KR20060015640A

KR20060015640A - 분리 없이 3-아릴-2-하이드록시 프로파노익산 유도체를제조하는 방법

Info

Publication number: KR20060015640A
Application number: KR1020057023385A
Authority: KR
Inventors: 비자이 쿠마르 가주바이 바로트; 히만슈 마듀수단바이 코타리; 브라지 부산 로레이; 비다 부산 로레이
Original assignee: 카딜라 헬스케어 리미티드
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2006-02-17
Also published as: AU2004266204A1; WO2005019152A2; JP2006527186A; BRPI0411409A; IL172260A0; AP2005003462A0; EP1636164A2; WO2005019152A3; GB0526499D0; CA2527953A1; MXPA05013216A

Abstract

본 발명은 임의의 포함된 분리없이 S(-) & R(+) 3-아릴-2-하이드록시 프로파노익산 유도체의 제조를 위한 개선된 방법을 개시한다.

Description

분리 없이 3-아릴-2-하이드록시 프로파노익산 유도체를 제조하는 방법{Process for preparing 3-Aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution}

본 발명은 각각 구조식 (1a)와 (1b)의 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 S(-) 및 R (+) 이성체의 제조방법에 관한 것이다.

(1a)

(1b)

R³ = -H인 식 (1a)와 (1b)의 화합물은 많은 약제학적으로 활성인 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.

S(-)-3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체는 수많은 유망한 약제들의 제조를 위한 필수적인 중간체이다. 또한, 이들 화합물은 식욕 장애의 치료를 위하여 유용한 것으로 고려되었다. 이들은 또한 감광성 재료와 액정에서 감미제로서 사용된다.

S(-)-3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체는 문헌에서 몇몇 방법, 예를 들어 고전적인 분리에 의하여, 즉, 라세미체의 부분 입체이성체 염(diastereomeric salts)의 결정화에 의하여, 또는 키랄 전구체의 이용에 의하여 제조되었다. 그러나, 모든 공정들에서 분리는 구조식 (1a) (여기서 R³ = H)의 광학적으로 순수한 S(-) 이성체를 얻기 위하여 적어도 하나의 단계로 수행되었다. 그러한 방법들은 국제특허공개 WO 0026200, WO 0140159, WO 0224625, WO 9962871 및 WO 0063189에서 개시되었다. 국제공개 WO 0026200 (Rao 등)에서 설명된 방법은, 벤질화를 위하여 심한 최루성의 벤질 브로마이드를 사용한다. 또한, 설명된 방법들에서, 최종 중간체의 탈벤질화(debenzylation)는 가압하의 Pd/C를 이용하는 것에 의하여 행하여졌다. 그러한 방법은 비용이 많이 들고, 대규모에서는 매우 효율적이지 않다. 국제공개 WO 0224625는 키랄적으로(chirally) 순수한 S(-) 알킬-2-알콕시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트를 제조하는 방법을 설명한다. 그러나, 키랄적으로 순수한 생성물을 얻기 위한 방법은 다음 단계를 포함한다:

이와 같이, 부분적으로 라세미화된 (S) 이성체로부터 키랄적으로 순순한 생성물을 얻는 방법은 5 단계를 포함하여 제조비용을 증가시키고 전체 수율을 떨어뜨린다.

듀센(Deussen) 등 (Organic Process Research & Development, 7, 82-88 (2003)은 구조식 (1a)와 (1b)(여기서 R³ = H)의 S(-) 및 R(+) 이성체의 대규모 생산을 위한 에틸-2-에톡시-3(4-하이드록시페닐)프로파노에이트의 거울상 이성질 선택성(enantionseletive) 효소 가수분해를 개시한다.

R(+) 이성체 (1b)의 제조는 국제공개 WO 0111072 및 WO 0111073에 보고되어 있다(Deussen 등).

국제공개 WO 0140159(Andersson 등)는 탈보호제(deprotecting agent)로서 고온에서 알킬치올과 염기를 사용하는 식(1a)(여기서 R³ = H) 화합물의 제조방법을 개시한다. 또한 순수한 S(-) 이성체는 WO 224625에서 사용된 것과 유사한 일련의 단 계에 의하여 얻어져 제조비용과 수율에 영향을 준다.

상기 기술한 문제점들은 이러한 곤란을 제거하는 방법을 개발할 필요가 있다는 것을 명확히 나타낸다.

본 발명은 각각 구조식 (1a)와 (1b)의 S(-) 및 R(+) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 제조방법에 관한 것이고, 종래기술의 단점을 극복할 뿐만 아니라, 작동의 간편성, 비용 효율 및 대규모적인 쉬운 수행성을 가지는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명은 높은 화학적 및 키랄 순도의 각각 구조식 (1a)와 (1b)의 S(-) 및 R(+) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 주 목적은 높은 화학적 및 키랄 순도의 각각 구조식 (1a)와 (1b)의 S(-) 및 R(+) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 어떠한 분리 없이 HPLC 분석에 의하여 99% 이상 e.e 를 가지는 화합물(1a)(여기서 R³ = H)을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 각각 구조식 (1a)와 (1b)의 키랄적으로 순수한 화합물을 얻는 비용 효율적이고, 안전하고 효과적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 구조식 (1a)와 (1b)의 화합물을 키랄적으로 순수한 형태로 대규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 일반식 (1a)와 (1b)의 화합물의 제조를 위한 개선된 방법을 설명한다.

(1a)

(1b)

여기서, R¹은 H 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 (C₁-C₆) 알킬 그룹을 나타낸다.

R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 (C₁-C₆) 알킬 그룹을 나타내다.

R³는 H, 벤질, 치환된 벤질, (C₁-C₃) 알킬 등과 같은 보호 그룹을 나타낸다.

화합물(1a)의 제조

일반식 (1a)의 화합물은 다음의 방법에 따라서 제조될 수 있다:

방법 1

방법 2

단계 1: 식 (3a)의 화합물을 얻기 위하여, 용매의 존재하에서 염기, 킬레이트제(chelating agent), 알킬 또는 아랄킬 할라이드를 이용하여 식 (2a)의 L-티로신의 선택적 O-알킬화 또는 O-아랄킬화 (Bodanszky 등, "The practice of peptide synthesis", pp 50에서 설명된 일반적 방법에 따라서).

식 (2a)의 화합물의 선택적인 O-알킬화 또는 O-아랄킬화는 NaOH, KOH, K₂CO₃ 등과 같은 염기, CuSO₄, Cu(OAc)₂ 등과 같은 킬레이트제 및 알킬 또는 아랄킬 할라이드를, 수성 메탄올, 에탄올, DMF 등 또는 그들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서 25℃-65℃에서 반응시켜서 수행될 수 있다. 염기는 2-2.5 당량, 킬레이트제는 0.5-0.7 당량, 알킬 또는 아랄킬 할라이드는 1-1.5 당량 존재할 수 있고, 용매는 L-티로신의 중량에 대하여 4-20 배로 존재할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 사용된 염기는 KOH (2 내지 2.2 당량), 킬레이트제는 CuSO₄ (0.5 내지 0.65 당량), 벤질 클로라이드는 아랄킬화제이고, 사용된 용매는 50℃-60℃에서 수성 DMF로서 O-벤질-L-티로신의 Cu 착화물을 제공한다. 그러므로, 용매로서 수성 메탄올(WO 0026200 및 WO 0224625)을 DMF로 대체함으로써 반응율이 향상되어 더 높은 수율과 더 좋은 순도를 얻는다. 또한, 필요한 용매의 체적은 실질적으로 감소한다 (MeOH의 경우 출발 화합물의 ~20배부터 DMF의 경우 출발 화합물의 4배까지).

