KR20050089182A - 괴각 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
괴각 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 괴각 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 괴각 추출물은 산화질소의 생성 및 COX-2 효소 활성을 억제하여 암을 예방하는 효과가 있으며, 암세포의 증식을 억제하여 암을 치료하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 괴각 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
현대 의학의 발달로 많은 질병이 치료 및 예방되고 있으나, 암은 여전히 치료하기 힘든 질병의 하나이다. 암은 현재 사망원인 1위를 차지하고 있으며, 계속적으로 증가하는 추세이다.
암의 치료방법으로는 화학 요법, 수술 요법 및 방사선 치료 요법 등이 사용되고 있다. 이중에서, 화학 요법은 항암제를 이용하는 방법으로서 암의 치료에 가장 많이 사용되고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 임상에 사용되고 있으며, 암 발생 및 암세포의 특성에 대한 지식이 많이 알려짐에 따라 새로운 항암제가 계속적으로 개발되고 있다. 그러나, 현재 임상에서 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학적으로 합성된 물질들로 오심, 구토, 구강 및 소장의 궤양, 설사, 탈모, 혈액의 유효성분의 생산이 저하되는 골수 억제 등과 같은 부작용을 수반하는 경우가 많다. 예를 들어, 마이토마이신 C(mitomycin-C)는 신부전증을, 아드리아마이신(adriamycin)은 골수억제작용 등의 부작용이 알려져 있다. 특히, 지금까지 개발된 항암제 중 가장 유용한 약제인 시스플라틴(cisplatin)은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신장독성, 난청, 체내 전해질 이상, 쇼크, 말초신경 이상 등과 같은 부작용의 발생이 큰 문제가 되고 있다(R.T. Skeel, Handbook of Cancer Chemotherapy, pp.89-91, 1999).
따라서, 종래 항암제가 가지고 있는 부작용 및 독성을 해결할 수 있는 안전성이 우수한 새로운 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에 따라 최근에는 생약재, 균류 및 식품과 같은 천연산물로부터 항암활성을 가지고 있는 물질의 탐색에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 한방에서는 200여종의 생약제가 암치료에 사용되어 왔으며, 마늘, 인삼, 도라지 등의 항암 작용이 보고된 바 있다. 또한, 대한민국특허 제315002호에는 다년생 도라지 추출물을 포함하는 암 치료용 한방 제제가 개시되어 있으며, 대한민국특허 제378787호에는 항종양 활성을 가지는 상어 연골 추출물이 개시되어 있고, 대한민국특허 제1993-0004595호에는 느릅나무 추출물을 함유하는 종양 치료용 조성물이 개시된바 있다.
나아가, 최근에는 생체 방어 메카니즘을 향상시키는 무독성의 식품이나 약물을 사용하여 악성 세포의 돌여변이에 대하여 조직을 보호함으로써 암을 사전에 예방하기 위한 약제의 개발도 활발히 이루어지고 있다. 현재까지 암 예방제로는 유방암 예방제인 타목시펜(tamoxifen, Novaldex®) 및 전립선암과 대장암의 예방제인 피나스테라이드(finasteride, Proscar®)가 알려져 있다.
상기와 같은 암 예방제의 선별은 암 발생 메카니즘의 각 단계를 억제하는 물질을 선별함으로써 이루어지고 있다. 암 발생 메카니즘은 크게 개시단계 (Initiation), 촉진단계(Promotion) 및 진행단계(Progression)로 구분된다. 상기 암의 개시단계를 억제하는 화합물의 선별은 주로 항산화 활성(antioxidative activity), 항돌연변이 활성(antimutagenic activity) 및 퀴논 환원효소 유도 활성 (quinone reductase induction activity)등을 평가함으로써 이루어지며, 이 단계를 억제하는 물질로는 엘라직산(ellagic acid), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 바닐린(vanillin) 및 제니스테인(genistein) 등이 알려져 있다(Steele et al., J. Nutr., 125:713-716, 1995). 암의 촉진단계를 억제하는 물질의 선별은 페놀 에스테르-유도 오르니틴 디카르복실라아제 활성(phenol ester-induced ornithine decarboxylase activity) 및 COX-2(Cyclooxygenase-2) 효소 억제 활성을 평가함으로써 이루어지며, 암의 진행단계를 억제하는 화합물의 선별은 HL-60 세포분화 유도 활성 및 아로마타제 억제(aromatase inhibition) 여부를 평가함으로써 이루어진다. 상기 단계를 억제하는 물질로는 쿠르쿠민(curcumin), 에피갈로카테킨 갈레이트 (epigallocatechin gallate; EGCG), 리모넨(limonene), 퀘르세틴(quercetin), 레스베라트롤(resveratrol), 진저롤(gingerol) 및 제니스테인(genistein) 등이 알려져 있다(Bowen et al., Proc. Am. Assoc. Cancer res., 34:555, 1993).
