KR20060011138A

KR20060011138A - 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제

Info

Publication number: KR20060011138A
Application number: KR1020040059825A
Authority: KR
Inventors: 김정구; 문주명; 이경진
Original assignee: 보람제약주식회사
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2004-07-29
Publication date: 2006-02-03
Also published as: KR100641638B1

Abstract

본 발명은 적용시간이 서로 다른 두가지이상 약물의 복합 제제를 약효 작용시간이 장시간 일정하게 유지되도록 하는 것으로써, 슈도에페드린 속방 펠렛 및 서방 펠렛, 세티리진 속방 펠렛을 각각 제조하여 캡슐에 충진한 것으로 각각의 펠렛을 따로 제조함으로써 약물간의 상호 혼입을 막고 방출을 보다 정확히 조절하여 약효를 장시간 지속시키는 알레르기성 비염을 위한 약물간 상호 혼입이 없는 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제 관한 것이다.

슈도에페드린, 세티리진, 속/서방 복합제

Description

신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제 {The new oral capsule for a quick/slow complex released drug which contains the Psudoephdrine and the Setirizine.}

도1. 슈도에페드린/세티리진 혼합 캡슐 조성물의 용출 결과 (표5.)

본 발명은 체내 반감기가 서로 다른 두가지 약물, 특히 슈도에페드린 또는 슈도에페드린을 포함하는 염류(이하 슈도에페드린으로 칭함)와 세티리진 또는 세티리진을 포함하는 염류(이하 세티리진으로 칭함)를 함유한 캡슐제제로써 동 펠렛내 다른 약물간의 상호 혼입이 없고 보다 정교한 방출 조절을 위한 슈도에페드린과 세티리진을 함유한 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제에 관한 것이다.

본 발명에서 사용하고자 하는 항히스타민제인 염산 세티리진과 슈도에페드린은 알러지성 비염, 천식, 콧물감기 등의 치료에 널리 활용되고 있는 약물이다.

세티리진은 항히스타민제로써 항알레르기, 기관지 확장 및 진경제로 유용하 게 쓰이는 제제로 1시간 이내에 최대 혈중농도에 도달하며 반감기는 11시간으로 하루에 5mg씩 두 번 복용하며, 슈도에페드린은 알러지성 비염에 기인하는 비울혈의 개선을 위해 항히스타민제와 함께 처방되고 있으며 5 ~ 7 시간의 반감기를 가진다. 이는 혈중반감기가 짧아 하루에 3~4회 정도로 자주 복용해야 하는 번거로움뿐만 아니라 반복복용으로 인한 혈중농도의 상승으로 부작용이 발생된다는 것을 의미한다. 이것은 슈도에페드린의 서방화는 복용의 간편화뿐만 아니라 혈중농도를 장시간 일정하게 유지시켜줌으로써 갑작스런 혈중농도의 상승으로 발생되는 부작용을 줄여줄 수 있으며, 장시간 동안 콧물의 흐름을 저지하거나 치료함으로써 실생활에 편리함을 줄 수 있다는 것을 뜻한다.

따라서 반감기 차이를 이용하여 방출조절을 한 속방성의 세티리진과 서방성의 슈도에페드린을 한제제로 하였을때 환자에게 나타나는 약물 효과 및 파장은 매우 효과적이라고 말할 수 있다.

미국특허 제6,537,573과 제6,267,986에서는 이미 슈도에페드린 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 방출조절물과 제 2유효성분으로 long-acting 항히스타민제를 병용사용한 구성제제에 대한 특허를 소개한바 있다.

