KR20050096150A - 카르복사미드 유도체 및 인자 ｘａ 저해제로서의 이의 용도 - Google Patents

카르복사미드 유도체 및 인자 ｘａ 저해제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050096150A
KR20050096150A KR1020057013611A KR20057013611A KR20050096150A KR 20050096150 A KR20050096150 A KR 20050096150A KR 1020057013611 A KR1020057013611 A KR 1020057013611A KR 20057013611 A KR20057013611 A KR 20057013611A KR 20050096150 A KR20050096150 A KR 20050096150A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
chlorophenyl
ureido
oxo
mono
Prior art date
Application number
KR1020057013611A
Other languages
English (en)
Inventor
디에터 도르쉬
베르트람 세잔네
베르너 메데르스키
크리스토스 차클라키디스
요한네스 글라이츠
크리스토프 반 암스테르담
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR20050096150A publication Critical patent/KR20050096150A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서,
R1, D, X, W, Y 및 T는 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다), 예를 들어 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 응고 인자 Xa를 저해하고, 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료, 및 종양의 치료에 사용될 수 있다.

Description

카르복사미드 유도체 및 인자 ＸＡ 저해제로서의 이의 용도{CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS FACTOR XA INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
D는 각각 비치환되거나 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 또는 CON(R2)2로 일- 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜이고,
R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일-, 이- 또는 삼치환되고, OR3, N(R3)2, CN, COOR3 또는 CON(R3)2로 추가적으로 일- 또는 이치환될 수 있는 A이고,
R2는 H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-사이클로알킬, -[C(R3)2]n-N(R3)2 또는 -[C(R3)2]n-OR3이고,
R3은 H 또는 A이고,
W는 -[C(R3)2]n-이고,
X는 NR3 또는 O이고,
Y는 알킬렌, 사이클로알킬렌, Het-디일 또는 Ar-디일이고,
T는 =O, R2, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 및/또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 0 내지 4인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 카르보- 또는 헤테로사이클,
또는 N(R2)2이고,
Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
A는 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있거나, 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 각각 비치환되거나 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2, -[C(R3)2]n-COOR2, -O-[C(R3)2]o-COOR2, SO3H 또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
Ar'는 비치환되거나 Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, -[C(R3)2]n-COOR3 또는 -O-[C(R3)2]o-COOR3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
Het는 비치환되거나 카르보닐 산소(=O), =S, =N(R2)2, Hal, A, -[C(R3)2]nAr, -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-사이클로알킬, -[C(R3)2]n-OR2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR2, -[C(R3)2]n-CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2 및/또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클이고,
Het'는 비치환되거나 카르보닐 산소, =S, =N(R3)2, Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2 및/또는 S(O)nA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
o은 1, 2 또는 3이다)
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물 포함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체 이성질체와, 수화물 및 용매화합물, 예를 들어 알콜레이트에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내므로 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자인 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
다른 방향족성 아미드가 WO 99/00121 및 WO 00/39118에 기재되어 있다. 항혈전 작용을 갖는 아미딘 유도체는, 예를 들어 EP 0 540 051 B1에 기재되어 있다. 혈전색전 질환 치료용 사이클릭 구아니딘은 예를 들어, WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa 저해 활성을 갖는 방향족성 헤테로사이클릭 화합물은 예를 들어, WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa 저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클일아미드는 WO 96/40679에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전 질환을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.
트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정될 수 있다.
응고 인자 Ⅶa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 Ⅶa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅶa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 Ⅶa 저해의 측정을 위한 통상의 방법은 예를 들어, 문헌(H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 Ⅸa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 형성한다. 따라서, 인자 Ⅸa의 저해는 서로 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅸa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용할 수 있다. 조직 인자 TF/인자 Ⅶa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 제시되어 있다.
하기의 문헌들은 다양한 형태의 종양에 대한 TF Ⅶ 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fisher et al. in J. Clin. Invest. 104; 1213-1221(1999)
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101; 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al in Thromb. Haemost 1999; 82; 88-92.