위에서 얻어진 조 Cu 착화물은 환류온도에서 메탄올로 처리함으로써 정제되었다. 희석된 HCl을 이용한 Cu 착화물의 분해는 높은 화학적 및 키랄 순도(e.e 99% 이상)로 화합물(3a)을 생성하였다.

단계 2: 적합한 용매와 산성 매질에서 식 (4a)의 화합물을 얻기 위한 디아조화제를 이용한 식 (3a) 화합물의 디아조화(diazotisation).

식 (3a)의 화합물의 디아조화는 2-5 당량, 바람직하게는 3-4 당량의 소디움 니트리트(sodium nitrite)와, 황산, 오르토 인산(orthophosphoric acid), 농 염산 2-8 당량, KHSO4, 바람직하게는 3-5 당량의 황산과 같은 강산으로 0 내지 25 ℃에서 수행된다. 디옥산, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등 또는 그들의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 디옥산이 사용될 수 있다 [Tetrahedron Lett., 25, 2287-2290(1971) & 미국특허 5,747,448 참조]. 하이드록시산(4a)은 높은 화학적 및 키랄 순도(e.e 98% 이상)로 구조의 잔류로 얻어졌다.

단계 3: 광학적으로 순수한 식(1a)의 화합물을 얻기 위하여 적합한 용매의 존재하에서 과잉 알킬화제와 과잉 염기를 이용하여 식(4a)의 화합물의 디알킬화.

선택적으로, 식(4a)의 화합물은 식 (5a)의 화합물을 얻기 위하여 선택적으로 에스테르화될 수 있고, 식 (5a)의 화합물은 이후 식 (1a)의 화합물을 얻기 위하여 O-알킬화된다 (방법 2).

높은 화학적 및 키랄 순도를 갖는 식 (1a)의 디알킬화 화합물을 얻기 위하여 식 (4a)의 화합물의 디알킬화가 Robert A.W. Johnstone 등(Tetrahedron, 35, 2169-2173, (1979))에 의하여 보고된 방법의 적절한 변형에 의하여 수행되고, 상기 보고된 방법은 염기로서 과잉 포타슘 하이드록사이드와 용매로서 DMSO를 이용하여 실온, 즉 18-20 ℃에서 알킬화제로 지방족 알콜과 산의 알킬화를 설명한다.

변형된 방법에 따르면, 식 (4a)의 화합물의 디알킬화는 출발 물질에 대하여 과잉 염기를 이용하여, 용매의 존재하에서 적절한 알킬화제에 의하여 수행되어 식 (1a)의 화합물을 얻었다. 적합한 알킬화제는 디에틸 설페이트, 디메틸 설페이트 등과 같은 알킬 설페이트; 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드, 이소프로필 브로마이드 등과 같은 알킬 할라이드일 수 있다. 사용된 용매는 DMSO이다. 염기는 2 내지 7 당량, 바람직하게는, 5 내지 7 당량 존재하고, 알킬화제는 염기에 대하여 동일한 몰수로 존재하고, 용매 체적은 식 (4a)의 중간체의 중량에 대하여 4-10배일 수 있다. 적합한 염기는 NaH, KOH, t-BuOK 등으로부터 선택될 수 있다. 화합물 (4a)는 높은 화학적(>98%) 및 키랄(e.e>97%) 순도로 얻어진다. 이러한 전환에 대한 선행 기술은 ~20% 부산물의 형성과 4%에 이르는 라세미체화를 보고한다(Deussen 등, Organic Process Research & Development, 2003, 7, 82-88).

식 (5a)를 얻기 위한 식 (4a)의 화합물의 선택적 에스테르화(방법 2)는 MeOH, EtOH, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 등과 같은 해당 알콜을 이용하여, H₂SO₄, p-TSA 등 또는 그의 혼합물과 같은 산 또는 SOCl₂와 같은 활성화 시약의 존재하에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 에스테르화는 Na₂CO₃, K₂CO₃, KOH, NaOMe, NaOEt 등 또는 그의 혼합물로부터 선택된 적합한 염기의 존재와 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트 등과 같은 대응 알킬화제의 존재하에서 그리고 DMF, DMSO 등 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매에서 수행될 수 있다.

식 (1a)의 화합물을 얻기 위한 식 (5a)의 화합물의 알킬화는 출발 물질에 대하여 과잉 염기를 이용하여, 용매의 존재하에서 적합한 알킬화제에 의하여 수행되어 식 (1a)의 화합물을 얻는다. 적합한 알킬화제는 디에틸 설페이트, 디메틸 설페이트 등과 같은 알킬 설페이트; 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드, 이소프로필 브로마이드 등으로부터 선택된 알킬 할라이드일 수 있다. 사용된 용매는 DMSO이다. 염기는 2 내지 7 당량, 바람직하게는 5 내지 7 당량 존재할 수 있고, 알킬화제는 염기와 같은 몰수로 존재하고, 용매의 체적은 식(5a) 중간체의 중량에 대하여 4-10 배일 수도 있다. 적합한 염기는 NaH, KOH, t-BuOK 등으로부터 선택된다.

식 (1a)의 조 생성물은 과잉 알킬 할라이드 또는 알킬 설페이트의 제거에 의하여 정제되어 화학적으로 순수하고 키랄적으로 높은 순도(e. e 97% 이상)의 식 (1a)의 화합물을 분리 없이 얻었다. 반응 생성물로부터의 과잉 알킬 할라이드의 제거는 진공 증류에 의하여 혹은 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민과의 반응에 의하여 수행될 수 있다. 알킬 설페이트가 사용되면, 과잉 알킬 설페이트는 트리알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 디이소프로필 에틸아민(알킬 설페이트에 대하여 1-2 당량)과 같은 유기염기로 적합한 알콜에서 25-30 ℃에서 용매의 환류온도 범위의 온도에서 처리함으로써 제거될 수 있다. 과잉 디알킬 설페이트를 제거하기 위하여 통상적으로 사용되는 알카리 대신에, 3차 아민의 사용은 에스테르 그룹의 가수분해를 방지하였다.

단계4: 식 (1a) (여기서 R³ = H)의 다른 화합물을 얻기 위한 식 (1a)의 화합물의 보호 그룹의 탈보호.

키랄적으로 순수한(e.e 99% 이상) 식 (1a)(여기서 R³ = H)의 화합물을 얻기 위하여, 보호 그룹은 강산 및 소프트 친핵체를 이용하여, 선택적으로는 용매의 존재하에서 0-40 ℃에서 제거될 수도 있다. 탈보호는 에스테르 그룹의 존재하에서 수행될 수도 있다. 그러한 탈보호를 수행하기 위한 적합한 산은 AlCl₃, BF₃ 에테레이트(etherate), BF₃ 아세테이트 등과 같은 루이스산일 수 있고, 바람직하게는, 1.5 내지 6 당량의 BF₃ 에테레이트이다. 적합한 친핵체는 에탄치올, 프로판치올, 에탄디치올 등과 같은 알킬치올이거나, 적합한 알킬 아릴 설파이드 또는 디알킬 설파이드, 바람직하게는 알킬 아릴 설파이드, 더욱 바람직하게는 1.5-7 당량의 티오아니솔일 수 있다. 필요하면, 용매는 CH₂Cl₂, CHCl₃ 등 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응 생성물은 0.3% 이하의 재배열 반응 생성물 S(-) 알킬-2-알콕시-3-(3-벤질-4-하이드록시페닐)프로파노에이트를 함유한다. 루이스산과 친핵체의 적합한 비율이 상기 재배열된 부산물을 감소하거나 제거하기 위하여 사용될 수도 있다.