또한 대한민국 공개특허 10-2004-005257에서는 서방출성의 슈도에페드린과 속방출성 약물층을 하나의 펠렛에 제조하는 방법을 소개 하고 있으며, 대한민국 공개특허 10-2004-0007756에서는 슈도에페드린의 속방 및 서방 펠렛과 세티리진의 속방정제를 하나의 캡슐에 충진하는 방법이 공지되어 있다. 대한민국 공개특허 10-2004-005257의 방법의 경우에는 하나의 펠렛에 속방, 서방출물을 모두 씌우므로 제조공정이 용이하다는 장점이 있겠으나, 서방출성 약물위에 코팅제어막을 입히고 속방출 약물층이 입혀지게 되는데 이때 서방출 피막이 불안정하여 속방출물의 정확한 Time control이 어렵다는 단점을 가지게 된다. 또한 대한민국 공개특허 10-2004-0007756에서의 속, 서방 펠렛과 속방 정제를 한 캡슐에 충진하는 방법은 펠렛과 정제를 각각 따로 제조하여야 하며 두개의 제제를 하나의 공캡슐에 충진하기 위해서는 특수한 충진기가 꼭 필요하며 제조공정이 길다는 단점이 있다.

본 발명은 동 펠렛내 두 약물간의 상호 혼입이 없는 슈도에페드린 속/서방 펠렛 및 세티리진 속방 펠렛을 제조하며 공정후 혼화함으로써 보다 정확한 약물 방출 조절이 가능토록한 슈도에페드린/세티리진를 함유한 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제를 제조함을 목적으로 한다. 이는 약효 지속 시간이 서로 다른 두 약물의 복합제 전반에 대해서 유효하며 기존제제보다 정확한 약물 방출 타이밍 (Timing)을 조절한 염산슈도에페드린 및 염산세티리진 펠렛의 혼합 캡슐 제제로써 기존제제보다 높은 약물효과를 기대할 수 있다.

또한, 본 발명에서는 슈도에페드린 서방 펠렛은 불활성 코어에 서방출성 약물층과 서방출 제어 막을 씌움으로써 더욱 정교한 방출 효과를 나타내도록 하였고 각각의 속방 펠렛은 불활성 코어에 속방출성 약물층과 부형제를 혼화하여 한번에 코팅하도록 하여 제조 공정상의 번거로움을 줄이는데 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 기술적수단은

체내 반감기가 서로 다른 두가지 약물 즉, 슈도에페드린 또는 슈도에페드린을 포함하는 염류 및 세티리진을 함유하는 속/서방 복합캡슐제제를 제조함으로써 이루어진다.

특히, 이는 슈도에페드린 서방 펠렛 및 속방 펠렛, 세티리진 속방 펠렛을 각각 제조하여 캡슐에 충진한 것으로 각각의 펠렛을 따로 제조함으로써 약물간의 상호 혼입을 막고 방출을 보다 정확히 조절하므로써 적용시간이 서로 다른 두가지이상 약물의 복합 제제의 약효 작용시간을 장시간 일정하게 유지되도록 하고 약효를 장시간 지속시켜 약물 상호간의 시너지 효과를 증대 시킨다.

슈도에페드린 서방 펠렛의 경우 1차 서방 매트릭스 시스템 (matrix system) 으로 주원료인 슈도에페드린과 약물 방출조절제인 PEG 6000전제 중량 대비 0.1 ~ 15 중량%과 함께 부형제로 포비돈, 탈크를 사용하였고, 2차 서방 matrix system 으로 2차 약물 방출 조절제인 에칠 셀룰로스 0.1 ~ 20 중량%와 캐스터왁스(Caster wax) 0.2 ~ 20 중량%와 함께 부형제(적량)로 탈크, 글리세롤디스테아레이트, 피마자유, 식물성 Oil을 사용하였다.

상기 슈도에페드린 서방 펠렛은 약물 방출 조절제로 폴리에칠렌글리콜6000, 에칠셀룰로스, 캐스터왁스(Caster wax) 등을 포함하며 특히, 친수성 중합체인 폴리에칠렌 글리콜은 약물 및 부형제와 함께 사용할 때 어떤 성형기에도 용이할 뿐 만 아니라 약물의 방출속도가 약물의 입자 크기나 정제 가공 중의 압착력과 같은 가공 변수들에 일반적으로 영향을 받지 않으며, pH 비 의존성일 뿐만 아니라 독성이 없고 가격이 저렴하다는 장점을 가지고 있고 선택성이 좋아 서방출 제어를 위한 펠렛매트릭스(Pellet Matrix)로 사용하여 약물의 방출속도를 조절하였다.