화학식 I의 화합물은, 인간과 동물의 의학에서 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 아테롬성 동맥경화 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 심근 경색의 경우에 다른 혈전용해제와 함께 사용될 수 있고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥 바이패스(coronary bypass) 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로 사용된다. 상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용될 수 있거나, 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 질환 및 당뇨병과 같은 2차적 병변의 원인을 나타내는 질환에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 편두통의 치료에 사용된다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 조합하여 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 투여된다. 혈전 형성의 재발을 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(Ⅱb/Ⅲa) 길항물질과 조합하여 사용된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과,
a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, T, W, X 및 Y는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 Ⅲ의 화합물:
D-N=C=O
(단, 상기 식에서,
D는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
b) 화학식 Ⅳ의 화합물:
H2N-W-Y-T
(단, 상기 식에서,
W, Y 및 T는 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
R1, X 및 D는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
c) 라디칼 R1을, 라디칼 R1을 산화시킴으로써 다른 라디칼 R1으로 전환시키거나, 및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 특허 청구 범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화합물이라는 용어는 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화합물은 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
약제학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 생각된다. 프로드러그 유도체라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 생각된다. 이는 또한 예를 들어, 문헌{Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)}에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 가지 부분입체이성질체의 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비의 혼합물에 관한 것이다. 이는 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대해, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 명백히 다르게 제시되지 않는 한, 라디칼 또는 파라미터 R1, D, W, T, X 및 Y는 화학식 I에서 지시된 의미를 갖는다.
A는 알킬이고, 직쇄(선형) 또는 분지쇄이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 또는 트리플루오로메틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게 탄소수 3 내지 7이며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
Ar은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 더 바람직하기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
Ar은 예를 들어 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이다.
Ar은 특히 바람직하게는 예를 들어 비치환되거나 Hal, A, OA, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐이며, 예를 들어 페닐, 2-메틸술포닐페닐, 2-아미노-술포닐페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-시아노페닐 또는 4-에톡시카르보닐페닐 등이다.
Ar은 매우 특히 바람직하게는 비치환된 페닐, 4-클로로페닐 또는 2-메틸술포닐페닐이다.
비치환된 Het는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수도 있다. 따라서, Het는 예를 들어, 또한 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3-, 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)-페닐 또는 선택적으로 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일이 될 수 있다.
Het는 바람직하게는 비치환되거나 카르보닐 산소, OH 또는 OA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 또는 2인 일- 또는 이환, 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클이다.
Het는 바람직하게는 예를 들어, 카르보닐 산소로 선택적으로 치환된, 퓨릴, 티엔일, 티아졸일, 이미다졸일, 2,1,3-벤조티아디아졸일, 옥사졸일, 피리딜, 인돌일, 피페리딘일, 모르폴린일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 피라진일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일, 예를 들어 3-옥소모르폴린-4-일, 2-옥소피페리딘-1-일 또는 2-옥소피롤리딘-1-일 등이다.
Het는 매우 특히 바람직하게는 티엔일, 이미다졸일, 피리딜, 인돌일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 모르폴린일, 테트라하이드로피란-4-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 2-옥소-2H-피라진-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 2-옥소피페리딘-1-일이다.
Y는 바람직하게는 Het-디일 또는 Ar-디일, 특히 바람직하게는 비치환되거나 A, Cl 또는 F로 일치환된 1,4-페닐렌, 또한 피리딘디일, 바람직하게는 피리딘-2,5-디일 또는 피페리딘디일이다.
Y는 특히 비치환되거나 메틸, 에틸, 프로필, Cl 또는 F로 일치환된 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다.
Y는 매우 특히 바람직하게는 비치환되거나 A로 일치환된 페닐렌이다.
W는 바람직하게는 부재이다.
D는 특히 예를 들어 비치환되거나 Hal, A, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 하이드록시-카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 비치환되거나 Hal로 일치환된 피리딜이다.