선택적으로, 탈보호는 식 (1a) (여기서 R³ = H)의 화합물을 얻기 위하여, 대기압과 25 ℃부터 사용된 용매의 환류온도까지의 온도 범위에서 수소 공여(donor) 시약의 존재하에서 Pd/C (5-10%)와 같은 금속 촉매를 이용하여 적합한 용매에서 촉매 전이 수소화에 의하여 수행될 수 있다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 빙초산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등 또는 그들의 혼합물과 같은 수성 또는 비수용성 알콜을 포함한다. 바람직하게는, 5-10 체적의 에틸 아세테이트가 사용된다. 적합한 수소 공여 시약은 암모늄 포르메이트(formate), 시클로헥센, 1,4-시클로헥사디엔 등일 수 있고, 바람직하게는 3-6 당량의 암모늄 포르메이트이다. R³ = H인 식 (1a)의 화합물은 적합한 가공 후 높은 광학적 순도 (99% 이상)로, 그리고 HPLC 분석에 의하여 98% 이상의 화학적 순도로 얻어진다. 종종 반응 생성물은 0.3 % 이하의 재배열된 반응 생성물 S(-) 알킬-2-알콕시-3-(3-벤질-4-하이드록시페닐)프로파노에이트를 함유한다.

이 분야에 통상의 지식을 가진 자는 온도와 반응시간의 사소한 차이가 동일한 결과를 낳을 수도 있고 다른 온도와 시간이 다른 조건하에서 동일한 결과를 낳을 수도 있다는 것을 이해할 수 있다.

본 발명 방법의 장점들:

1. 본 발명은 식 (1a)의 화학적 및 키랄적으로 순수한 S(-) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 제조를 위한 신규 방법을 제공한다.

2. 본 발명은 임의의 단계에서 분리 없이 식 (1a)의 화학적 및 광학적으로 순수한 화합물의 제조를 위한 제조 방법을 제공한다.

3. 또한 본 발명은 용매로서 DMF를 이용하여 식 (2a)의 화합물을 식 (3a)의 화합물로 전환하는 방법을 설명한다. 이는 반응도를 향상시키는 장점을 가지고, 그에 의하여 반응이 완료되고 반응 생성물은 높은 화학적 및 키랄적 순도를 갖고서 높은 수율(55 %)로 얻어진다.

4. 본 발명은 식 (1a) (여기서 R³ = H)의 다른 화합물을 얻기 위한 식 (1a)의 화합물의 신규한 탈벤질화 또는 탈알킬화의 신규 방법을 제공한다.

5. 본 발명은 선행기술에서 통상적으로 사용되는 고압 조건 하에서의 Pd/C와는 다르게, 식 (1a) (여기서 R³= H)의 다른 화합물을 얻기 위한 식 (1a) 화합물의 탈벤질화를 위한 매우 쉽고 비용 효율적인 방법을 제공한다.

6. 다른 장점은 몇몇 문헌(24-36 시간, WO 0224625)에서 보고된 것에 비하여, 식 (4a)의 화합물의 식 (1a)의 화합물로의 전환 동안의 반응시간의 감소(4-6시간)이다.

7. 본 발명은 고평가와 고순도로 식 (3a)의 화합물을 얻는 방법을 제공한다.

8. 본 발명은 식 (4a)의 화합물의 식 (1a) (R³ ≠ H)의 화합물로의 전환 동안에 민감성 에스테르 기능성 그룹의 존재하에 과잉 디알킬 설페이트를 제거하는 방법을 제공한다.

9. 본 발명은 실용적이고, 안전하고 비용 효율적인 식 (1a)의 화합물을 제조하는 산업적 방법을 제공한다.

화합물 (1b)의 제조:

해당하는 R(+) 이성체는, 아래의 방법 3과 4에 도시된 바와 같이, 방법 1과 2에서 설명된 방법과 유사한 다음 방법과 D-티로신을 이용하여 제조될 수 있다:

방법 3:

방법 4:

방법 3:

a) 구리 착화물을 얻기 위하여 염기와 킬레이트제를 반응시키고;

b) 식 (3b)의 화합물을 얻기 위하여 용매의 존재하에서 킬레이트된 반응 생성물을 알킬화제와 반응시킴으로써,

(ⅰ) 식 (2b)의 D-티로신의 선택적 O-알킬화 또는 O-아랄킬화;

여기서, R³는 방법 1의 식 (3a)의 화합물의 제조를 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의한 적합한 보호 그룹을 나타낸다.

(ii) 방법 1의 식 (4a)의 화합물의 제조를 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 식 (4b)의 화합물을 얻기 위하여 적합한 용매와 산 매질에서 디아조화제를 이용한 식 (3b)의 화합물의 디아조화;

(iii) 방법 1의 식 (1a)의 화합물의 제조를 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 분리 없이, 광학적 및 화학적으로 순수한 식 (1b)의 화합물을 얻기 위하여, 용매의 존재하에서 과잉 알킬화제와 과잉 염기를 이용한 식 (4b)의 화합물의 디알킬화;

(iv) 선택적으로, 과잉 알킬화제의 제거;

(v) 방법 1의 식 (1a)의 화합물의 추가적인 제조를 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 분리 없이, 식 (1b)의 다른 화합물(여기서 R³ = H )을 얻기 위하여, 식 (1b)의 화합물의 보호 그룹의 탈보호;

방법 4:

선택적으로, 모든 부호가 앞서 정의된 식 (1b)의 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법에 의하여 얻어진다:

(i) 방법 2에서 식 (5a)의 화합물의 제조를 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 식 (4b)의 화합물을 식 (5b)의 화합물로 전환하는 단계;

(ii) 이어서, 방법 2에서 식 (1a)의 화합물의 제조를 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 식 (5b)의 화합물을 식 (1b)의 화합물로 전환하는 단계;

(iii) 선택적으로, 방법 2에서 식 (1a)의 다른 화합물을 제조하기 위하여 개시된 것과 유사한 방법에 의하여, 분리 없이, 식 (1b)의 화합물을 식 (1b)의 다른 화합물(여기서 R³ = H )로 전환하는 단계;

.

식 (1b)의 화합물들을 제조하는 방법은 위에서 화합물 (1a)에 대하여 논의된 이전의 방법들과 유사한 장점을 가진다.

본 발명에서 설명되는 방법이 아래에 제시된 실시예에서 보여진다. 이들 실시예는 예시로서 제공되는 것이고, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되지 말아야 한다.

실시예 1

O-벤질-L-티로신의 제조

건조 50 L 글라스 조립체에 물 (6 L)와 수산화칼륨 펠릿 (2.409 kg, 36.56 mol)이 투입되어 26-28 ℃까지 냉각되었다. 이 용액에 L-티로신 (3 kg, 16.57 mol)과 황산구리 펜타하이드레이트 (2.565 kg, 10.3 mol)가 26-28 ℃에서 교반되면서 첨가되었다. 이 혼합물은 교반되면서 60-65 ℃로 가열되고 냉각되었다. DMF (12 L)가 상기 혼합물에 첨가되었다.

벤질 클로라이드 (2.516 kg, 19.88 mol)가 교반되면서 50 ℃와 60 ℃ 사이에서 천천히 첨가되었다. O-벤질-L-티로신의 회색 고체 구리 착화물이 석출되었다. 이 혼합물은 26-28 ℃로 냉각되고, 교반되고, 결과적인 고체가 여과에 의하여 모아지고, 물로 세정되고 진공 하에서 잘 말려졌다.

