KR20050121229A - 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물 및 그 제조 방법 - Google Patents

벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20050121229A
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준이치로 우다
도모미츠 사사키
다카히로 사토
츠토무 이노우에
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가부시기가이샤 후지야꾸힌
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Abstract

본 발명은 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르와 산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산의 산부가염의 제조 방법 및 이를 중간체로 하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산의 제조 방법에 관한 것이다.
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산을 제조할 때, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염을 중간체로 함으로써, 합성반응 단계에서 사용하는 금속류 및 주로 제조에 수반하여 부생성되는 유기화합물을 반응액으로부터 간편한 조작으로 용이하게 분리할 수 있어, 크로마토그래피에 의한 정제공정을 필요로 하지 않고 부생성물을 충분히 제거하며, 대량 제조가 가능하게 되어 제조효율이 향상된다.

Description

벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물 및 그 제조 방법{BENZOXEPINO-11-PIPERIDYLIDENE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF}
본 발명은 양성기형(兩性基型) 항알레르기제로서 유용한 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산의 신규 합성 중간체인 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염, 그 제조 방법 및 그 이용에 관한 것이다.
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산은 양성기형의 항알레르기제로서 유용한 것으로 알려져 있다(예를 들면, 일본국 특개평 6-192263호 공보 및 Journal of Medicinal Chemistry Vol. 38, No. 3, p496∼507 참조). 그리고, 이 화합물의 개량 제조방법으로서 8-플루오로-11-옥소-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘과 3-(4-옥소-피페리딘-1-일)프로피온산 에틸에스테르를 저원자가 티탄 존재하에 반응시켜, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르로 하고, 이어서 이를 가수분해함으로써 제조 공정이 대폭 삭감되고, 반응 수율 및 전체 수량이 크게 개선되어 제조 효율이 현격히 향상된 것이 알려져 있다(일본국 특허공개 2002-338574호 공보 참조).
개량 방법인 일본국 특허공개 2002-338574호 공보의 제조 방법은 8-플루오로-11-옥소-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘과 3-(4-옥소-피페리딘-1-일)프로피온산 에틸에스테르를 반응시켜 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로 벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르를 생성하고, 이것에 물 및 염기를 가하고, 유기용매로 생성물을 추출하고, 이어서 가수분해함으로써 목적 화합물을 얻고 있다. 그러나, 이 방법에서는 추출시에 진흙상의 불용물이 형성되어, 여과하여 제거하는 것이 어렵고, 특히 공업적인 규모에서는 여과, 분리가 매우 곤란한 것으로 판명되었다. 또한, 사용하는 금속류 및 주로 제조시에 부생하는 유기 불순물을 제거하는 컬럼 정제 공정이 필요하여 공업적으로 불리한 것으로 판명되었다.
이러한 이유로 인하여, 의약으로서 사용할 수 있는 순도를 가지는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 또는 그 산부가염의 공업적인 규모의 효율적인 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 제조 공정에서 생성된 잔존 불순물 및 부생성물 등을 효율적으로 제거하여, 고순도의 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 또는 그 산부가염을 얻기 위한 방법, 그 제조 중간체 및 이 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 또는 그 산부가염의 제조 공정의 시간적 및 화합물적인 손실을 최소한으로 하고, 제조 효율을 개선하기 위해서 제조 중간체에 주목해 제조 방법, 특히 반응 후의 정제 공정에 관해서 검토한 바, 신규 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염을 경유하는 방법이 합성반응 단계에서 사용하는 금속류 및 주로 제조에 수반하여 부생성하는 유기 화합물을 반응액으로부터 분리하는데 우수한 방법임을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명은 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르와 산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염을 가수분해함을 특징으로 하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 또는 그 산부가염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염(이하, 단순히 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물이라고도 한다)의 에스테르 잔기인 알킬기로서는 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기, 특히 에틸기가 바람직하다.
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 수산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물로서는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 염산염이 가장 바람직하다.