D는 매우 특히 바람직하게는 4-클로로페닐 또는 3-클로로-2-피리딜이다.
R1은 바람직하게는 예를 들어 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬(단, R2는 바람직하게는 예를 들어 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬)이다.
R2는 바람직하게는 예를 들어 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고, 매우 특히 바람직하게는 H이다.
R3은 바람직하게는 예를 들어 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고, 매우 특히 바람직하게는 H이다.
n은 바람직하게는 0 또는 1이다.
m은 바람직하게는 2이다.
T는 바람직하게는 카르보닐 산소, OH 또는 OA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N 및/또는 O 원자수 1 내지 2인 일환 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다.
T는 특히 바람직하게는 예를 들어 피페리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디-하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이다.
2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일이 매우 특히 바람직하다.
Y가 1,4-피페리딘일인 경우, T는 또한 바람직하게는 예를 들어 R2이고, 바람직하게는 예를 들어 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬 또한 사이클로알킬, 예를 들어 이소프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들 형태를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물 그룹은, 하기 하위-화학식 Ia 내지 In으로 나타낼 수 있으며, 이는 화학식 I과 일치하고 보다 상세히 제시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 지시된 의미를 갖지만,
화학식 Ia에서,
D는 비치환되거나 Hal, A, OR2 또는 COOR2로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 비치환되거나 Hal로 일치환된 피리딜이고;
화학식 Ib에서,
D는 Hal로 일치환된 페닐이고;
Ic에서,
R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
Id에서,
Het는 비치환되거나 카르보닐 산소, OH 또는 OA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 2인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클이고;
Ie에서,
Y는 Ar-디일이고;
If에서,
Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고;
Ig에서,
R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
Ih에서,
X는 NH 또는 O이고;
Ii에서,
T는 =O, OH 또는 OA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N 및/또는 O 원자수 1 내지 2인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클,
또는 N(R2)2이고,
Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고;
Ij에서,
Y는 비치환되거나 A로 일치환된 페닐렌이고,
Ik에서,
W는 부재이고;
Il에서,
D는 Hal로 일치환된 페닐이고,
R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
W는 -(CH2)n-이고,
X는 NH 또는 O이고,
Y는 Ar-디일이고,
T는 =O로 일- 또는 이치환된, N 및/또는 O 원자수 1 내지 2인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클,
또는 N(R2)2이고,
Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
A는, 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이고;
Im에서,
D는 Hal로 일치환된 페닐이고,
R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
W는 -(CH2)n-이고,
X는 NH 또는 O이고,
Y는 Ar-디일이고,
T는 피페리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프롤락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일,
또는 N(R2)2이고,
Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
A는, 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이고;
In에서,
D는 Hal로 일치환된 페닐이고,
R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
W는 -(CH2)n-이고,
X는 NH 또는 O이고,
Y는 비치환되거나 A로 일치환된 페닐렌이고,
T는 피페리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프롤락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일,
또는 N(R2)2이고,
Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
A는, 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2인 화합물,
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함)로 표현할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 20° 내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수도 있다. 화학식 V의 화합물에서, L은 바람직하게 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르, 탄소수 1 내지 6인 이미다졸라이드 또는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은, 반응성있게 변형된 OH기이다.
일반적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 그 자리에서 형성된다.
이 반응은 일반적으로 산결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 화학식 Ⅳ의 아민 성분과 같은 유기 염기를 첨가하는 것도 유리할 수 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 20° 내지 130°이다. 적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 유리해냄으로써 얻어질 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은, 화학식 I과 일치하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 가진 물질, 특히 HN기 대신 R'이 아미노-보호기인 R'-N 기를 가진 물질, 및/또는 하이드록실기의 H 원자 대신 하이드록실-보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 I과 일치하지만 R"이 -COOH기 대신 하이드록실-보호기인 -COOR"기를 가진 물질이다.