O-벤질-L-티로신 구리 착화물의 습식 케이크(18.2 kg) 환류온도에서 50 L 유리 조립체 내에서 메탄올로 교반되었다. 고체는 누치(nutch) 필터를 이용한 필터천을 통하여 잘 여과되고, 잘 말리어 메탄올로 세정되었다. 상기 여과물은 오븐에서 65-70 ℃로 건조되었다. O-벤질-L-티로신의 구리 착화물은 약 4.6 kg의 무게로 칭량되었다.

O-벤질-L-티로신의 구리 착화물은 30 L의 S.S. 탱크 내의 물에 첨가되고 26-28 ℃에서 교반되었다. 이 슬러리에 35% 농 HCl (3.32 L)이 교반되면서 첨가되고, 얻어진 고체는 여과되어 잘 말리어지고, 이후 물과 10% 암모니아 용액으로 세정되었다. 젖은 케이크는 원심분리되고 다시 물로 세정되었다. 고체는 오븐에서 65-70 ℃로 건조되었다. 오프 화이트 O-벤질-L-티로신이 HPLC에 의한 95.8 % 분석과 100 % e.e.을 갖고서 56 % 수율(2.63 kg)로 얻어졌다.

실시예 2

O-벤질-L-티로신의 제조

건조 50 L 글라스 조립체에 물(10 L)와 수산화칼륨 펠릿(4 kg, 71.5 mol)이 투입되어 상온으로 냉각되었다. 이 용액에 L-티로신 (5 kg, 27.62 mol)과 황산구리 펜타하이드레이트 (4.3 kg, 17.17 mol)가 26-28 ℃에서 교반되면서 첨가되었다. 이 혼합물은 교반되면서 60-65 ℃로 가열되고 냉각되었다. DMF (20 L)가 상기 혼합물에 첨가되었다.

벤질 클로라이드 (4.2 kg, 33.14 mol)가 교반되면서 50 ℃와 60 ℃ 사이에서 천천히 첨가되었다. O-벤질-L-티로신의 회색 고체 구리 착화물이 석출되었다. 이 혼합물은 26-28 ℃로 냉각되고, 교반되고, 결과적인 고체가 여과에 의하여 모아지고, 물로 세정되어 진공 하에서 잘 말려졌다.

O-벤질-L-티로신 구리 착화물의 습식 케이크 (25.6 kg)가 환류온도에서 100 L 유리 조립체 내에서 메탄올로 교반되었다. 고체는 누치(nutch) 필터를 이용한 필터천을 통하여 잘 여과되고, 잘 건조되고 메탄올로 세정되었다. 상기 여과물은 오븐에서 65-70 ℃로 건조되었다. O-벤질-L-티로신의 구리 착화물은 약 8.2 kg의 무게로 칭량되었다.

O-벤질-L-티로신의 구리 착화물은 50 L의 S.S. 탱크 내의 물에 첨가되어 26-28 ℃에서 교반되었다. 이 슬러리에 35% 농 HCl (5.8 L)이 교반되면서 첨가되고, 얻어진 고체는 여과되어 잘 건조되고, 이후 물과 10% 암모니아 용액으로 세정되었다. 습식 케이크는 원심분리되고 다시 물로 세정되었다. 고체는 오븐에서 65-70 ℃로 건조되었다. 오프 화이트 O-벤질-L-티로신이 HPLC에 의한 95% 분석과 100 % e.e.을 갖고서 54.7% 수율(4.3 kg)로 얻어졌다.

위에서 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 아래에 제시된 다른 반응 조건과 용매 하에서 O-벤질-L-티로신의 구리 착화물이 제조되었다. 메탄올에 의한 정제는 항상 필수적인 것은 아니다. 착화물은 이후 쪼개어져서 위에서 설명된 방법에 의하여 O-벤질-L-티로신을 얻었다.

실시예 번호	O-Bn-L-티로신 구리 착화물 제조용 용매	시약	염기	조건/ 반응시간	분석 (%)	% ee	%수율
3	MeOH (4 Vol.)	벤질 클로라이드	KOH	50-60 ℃ 2h	79.8	100	46
4	DMF (4 Vol.)	벤질 클로라이드	KOH	50-60 ℃ 2h	79.2	100	50.6
5	DMF (4 Vol.)	벤질 클로라이드	KOH	50-60 ℃ 2h	88.2	100	50.2
6	MeOH (20 Vol.)	벤질 브로마이드	NaOH	25-30 ℃ 2h	90.3	100	49.4

실시예 7

S(-) 2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노익산

2 L 둥근 바닥 삼목 플라스크에 1,4 디옥산(625 mL)가 첨가되고, 이후 O-벤질-L-티로신(50 g, 0.184 mol)이 첨가되었다. 이 현탁액에, 희석 수성 황산 용액(54 g, 0.553 mol, 175 mL 물에서)이 26-28 ℃에서 첨가되었다. 그것은 빙염조에서 0-2 ℃로 냉각되었다. 0 ℃에서, 수용성 소디움 니트리트 용액(63.6 g, 0.922 mol)이 적하 첨가되었다. 첨가 후, 30 ℃ 미만의 온도에서 연장된 시간 주기(~24시간) 동안 교반되었다. 그것은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 결합되고 물로 세정되었다. 유기층이 수집되고 무수 황산나트륨으로 건조되었다. 그것은 여과되고, 여과물은 45 ℃ 미만에서 감압하 농축 건조되어 조 반-고체 반응 생성물(58.9 g)을 얻었다.

이 조 반응 생성물은 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물에서 교반되어 정제되어 여과되고, 디이소프로필 에테르로 세정되었다. 얻어진 반응 생성물은 오븐에서 55-60 ℃에서 건조되었다. 반응 생성물은 약 25.7 g (51% 수율)의 무게로 칭량되었다. HPLC 분석은 92.3% 이었고, 거울상 이성체 과잉량은 100% 이었다.

실시예 8

S(-) 2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노익산

20 L 둥근 바닥 삼목 플라스크에 1,4 디옥산(6.25 L)가 첨가되고 이후 O-벤질-L-티로신(500 g, 1.84 mol)이 첨가되었다. 이 현탁액에, 희석 수성 황산 용액(540 g, 5.53 mol, 2.5 L 물에서)이 상온에서 첨가되었다. 그것은 빙염조에서 0-2 ℃로 냉각되었다. 0 ℃에서, 수용성 소디움 니트리트 용액 (636 g, 9.22 mol)이 첨가되었다. 첨가 후, 30 ℃ 미만의 온도에서 연장된 시간 주기(~24시간) 동안 교반되었다. 그것은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 결합되고 물로 세정되었다. 유기층이 수집되었고 무수 황산나트륨으로 건조되었다. 그것은 여과되고, 여과물은 45 ℃ 미만에서 감압하 농축 건조되어 조 반-고체 반응 생성물(820 g)을 얻었다.

이 조 반응 생성물은 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물에서 교반되어 정제되었다. 상기 반응 생성물은 여과되고 디이소프로필 에테르로 세정되었다. 얻어진 암황색의 반응 생성물은 오븐에서 55-60 ℃에서 건조되었다. 반응 생성물은 약 235 g (47 % 수율)의 무게로 칭량되었다. HPLC 분석은 98.4 % 이었고, 거울상 이성체 과잉량은은 98 % 이었다.