그리고 슈도에페드린 및 세티리진 속방펠렛의 경우 각 Seed 위에 각각의 약물인 슈도에페드린 및 세티리진과 함께 포비돈, 탈크, 글리세롤디스테아레이트, 피마자유, 식물성 Oil의 부형제(적량)를 모두 섞어 한번에 사용한다.

이와함께 각각의 펠렛에는 약학적으로 허용가능한 색소를 사용할 수 있으며 이는 각 펠렛의 구분을 용이하게 해줄 수 있다. 또한, 슈도에페드린을 함유하는 염류는 황산 슈도에페드린, 염산 슈도에페드린등이 사용된다.

이하 ,실시예 통해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다

(실시예 1.) 염산 슈도에페드린 서방 펠렛 제조

아래 [표 1의 실시예 1]에 기재된바와 같이 불활성 코어로써 분당, 유당 및 전분을 1:1:1로 혼화한 파우더(Powder)를 사용하고 여기에 주원료인 슈도에페드린과 서방출 제어 매트릭스(matrix)인 PEG 6000, 결합제인 포비돈 및 탈크를 혼화하여 물/클로로포름을 넣고 교반하고 구형 과립기에서 분무, 건조한다. 이와같이 제조된 약물 코어(core)에 이차 서방출 매트릭스(matrix)인 에칠셀룰로스 및 caster wax와 기타 부형제로 탈크, 글리세롤디스테아레이트, 피마자유, 식물성 Oil을 혼화하여 교반하고 그 액으로 코팅을 하여 펠렛을 완성하였다.

(실시예 2.) 염산슈도에페드린 속방 펠렛 제조

불활성 코어에 슈도에페드린과 아래 [표 1의 실시예 2]의 조성물을 모두 혼화하여 구형 과립기에서 분무, 건조하여 슈도에페드린 속방펠렛 완성하였다.

(실시예 3.) 염산 세티리진 속방 펠렛으로 제조

불활성 코어에 염산 세티리진과 아래 [표 1의 실시예 3]의 조성물을 모두 혼화하여 구형 과립기에서 분무, 건조하여 세티리진 속방펠렛을 완성하였다.

원 료 명	실시예 1.	실시예 2.	실시예 3.
염산 슈도에페드린	80 mg	40 mg	-
염산 세티리진	-	-	5 mg
분당+유당+전분(Seed)	71.68 mg	35.84 mg	4.48 mg
PEG 6000	9.47 mg	-	-
에칠셀룰로스	18.04 mg	-	-
포비돈 k-30	3.94 mg	1.57 mg	0.196 mg
Caster wax	2.04 mg	-	-
탈크	4.26 mg	3.15 mg	0.397 mg
글리세롤디스테아레이트	1.65 mg	0.825 mg	0.103 mg
피마자유	9.62 mg	4.81 mg	0.601 mg
식물성 Oil	1.49 mg	0.745 mg	0.093 mg
물/Chloro form	150/100 mg	75/50 mg	9.38/6.25 mg
Total(300mg 中)	202.19 mg	86.94 mg	10.87 mg

[표 1.]은 염산슈도에페드린 및 염산세티리진의 정량을 기준으로 작성한 것이며 이는 염산슈도에페드린 120 mg, 염산세티리진 5 mg 으로써 총 중량 300 mg 캡슐제를 의미한다.

(실시예 4.) 염산슈도에페드린 서방 펠렛 용출실험.

실시예 1.의 펠렛을 염산슈도에페드린 서방성 펠렛으로써 다음과 같은 기준으로 HPLC 용출 실험한다.

