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매트릭스-형성 폴리머가, 폴리비닐 알코올; 에틸 또는 프로필 셀룰로스 뿐만 아니라 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 전분 및 전분 유도체; 젤라틴; 폴리비닐 피롤리돈; 아라비아 고무; 풀룰란(pullulan); 아크릴레이트; 덱스트란; 폴리아크릴산; 폴리아크릴레이트; 폴리에틸렌 산화물 폴리머; 폴리아크릴아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 콜라겐; 알지네이트; 펙틴; 트래거캔스 고무(tragacanth); 카이토산(chitosan); 알긴산; 아라비노갈락탄; 갈락토만난; 아가-아가; 아가로즈; 카라지넌(carrageenan); 및 천연 고무로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머의 부분이, 투여 형태의 건조 질량에 대하여 5 내지 95중량%, 바람직하게는 15 내지 75중량%인 것을 특징으로 하는 투여 형태.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 약학적 활성 성분 및/또는 방향 성분인 것을 특징으로 하는 투여 형태.
6. 제5항에 있어서, 상기 약학적 활성 성분의 함량이 상기 투여 형태의 건조 질량에 대하여 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.5 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 투여 형태.
7. 제5항에 있어서, 상기 방향 성분의 함량이 투여 형태의 건조 질량에 대하여 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 투여 형태.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기저 덩어리(base mass)의 pH 값이 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8.5, 그리고 특히 바람직하게는 6.5 내지 8의 값으로 조정되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, pH 값이 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아, 염산, 인산, 또는 예를 들면 인산염 완충액과 같은 완충 시스템에 의해 조정되는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 그 투여 형태가 점막 접착성(mucoadhesive)인 것을 특징으로 하는 투여 형태.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 그 투여 형태가 분해될 수 있는 것(disintegratable)을 특징으로 하는 투여 형태.
12. 제11항에 있어서, 그 투여 형태가 수성 배지에 도입된 이후 15분 내에, 바람직하게는 3분내에, 특히 바람직하게는 60초내에 분해될 수 있는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 그 투여 형태가 다층으로 된 것을 특징으로 하는 투여 형태.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 그 투여 형태가, 부형제(filling agent), 착색제, 향미료(flavouring), 방향 성분, 향기로운 성분, 유화제, 가소제, 감미료(sweetener), 방부제, 투과-향상 물질 및 항산화제로 이루어지 는 그룹으로부터의 하나 이상의 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 형태.
15. 제14항에 있어서, 상기 보조제의 양의 부분이 그 투여 형태의 건조 질량에 대해, 30중량% 이하이고, 바람직하게는 1 내지 20중량% 인 것을 특징으로 하는 투여 형태.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 투여 형태의, 구강, 잇몸(gingival), 질(vaginal) 또는 직장(rectal) 적용에의 용도.
17. 활성 성분의 경점막 투여를 위한 필름-형상의 투여 형태의 생산 방법으로서:

    - 용매 또는 용매 혼합물, 하나 이상의 매트릭스-형성 폴리머 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 기저 덩어리(base mass)의 제조단계;

    - 상기 투여 형태가 적용되는 점막층의 생리적 pH 값에, 상기 기저 덩어리의 pH 값을 근사시키거나 맞추는 단계;

    - 상기 덩어리를 성형하는(extruding) 단계;

    - 축축한 필름을 건조시키는 단계; 및

    - 투여 형태를 개별화시키는 단계

    를 포함하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 물이 상기 용매 또는 적어도 상기 용매 혼합물의 용매들 중의 하나로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 기저 덩어리(base mass)의 pH 값이 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8.5, 그리고 특히 바람직하게는 6.5 내지 8로 조정되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 값의 조정이 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아, 염산, 인산, 또는 예를 들면 인산염 완충액과 같은 완충 시스템에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.