실시예 7과 8에서 개시된 방법과 유사한 방법을 뒤따르게 하여, S(-) 2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노익산이 아래에서 제시된 다른 반응 시약과 용매를 이용하여 제조되었다.

실시예	시약/(당량)	NaNO₂ 당량	반응조건/ 반응시간	% 순도	% e.e.	% 수율
9	인산 (2.5)	2.74	1h, 0-5 ℃ 4h, <30 ℃	92.8	96.6	42
10	황산칼륨수소 (2.5)	2.74	1h, 0-5 ℃ 4h, <30 ℃	95.4	97.6	50

실시예 11

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트

건조 둥근 바닥 삼목 플라스크에 디메틸 설폭사이드 (DMSO, 5L)가 첨가되고, 이후 수산화칼륨 펠릿(811 g, 12.3 mol)이 첨가되었다. 이 혼합물은 빙냉 수조에서 냉각되고 교반되면서 위에서 얻어진 4-벤질옥시 페닐 젖산 (500 g, 1.83 mole)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 설페이트 (1.9 kg, 12.31 mol)가 8 ℃와 10 ℃ 사이에서 낙하 깔때기를 통하여 첨가되고, 상기 혼합물은 반응이 완료될 때까지 교반되었다. 상기 혼합물은 톨루엔으로 희석되었고 10-20 ℃에서 교반되면서 빙냉수에 부어졌다. 층들이 분리되고, 유기층은 수집되었고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출되었다. 결합된 유기층은 물과 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조와 감압증류 후 상기 유기층은 적갈색의 액체 반응 생성물을 생성하였다. 액체 생성물은 38.39 % 디에틸 설페이트 (GC)를 포함하여 1 kg의 무게로 칭량되었다. 상기 생성물의 화학적 순도는 HPLC로 98.0 % 이었다.

조 액체 생성물은 삼목 둥근 바닥 플라스크로 투입되었다. 상기 생성물에 에탄올(2.2 L)과 트리에틸아민 (440 ml)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 환류온도까지 가열되고 교반되었다. 과잉 에탄올은 감압하에서 증류되었다. 액체 잔류물은 빙냉수에 쏟아 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조후 상기 유기층은 감소된 압력에서 증류되어 액체 형태의 표제 화합물을 얻었다. 상기 액체 생성물은 GC에 의하여 0 %의 디에틸 설페이트를 포함하여 500 g으로 칭량되었다. 생성물의 화학 순도는 HPLC로 98.6 % 이고, 거울상 이성체 순도는 HPLC로 97.36 %이었다.

실시예 12

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트

건조 100 mL의 삼목 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 설폭사이드 (DMSO, 2.0 mL)와 톨루엔 (18.0 mL)의 혼합물이 첨가되고, 이후 분쇄된 수산화칼륨 펠릿(0.6 g, 9.1 mmol)이 첨가되었다. 이후, 4-벤질옥시 페닐 젖산 (1.0 g, 3.67 mmole)이 교반되면서 첨가되었다. 상기 혼합물은 환류온도까지 가열되었다. 6시간 후, 상기 혼합물은 25 ℃ 내지 30 ℃로 냉각되었다. 이 반응 혼합물에 디에틸 설페이트 (1.4 g, 9.1 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 유조(oil-bath)에서 환류온도까지 가열되었다. 반응완료 후, 혼합물은 상온으로 냉각되었다. 상기 혼합물은 물로 희석되고 톨루엔으로 두 번 추출되었다. 결합된 유기층은 물과 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조와 감압하의 증류 후, 상기 유기층은 적갈색의 액체 반응 생성물을 생성하였다. 액체 생성물은 1.2 g의 무게로 칭량되었다. 상기 생성물의 화학적 순도는 HPLC로 90.6 % 이었다.

실시예 13

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트

건조 삼목 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 설폭사이드 (DMSO, 10 L)가 첨가되고, 이후 분쇄된 수산화칼륨 펠릿(1.6 kg, 24.6 mol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 빙냉 수조에서 냉각되고, 위에서 얻어진 4-벤질옥시 페닐 젖산 (1 kg, 3.67 mole)이 교반되면서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 설페이트 (3.8 kg, 24.7 mol)가 8℃ 내지 10℃ 사이에서 낙하 깔때기를 통하여 첨가되고, 상기 혼합물은 반응이 완료될 때까지 교반되었다. 상기 혼합물은 톨루엔으로 희석되고 10-20 ℃에서 교반되면서 빙냉수에 부어졌다. 층들이 분리되고, 유기층은 수집되었고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출되었다. 결합된 유기층은 물과 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조와 감압하의 증류후, 상기 유기층은 적갈색의 액체 반응 생성물을 생성하였다. 액체 생성물은 GC에 의하여 48.3 % 디에틸 설페이트를 포함하여 2.628 kg의 무게로 칭량되었다. 상기 생성물의 화학적 순도는 HPLC로 97.9 % 이었다.

조 액체 생성물은 삼목 둥근 바닥 플라스크로 투입되었다. 상기 생성물에 에탄올(10 L)과 트리에틸아민 (1.41 l)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 환류온도까지 가열되고 교반되었다. 과잉 에탄올은 감압하에서 증류되었다. 액체 잔류물은 빙냉수에 쏟아 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조후 상기 유기층은 감소된 압력에서 증류되어 액체 형태의 표제 화합물을 얻었다. 상기 액체 생성물은 GC에 의하여 0 %의 디에틸 설페이트를 포함하여 1.1 kg의 무게로 칭량되었다. 생성물의 화학 순도는 HPLC로 98.5 % 이고, 거울상 이성체의 순도는 HPLC로 97.5 % 이다.

실시예 7-10에서 얻어진 S(-) 2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노익산은 선택적으로 에스테르화되고, 이후 방법 2에서 설명된 방법에 따라서 알킬화되어 R³ = 보호 그룹인 식 (1a)의 O-알킬화된 생성물을 얻었다. 대표적인 예들이 아래에서 제시된다:

실시예 14

S(-) 에틸-2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트

건조한 삼목 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (500 mL)와 농 H₂SO₄ (2 mL)가 첨가되었다. 이후 S(-) 2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노익산 (100 g)이 교반되면서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 유조에서 환류온도까지 가열되었다. 반응 완료후 에탄올은 감소된 압력에서 증류되었다. 두꺼운 액체 반응 생성물이 빙수로 쏟아부어졌고 톨루엔으로 추출되었다. 유기층은 물, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조와 감압하의 증류후, 상기 유기층은 적갈색의 액체 반응 생성물을 생성하였다. 액체 생성물은 110 g의 무게로 칭량되었다. 액체 반응 생성물은 상온에서 n-헥산(500 mL)으로 교반되었다. 고체 반응 생성물이 분리되었다. 고체 반응 생성물은 여과되고 n-헥산으로 세정되고, 일정 중량이 얻어질 때까지 건조되었다. 고체 생성물은 89.2 g의 무게로 칭량되었다. 상기 생성물의 화학적 순도는 HPLC로 99.1 % 이었다.