한편, 괴각(Sophorae Fructus)은 콩과에 속하는 낙엽교목인 회화나무 (Sophora japonica
Linne)의 열매를 말한다. 괴각은 혈당상승 작용 및 항균 작용이 있으며, 치질, 여성의 자궁 출혈, 요혈의 치료, 토혈, 각혈 및 탈항의 치료 등에 사용되어온 생약제이다(김창민 외, 중약대사전 제1권, 도서출판 정담, 496∼509, 1998).
본 발명자들은 천연산물로부터 안전성이 우수한 항암제 및 암 예방제를 개발하고자 연구하던 중 괴각 추출물이 산화질소의 생성 및 COX-2 효소 활성을 억제하며 암세포의 증식을 억제하는 활성을 가지고 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 억제용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 억제용 식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에서 사용된 "괴각(Sophorae Fructus)"은 콩과식물인 회화나무의 열매를 말한다. 바람직하게는, 상기 괴각은 회화나무의 완숙한 열매를 말한다.
본 발명에서 사용되는 괴각은 회화나무의 완숙된 열매로서 고유의 색태 및 향미를 가지며 이미·이취가 없는 것이 바람직하다. 또한, 과피는 녹갈색 내지 갈색이며 씨는 흑색 내지 흑갈색인 것이 바람직하다.
본 발명의 괴각 추출물은 공지의 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 괴각을 채취하여 물, 에탄올, 부탄올 및 메탄올과 같은 극성용매 및 에테르, 헥산, 벤젠, 클로로포름 및 에틸아세테이트 등의 비극성 용매를 가하여 실온에서 침적 추출하거나 가온 추출할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 괴각 추출물은 열수 추출방법에 의해 제조할 수 있다.
용매 추출시의 괴각과 추출용매의 비율은 특별히 한정되지 않으나, 괴각 1g에 대하여 추출용매를 3배∼20배(중량기준)로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 추출효율을 증가시키기 위해서 괴각 1g에 대하여 추출용매를 5배∼10배(중량기준)를 사용할 수 있다.
추출시 온도는 상압 하의 실온에서 수행하는 것이 바람직하며, 추출시간은 추출온도에 따라 다르지만, 1시간 내지 6시간, 바람직하게는 2시간 내지 4시간 추출한다. 또한, 추출시 교반기(shaker)로 교반할 경우에 더욱 추출효율을 증대시킬 수 있다.
추출에 사용되는 괴각은 수확한 후 세척하여 그대로 사용하거나 건조하여 사용할 수 있다. 건조는 양건, 음건, 열풍건조 및 자연건조할 수 있다. 또한, 추출효율을 증대시키기 위해 괴각 또는 그 건체를 분쇄기로 분쇄하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 괴각 추출물은 괴각을 20∼40mesh의 크기로 분쇄한 다음 상기 괴각 분말에 음용수를 3배∼20배, 바람직하게는 5∼10배로 첨가하고 100∼130℃, 바람직하게는 120∼125℃에서 1시간∼3시간 동안 열수 추출한다. 상기 열수 추출액을 원심 분리하여 침전물을 제거하고 상등액을 회수함으로써 괴각 추출물을 제조할 수 있다.
또한, 상기와 같은 방법으로 수득한 본 발명의 괴각의 열수 추출물을 추가로 효소처리 함으로써 괴각 추출물의 효소분해물을 수득할 수 있다. 즉, 상기와 같은 방법에 의해 수득한 열수 추출액에 효소를 추출액 대비 0.01∼1%(v/v)를 처리하여 4∼24시간동안 반응시킨 다음 농축한 후 동결건조하여 제조할 수 있다. 상기 효소로는 α- 및 β-아밀라아제, 펙티나아제를 사용할 수 있다.