본 발명의 신규 중간체인 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물을 경유하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 또는 그 산부가염의 제조 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
(식중, R은 알킬기를 나타내고, AH는 산을 나타낸다)
즉, 8-플루오로-11-옥소-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘 (1)에 저원자가 티탄의 존재하에서, 3-(4-옥소-피페리딘-1-일)프로피온산 알킬에스테르(2)를 반응시켜, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르(3)를 얻고, 이에 산을 반응시켜 본 발명의 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4)로 하고, 그 다음에 이를 가수분해함으로써 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산(5) 또는 그 산부가염이 제조된다.
화합물(1)과 화합물(2)의 반응은 저원자가 티탄을 포함하는 혼합액 중에 화합물(1)과 화합물(2)의 혼합 용액을 가함으로써 행해진다. 여기에 이용되는 저원자가 티탄은 원자가가 3가 미만인 티탄을 말하며, 3가 또는 4가의 할로겐화티탄에 환원제를 사용해 반응계 중에서 발생시켜도 좋다. 할로겐화티탄으로서는 사염화티탄, 삼염화티탄 등의 염화티탄; 브롬화티탄 등을 들 수 있고, 환원제로서는 아연, 아연ㅇ동 합금, 마그네슘, 리튬, 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다. 이들의 저원자가 티탄으로서는 예를 들면, 아연 또는 아연ㅇ동 합금과 사염화티탄 또는 삼염화티탄을 반응계 중에서 반응 생성하여 사용하는 것이 바람직하다. 화합물(1)과 화합물(2)의 반응은 3가 또는 4가의 할로겐화티탄에 환원제, 예를 들면 아연 또는 아연ㅇ동 합금을 반응시킨 후의 가열 혼합물, 바람직하게는 (혼합물의 비점 -10℃)로부터 혼합물의 비점까지의 온도의 혼합물에 화합물(1) 및 화합물(2)을 첨가하는 것이 화합물(3)의 수율 관점에서 바람직하다.
화합물(3)은 합성 반응액을 유기 염기의 존재하에 공기 기포에 의한 교반을 행한 후, 이 반응액으로부터 불용물을 분리하여 사용하는 것이 바람직하다. 유기 염기로서는 아민류, 함질소 복소환 화합물 등을 들 수 있고, 아민류로서는 모노알킬(탄소수 1∼6)아민, 디알킬(탄소수 1∼6)아민 및 트리알킬(탄소수 1∼6) 아민을 들 수 있다. 모노, 디, 트리알킬아민으로서는 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민 등이 바람직하고, 특히 트리에틸아민이 바람직하다.
공기 기포에 의한 교반 시간은 반응 스케일에 따라 다르지만, 화합물(1) 1kg 당 공기유량이 25∼200ℓ/min, 특히 30∼70ℓ/min에서, 0.5∼5시간, 특히 1∼1.5시간인 것이 바람직하다. 공기 기포에 의한 교반은 반응액의 점조화를 방지하여 그 후 물을 가한 후의 여과 공정을 원활하게 한다.
반응액으로부터 화합물(3)의 분리는 물-유기용매로 추출하는 것이 바람직하다. 유기용매로서는 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트 등의 저급 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 유기용매로서는 에틸아세테이트가 바람직하다.
물과 유기용매의 혼합 비율은 물 : 유기용매가 용량비로 1 : 2 ∼ 2 : 1 이 바람직하고, 약 1 : 1이 보다 바람직하다.
화합물(3)과 산을 반응시켜 본 발명의 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴화합물을 얻는다.
산으로서는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산 등의 무기산; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 수산 등의 유기산을 들 수 있다. 바람직한 산으로서는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
사용하는 화합물(3)과 산의 몰비는 바람직하게는 1 : 1.5 ∼ 1.5 : 1, 더욱 바람직하게는 1 : 1.1 ∼ 1.1 : 1의 범위이다.
