KR20060036568A

KR20060036568A - 하이드록사메이트의 제조방법

Info

Publication number: KR20060036568A
Application number: KR1020040085567A
Authority: KR
Inventors: 한기종; 이학영; 김미수
Original assignee: 한기종
Priority date: 2004-10-26
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2006-05-02

Abstract

본 발명은 의약품 및 농약에서 이용되는 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 전합성 과정에서 중간체로 유용한 hydroxamate유도체의 새로운 제조방법으로, 카르복실산(carboxylic acid) 유도체를 diphosgene과 triphenylphosphine 존재 하에서 hydroxylamine유도체와 반응시키는 방법을 이용하여 카르복실산 유도체로부터 직접 hydroxamate유도체를 제조하는 새로운 방법이다.

carboxylic acid, hydroxamate, hydroxylamine, diphosgene, triphenylphosphine

Description

하이드록사메이트의 제조방법 {Process for the preparation of hydroxamate derivatives}

본 발명은 의약품 및 농약에서 이용되는 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 전합성 과정에서 중간체로 유용한 일반식 ( I )으로 표시되는 hydroxamate유도체의 새로운 제조방법으로, 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid) 유도체를 diphosgene과 triphenylphosphine 존재 하에서 hydroxylamine유도체와 반응시키는 방법으로 카르복실산 유도체로부터 hydroxamate유도체를 직접 제조하는 새로운 방법이다.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소를 나타내고,R²는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환알킬, 아릴, 치환아릴기를 나타낸다.

본 발명은 지금까지 일반적으로 반응성이 현저하게 떨어지는 것으로 알려진 카르복실산으로부터 직접 hydroxamate유도체를 얻는 새로운 방법에 관한 것이다. 이 방법은 전체 합성공정이 간단하고 상압, 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시킬 수 있고 또한 지금까지의 다른 합성방법들에서 사용한 카르복실기를 활성화시키기 위해 반드시 필요했던 새로운 중간체의 합성, 분리가 필요 없다는 장점이 있을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않아 산업적으로 가치가 큰 hydroxamate유도체의 새로운 합성 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

유용한 화합물을 합성할 수 있는 중간체로서의 hydroxamate유도체 합성법은 여러 방법이 보고되어 있다. Wu등은 1991년 Tetrahedron Letters 32권 33호의 4137쪽에 발표한 논문에서 aldoxime과 chloroformate를 triethylsilane 존재 하에서 반응시켜서 hydroxamate유도체를 얻었다. 이 반응에서는 출발물질인 aldoxime을 aldehyde와 hydroxylamine의 반응으로부터 얻어야 하는 2단계 반응일 뿐만 아니라 불안정한 chloroformate 유도체를 이용하기 때문에 낮은 수율로 생성물이 얻어진다는 문제점이 있다. Grierson등은 1993년 Tetrahedron Letters 34권 46호의 7463쪽에서 N-alkylamine과 benzoyl peroxide의 반응을 통하여 amine에 benzoyloxy group을 도입한 후에 hydroxylamine유도체와 반응시켜 hydroxamate유도체를 얻었다. 그러나 이 반응에서는 폭발성이 있는 매우 위험한 peroxide를 다루어야 하는 문제가 있어서 실험실이나 산업현장에서 주의가 요구된다. Abdelaziz등은 1996년 Tetrahedron Letters 37권 2호의 179쪽에 발표한 논문에서 gem-dicyano epoxide와 o-methylhydoroxylamine을 반응시켜 hydroxamate유도체를 얻었다. 그러나 이 반응으로 부터 생성물을 얻기 위해서는 높은 반응온도가 필요하고 또한 부산물이 생성되기 때문에 생성물의 수율이 낮게 된다. Giacomelli등은 2001년 Journal of Organic Chemistry 66권 2534쪽에 발표한 논문에서 2-chloro-4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazine을 사용하여 카르복실산 유도체를 활성화시킨 중간체를 얻은 후, 이것을 hydroxylamine유도체와 반응시켜 hydroxamate유도체를 얻는 2단계 반응으로부터 목적화합물을 얻었다. Fray등은 2001년 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11권 567쪽에서 카르복실산을 활성화를 시키기 위한 시약으로서 EDC와 HOBt를 사용하여 카르복실산 유도체와 hydroxylamine유도체를 N,N-dimethylformamide 용매 하에서 반응시켜 hydroxamate유도체를 얻었는데 이 경우는 반응시간이 길고 낮은 수율로 생성물이 얻어진다는 문제점이 있다. Sibi등은 2002년 Organic Letters 4권 20호 3343쪽에서 samarium triflate와 같은 Lewis acid 존재 하에서 N-acyloxazolidinone유도체와 hydroxylamine유도체를 반응시켜 hydroxamate유도체를 합성하였지만 또한 이 반응에서도 낮은 수율로 생성물이 얻어진다는 단점이 있다. Devocelle등은 2003년 Org. Biomol. Chem. 1권 850쪽에 발표한 논문에서 카르복실산을 고분자 물질이 결합된 1-hydroxybenzotriazol을 이용하여 카르복실산을 active ester로 활성화시고 여기에 다시 hydroxylamine유도체와 반응시켜 hydroxamate유도체를 합성하였다. 그러나 이 반응은 2단계로 진행되는데 높은 반응온도에서 긴 시간 동안 가열해야 되고 낮은 수율로 생성물이 얻어진다는 문제점이 있다.