상기 본 발명의 괴각 추출물은 암을 예방 또는 치료하는 효과를 가지고 있다.
본 발명자들은 본 발명의 괴각 추출물이 암을 예방하는 활성이 있는지를 평가하기 위해 항산화 활성, 산화질소 생성 억제 활성 및 COX-2(Cyclooxygenase-2) 효소 활성 억제 효과를 조사하였다. 그 결과, 본 발명의 괴각 추출물이 산화질소 생성과 COX-2 효소 활성을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
산화질소(nitric oxide; NO)는 매우 불안정하며 반응성이 강한 물질로서 생체 내에서 항상성 반응 및 생리반응을 매개하는 불안정한 유리 라디칼이다(Bredt D. S. et al., Neuron, 8:3, 1992). 산화질소를 합성하는 효소는 크게 구성상 효소(constitutive NO synthase)와 유도성 효소(inducible NO synthase)로 구분된다. 포유동물에서 상기 산화질소 합성 효소에 의해 산화질소가 과다하게 생산되는 경우에는 여러 종류의 질병의 원인으로 작용한다고 알려져 있다. 특히, 과다한 양의 산화질소는 암의 진행 및 전이를 촉진한다. 상기 산화질소는 종양형성 (tumorigenesis)의 초기 단계에서 DNA 손상을 매개함으로써 신생혈관형성 (angiogenesis)을 촉진하며 면역반응을 억제하여 암화(carcinogenesis)를 촉진한다고 알려져 있다(Lala P. K. et al., Cancer Metastasis Rev., 17:91-106, 1998).
COX-2는 생체에서 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘(prostaglandin)을 생합성하는 효소로서 사이토카인과 박테리아 내독소인 LPS(Lipopolysaccharide)와 같은 염증 시그날에 의해 발현되어 염증 및 통증을 유도하는 다량의 PGE2(prosta glandin E2)를 생산한다. 한편, 최근 들어 상기 COX-2가 상피암(epithelial canc ers)(Koki A. T. et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 8:1623-1638, 1999), 사람 췌장암종(human pancreatic adenocarcinomas)(Molina M. A. et al., Cancer Res., 59:4356-4362, 1999), 사람 위암종(human gastric adenocarcinoma)(Ristim aki et al., Cancer Res., 57:1276-1280, 1997)에서 과발현되며, 암유발 유전자인 Ras에 의해 형질전환된 세포에서 COX-2의 발현 및 PGE2의 생산이 증가됨이 보고되면서 COX-2가 종양형성(tumorigenesis)과 관련되어 있다는 사실이 밝혀졌다. 현재까지는 COX-2의 종양형성 메카니즘은 명확하게 밝혀져 있지는 않으나, 신생혈관형성, 면역반응 조절 및 전이(metastasis)와 같은 복잡한 암의 발생 과정과 관련이 있는 것으로 추정되고 있다.
나아가, 상기 COX-2의 활성을 억제하는 항염증제(anit-inflammatory durgs)가 결장암의 성장을 억제하는 활성이 있음이 보고된 바 있으며(Sheng G. et al., Gastroenterology, 113:1883-1891, 1997; Levy G. N., FASEB J., 11:234-247, 1997), 대표적인 COX-2 억제제인 세레브렉스(Celebrex)가 악성 종양의 성장을 저해할 수 있음이 보고된 바 있다.
본 발명의 일 실험예에서 본 발명의 괴각 추출물이 LPS 및 IFN-γ에 의해 자극 받은 대식세포에서 산화질소의 생성을 억제하는 활성이 우수함을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 본 발명의 괴각 추출물의 산화질소 생성 억제 활성은 산화질소 생성 억제제로 알려진 L-NMMA와 유사한 것으로 나타났다(도 1 참조).
또한, 본 발명의 괴각 추출물은 LPS 및 IFN-γ에 의해 자극 받은 대식세포에서 COX-2 효소 활성을 효과적으로 억제하는 활성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다(도 2 참조).
상기 실험 결과로부터, 본 발명자들은 본 발명의 괴각 추출물이 산화질소의 생성을 억제하며 COX-2 효소 활성을 억제하여 종양형성을 억제함으로써 암을 예방할 수 있음을 확인할 수 있었다.