실시예 15

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트

건조한 삼목 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 설폭사이드 (DMSO, 100 mL)가 첨가되고 이후 수산화칼륨 펠릿(14.7 g, 223.3 mmol)이 첨가되었다. 이후, S(-) 2-에틸-2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (10 g, 33.33 mmol, 실시예 4에서 얻어진)이 26-28 ℃에서 교반되면서 첨가되고, 여기에 디에틸 설페이트(29.2 mL, 223.3 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 반응이 완료될 때까지 교반되었다. 반응 혼합물은 물에 쏟아 부어졌다. 생성물은 톨루엔으로 추출되었다. 유기층은 물, 포화 NaHCO₃ 용액과 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조후, 상기 유기층은 감소된 압력에서 증류되어 액체 형태의 표제 화합물을 얻었다. 액체 생성물은 GC에 의하여 68 % 디에틸 설페이트를 포함하여 33.2 g의 무게로 칭량되었다. 상기 생성물의 화학적 순도는 HPLC로 93.0 % 이었다.

조 액체 생성물은 삼목 둥근 바닥 플라스크로 투입되었다. 상기 생성물에 에탄올(150 mL)과 트리에틸아민 (23.0 ml)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 환류온도까지 교반되면서 가열되었다. 과잉 에탄올은 감압하에서 증류되었다. 액체 잔류물은 빙냉수에 쏟아 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조후, 상기 유기층은 감소된 압력에서 증류되 어 액체 형태의 표제 화합물을 얻었다. 상기 액체 생성물은 GC에 의하여 0 %의 디에틸 설페이트를 포함하여 10.1 g의 무게로 칭량되었다. 생성물의 화학 순도는 HPLC로 97.5 % 이다.

실시예 16

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트

삼목 둥근 바닥 플라스크에 S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (15.0 g, 45.7 mmol)과 에탄치올 (25.35 mL, 343 mmol)이 첨가되었다. 이 혼합물은 교반되고 0-5 ℃로 냉각되었다. 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (15.83 mL, 125.76 mmol)이 0-5 ℃에서 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물은 30 ℃ 미만에서 교반되었다. 반응 완료후, 상기 혼합물은 교반되면서 빙냉수에 쏟아 부어졌고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 추출물은 결합되고 물과 염수로 세정되었다. 유기층이 수집되어 무수 황산나트륨에서 건조되고 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되어 조 액체 반응 생성물을 얻었다.

조 액체 생성물은 25-30 ℃에서 디이소프로필 에테르로 교반되어 원하는 반응 생성물을 추출하였다. 디이소프로필 에테르는 상기 조 액체 생성물을 얻기 위하 여 제거되고, 25-30 ℃에서 n-헵탄으로 교반되어 70 %의 수율(7.6 g)로 고체 생성물을 얻었다. 화학 순도는 HPLC로 96.7 % 이었고, 거울상 이성체의 과잉량은 HPLC로 100% 이었다.

실시예 17

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트

삼목 둥근 바닥 플라스크에 S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (25 g, 76.2 mmol)과 티오아니솔 (67 mL, 571.6 mmol)이 첨가되었다. 이 혼합물은 교반되고 0-5 ℃로 냉각되었다. 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (26.5 mL, 209.6 mmol)이 0-5 ℃에서 첨가되었다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물은 30 ℃ 미만으로 교반되었다. 반응 완료후, 상기 혼합물은 교반되면서 빙냉수에 쏟아 부어졌고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 추출물은 결합되었고 물과 염수로 세정되었다. 유기층이 수집되어 무수 황산나트륨에서 건조되고 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되어 조 액체 반응 생성물을 얻었다.

조 액체 생성물은 25-30 ℃에서 디이소프로필 에테르로 교반되어 원하는 반응 생성물을 추출하였다. 디이소프로필 에테르는 상기 조 액체 생성물을 얻기 위하 여 제거되고, 25-30 ℃에서 n-헵탄으로 교반되어 60 %의 수율(11 g)로 고체 생성물을 얻었다. 화학 순도는 HPLC로 99 % 이었고, 거울상 이성체의 과잉량은 HPLC로 100% 이었다.

실시예 18

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트

삼목 둥근 바닥 플라스크에 S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (2.0 g, 6.0 mmol)과 옥탄치올 (3.96 mL, 22.86 mmol)이 첨가되었다. 이 혼합물은 교반되고 0-5 ℃로 냉각되었다. 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (1.0 mL, 8.34 mmol)이 0-5 ℃에서 첨가되었다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물은 30 ℃ 미만으로 교반되었다. 반응 완료후, 상기 혼합물은 교반되면서 빙냉수에 쏟아 부어졌고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 추출물은 결합되고 물과 염수로 세정되었다. 유기층이 수집되고 무수 황산나트륨에서 건조되고 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되어 조 액체 반응 생성물을 얻었다.

조 액체 생성물은 25-30 ℃에서 디이소프로필 에테르로 교반되어 원하는 반응 생성물을 추출하였다. 디이소프로필 에테르는 상기 조 액체 생성물을 얻기 위하 여 제거되고, 25-30 ℃에서 n-헵탄으로 교반되어 50.8 %의 수율(0.74 g)로 고체 생성물을 얻었다. 화학 순도는 HPLC로 92.4 % 이었다.

실시예 19

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트

삼목 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (1.0 L)와 S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (200 g, 304.8 mmol)이 교반되면서 첨가되었다. 이 혼합물에 50 % 물(100 g, 23.58 mmol)을 함유하는 5 % Pd-C 페이스트가 첨가되었다. 이 현탁액에, 암모늄 포르메이트 (156 g, 1219.5 mmol)가 첨가되었다. 반응 완료후, 상기 혼합물은 여과천을 이용한 하이플로-베드(hyflo-bed)를 통하여 여과되고, 하이플로-베드는 에틸 아세테이트로 세정되었다. 유기층은 물과 염수로 세정되고 무수 황산나트륨에서 건조되었다. 여과후, 여과물은 감압하에서 농축되어 밝은 황색의 고체 반응 생성물을 얻었다. 상기 고체 반응 생성물은 83.0 %의 수율(120 g)로 얻어졌다. 화학 순도는 HPLC로 99.7 % 이었고 거울상 이성체 과잉량은 HPLC로 99 % 이었다.

실시예 20

S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트

삼목 둥근 바닥 플라스크에 S(-) 에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (5.0 g, 15.2 mmol, 실시예 15에서 얻어진)과 티오아니솔 (13.4 g, 114.3 mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 교반되고 0-5 ℃로 냉각되었다. 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (5.3 g, 41.9 mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 30 ℃ 미만으로 교반되었다. 반응 완료후, 상기 혼합물은 교반되면서 빙냉수에 쏟아 부어졌고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 추출물은 결합되었고 포화 NaHCO₃, 물 그리고 염수로 세정되었다. 유기층이 수집되고 무수 황산나트륨에서 건조되고 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되어 조 액체 반응 생성물을 얻었다.

액체 생성물은 상온에서 디이소프로필 에테르로 교반되어 반응 생성물을 추출하였다. 디이소프로필 에테르는 제거되고, n-헵탄으로 교반되어 40 %의 수율(1.45 g)로 고체 생성물을 얻었다. 화학 순도는 HPLC로 99.38 % 이었고 거울상 이성체의 과잉량은 HPLC로 99.16 % 이었다.

대응하는 R(+) 에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트가 방법 3과 4와 같이, D-티로신으로부터 출발한 상기에서 개시된 방법과 유사한 방법에 의 하여 제조되었다. 제조 방법의 대표적인 실시예는 아래와 같다.