이와 같이 종래의 알려진 카르복실산유도체로부터 직접 hydroxamate유도체를 합성하는 방법은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화시키기 위해 격렬한 조건에서 또 다른 중간체를 합성하여 hydroxylamine유도체와 반응시키거나, 또는 카르복실기의 반응성을 높이기 위해 먼저 카르복실산을 활성화 시킨 중간체를 합성한 후 hydroxylamine유도체와 반응시켜 hydroxamate유도체를 합성하였다. 그러나 이러한 종래의 합성방법들에서는 목적하는 생성물과 함께 생성되는 부산물을 효과적으로 분리하는 문제가 발생되며, 다단계 반응을 거쳐야 하기 때문에 제조공정 시간이 길어지고 전체수율도 낮아지는 등 산업적인 이용에는 한계가 있는 바람직하지 못한 방법들이다. 본 발명자들은 상기와 같은 문제점들을 예의 주시하면서 바람직한 제조법 확립을 위해 노력을 경주해온 결과, 간결한 1단계 반응이면서 상압, 실온근처의 온화한 조건에서 짧은 시간 내에 카르복실산 유도체를 직접 hydroxylamine유도체와 반응시켜 부산물 생성 없이 hydroxamate유도체를 합성할 수 있는 새로운 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 의약품 및 농약에서 이용되는 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 전합성 과정에서 중간체로 유용한 일반식 ( I )으로 표시되는 hydroxamate유도체의 새로운 제조방법으로, 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid) 유도체를 diphosgene과 triphenylphosphine 존재 하에서 hydroxylamine유도체와 반응시키는 방법으로 카르복실산 유도체로부터 hydroxamate유도체를 불필요한 다른 중간체 분리과정 없이 직접 제조하는 새로운 방법이다.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소를 나타내고, R²는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환알킬, 아릴, 치환아릴기를 나타낸다.

본 발명에서 사용하는 diphosgene과 triphenylphosphine은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화 시키는 역할을 하며, diphosgene은 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 0.50몰배 내지 1.00몰배를 사용하고 tripenylphosphine은 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 1.0 몰배 내지 1.2몰배를 사용한다. hydroxylamine유도체는 hydroxylamine과 o-protected hydroxylamine 모두가 사용 가능하며, 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 1.0 내지 2.0 몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰배를 사용한다. 추정 메카니즘상 발생되는 HCl을 중화하기 위해 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하고, 반응 온도범위는 0 내지 45 ^oC이고, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등과 같은 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.

0 내지 5 ^oC에서 디클로로메탄에 diphosgene과 triphenylphosphine을 첨가하여 5분정도 교반하여 PPh₃Cl₂를 생성한 후에 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체와 triethylamine을 투입하고 교반하면 카르복실기의 반응성이 증가된 acid chloride형태의 중간체가 형성된다. 다음 hydroxylamine유도체를 투입하고 실온으로 자연 승온하면서 반응 혼합물을 교반해주면 결합전자들의 이동 및 재구성을 거쳐 목적하는 일반식 ( I )의 hydroxamate유도체를 얻을 수 있다.