- 분 석 : HPLC 254nm

- 조 건 : pH 1.2 , pH 4.0, pH 6.8 완충액, 100 rpm

- 기 준 : 대한약전 일반시험법 제2법(패들법)

- 측정 시간 : 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 (min)

시간(min)	pH 1.2	pH 4.0	pH 6.8
30	14.52 %	12.07 %	11.76 %
60	22.63 %	21.38 %	20.55 %
120	34.26 %	33.74 %	29.59 %
180	49.99 %	45.53 %	41.67 %
240	67.84 %	66.05 %	62.37 %
300	73.22 %	70.54 %	69.51 %
360	85.61 %	83.27 %	78.42 %
420	92.09 %	89.34 %	86.92 %
480	96.46 %	94.59 %	92.37 %

위의 실험 결과를 보면 약 4 시간 에서부터 슈도에페드린의 본격적인 용출률이 시작되는 것을 볼 수 있는데 이는 염산 슈도에페드린 속방정의 약물 효과 시간이 마지막에 이를 쯤으로 본 발명에서 이루고자 하는 구체적인 타임콘트롤(Time Control)을 통한 약물 방출 조절을 위한 것이다. 슈도에페드린의 반감기는 5시간으로 본 발명에서는 속효정의 약물 효과가 끝나기 바로 전에 서방제제의 약물 방출이 시작되게 하여 보다 높은 약물 효과를 노릴수 있게 하였고 위에서 용출 실험을 8 시간 까지 한것은 이때까지 약물이 모두 용출이 되면 반감기에 따라 약물 효과는 자연스럽게 12 시간 이상까지 간다는 것을 알 수 있기 때문이다.

(실시예 5.) 염산 슈도에페드린 속방 펠렛 용출실험.

실시예 2.의 펠렛을 염산슈도에페드린 속방성 펠렛으로써 다음과 같은 기준으로 HPLC 용출 실험한다.

- 분 석 : HPLC 254nm

- 조 건 : pH 1.2 , pH 4.0, pH 6.8 완충액, 100 rpm

- 기 준 : 대한약전 일반시험법 제2법(패들법)

- 측정 시간 : 15, 30, 60, 90, 120, 240 (min)

시간(min)	pH 1.2	pH 4.0	pH 6.8
15	67.35 %	66.29 %	65.80 %
30	77.29 %	75.57 %	70.66 %
60	85.67 %	82.43 %	79.48 %
90	89.26 %	87.26 %	84.59 %
120	92.38 %	91.44 %	90.53 %
240	99.96 %	98.73 %	98.06 %

[표2.]과 [표3.]의 실험 결과는 모두 세 번이상의 용출 실험을 거친 결과의 평균치이고 위의 [표3.]의 실험 결과를 보면 용출률이 일정하게 올라감을 볼 수 있다. 또한 두가지 결과를 가지고 슈도에페드린 서방펠렛과 속방펠렛을 합한 슈도에페드린 120mg 으로써 용출 결과를 산출 할 수 있는데 이는 본 발명의 캡슐제 용출실험 결과인 [표 5.]와 같다.

(실시예 6.) 염산 세티리진 속방 펠렛 용출실험.

실시예 3.의 펠렛을 염산세티리진 속방성 펠렛으로써 다음과 같은 기준으로 HPLC 용출 실험한다.

- 분 석 : HPLC 230nm

- 조 건 : pH 1.2 , pH 4.0, pH 6.8 완충액, 100 rpm

- 기 준 : 대한약전 일반시험법 제2법(패들법)

- 측정 시간 : 15, 30, 45, 60 (min)

시간(min)	pH 1.2	pH 4.0	pH 6.8
15	97.69 %	95.32 %	94.85 %
30	98.53 %	97.60 %	96.04 %
45	99.18 %	98.72 %	97.96 %
60	99.63 %	99.01 %	98.73 %

염산세티리진은 반감기가 11시간 이므로 위와 같은 실험 결과로 충분한 지속효과를 예상할 수 있다.