실시예 21

O-벤질-D-티로신의 제조

건조 1 L 삼목 둥근 바닥 플라스크에 물 (200 mL)와 수산화칼륨 펠릿 (80.3 g, 1.22 mol)이 투입되어 26-28℃로 냉각되었다. 이 용액에 D-티로신 (100 g, 0.55 mol)과 황산구리 펜타하이드레이트 (85.5 g, 0.34 mol)가 26-28 ℃에서 교반되면서 첨가되었다. 이 혼합물은 교반되면서 60- 65℃로 가열되고 냉각되었다. DMF (400 mL)가 여기에 첨가되었다. 벤질 클로라이드 (83.8 g, 0.66 mol)가 교반되면서 50 ℃와 60 ℃ 사이에서 천천히 첨가되었다. O-벤질-D-티로신의 회색 고체 구리 착화물이 석출되었다. 이 혼합물은 26-28 ℃로 냉각되고, 교반되어 결과적인 고체가 여과에 의하여 모아졌고, 물로 세정되고 진공 하에서 잘 말려졌다.

O-벤질-D-티로신 구리 착화물 (200 g)의 습식 케이크가 환류온도에서 메탄올로 교반되었다. 상기 고체는 여과되고 메탄올로 세정되었다. 상기 여과물은 오븐에서 65-70 ℃로 건조되었다. O-벤질-D-티로신의 구리 착화물은 약 150 g의 무게로 칭량되었다.

O-벤질-D-티로신의 구리 착화물은 30 L의 S.S. 탱크 내의 물에 첨가되어 26-28 ℃에서 교반되었다. 이 슬러리에 35% 농 HCl (3.32 L)이 교반되면서 첨가되고, 얻어진 고체는 여과되어 잘 말려졌고, 이후 물과 10 % 암모니아 용액으로 세정되었다. 습식 케이크는 원심분리되고 다시 물로 세정되었다. 고체는 오븐에서 65-70 ℃로 건조되었다. 오프 화이트 O-벤질-D-티로신이 73 % 수율(110 g)로 얻어졌다.

실시예 22

R(+)-2-하이드록시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노익산

3 L 둥근 바닥 삼목 플라스크에 1,4 디옥산(1.25 L)이 첨가되고 이후 O-벤질-D-티로신(100 g, 0.37 mol)이 첨가되었다. 이 현탁액에, 희석 수성 황산 용액(108 g, 1.1 mol, 350 mL 물에서)이 26-28 ℃에서 첨가되었다. 그것은 빙염조에서 0-2 ℃로 냉각되었다. 0 ℃에서, 수성 소디움 니트리트 용액 (127.2 g, 1.84 mol)이 적하 첨가되었다. 첨가 후, 30 ℃ 미만의 온도에서 연장된 시간 주기(~24시간) 동안 교반되었다. 그것은 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 결합되고 물로 세정되었다. 유기층이 수집되고 무수 황산나트륨으로 건조되었다. 그것은 여과되고, 여과물은 45 ℃ 미만에서 감압하 농축 건조되어 조 반-고체 반응 생 성물(115 g)을 얻었다.

이 조 반응 생성물은 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물에서 교반되어 정제되어 여과되고, 디이소프로필 에테르로 세정되었다. 얻어진 반응 생성물은 오븐에서 55-60 ℃로 건조되었다. 반응 생성물은 약 40 g (40 % 수율)의 무게로 칭량되었다.

실시예 23

R(+)-에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트

건조한 삼목 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 설폭사이드 (DMSO, 96 mL)가 첨가되고 이후 수산화칼륨 펠릿(39 g, 0.59 mol)이 첨가되었다. 이 혼합물은 빙냉수조에서 냉각되고 교반되면서 위에서 얻어진 R(+) 4-벤질옥시 페닐 젖산 (24 g, 0.09 mole)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 설페이트 (91 g, 0.59 mol)가 8 ℃와 10 ℃ 사이에서 낙하 깔때기를 통하여 첨가되고, 상기 혼합물은 반응이 완료될 때까지 교반되었다. 상기 혼합물은 톨루엔으로 희석되고 10-20 ℃에서 교반되면서 빙냉수에 부어졌다. 층들이 분리되고, 유기층은 수집되고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출되었다. 결합된 유기층은 물과 염수로 세정되었다. 무수 황산나트륨에서 의 건조와 감압하의 증류후, 상기 유기층은 적갈색의 액체 반응 생성물을 생성하였다. 액체 생성물은 45 g의 무게로 칭량되었다.

조 액체 생성물은 삼목 둥근 바닥 플라스크로 투입되었다. 상기 생성물에 에탄올(450 mL)과 트리에틸아민 (13.8 ml)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 환류온도까지 가열되고 교반되었다. 과잉 에탄올은 감압하에서 증류되었다. 액체 잔류물은 빙냉수에 쏟아 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 무수 황산나트륨에서의 건조후, 상기 유기층은 감소된 압력에서 증류되어 액체 형태의 표제 화합물을 얻었다. 상기 액체 생성물은 16 g으로 칭량되었다. 생성물의 화학 순도는 HPLC로 93.3 % 이었다.

실시예 24

R(+)-에틸-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트

삼목 플라스크에 에틸 아세테이트 (25 mL)와 R(+)-에틸-2-에톡시-3-(4-벤질옥시페닐)프로파노에이트 (5 g, 15 mmol)이 교반되면서 첨가되었다. 이 혼합물에 10 % Pd-C (1.3 g)가 첨가되었다. 이 현탁액에, 암모늄 포르메이트 (4 g, 63 mmol)가 첨가되었다. 반응 완료후, 상기 혼합물은 여과천을 이용한 하이플로-베드(hyflo-bed)를 통하여 여과되고, 하이플로-베드는 에틸 아세테이트로 세정되었다. 유기층은 물과 염수로 세정되어 무수 황산나트륨에서 건조되었다. 여과후, 여과물은 감압하에서 농축되어 밝은 황색의 고체 반응 생성물을 얻었다. 상기 고체 반응 생성물은 85 %의 수율(3.1 g)로 얻어졌다. 화학 순도는 HPLC로 97 % 이었고 거울상 이성체의 과잉량은 HPLC로 99 % 이었다.

Claims

a) 구리 착화물을 얻기 위하여 염기와 적합한 킬레이트제를 반응시키고,

b) R³가 대응 알킬 또는 아랄킬 그룹을 나타내는 식 (3a)의 화합물을 얻기 위하여, 적합한 용매와 염기의 존재하에서 상기 구리 착화물을 알킬화 또는 아랄킬화제와 반응시킴으로써,

(i) 식 (2a)의 L-티로신의 선택적 O-알킬화 또는 O-아랄킬화 단계;

(ii) 식 (4a)의 화합물을 얻기 위한, 적합한 용매와 산 매질에서 디아조화제를 이용한 식 (3a)의 화합물의 디아조화 단계;

(iii) 분리 없이, 광학적 및 화학적으로 순수한 식 (1a)의 화합물을 얻기 위한, 적합한 용매의 존재하에서 과잉 알킬화제와 과잉 염기를 이용한 식 (4a)의 화합물의 디알킬화 단계;

(iv) 선택적으로, 과잉 알킬화제를 제거하는 단계;

(v) 분리 없이, R³ = H인 식 (1a)의 다른 화합물을 얻기 위한 식 (1a)의 화합물의 보호 그룹의 탈보호 단계;

를 포함하는 식 (1a)의 S(-) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 제조 방법.