이 반응은 가열하, 더욱이는 가열 환류하에서 행하는 것이 바람직하다. 가열 온도는 30℃로부터 용매 환류온도, 특히 70℃∼환류온도가 바람직하다. 또한, 가열 또는 가열 환류 시간은 반응 스케일에 의해 좌우되지만, 바람직하게는 5분∼1시간, 보다 바람직하게는 5∼20분이다.
화합물(3)과 산을 혼합할 때에, 산은 특히 염화수소, 브롬화수소는 유기용매에 용해한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매로서는 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올 등의 저급 알코올; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트 등의 저급 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 유기용매로서는 에탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트가 바람직하다.
또한, 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4)은 유기용매에 용해한 화합물(3)과 유기용매에 용해한 산을 혼합하고, 이 혼합액을 가열 환류하고, 다시 냉각한 후, 여과하여 제조하는 것이 특히 바람직하다.
정제가 불충분한 경우에는 다시 한번 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4)에 유기용매를 가하고, 가열, 바람직하게는 가열 환류한 후, 냉각함으로써 정제 효율을 향상시킬 수 있다. 사용하는 유기용매로서는 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4)을 가열시에 용해할 수 있는 유기용매이면 사용할 수 있지만, 에탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트가 바람직하다.
벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4)은 이러한 간이한 조작으로 이전 제조 공정에 있어서의 금속류 및 유기성 부생성물을 용이하게 제거할 수 있다. 일본국 특허공개 2002-338574호 공보의 제조 공정에서 사용하는 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않고, 금속류 및 유기성의 부생성물이 간편하게 충분히 제거되며, 대량 제조가 가능해져 공장에서의 실용 생산의 제조 효율이 향상된다.
벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4)을 가수분해하면, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산(이하, 단순히 피페리딜리덴 프로피온산이라고 하기도 한다)(5) 또는 그 산부가염이 제조된다.
가수분해는 산 또는 염기를 이용하여 행하는 것이 바람직하고, 산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등을 이용할 수 있다.
가수분해에 사용하는 산 또는 염기의 양은 벤조옥세피노-11-피페리딜리덴 화합물(4) 1몰 대해서 바람직하게는 2몰 이상, 더욱 바람직하게는 2∼4몰이다.
피페리딜리덴 프로피온산(5)의 산부가염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 시트르산염 등을 들 수 있다.
실시예
화합물의 정제도는 유기 화합물에 대해서는 용매로서 아세토니트릴, 메탄올 등을 사용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC · 닛폰 분코)를 사용하고, 잔류 금속에 대해서는 고주파 플라즈마 발광분석(예를 들면, Parkin Elmer Inc.,(미국) OPTIM A-3300DV)에 의해 측정했다.
실시예 1
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르
아르곤 분위기하, 아연(17.8g)의 무수 테트라히드로푸란(180㎖) 현탁액에 빙랭하 사염화티탄(9.65㎖)을 적하하고, 반응액을 2시간 환류 교반한 후, 이 비등 혼합액에 8-플루오로-11-옥소-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘(10.0g)과 3-(4-옥소-피페리딘-l-일)프로피온산 에틸에스테르 (8.7g)의 무수 테트라히드로푸란(135㎖) 용액을 환류하 신속히 가하였다. 30분간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하고, 트리에틸아민(56.5㎖) 및 에틸아세테이트(350㎖)를 가하여 실온으로 교반하면서, 1ℓ/min의 공기류의 기포에 의한 교반을 60분간 행하여, 석출한 불용물을 세라이트 여과하고, 불용물을 에틸아세테이트(75㎖)로 2회 세정했다. 여과액과 세정액의 혼합액을 합하여 감압농축한 후, 잔사에 에틸아세테이트(350㎖) 및 물(350㎖)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하여, 석출한 불용물을 세라이트 여과하고, 불용물을 에틸아세테이트(30㎖)로 2회 세정했다. 여과액과 세정액의 혼합액으로부터 유기층을 분액하고, 수층을 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(75㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 여과하여 갈색 점조상 오일로서 목적물 8.65g(HPLC 85.8%)을 얻었다.
HPLC 유지시간 : 5.9분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 2
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 염산염
실시예 1에서 얻어진 갈색 점조상 오일(8.65g)의 에탄올(69㎖) 용액에 실온에서 4mol/ℓ 염화수소-에틸아세테이트 용액 (5.1㎖, 정량 순도 환산 1당량)을 적하하였다. 용액을 실온에서 15분 교반한 후, 가열하여 환류교반을 10분간 행하였다. 가열 정지 후, 서서히 방열하여 실온으로 될 때까지 방치 후, 다시 빙랭하여 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 취하고, 이를 냉에탄올(9㎖)로 세정한 후, 50℃에서 감압건조하여 미황색 결정으로서 목적물 6.9g(HPLC 98.0%)을 얻었다.
융점 : 199-200℃
HPLC 유지시간 : 5.9분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 3
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 염산염
2.5mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액(16.6㎖)에 실시예 2에서 얻어진 미황색 결정(6.4g : HPLC 98.0%)을 가하고, 내부온도 60℃로 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭하 6mol/ℓ 염산으로 pH 5로 한 후, 에틸아세테이트 51㎖를 가하고, 다시 6mol/ℓ 염산을 적하하여 pH 3.8로 하고, 결정 석출 후 용액을 pH 3.3∼3.5로 조정하여 30분 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 취하고, 이를 이소프로판올 10㎖로 세정했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 무색 결정으로서 목적물 5.82g(HPLC 99.6%)을 얻었다.
융점 : 182-184℃
HPLC 유지시간 : 6.1분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(30 : 70), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 4
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 염산염
실시예 2에서 얻어진 미황색 결정(0.2g : HPLC 98.0%)을 에탄올(1.6㎖)에 가하고 가열 환류를 30분 행한 후, 반응액을 실온으로 될 때까지 방치하여, 생성된 결정을 여과하여 취하고, 이를 에탄올(0.5㎖)로 세정하여 무색 결정으로서 목적물 0. 18g(HPLC 98.8%)를 얻었다.
융점 : 199-201℃
HPLC 유지시간 : 5.9분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액 (35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 5
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 p-톨루엔술폰산염
실시예 1에서 얻어진 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르(0.90g : HPLC 89.9%)의 에틸아세테이트(7.2㎖) 용액에 실온에서 p-톨루엔술폰산(397mg, 정량 순도 환산 1당량)을 가하였다. 용액을 실온에서 15분 교반한 후, 가열해 환류교반을 10분간 행했다. 가열 정지 후, 서서히 실온으로 될 때까지 방치하고, 다시 빙랭하고, 3시간 교반하였다. 결정을 여과하여 취하고, 이를 냉에틸아세테이트(0.5㎖×2)로 세정했다. 얻어진 결정을 50℃에서 감압 건조하여 적갈색 결정으로서 목적물 1.0g(HPLC 94.1%)를 얻었다.
융점 : 87-89℃
HPLC 유지시간 : 6.2 분[컬럼 : Crestpak C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 6
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 메탄술폰산염
실시예 1에서 얻어진 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르(0.79g : HPLC 89.9%)의 에틸아세테이트(6㎖) 용액에 실온에서 메탄술폰산(176.2mg, 정량 순도 환산 1당량)을 가하였다. 용액을 실온에서 15분 교반한 후, 가열하여 환류교반을 10분간 행했다. 가열 정지 후, 서서히 실온으로 될 때까지 방치하고, 다시 빙랭하고, 2시간 교반하였다. 결정을 여과하여 취하고, 이를 냉에틸아세테이트 (0.5㎖ × 2)로 세정했다. 얻어진 결정은 50℃에서 감압 건조하여 갈색 결정으로서 목적물 0.83g(HPLC 94.0%)를 얻었다.