(실시예 7.) 본 발명의 세가지 펠렛을 캡슐에 충진한 제제의 용출 실험

위의 세가지 펠렛을 포함한 슈도에페드린/세티리진 캡슐 제제의 용출실험을 실시 하였다. 이는 염산슈도에페드린으로써 120 mg, 염산세티리진으로써 5 mg으로 각각 분석하였다.

- 분 석 : HPLC 254, 230nm

- 조 건 : pH 1.2 완충액, 100 rpm

- 기 준 : 대한약전 일반시험법 제2법(패들법)

- 측정 시간 : 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 (min)

시간(min)	염산슈도에페드린(120mg) 으로써	염산세티리진(5mg) 으로써
30	36.22 %	98.26 %
60	43.65 %	99.17 %
120	56.72 %	101.33 %
180	62.93 %	-
240	78.54 %	-
300	83.79 %	-
360	90.77 %	-
420	94.59 %	-
480	98.21 %	-

이하, 본 발명은 약효지속시간이 서로 다른 두 약물의 복합제로써 짧은 반감기의 약물을 긴 반감기 약물의 효과에 맞춘 서방출 제어 펠렛 조성물을 함유한 캡슐제제로 이는 각각 슈도에페드린 서방, 속방 펠렛 및 세티리진 속방 펠렛을 포함한다. 그러나 약효 물질이 이에만 제한 되는 것은 아니며 짧은 반감기의 약물을 긴 반감기의 약물의 효과에 맞추어 방출 시키는 모든 제제에 적용 될 수 있다.

본 발명은 기존 제제의 문제점을 슈도에페드린 및 세티리진의 속, 서방 펠렛으로 각각 제조함으로써 해결하였고 약물간의 상호 혼입을 없애고 약물 방출 조절 정도를 정확하게 맞춤으로써 약물의 효과를 동일하게 방출하도록 하여 최대의 효과를 볼 수 있도록 하였다. 슈도에페드린/세티리진의 보다 높은 생체 이용률을 위하여 각 펠렛의 방출 정도를 조절하고 세가지 펠렛을 하나의 제제로 한 알러지성 비염을 위한 속/서방 복합 캡슐제를 제공하는 효과가 있다.

Claims

서방출 제어 펠렛에는 반감기가 짧은 약물, 속방출 펠렛에는 약물의 반감기가 짧은 서방출제어 펠렛과 동일한 성분의 약물과 반감기가 긴 약물을 각각 함유하는 것으로 하는 3종의 펠렛을 하나의 캡슐에 충진하여 약물 상호간의 혼입을 막고 약효 작용시간을 장시간 일정하게 유지되도록 하는 것을 특징으로 하는 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제.
청구항1에 있어서,서방출제어 펠렛은 슈도에페드린 또는 슈도에페드린을 함유하는 염류이고, 속방출 펠렛은 슈도에페드린 또는 슈도에페드린을 함유하는 염류와 세티리진을 함유하여 약물 상호간의 혼입을 막고 약효 작용시간을 장시간 일정하게 유지되도록 하는 것을 특징으로 하는 신규한 경규용 속/서방 복합 캡슐제제.
청구항2에 있어서, 슈도에페드린를 함유하는 염류는 염산 슈도에페드린의 서방 펠렛과 속방펠렛이고, 세티리진은 염산세티리진 속방펠렛으로 하여 약물 상호간의 혼입을 막고 약효 작용시간을 장시간 일정하게 유지되도록 하는 것을 특징으로 하는 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제.
청구항3에 있어서, 슈도에페드린 서방 펠렛는 전제 중량 대비 PEG 0.1 ~ 15 중량% ,에칠 셀룰로스 0.1 ~ 20 중량%,, 캐스터왁스(Caster wax) 0.2 ~ 20 중량% 사용하여 약물 상호간의 혼입을 막고 약효 작용시간을 장시간 일정하게 유지되도록 하는 것을 특징으로 하는 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제.
청구항4에 있어서, PEG 의 점도는 6000으로 하여 약물 상호간의 혼입을 막고 약효 작용시간을 장시간 일정하게 유지되도록 하는 것을 특징으로 하는 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제.