또한, 다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 그들은 많은 경우 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노-보호기" 라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합하지만, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 그러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응) 후에 제거되기 때문에, 이의 형태 및 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8을 갖는 것이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 이는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시-카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
사용된 보호기에 따라-예를 들어, 강산을 사용하여, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 화학식 I의 화합물을 이의 작용성 유도체로부터 유리해낸다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수도 있지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게, 유기산, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 및 물이다. 또한 상기한 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 바람직하게는 추가 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하고, 과염소산은 바람직하게 아세트산과 70% 과염소산의 9:1의 비의 혼합물의 형태로 사용한다. 분해를 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 내지 약 50°, 바람직하게는 15 내지 30°(실온)이다.
BOC, OBut 및 Mtr기는 바람직하게 예를 들어, 15 내지 30°에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 분해될 수 있고, FMOC기는 15 내지 30°에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 분해될 수 있다.
가수소분해적으로 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 그의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노기의 유리)는 예를 들어, 촉매(예를 들어, 유리하게는 탄소 등의 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에 수소로 처리하여 분해할 수 있다. 이 분해에 적합한 용매는 상기한 용매, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30°및 약 1 내지 10 bar에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 20 내지 30°에서 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트(수소 대신)을 사용하면 성공적으로 이루어진다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
비페닐-SO2NH2기는 바람직하게는 이의 3차-부틸 유도체 형태로 사용된다. 3차-부틸기는 예를 들어 불활성 용매를 첨가하거나 첨가하지 않고, 바람직하게는 소량의 아니솔(1-10 부피%)을 첨가하여, TFA를 사용하여 분리한다.
또한, 하나 이상의 R1, D, E 및/또는 W 라디칼(들)을 하나 이상의 R1, D, Y 및/또는 T 라디칼(들)로 전환시킴으로써, 예를 들어 아미노기를 아실화하거나 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써(예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에 라니 니켈 또는 Pd/탄소 상에서 수소화함으로써), 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 아세트산을 사용하거나 NaOH 또는 KOH 수용액, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 비누화할 수 있다.
또한, 유리 아미노기는, 유리하게 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, -60 내지 +30°의 온도에서, 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화할 수 있다.
Y가 1,4-피페리딘일인 경우, 피페리딘 질소의 알킬화는 통상적인 환원성 아민화 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같이 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.
예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있으므로 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 그러므로 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S형태와 같은 광학 활성산, 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 필요시, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함), 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
이러한 약제는 인간 또는 동물의 의학에서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌제가 직장 투여에 적합하며, 용액제, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여 또는 비강 스프레이로서도 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물은 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 멸균처리되거나 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 다른 활성 물질과 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중과 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함) 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함),
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함), 및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 각각 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함)의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
1.1 물 50ml 중에 탄산수소나트륨 9.24g(110mmol) 및 2-아미노-4-메탄술포닐부티르산 5.0g(27.6mmol)을 용해시킨 용액을 80℃로 가열하고, 4-클로로페닐 이소시아네이트 8.45g(55.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과해낸다. 여과액을 1N HCl을 사용하여 산성화하고, 형성된 침전물을 여과해내고 건조시킨다: 무색 고체로서의 2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-4-메탄술포닐부티르산; ESI 335.
1.2 [(벤조트리아졸-1-일옥시)디메틸아미노-메틸렌]디메틸암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 209mg(0.650mmol)을, DMF 1ml 중에 2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-4-메탄술포닐부티르산 167mg(0.500mmol) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온 93.1mg(0.500mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과해내고 건조시킨다: 무색 고체로서의 2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드("1A"); ESI 503.
유사하게 다음 화합물들을 얻는다.
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드("1B"); ESI 504;
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드("1C"); ESI 509;
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드("2C"); ESI 509;
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드("2D"); ESI 503;
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드("1C"); ESI 523.