나아가, 본 발명자들은 본 발명의 괴각 추출물의 암 치료 효과를 조사하기 위해 유방암 세포주, 전립선암 세포주 및 피부암 세포주에 대한 세포 독성을 조사하였다. 그 결과, 본 발명의 괴각 추출물은 암세포의 증식을 억제하는 활성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다(도 3 참조).
따라서, 본 발명은 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기에서 암으로는 바람직하게는, 유방암, 전립선 암 및 피부암을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 괴각 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 "약학적으로 유효한 양"이란 암을 치료 또는 예방하기에 충분한 추출물의 양을 말한다.
본 발명에 따른 괴각 추출물의 약학적으로 유효한 양으로는 1∼600mg/day/체중kg, 바람직하게는 1∼100mg/day/체중kg, 가장 바람직하게는 5∼10mg/day/체중kg이다. 그러나, 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기에서 "약학적으로 허용되는" 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
상기 약학 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 괴각 추출물은 암의 예방 또는 치료 목적으로 식품에 첨가될 수 있다. 따라서, 본 발명은 괴각 추출물을 유효 성분으로 하는 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강 식품으로는 본 발명의 괴각 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용 하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 괴각 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 괴각 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 본 발명의 괴각 추출물의 바람직한 함유량으로는 식품 100g당 약 30∼50g이다.
이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
괴각 추출물의 제조
괴각(제성 약업사, 경동시장내) 20kg을 건식 분쇄기를 이용하여 30mesh의 크기로 분쇄하였다. 상기 분쇄물에 음용수를 첨가하여 10배로 희석한 후(분쇄물:음용수=9:1) 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후 50℃로 냉각시킨 다음 100mesh의 여과포를 사용하여 여과한 후 다시 200mesh 여과포로 여과하여 침전물을 제거하고 여과액을 수득하였다. 상기 상등액을 농축기를 이용하여 부피가 1/5이 되도록 농축한 다음, 상기 농축액을 분무건조기를 이용하여 건조 및 분말화하였다.
<실시예 2>
괴각 추출물의 효소분해물 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 열수 추출한 후 수득한 여과액에 0.5%(v/v)의 농도가 되도록 아밀라아제를 첨가하여 50℃에서 16시간 동안 효소반응을 수행하였다. 상기 반응액을 농축기를 이용하여 1/5의 부피가 되도록 농축한 다음, 상기 농축액을 분무건조기를 이용하여 건조 및 분말화하였다.
<실시예 3>
괴각 추출물을 함유하는 식품 조성물의 제조
상기 실시예 2에서 제조한 괴각의 효소분해 추출물을 함유하는 식품 조성물을 제조하였다. 상기 실시예 2의 괴각의 효소분해 추출물 분말 235g, 비소성 해조칼슘 분말 200g(대덕약업, 경기도), 결정 셀룰로오스 275g(대덕약업, 경기도), 유단백가수분해물 5g(다인네츄럴, 서울), 녹차엑스 분말 5g(명식품, 경기도), 상어연골 추출물 분말 5g(신일상사, 서울), 키토 올리고당 4g(영덕키토산, 서울), 비타민 C 5g(로슈비타민, 서울), 콜라겐 펩타이드 2.5g(다인네츄럴, 서울), 포도씨 추출물 분말 2.5g(대덕약업, 경기도), 에너자임-P 2.5g(성지물산, 경기도), 비타민 D3 분말 1g(로슈비타민, 서울) 및 스테아린산 마그네슘 5g(다인네츄럴, 서울)을 혼합함으로써 괴각 추출물을 함유하는 식품 조성물을 제조하였다.
<실험예 1>
본 발명에 따른 괴각 추출물의 암 예방 효과
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 괴각 추출물이 암을 예방하는 효과가 있는지를 조사하였다. 이를 위해 상기 괴각 추출물의 산화질소 생성 억제 활성 및 COX-2 활성 억제 효과를 조사하였다.
1-1) 본 발명의 괴각 추출물의 산화질소 생성 억제활성
대식세포(macrophage)는 IFN-γ(interferon-γ) 및 LPS(Lipopolysaccharide )의 자극에 의해 산화질소를 생성한다고 알려져 있다(Hibbs, J. B., Biochem. Biophys. Res. Commun. 123:716, 1984).