본 발명에서 카르복실산의 활성화 시약으로 사용한 diphosgene은 Mai등이 1986년 Tetrahedron Letters 27권 20호의 2203쪽에 발표한 바와 같이 amide유도체로부터 nitrile 유도체를 합성할 수 있는 흡습제로 사용되거나, Seeger등이 1996년 J. Org. Chem. 61권 3883쪽에 발표한 바와 같이 아민으로부터 isocyanate유도체를 합성하는데 주로 사용되던 시약으로, 카르복실산을 활성화시켜 amide유도체를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인이 되어 직접합성방법이 개발되었다. 이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한 되는 것은 아니다.

실시예 1.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시키고 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole), diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. benzoic acid 244 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, O-benzylhydroxylamine hydrochloride 319 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 hydroxamate로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 hydroxamate유도체를 436 mg 얻었다(수율 96.0%).

실시예 2

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시키고 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole), diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 4-chlorobenzoic acid 314 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, O-methylhydroxylamine hydrochloride 166 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 hydroxamate로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 hydroxamate유도체를 354 mg 얻었다(수율 95.2%).

실시예3

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시키고 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole), diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 4-nitrobenzoic acid 334 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, O-ethylhydroxylamine hydrochloride 194 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 hydroxamate로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 hydroxamate유도체를 408 mg 얻었다(수율 97.2%).

실시예4

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시키고 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole), diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 4-methoxybenzoic acid 304 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, O-allylhydroxylamine hydrochloride 218 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 hydroxamate로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 hydroxamate유도체를 401 mg 얻었다(수율 96.8%).

실시예5

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시키고 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole), diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. p-toluic acid 272 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, O-benzylhydroxylamine hydrochloride 319 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 hydroxamate로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 hydroxamate유도체를 474 mg 얻었다(수율 98.4%).

실시예 6

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시키고 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole), diphosgene 198 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 3-bromobenzoic acid 402 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, O-methylhydroxylamine hydrochloride 166 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 hydroxamate로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 hydroxamate유도체를 430 mg 얻었다(수율 93.5%).

카르복실산유도체로부터 직접 hydroxamate유도체를 합성하는 지금까지 알려진 다른 방법들은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화시키기 위해 격렬한 조건에서 또 다른 중간체를 합성하여 hydroxylamine유도체와 반응시키거나 또는 카르복실기의 반응성을 높이기 위해 먼저 카르복실산과 결합된 중간체를 합성한 후 이 중간체를 hydroxylamine유도체와 반응시켜 hydroxamate유도체를 합성하였다. 그러나 이러한 종래의 합성방법들에서는 목적하는 생성물과 함께 생성되는 부산물을 분리하는 문제가 발생되며, 다단계 반응을 거쳐야 하기 때문에 제조공정 시간이 길어지고 전체수율도 낮아지는 등 산업적인 이용에는 한계가 있는 바람직하지 못한 방법들이었다. 이에 비해 본 발명은 다단계 반응이 아닌 간결한 1단계 반응처럼 진행시킬 수 있으며 상압, 실온 근처의 온화한 조건에서 짧은 시간 내에 카르복실산 유도체를 직접 hydroxylamine유도체와 반응시켜 부산물 생성 없이 hydroxamate유도체를 합성할 수 있는 새로운 방법이다. 따라서 전체 합성공정이 간단하고 짧은 시간에 반응을 완결 시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 hydroxamate유도체의 합성 방법으로, 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 Process 이므로 산업화시 기존의 방법들에 비해 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 제고에 크게 기여할 것으로 판단된다.

Claims

하기 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid) 유도체를 diphosgene과 triphenylphosphine 존재 하에서 hydroxylamine유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 ( I )의 hydroxamate유도체 제조방법.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R¹은 수소를 나타내고,R²는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환알킬, 아릴, 치환아릴기를 나타낸다.
제1항에서 diphosgene을 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 0.50몰배 내지 1.00몰배를 사용하여 triphenylphosphine 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 ( I )의 hydroxamate유도체 제조방법.
제1항에서 반응온도를 0 내지 45 ^oC로 하는 것을 특징으로 하는 일반식 ( I )의 hydroxamate유도체 제조방법.