실시예 2
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
2.1 나트륨 13.0g(565mmol)을 교반하면서 에탄올 350ml 중의 D-시스테인 하이드로클로라이드 하이드레이트 25g(142mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가한다. 나트륨이 용해되면, 메틸 요오다이드 10.0ml(160mmol)를 적가한다. 실온에서 30분 더 교반한 후, 맑은 용액이 형성될 때까지 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서 pH 6에 도달할 때까지 아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 부피 약 200ml까지 감압 하에 증발시키고 5℃로 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과해낸다: 무색 고체로서의 (R)-2-아미노-3-메틸술파닐프로피온산과 아세트산나트륨과의 혼합물(중량비 35:65); ESI 136.
2.2 물 200ml 중에 용해시킨 탄산수소 나트륨 18.0g(214mmol) 및 35% (R)-2-아미노-3-메틸술파닐프로피온산 13.8g(35.7mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 4-클로로페닐 이소시아네이트 11.0g(71.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과해낸다. 여과액을 1N HCl을 사용하여 산성화하고, 형성된 침전물을 여과해내고 건조시킨다: 연녹색 고체로서의 (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-3-메틸술파닐프로피온산; ESI 289.
2.3 [(벤조트리아졸-1-일옥시)디메틸아미노-메틸렌]디메틸암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 1.440g(4.49mmol)을, DMF 5ml 중에 용해시킨 (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-3-메틸술파닐프로피온산 1.00g(3.46mmol) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온 640mg(3.44mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과해내고 건조시킨다: 무색 고체로서의 (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-3-메틸술파닐-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]프로피온아미드; ESI 457.
2.4 물 6ml 중에 용해시킨 옥손 400mg의 용액을,메탄올 10ml 중에 용해시킨 (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-3-메틸술파닐-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]프로피온아미드 200mg(0.438mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과해내고 건조시킨다: 무색 고체로서의 (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드("2A"); ESI 489.
유사하게 다음 화합물을 얻는다:
(S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
(S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드("2B"); ESI 495;
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드, ESI 509;
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드, ESI 495.
실시예 3
(R)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
3.1 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올 24g(217mmol)을 0℃로 유지시킨 65% 질산 60ml 중에 용해시킨다. 이 용액을 70℃에서 30분동안 가열한 후 100℃에서 15분동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소 나트륨 15g을 첨가하고, 혼합물을 3차-부틸 메틸 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 재결정한다: 융점 93℃의 무색 니들로서의 (R)-3-클로로-2-하이드록시프로피온산, ESI 125.
3.2 나트륨 메탄티올레이트 11.2g(160mmol)을 메탄올 80ml 중에 용해시킨 (R)-3-클로로-2-하이드록시프로피온산 5.00g(40.2mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 18시간동안 비등점에서 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 2N HCl을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시킨다: 황색 오일로서의 (R)-2-하이드록시-3-메틸술파닐프로피온산; ESI 137.
3.3 디부틸틴 디라우레이트 400mg(0.63mmol)을 디클로로메탄 50ml 중에 용해시킨 (R)-2-하이드록시-3-메틸술파닐프로피온산 3.70g(27.2mmol) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트 4.18g(27.2mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시킨다: 무색 고체로서의 (R)-2-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-3-메틸술파닐프로피온산; ESI 290.
3.4 DMF 3ml 중에 용해시킨 (R)-2-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-3-메틸술파닐프로피온산 1.00g(3.45mmol), 4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-온 663mg(3.45mmol) 및 N-(3-디메틸-아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(DAPECI) 863mg(4.50mmol)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 탄산수소 나트륨 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과한다: 무색 고체로서의 (R)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술파닐프로피온아미드; ESI 464.
3.5 물 30ml 중에 용해시킨 옥손 2.7g의 용액을, 메탄올 50ml 중에 용해시킨 2-메틸술파닐-1-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)-페닐카르바모일]에틸(R)-(4-클로로페닐)카르바메이트 775mg(1.67mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과해내고 건조시킨다: 무색 고체로서의 (R)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드("1C"); ESI 496.
유사하게 하기 화합물이 얻어진다.
(S)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드, ESI 490.
실시예 4
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)-페닐]-3-술포프로피온아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-술포프로피온아미드를 유사하게 얻는다.