이에 본 발명자들은 본 발명의 괴각 추출물의 산화질소 생성 억제활성을 조사하기 위해, 대식세포인 RAW 264.7 세포에 IFN-γ및 LPS를 처리하여 산화질소 합성 효소(Nitric oxide synthase enzyme)를 발현시키고, 본 발명의 괴각 추출물의 처리한 후 생성된 NO의 양을 그리스 분석법(Griess assay)으로 측정하였다. 그리스 분석법은 NO를 산화시켜 NO2로 변화시키는 활성을 가지는 그리스 시약(Griess reagent; 1% 설파닐아민, 0.1% N-(1-나프틸)-에틸렌 디아민 디하이드로클로라이드, 2.5% H3PO4)을 이용하는 방법이다. 상기 그리스 시약에 의해 생성된 NO2
농도는 흡광도를 측정한 다음 NaNO2 검량선을 이용하여 산출할 수 있다.
먼저, 상기 실시예 1의 괴각 추출물(R-G군), 실시예 2의 괴각 추출물의 효소 분해물(R-A군) 분말 및 상기 실시예 3의 식품 조성물(R-P군)을 PBS로 희석하여 각각 125, 250, 500 및 1000㎍/㎖의 농도로 시료를 제조하였다. RAW 264.7 세포(한국세포주은행)를 RPMI 1640 배지(10% 소태아 혈청, 5% 항생제)에서 충분한 세포수가 될 만큼 배양시킨 후 세포수가 5×105개/㎖가 되도록 희석하여 96웰에 160㎕씩 넣고 약 2시간 배양함으로써 세포가 부착되도록 하였다. 여기에 IFN-γ(200IU/㎖) 10㎕와 LPS(40㎍/㎖) 10㎕ 및 상기에서 다양한 농도로 제조한 시료를 20㎕씩 넣고 16시간 동안 배양하였다. 이때, 양성 대조군에는 산화질소 합성 억제제인 L-NMMA(NG-monomethyl-L-arginine)를 동일한 농도로 처리하였다. 음성 대조군에는 상기 세포에 IFN-γ, LPS 및 시료 등을 전혀 처리하지 않았으며, IFN-γ 및 LPS 처리군에는 상기 세포에 시료를 처리하지 않고 IFN-γ및 LPS만을 처리하였다. 배양이 완료되면, 배양액에 생성된 NO의 양을 측정하기 위해 배양액 100㎕를 취하고 동량의 그리스 시약을 첨가하여 37℃에서 15분 동안 반응시킨 다음 생성된 NO2 농도를 540nm에서 흡광도를 측정한 후 검량선으로부터 산출하여 정량하였다. 또한, 각 시료의 산화질소 억제활성을 IC50치(산화질소의 형성을 50%로 억제하는 데 필요한 농도)로 나타내었다. IC50치는 시료를 처리하지 않은 웰(음성 대조군)의 평균 흡광도에 대한 각 실험군의 평균 흡광도를 백분율로 나타낸 후 시료를 처리하지 않은 웰의 평균 흡광도를 50%로 줄일 수 있는 억제 농도를 계산하였다.
실험 결과, LPS와 IFN-γ처리군의 경우 RAW 264.7 세포에 아무런 처리를 하지 않은 음성 대조군에 비해 산화질소의 농도가 크게 증가함을 알 수 있었다. 상기 LPS와 IFN-γ처리에 의한 산화질소의 생성은 L-NMMA, 실시예 1의 괴각 추출물, 실시예 2의 괴각 추출물의 효소 분해물 및 실시예 3의 식품 조성물의 처리에 따라 억제됨을 확인할 수 있었다. 산화질소 생성 억제 정도는 양성 대조군인 L-NMMA 처리군이 가장 높게 나타났으며, 실시예 2의 괴각 추출물의 효소 분해물 처리군(R-A군)의 경우에도 상기 양성 대조군과 유사하게 나타났다. 또한, 상기 산화질소 생성 억제 정도는 시료의 처리 농도가 증가할수록 증가하는 경향을 나타냈다(도 1).