융점 : 156-166℃
HPLC 유지시간 : 6.2분[컬럼 : Crestpak C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 7
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 브롬화수소산염
실시예 1에서 얻어진 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르(0.81g : HPLC 89.9%)의 2-프로판올(6.5㎖) 용액에 실온에서 브롬화수소 포화아세트산 용액(30%) (0.5㎖, 정량 순도 환산 1당량)을 가하였다. 용액을 실온에서 15분 교반한 후, 가열하여 환류교반을 10분간 행하고, 가열 정지 후, 서서히 실온으로 되도록 방치하고, 다시 빙랭하고, 1시간 교반하였다. 결정을 여과하여 취하고, 냉 2-프로판올(0.4㎖ × 2)로 세정했다. 얻어진 결정은 50℃에서 감압 건조하여 적갈색 결정으로서 목적물 0.60g(HPLC 97.9%)를 얻었다.
융점 : 204-207 ℃
HPLC 유지시간 : 6.2분[컬럼 : Crestpak C18 T-5, 200㎜, 용매 : 아세토니트릴-0.1% 인산(5㎜ol/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액 (35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 8
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르
아르곤 분위기하, 아연(8.9g)의 무수 테트라히드로푸란(90㎖) 현탁액에 빙랭하 사염화티탄(4.8㎖)을 적하하고, 반응액을 2시간 환류 교반한 후, 이 비등 혼합액에 8-플루오로-11-옥소-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b] 피리딘(5.0g)과 3-(4-옥소-피페리딘-1일)-프로피온산 에틸에스테르(4.35g)의 무수 테트라히드로푸란(68㎖) 용액을 환류하에서 신속하게 가하였다. 30분간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하여 빙수를 가하고, 감압 농축하여 THF를 여과하였다. 톨루엔(200㎖)과 세라이트(10g)를 가한 후, K2CO3를 가하여 알칼리성으로 하고, 세라이트 여과했다. 여과액에 세라이트(15g)를 가하여 다시 여과했다. 여과액으로부터 유기층을 분액하고, 수층을 톨루엔(100㎖)으로 추출하고, 유기층과 합하여 포화 식염수(40㎖)로 세정한 후, 무수 MgSO4로 건조 후, 감압하 용매를 여과하여 갈색 점조상 오일로서 목적물 4.2g(HPLC 79.3%)를 얻었다.
HPLC 유지시간 : 5.9 min[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : MeCN-0.1% H3PO4 5mM 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV (258㎚), 유속 : 1.0㎖/min)]
실시예 9
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 염산염
실시예 8에서 얻어진 갈색 점조상 오일(1.0g)의 에탄올(8㎖) 용액에 실온에서 4M 염화수소-에틸아세테이트 용액(0.4㎖, 정량 순도 환산 1당량)을 적하하였다. 용액을 실온에서 15분 교반한 후, 가열하여 환류교반을 10분간 행하였다. 가열 정지 후, 서서히 방열해 실온으로 될 때까지 방치 후, 다시 빙랭하고, 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 취하고, 이를 냉에탄올(1㎖)로 세정한 후, 50℃에서 감압 건조하여 미황색 결정으로서 목적물 0.54g(HPLC 92.8%, 정량 순도1) 92.6%)를 얻었다. 수율 : 49.5%, 실질적 수율2) : 72.2%
덧붙여, 1) 정량 순도 및 2) 실질적 수율은 이하와 같다.
1) 정량 순도 : 순품 에틸에스테르체를 표품으로서 HPLC 주입량과 UV 흡수 피크 면적이 비례하는 것을 확인한 후, 검체와의 피크 면적비에 의한 절대 정량을 행하여, 정량 순도로 하였다.
(계산예 : 에틸에스테르체의 순도 표준품과 검체를 같은 농도의 것을 동량 주입
정량 순도 = (검체의 피크 면적 / 표품의 피크 면적) × 100
염산염의 정량 순도 ; 표준품과 검체에 대해서 같은 농도의 것을 동량 주입
정량 순도 = (검체의 피크 면적 × a / 표품의 피크 면적) × 100
a = 염산염 분자량 [432.92] / 분자량 [396.45] = 1.092)
2) 실질적 수율 : 정량 순도에 의해 본반응에 의해 얻어진 목적물의 양을 정확하게 반영하는 값이다.