실시예 5
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
5.1 문헌(Lohse, P.A. Felber, R.,Teterahedron Lett., 39;(1998); 2067-2070)과 유사하게, N-벤질옥시카르보닐-L-세린 β-락톤 0.5g(2.26mmol) 및 디메틸트리메틸실릴 포스파이트 5ml로부터 (S)-2-벤질옥시카르보닐-아미노-3-(디메톡시포스포릴)프로피온산 0.5g(64.2%)을 무색 오일로서 얻는다, ESI 331.
5.2 실시예 3의 3.4와 유사하게, (S)-2-벤질옥시카르보닐-아미노-3-(디메톡시포스포릴)프로피온산 0.48g(1.45mmol) 및 4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-온 0.28g(1.45mmol)로부터, (S)-2-(벤질옥시-카르보닐아미노)-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드 0.4g(53.2%)를 무색 오일로서 얻는다, ESI 505.
5.3 메탄올 30ml 중에 용해시킨 (S)-2-(벤질옥시-카르보닐아미노)-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드 0.39g(0.78mmol) 및 5% 팔라듐/탄소 0.4g의 혼합물을, 수소가 더 이상 취해지지 않을 때까지 수소화한다. 이어서 반응 혼합물을 여과해내고, 여과액을 건조상태까지 증발시켜, 무색 오일로서 (S)-2-아미노-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드 0.27g을 얻는다, ESI 371.
5.4 디클로로메탄 10ml 중에 용해시킨 (S)-{2-아미노-2-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐카르바모일]에틸}포스포네이트 0.2g(0.54mmol) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트 0.092g(0.54mmol)의 용액을 실온에서 12시간동안 교반한다. 이어서 메틸렌 클로라이드 용액을, 1N 염산, 포화된 탄산수소 나트륨 용액 및 물 각각 10ml로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 디에틸 에테르 10ml를 잔류물에 첨가하고, 침전된 백색 침전물을 여과해내어, (S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드("1D") 0.28g(100%)를 얻는다, ESI 525.
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드, ESI 525;
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드, ESI 539; 및
(S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드, ESI 539를 유사하게 얻는다.
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드를 유사하게 얻는다.
이의 가수분해를 통해 2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-포스포노프로피온아미드를 얻는다.
실시예 6
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-(메탄술폭스이미닐)부티르아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
실시예 7
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-술파모일프로피온아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-술파모일프로피온아미드를 유사하게 얻는다.
실시예 8
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐아미노프로피온아미드를 하기 반응식과 유사하게 제조한다:
화합물 (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-5-메탄술포닐아미노발레르아미드, ESI 552를 유사하게 얻는다.
실시예 9
2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-술파모일옥시프로피온아미드:
를 하이드록실 유도체와 클로로술포닐 이소시아네이트를 반응시켜 제조할 수 있다.
(R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-술파모일옥시프로피온아미드, ESI 512를 유사하게 얻는다.