한편, 각 시료의 산화질소 억제활성을 IC50치로 나타낸 결과 양성 대조군인 L-NMMA의 IC50치가 가장 낮게 나타나 산화질소 생성 억제활성이 가장 높음을 알 수 있었으며, 본 발명의 괴각 추출물을 처리한 군 중에서는 R-A군의 IC50치가 낮게 나타났다(표 1). 따라서, 본 발명의 괴각 추출물이 산화질소의 생성을 억제하는 활성을 가지고 있음을 알 수 있었다.
| 그룹 | IC50(㎍/㎖) |
| R-G군 | 66.2 |
| R-A군 | 42.1 |
| R-P군 | 60.8 |
| L-NMMA | 33.0 |
1-2) 본 발명의 괴각 추출물의 COX-2 억제활성
본 발명의 괴각 추출물의 COX-2(cyclooxygenase-2) 억제활성을 측정하기 위하여, RAW 264.7 세포에 IFN-γ및 LPS를 처리하여 COX-2 효소를 발현시키고 본 발명의 괴각 추출물을 처리한 후 여기에 상기 효소의 기질인 아라키돈산(arachidonic acid)을 첨가하여 상기 효소반응 결과 생성된 PGE2(prostaglandin E2)농도를 측정하는 방법을 사용하였다.
먼저, 상기 실시예 1의 괴각 추출물(R-G군), 실시예 2의 괴각 추출물의 효소 분해물(R-A군) 분말 및 실시예 3의 식품 조성물(R-P군)을 PBS로 희석하여 각각 125, 250, 500 및 1000㎍/㎖의 농도로 시료를 제조하였다. RAW 264.7 세포를 RPMI 1640 배지(10% 소 태아 혈청, 5% 항생제)에 접종하여 충분한 세포수가 될 만큼 배양시킨 다음 세포를 5×105개/㎖로 희석하여 96웰에 180㎕씩 넣고 약 2시간 동안 배양하여 세포가 부착되도록 하였다. 여기에 IFN-γ(200IU/㎖) 10㎕와 LPS(40㎍/㎖) 10㎕를 첨가한 다음 16시간 동안 자극시켜 COX-2 효소가 발현되도록 하였다. 그 다음 상기 웰을 상기 RPMI 1640 배지로 2회 세척하고 RPMI 1640 배지 170㎕와 상기에서 각 농도별로 제조한 시료 20㎕를 첨가하여 15분간 배양하였다. 이때, 양성 대조군으로는 상기 시료 대신 동일한 농도의 인도메타신(indomethacin)을 처리하였으며, 음성 대조군으로는 상기 세포에 IFN-γ, LPS 및 시료 등을 전혀 처리하지 않았고, IFN-γ 및 LPS 처리군에는 상기 세포에 시료를 처리하지 않고 IFN-γ 및 LPS만을 처리하였다. 또한, 배양이 완료된 후 상기 세포에 아라키돈산(600μM) 10㎕씩을 첨가하고 40분간 더 배양하여 PGE2가 생성되도록 하였다. 생성된 PGE2는 PGE
2 효소-면역분석 키트(Amersham bioscience, UK)를 이용하여 정량하였다. 또한, 각 시료의 PGE2 억제활성을 IC50치(PGE2의 생성을 50%로 억제하는 데 필요한 농도)로 나타내었다.
실험 결과, LPS와 IFN-γ처리군의 경우 RAW 264.7 세포에 아무런 처리를 하지 않은 음성 대조군에 비해 PGE2의 농도가 크게 증가함을 알 수 있었다. 상기 LPS와 IFN-γ처리에 의한 PGE2의 생성은 인도메타신, 실시예 1의 괴각 추출물(R-G군), 실시예 2의 괴각 추출물의 효소 분해물(R-A군) 및 실시예 3의 식품 조성물(R-P군)의 처리에 따라 억제됨을 확인할 수 있었다. PGE2 생성 억제 정도는 양성 대조군인 인도메타신 처리군의 경우 가장 높게 나타났으며, 실시예 1의 괴각 추출물 처리군(R-G군)의 경우에도 높게 나타났다. 또한, 상기 PGE2 생성 억제 정도는 시료의 처리 농도가 증가할수록 증가하는 경향을 나타냈다(도 2).
한편, 각 시료의 PGE2 억제활성을 IC50치로 나타낸 결과 양성 대조군인 인도메타신의 IC50치가 가장 낮게 나타나 PGE2 생성 억제활성이 가장 높음을 알 수 있었으며, R-G군의 경우에는 IC50치가 인도메타신 보다는 높게 나타났으나 PGE2를 억제하는 활성이 우수한 것으로 나타났다(표 2).