여기서, R¹은 H 또는 (C₁-C₆)알킬 그룹을 나타내고; R²는 (C₁-C₆)알킬 그룹을 나타내고; R³는 H, 벤질, 치환된 벤질, 또는 (C₁-C₃)알킬 그룹과 같은 보호 그룹을 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 염기는 NaOH, KOH, K₂CO₃로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 킬레이트제는 CuS0₄, Cu(OAc)₂ 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 알킬화제는 적합한 (C₁-C₃) 알킬 할라이드로부터 선택되고, 적합한 아랄킬화제는 적합한 벤질 또는 치환된 벤질 할라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, DMF 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용된 디아조화제는 황산, 오르토 인산, 황산수소칼륨으로부터 선택된 시약의 존재하에 소디움 니트리트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용된 용매는 디옥산, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 사용된 알킬화제는 적합한 알킬 설페이트, 알킬 할라이드로부터 선택되고, 상기 염기는 NaOH, KOH, t-BuOK로부터 선택 되고, 상기 사용된 용매는 DMSO인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
a) 구리 착화물을 얻기 위하여 염기와 적합한 킬레이트제를 반응시키고;

b) R³가 대응 알킬 또는 아랄킬 그룹을 나타내는 식 (3a)의 화합물을 얻기 위하여, 적합한 용매와 염기의 존재하에서 상기 구리 착화물을 알킬화 또는 아랄킬화제와 반응시킴으로써,

(i) 식 (2a)의 L-티로신의 선택적 O-알킬화 또는 O-아랄킬화 단계;

(ii) 식 (4a)의 화합물을 얻기 위한, 적합한 용매와 산 매질에서 디아조화제를 이용한 식 (3a)의 화합물의 디아조화 단계;

(iii) 식 (5a)의 화합물을 얻기 위한, 식 (4a)의 화합물의 선택적 에스테르화 단계;

(iv) 식 (1a)의 화합물을 얻기 위한, 적합한 염기의 존재하에서 적합한 알킬화제를 이용하여 식 (5a)의 화합물의 O-알킬화 단계;

(v) 선택적으로, 과잉 알킬화제를 제거하는 단계;

(v) 분리 없이, R³ = H인 식 (1a)의 다른 화합물을 얻기 위한, 식 (1a)의 화합물의 보호 그룹의 탈보호 단계;

를 포함하는 식 (1a)의 S(-) 3-아릴-2-하이드록시 프로파노익산 유도체의 제조 방법.

여기서, R¹, R² 및 R³는 제1항에 개시된 것과 같다.
제9항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 염기는 NaOH, KOH, K₂CO₃로부터 선택되는것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 킬레이트제는 CuS0₄, Cu(OAc)₂ 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 알킬화제는 적합한 (C₁-C₃) 알킬 할라이드로부터 선택되고, 적합한 아랄킬화제는 적합한 벤질 또는 치환된 벤질 할라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, DMF 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용된 디아조화제는 황산, 오르토 인산, 황산수소칼륨으로부터 선택된 시약들의 존재하에 소디움 니트리트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용된 용매는 디옥산, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 식 (5a)의 화합물을 얻기 위한 식 (4a)의 선택적 에스테르화는, H₂SO₄, SOCl₂, p-TSA 또는 이들의 혼합물들로부터 선택된 시약의 존재하에서 MeOH, EtOH, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄 올, t-부탄올과 같은 대응 알콜을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 식 (5a)의 화합물을 얻기 위한 식 (4a) 화합물의 선택적 에스테르화의 대체 방법으로서, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물들로부터 선택된 용매에서 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트와 같은 대응 알킬화제의 존재하에서 Na₂CO₃, K₂CO₃, KOH, NaOMe, NaOEt 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 염기를 이용한 염기성 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 식 (5a)의 화합물의 O-알킬화는 디에틸 설페이트, 디메틸 설페이트와 같은 알킬 설페이트; 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드 및 이소프로필 브로마이드로부터 선택된 알킬 할라이드로부터 선택된 적합한 알킬화제를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제9항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 적합한 염기는 NaOH, KOH, t-BuOK인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서, R³ = H인 식 (1a)의 다른 화합물을 얻기 위한 R³ = 보호 그룹인 식 (1a)의 화합물의 탈보호는, AlCl₃, BF₃ 에테레이트, BF₃ 아세테이트와 같은 루이스산, 그리고 에탄치올, 프로판치올, 에탄디치올과 같은 알킬치올, 알킬 아릴 설파이드 및 디알킬 설파이드, 바람직하게는 알킬 아릴 설파이드, 더욱 바람직하게는 티오아니솔로부터 선택된 친핵체로 처리하는 것에 의하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서, R³ = H인 식 (1a)의 다른 화합물을 얻기 위한 R³ = 보호 그룹인 식 (1a)의 화합물의 탈보호는, 수소 공여 시약의 존재하에 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 빙초산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매에서, 대기압에서 Pd/C와 같은 금속 촉매를 이용하는 촉매 전이 수소화에 의하여 대체적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제21항에 있어서, 상기 적합한 수소 공여 시약은 암모늄 포르메이트, 시클로헥산, 1,4-시클로헥사디엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
R³가 제1항에서 정의된 보호 그룹을 나타내는 식 (1a)의 화합물을 탈보호하 고, AlCl₃, BF₃ 에테레이트, BF₃ 아세테이트로부터 선택된 적합한 루이스산 및 에탄치올, 프로판치올, 에탄디치올, 알킬 아릴 설파이드 및 디알킬 설파이드로부터 선택된 적합한 친핵체로 처리하여 99% 이상의 키랄 순도를 갖는 R³ = H인 식 (1a)의 화합물의 제조 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 과잉 알킬 할라이드는 진공 증류 또는 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민과의 반응에 의하여 제거되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 과잉 알킬 설페이트는 트리알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민과 같은 유기 염기로 처리하여 제거되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
a) 구리 착화물을 얻기 위하여 염기 및 적합한 킬레이트제를 반응시키고;

b) R³가 대응 알킬 또는 아랄킬 그룹을 나타내는 식 (3b)의 화합물을 얻기 위하여 적합한 용매와 염기의 존재하에서 상기 구리 착화물을 알킬화 또는 아랄킬 화제와 반응시킴으로써,

(i) 식 (2b)의 D-티로신의 선택적 O-알킬화 또는 O-아릴화 단계;

(ii) 식 (4b)의 화합물을 얻기 위한, 적합한 용매와 산 매질에서 디아조화제를 이용한 식 (3b)의 화합물의 디아조화 단계;

(iii) 분리 없이, 광학적 및 화학적으로 순수한 식 (1b)의 화합물을 얻기 위한, 적합한 용매의 존재하에서 과잉 알킬화제와 과잉 염기를 이용한 식 (4b)의 화합물의 디알킬화 단계;

(iv) 선택적으로, 상기 과잉 알킬화제를 제거하는 단계;

(v) 분리 없이, R³ = H인 식 (1b)의 다른 화합물을 얻기 위한 식 (1b)의 화합물의 보호 그룹의 탈보호 단계;

를 포함하는 식 (1b)의 R(+) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 제조 방법.

여기서, R¹은 H 또는 (C₁-C₆)알킬을 나타내고; R²는 (C₁-C₆)알킬 그룹을 나타내고; R³는 H 및 벤질, 치환된 벤질, 또는 (C₁-C₃)알킬 그룹과 같은 보호 그룹을 나타낸다.
(i) 식 (4b)의 화합물을 식 (5b)의 화합물로 전환하는 단계;

(ii) 이어서, 식 (5b)의 화합물을 식 (1b)의 화합물로 전환하는 단계;

(iii) 선택적으로, 분리 없이, 식 (1b)의 화합물을 R³ = H인 식 (1b)의 다른 화합물로 전환하는 단계;

.

를 포함하는 식 (1b)의 R(+) 3-아릴-2-알콕시 프로파노익산 유도체의 제조 방법.

여기서, 모든 부호는 제1항에서 정의된 바와 같다.