약리학적 데이터(수용체에 대한 친화도)
이하 실시예는 약제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    D는 각각 비치환되거나 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 또는 CON(R2)2로 일- 또는 다치환된 페닐 또는 피리딜이고,
    R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일-, 이- 또는 삼치환되고, OR3, N(R3)2, CN, COOR3 또는 CON(R3)2로 추가적으로 일- 또는 이치환될 수 있는 A이고,
    R2는 H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-사이클로알킬, -[C(R3)2]n-N(R3)2 또는 -[C(R3)2]n-OR3이고,
    R3은 H 또는 A이고,
    W는 -[C(R3)2]n-이고,
    X는 NR3 또는 O이고,
    Y는 알킬렌, 사이클로알킬렌, Het-디일 또는 Ar-디일이고,
    T는 =O, R2, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 및/또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 0 내지 4인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 카르보- 또는 헤테로사이클,
    또는 N(R2)2이고,
    Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
    A는 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있거나, 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 각각 비치환되거나 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2, -[C(R3)2]n-COOR2, -O-[C(R3)2]o-COOR2, SO3H 또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,
    Ar'는 비치환되거나 Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, -[C(R3)2]n-COOR3 또는 -O-[C(R3)2]o-COOR3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    Het는 비치환되거나 카르보닐 산소(=O), =S, =N(R2)2, Hal, A, -[C(R3)2]nAr, -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-사이클로알킬, -[C(R3)2]n-OR2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR2, -[C(R3)2]n-CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2 및/또는 S(O)nA로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클이고,
    Het'는 비치환되거나 카르보닐 산소, =S, =N(R3)2, Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2 및/또는 S(O)nA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    o은 1, 2 또는 3이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    D는 비치환되거나 Hal, A, OR2 또는 COOR2 로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 비치환되거나 Hal로 일치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    D는 Hal로 일치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Het는 비치환되거나 카르보닐 산소, OH 또는 OA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 2인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 Ar-디일인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 NH 또는 O인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T는 =O, OH 또는 OA로 일- 또는 이치환될 수 있는, N 및/또는 O 원자수 1 내지 2인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클,
    또는 N(R2)2이고,
    Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 비치환되거나 A로 일치환된 페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 부재인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    D는 Hal로 일치환된 페닐이고,
    R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
    R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
    W는 -(CH2)n-이고,
    X는 NH 또는 O이고,
    Y는 Ar-디일이고,
    T는 =O로 일- 또는 이치환된, N 및/또는 O 원자수 1 내지 2인 일- 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족성 헤테로사이클,
    또는 N(R2)2이고,
    Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
    A는, 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    D는 Hal로 일치환된 페닐이고,
    R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
    R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
    W는 -(CH2)n-이고,
    X는 NH 또는 O이고,
    Y는 Ar-디일이고,
    T는 피페리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프롤락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일,
    또는 N(R2)2이고,
    Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
    A는, 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 비치환되거나 Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    D는 Hal로 일치환된 페닐이고,
    R1은 S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 또는 PO(OR2)2로 일치환된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고;
    R2는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
    W는 -(CH2)n-이고,
    X는 NH 또는 O이고,
    Y는 비치환되거나 A로 일치환된 페닐렌이고,
    T는 피페리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프롤락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일,
    또는 N(R2)2이고,
    Y=피페리딘-1,4-디일인 경우에 또한 R2 또는 사이클로알킬이고,
    A는, 하나 또는 두 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1-7H 원자가 F로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 비치환되거나 A로 일치환된 페닐렌이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  16. 제 1항에 있어서,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    (S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    (S)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    (R)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드,
    (S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-술포프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-술포프로피온아미드,
    (S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소피페리딘-4-일)페닐]-3-포스포노프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-(메탄술폭스이민일)부티르아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-술파모일프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐아미노프로피온아미드,
    2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-술파모일옥시프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐아미노프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-술파모일옥시프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드,
    (S)-2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드인 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  17. a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (단, 상기 식에서,
    R1, T, W, X 및 Y는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    D-N=C=O
    (단, 상기 식에서,
    D는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    b) 화학식 Ⅳ의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    H2N-W-Y-T
    (단, 상기 식에서,
    W, Y 및 T는 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (단, 상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
    R1, X 및 D는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    c) 라디칼 R1을 라디칼 R1을 산화시킴으로써 다른 라디칼 R1으로 전환시키거나, 및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체의 제조 방법.
  18. 응고 인자 Xa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  19. 응고 인자 Ⅶa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  20. 하나 이상의 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제.
  21. 하나 이상의 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제.