따라서, 본 발명의 괴각 추출물이 PGE2 생성을 억제하는 활성 즉, COX-2의 활성을 억제하는 활성을 가지고 있음을 알 수 있었다.
| 그룹 | IC50(㎍/㎖) |
| R-G군 | 60.2 |
| R-A군 | 88.4 |
| R-P군 | 74.8 |
| 인도메타신 | 40.3 |
<실험예 2>
본 발명에 따른 괴각 추출물의 암세포에 대한 세포독성
상기 실시예 1의 괴각 추출물, 실시예 2의 괴각 추출물의 효소분해물 및 실시예 3의 식품 조성물의 암세포에 대한 세포독성을 조사하였다. 이를 위해 상기 괴각 추출물을 유방암 세포, 전립선 암세포 및 피부암 세포에 처리하고 상기 암세포에 대한 세포독성 정도를 조사하였다.
2-1) 본 발명의 괴각 추출물의 유방암 세포에 대한 세포독성
본 발명의 괴각 추출물의 유방암 세포에 대한 세포독성을 MTT분석법으로 조사하였다. 유방암 세포주인 MCF-7 세포는 한국세포주은행으로부터 구입하여 사용하였다. 상기 유방암 세포를 10% FBS(fetal bovine serum, Gibco BRL, USA), 페니실린 G(100IU/ml, Gibco BRL, USA) 및 스트렙토마이신(100㎍/ml, Gibco BRL, USA)을 포함한 MEM(Minimum Essential Medium Eagle, Sigma Chem. Co., USA) 배지에 접종하여 37℃, 5% CO2 하에서 배양한 다음 플라스크 바닥에 단층으로 부착하여 자라는 세포를 트립신-EDTA(Gibco BRL, USA)로 처리한 후 계대 배양하였다.
세포의 미토콘드리아(Mitochodria) 활성에 비례하는 MTT 분석은 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 상기에서 배양한 MCF-7 세포의 세포수를 2,000cell/180㎕ 가 되도록 조정한 후 96웰 조직 배양 플레이트(96 well flat-bottomed tissue culture plate)에 100㎕씩 분주하고, 여기에 실시예 1의 괴각 추출물 분말(R-G군), 실시예 2의 괴각 추출물의 효소분해물 분말(R-A군) 및 실시예 3의 식품 조성물(R-P군)을 PBS로 희석한 후 0, 25, 50, 100, 200 및 400㎍/ml의 농도가 되도록 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 이때, 양성 대조군으로 상기 MCF-7 세포에 시스플라틴(cisplatin, Sigma)을 동일한 농도로 처리하였다. 음성 대조군으로는 상기 세포에 아무런 시료를 처리하지 않았다. 상기 유방암 세포의 사멸정도를 측정하기 위해 10㎕ MTT(modifided tetrazolium salt 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diph enyl-tetrazolium bormide) 저장 용액(stock solution)을 첨가하여 혼합한 다음 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 배양이 종료된 후 100㎕ DMSO를 각 웰에 첨가한 후 완전히 혼합하여 색깔의 변화를 확인하고 1시간 내에 ELISA 플레이트 리더(plate reader)로 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 시료를 처리하지 않은 웰(음성 대조군)의 평균 흡광도에 대한 각 실험군의 평균 흡광도를 백분율로 나타낸 후 시료를 처리하지 않은 웰의 평균 흡광도를 50%로 줄일 수 있는 억제 농도(50% inhibitory concentration, IC50)를 구하였다.
실험 결과, IC50값이 시스플라틴의 경우 가장 낮게 나타나 유방암 세포에 대해 가장 우수한 항암활성을 가지고 있음을 알 수 있었다. 한편, 괴각 추출물 처리군 중에서는 실시예 3의 식품 조성물 처리군(R-P군)의 경우 유방암 세포 증식억제 활성이 우수한 것으로 나타났다(표 3).
| 그룹 | IC50(㎍/ml) |
| R-G군 | 560.4 |
| R-A군 | 622.7 |
| R-P군 | 352.4 |
| 시스플라틴군 | 135.2 |
2-2) 본 발명의 괴각 추출물의 전립선암 세포에 대한 세포독성
본 발명의 괴각 추출물의 전립선암 세포에 대한 세포독성을 상기 실험예 2-1)과 동일하게 MTT 분석법으로 조사하였다.
골암 전이성을 가진 전립선암 세포인 PC-3 세포 및 특이성이 없는 전립선암 세포인 PC-3M-MM2 세포를 한국세포주은행으로부터 구입하여 사용하였으며, 배양은 상기 실험예 2-1)과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험 결과, IC50값이 시스플라틴의 경우 가장 낮게 나타나 전립선암 세포를 억제하는 활성이 가장 우수함을 알 수 있었다. 한편, 괴각 추출물 처리군 중에서는 실시예 2의 괴각 추출물의 효소분해물 처리군(R-A군)의 경우 전립선암 세포 증식억제 활성이 우수한 것으로 나타났다(표 4).
| 그룹 | IC50(㎍/ml) | |
| PC-3 세포 | PC-3M-MM2 세포 | |
| R-G군 | 736.9 | 604.3 |
| R-A군 | 377.1 | 548.4 |
| R-P군 | 404.9 | 660.8 |
| 시스플라틴 | 107.2 | 114.2 |
2-3) 본 발명의 괴각 추출물의 피부암 세포에 대한 세포독성
본 발명의 괴각 추출물의 피부암 세포에 대한 세포독성효과를 상기 실험예 2-1)과 동일하게 MTT 분석법으로 조사하였다. 피부암 세포인 Detroit 551 세포는 한국세포주은행으로부터 구입하여 사용하였으며, 세포의 배양은 상기 실험예 2-1)과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험 결과, IC50값이 시스플라틴의 경우 가장 낮게 나타나 피부암 세포를 억제하는 활성이 가장 우수함을 알 수 있었다. 한편, 괴각 추출물 처리군 중에서는 실시예 2의 괴각 추출물 효소분해물 처리군(R-A군)의 활성이 우수한 것으로 나타났다(표 5 및 도 3).
| 그룹 | IC50(㎍/ml) |
| R-G군 | 318.4 |
| R-A군 | 271.9 |
| R-P군 | 314.6 |
| 시스플라틴 | 102.3 |
이상, 상기 실시예를 통하여 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 괴각 추출물은 산화질소의 생성 및 COX-2 효소 생성을 억제하여 암을 예방하는 효과가 있으며, 암세포의 증식을 억제하여 암을 치료하는 효과가 있다
도 1은 본 발명의 괴각 추출물의 처리에 따른 산화질소 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다(R-G: 실시예 1의 괴각 추출물 처리군, R-A: 실시예 2의 괴각 추출물의 효소분해물 처리군, R-P: 실시예 3의 식품 조성물 처리군).
도 2는 본 발명의 괴각 추출물의 처리에 따른 PGE2 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다(R-G: 실시예 1의 괴각 추출물 처리군, R-A: 실시예 2의 괴각 추출물의 효소분해물 처리군, R-P: 실시예 3의 식품 조성물 처리군).
도 3은 본 발명에 따른 괴각 추출물의 피부암 세포에 대한 세포독성을 MTT분석법으로 측정한 결과이다(R-G: 실시예 1의 괴각 추출물 처리군, R-A: 실시예 2의 괴각 추출물의 효소분해물 처리군, R-P: 실시예 3의 식품 조성물 처리군).
Claims (5)
- 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 억제용 식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 유방암, 전립선암 및 피부암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것임을 특징으로 조성물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 괴각 추출물은 괴각 분말의 전체중량에 대해 3배∼20배의 물을 괴각 분말에 첨가한 후 1시간∼6시간 동안 가열하여 추출함으로써 제조된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 괴각 추출물은 괴각 분말의 전체중량에 대해 3배∼20배의 물을 괴각 분말에 첨가한 후 1시간∼6시간 동안 가열하여 추출한 다음 아밀라아제 또는 펙티나아제를 0.01∼1%(v/v)로 첨가한 후 4∼24시간 동안 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR10-2004-0014480A KR100539456B1 (ko) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | 괴각 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 |
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|---|---|---|---|
| KR10-2004-0014480A KR100539456B1 (ko) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | 괴각 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR20050089182A true KR20050089182A (ko) | 2005-09-08 |
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Cited By (1)
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| WO2018038293A1 (ko) * | 2016-08-25 | 2018-03-01 | 경희대학교 산학협력단 | 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
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| KR101686411B1 (ko) | 2015-12-28 | 2016-12-14 | 한국원자력의학원 | 피리딘계 유도체를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2004
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