실질적 수율 = 정제 후 정량 순도 × 수율 / 정제전 정량 순도
융점 : 199-200℃
HPLC 유지시간 : 5.9분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : MeCN-0.1% H3PO4(5mM 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
실시예 10
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르 염산염
실시예 9에서 얻어진 미황색 결정(0.40g : HPLC 92.8%)을 에탄올(3.2㎖)에 가하고, 가열 환류를 30분 행한 후, 반응액을 실온으로 될 때까지 방치하고, 생성된 결정을 여과하여 취하고, 이를 에탄올(1㎖)로 세정하여 무색 결정으로서 목적물 0.37g(HPLC 96.0%, 정량 순도1) : 100%, 금속 잔량 : Ti; <25ppm, Zn; < 2.5ppm)를 얻었다. 수율 : 92.5%, 실질적 수율2) : 정량적
1), 2) : 정량 순도 및 실질적 수율은 전기와 같다.
융점 : 199-201℃
HPLC 유지시간 : 5.9분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : MeCN-0.1% H3PO4(5mM 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min]
참고예 1
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르의 정제
실시예 8에서 얻어진 갈색 점조상 오일(1.0g, HPLC 79.3%)을 NH실리카겔(5.1g) 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 헥산 = 2 : 1)로 정제하여 담갈색 오일 928㎎(HPLC 80.0%, 정량 순도1) 61.7%, 금속 잔량 : Ti ; 180ppm, Zn ; 2.6ppm)를 얻었다. 수율 : 89.9%, 실질적 수율2) : 87.1%
1), 2) : 정량 순도 및 실질적 수율은 전기와 같다.
HPLC 유지시간 : 5.98분[컬럼 : Crestpack C18 T-5, 200㎜, 용매 : MeCN-0.1% H3PO4(5mM 1-헵탄술폰산나트륨) 수용액(35 : 65), 검출 : UV(258㎚), 유속 : 1.0㎖/min)]
3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산을 제조할 때, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염을 중간체로 함으로써, 합성 반응 단계에서 사용하는 금속류 및 주로 제조에 수반하여 부생성하는 유기 화합물을 반응액으로부터 간편한 조작으로 용이하게 분리할 수 있어, 크로마토그래피에 의한 정제 공정을 필요로 하지 않고 부생성물이 충분히 제거되며 대량 제조가 가능해져 제조 효율이 향상된다.

Claims (12)

  1. 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염.
  2. 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 에틸에스테르의 산부가염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 산부가염이 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 것을 특징으로 하는 산부가염.
  4. 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르와 산을 반응시킴을 특징으로 하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르 산부가염의 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 반응을 가열하에서 행하고, 이어서 냉각함을 특징으로 하는 산부가염의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 가열이 가열 환류인 것을 특징으로 하는 산부가염의 제조 방법.
  7. 제 4항 내지 제 6항에 있어서, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르가8-플루오로-11-옥소-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘과 3-(4-옥소-피페리딘-1-일)프로피온산 알킬에스테르를 저원자가 티탄의 존재하에서 반응시킨 반응액을 유기 염기의 존재하, 공기 기포로 교반한 후 분리하는 것을 특징으로 하는 산부가염의 제조 방법.
  8. 제 4항 내지 제 7항에 있어서, 산이 유기용매에 용해된 것을 특징으로 하는 산부가염의 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 유기용매가 저급 알코올 및 저급 지방산 에스테르의 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 산부가염의 제조 방법.
  10. 제 4항 내지 제 9항에 있어서, 산이 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산인 것을 특징으로 하는 산부가염의 제조 방법.
  11. 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염을 가수분해함을 특징으로 하는 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 또는 그 산부가염의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리디노]프로피온산 알킬에스테르의 산부가염이 제 4항 내지 제 10항의 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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