  22. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  23. (a) 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물,
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  24. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
KR1020057013611A 2003-01-23 2004-01-08 카르복사미드 유도체 및 인자 ｘａ 저해제로서의 이의 용도 KR20050096150A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10302500A DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2003-01-23 Carbonsäureamidderivate
DE10302500.6 2003-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050096150A true KR20050096150A (ko) 2005-10-05

Family

ID=32602882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057013611A KR20050096150A (ko) 2003-01-23 2004-01-08 카르복사미드 유도체 및 인자 ｘａ 저해제로서의 이의 용도

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7598241B2 (ko)
EP (1) EP1585730B1 (ko)
JP (1) JP4699985B2 (ko)
KR (1) KR20050096150A (ko)
CN (1) CN1741996A (ko)
AR (1) AR043108A1 (ko)
AT (1) ATE501122T1 (ko)
AU (1) AU2004205354B2 (ko)
BR (1) BRPI0406844A (ko)
CA (1) CA2514100C (ko)
DE (2) DE10302500A1 (ko)
ES (1) ES2361170T3 (ko)
MX (1) MXPA05007715A (ko)
PL (1) PL377711A1 (ko)
RU (1) RU2005126457A (ko)
WO (1) WO2004065369A1 (ko)
ZA (1) ZA200506730B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE102004004731A1 (de) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
EP1814855B1 (en) * 2004-11-03 2011-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Dicarboxamide derivatives and their use as factor xa inhibitors
US8312120B2 (en) * 2006-08-22 2012-11-13 Citrix Systems, Inc. Systems and methods for providing dynamic spillover of virtual servers based on bandwidth
US8493858B2 (en) 2006-08-22 2013-07-23 Citrix Systems, Inc Systems and methods for providing dynamic connection spillover among virtual servers
CN105294669B (zh) * 2014-10-24 2019-01-22 山东凯森制药有限公司 一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用
KR20220024551A (ko) 2019-06-18 2022-03-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 디알킬 포스핀 옥시드 fpr2 효능제

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5612353A (en) 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1999000121A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2361149A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
KR100667645B1 (ko) * 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
MXPA02002873A (es) * 1999-09-16 2002-08-30 Axys Pharm Inc Compuestos y composiciones farmaceuticas como inhibidores de la catepsina s.
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10113402A1 (de) 2001-03-20 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Biurethanderivate
DE10117823A1 (de) * 2001-04-10 2002-10-17 Merck Patent Gmbh Oxalsäurederivate
AU2003226755A1 (en) * 2002-04-27 2003-11-17 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid amides
US20040077635A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Qiao Jennifer X. Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE502004012284D1 (de) 2011-04-21
MXPA05007715A (es) 2005-09-30
AU2004205354A1 (en) 2004-08-05
ZA200506730B (en) 2006-05-31
ATE501122T1 (de) 2011-03-15
BRPI0406844A (pt) 2005-12-13
CA2514100C (en) 2013-05-07
ES2361170T3 (es) 2011-06-14
JP2006516566A (ja) 2006-07-06
DE10302500A1 (de) 2004-07-29
WO2004065369A1 (de) 2004-08-05
AU2004205354B2 (en) 2009-12-10
US20060074072A1 (en) 2006-04-06
RU2005126457A (ru) 2006-03-27
CN1741996A (zh) 2006-03-01
US7598241B2 (en) 2009-10-06
EP1585730B1 (de) 2011-03-09
AR043108A1 (es) 2005-07-20
JP4699985B2 (ja) 2011-06-15
PL377711A1 (pl) 2006-02-06
EP1585730A1 (de) 2005-10-19
CA2514100A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4705015B2 (ja) カルボニル化合物
US20040038858A1 (en) Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
JP5015593B2 (ja) 血栓症の治療のための凝固因子ＸａおよびＶＩＩａの阻害剤としての１−［（４−エチニルフェニル）］−２−［（フェニル）］−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体
US7579346B2 (en) Carboxamides
KR20050096150A (ko) 카르복사미드 유도체 및 인자 ｘａ 저해제로서의 이의 용도
US7183277B2 (en) Carboxylic acid amides
KR20040020061A (ko) 인자 Ｘａ 저해제로서의 페닐 유도체
US20060135515A1 (en) Heterocyclic amides and their use treating thromboembolic diseases and tumors
DE10218974A1 (de) Carnonsäureamide
KR20040018273A (ko) 탄수화물 유도체
DE10236868A1 (de) Carbonsäureamide

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid