KR20050086759A - 인돌릴 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 인슐린 증감제, 특히 PPAR 활성화제로서 유용한 신규한 인돌릴 유도체에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 유전자 발현을 조정하는 리간드-활성화 전사 요소인 핵 호르몬 수용체 상과에 속한다. 그들의 다양한 아형이 단리되고 복제되어 있다. 이들은 PPARα, PPARβ(또한 PPARδ로도 공지됨) 및 PPARγ를 포함한다. PPARγ의 주 이성질체가 적어도 2 종류 이상 존재한다. PPARγ1이 대부분의 조직에서 보편적으로 발현되는 반면, 보다 긴 형태인 PPARγ2는 거의 대부분 지방세포에서 발견된다. 이와 대조적으로, PPARα는 간, 신장 및 심장에서 주로 발현된다. PPAR은 글루코스- 및 지질-항상성, 세포 분화, 염증성 반응 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 신체 반응을 조정한다.
당뇨병은 환자가 인슐린의 작용에 적절히 반응하는 능력이 부분적으로 상실되어 혈액내 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 손상되는 질병이다. 종종 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로 지칭되는 제 II 형 당뇨병(T2D)(선진국에서 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%가 앓고 있음)의 경우, 췌장의 랑게르한스 섬이 여전히 인슐린을 생산한다. 그러나, 목적 기관(주로 근육, 간 및 지방 조직)이 인슐린 자극에 대해 충분한 내성을 나타내고, 신체는 생리학적으로 비정상적으로 높은 수준의 인슐린을 생산함으로써 이를 보상한다. 그러나 질병의 후반기에서, 췌장의 소진으로 인해 인슐린 분비가 감소한다. 또한, T2D는 대사-심혈관 질병 증후군이다. T2D 관련 합병증의 예로는 인슐린 내성, 이상지혈증, 고혈압, 내피세포 이상 기능 및 염증성 동맥경화증을 들 수 있다.
최근 당뇨병을 위한 제 1 단계 치료는 일반적으로 저지방 및 저글루코스 식단 및 운동을 포함한다. 그러나, 순응도가 완화될 수 있고, 병이 진행됨에 따라 저혈당 약물(예를 들어, 설포닐유레아 또는 메트포르민)을 사용하여 치료해야 한다. 최근 도입된 새로운 분류의 약물은 환자들이 자신의 인슐린에 재증감되도록 만들어서 혈액 글루코즈 및 트라이글리세라이드를 정상 수준으로 회복시켜 외생성 인슐린에 대한 요구를 없애거나 적어도 감소시킨다. 피오글리타존(악토스(Actos)(등록상표)) 및 로시글리타존(아반디아(Avandia)(등록상표))은 PPARγ-작용물질의 티아졸리딘다이온(TZD) 분류에 속하는 것으로서, 일부 국가에서는 NIDDM에 대해 최초로 승인된 대표적인 약품이다. 그러나 이들 화합물은 드물지만 심각한 간독성(트로글리타존에서 보여지는 바와 같이)을 포함하는 부작용을 나타내고, 사람에게 투여시 체중을 증가시킨다. 따라서, 새롭고, 보다 양호하고, 더욱 효과적인 NIDDM 치료용 약물이 시급히 요구된다. 최근 연구는, PPARα 및 PPARγ상의 공동작용성으로 인해 강화된 치료 가능성을 갖는, 즉 글루코즈- 및 인슐린-수준의 정상화에 영향을 미치는 개선된 지질 프로파일을 갖는 화합물이 개발될 수 있다는 증거를 제공한다(문헌 [Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621(1995)] 참조).
본 발명은 특히 하기 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 산소 또는 황이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
이 때, 탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일결합 또는 이중결합이다.
상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규한 물질이고 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 인슐린 증감제, 특히 PPAR 활성화제이다.
본 발명의 신규한 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 결합하여 PPARα 및 PPARγ 모두를 동시에 매우 효과적으로 활성화시키므로, 당분야에 공지된 화합물보다 우수하다. 따라서, 이들 화합물은 PPARγ 활성화의 항혈당 효과를 PPARα 활성화의 항이상지질혈 효과와 결합시킨다. 결과적으로, 혈장 글루코즈 및 인슐린은 줄어들고(즉, 인슐린 증감화), 트라이글리세라이드는 감소되고 HDL 콜레스테롤은 증가된다(즉, 지질 프로파일이 개선된다). 또한, 이러한 화합물은 LDL 콜레스테롤을 감소시키고, 혈압을 떨어뜨리고 염증성 동맥경화증을 완화시킨다. T2D 질환 증후군의 많은 부분이 PPARα 및 γ 공동작용물질에 의해 발생하기 때문에, 당분야에 이미 공지된 화합물보다 강화된 치료 효능을 가질 것으로 기대된다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술한 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터; 이들의 치료 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물을 포함하는 약제, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 제조방법; 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방, 구체적으로 비-인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물, 이의 에스터 및 염의 용도; 및 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독 또는 복합적으로, 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 8의 알킬 기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 4의 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄인 C1 내지 C8 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 또는 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸을 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 단독 또는 복합적으로, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리이다. C3 내지 C8 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 단독 또는 복합적으로, 화학식 알킬-O-의 기를 의미하고, 여기에서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 가지며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 t-부톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시이고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "아릴"은 단독 또는 복합적으로, 예를 들어 독립적으로 할로겐, 트라이플루오로메틸, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 사이아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 의미하고, 예로는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 아이소프로폭시페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 아이소프로필페닐, t-부틸페닐, 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 2개의 메틸 기로 치환된 페닐, 2개의 메톡시 기로 치환된 페닐, 2개의 불소 원자로 치환된 페닐, 2개의 염소 원자로 치환된 페닐, 메틸 및 불소로 치환된 페닐 또는 3개의 메톡시 기로 치환된 페닐을 들 수 있다.
용어 "아르알킬"은 단독 또는 복합적으로, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 수소 원자가 전술한 바와 같은 아릴 기로 치환된 전술한 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 의미한다. 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 벤질이 바람직하다. 벤질이 특히 바람직하다.
용어 "아미노"는 단독 또는 복합적으로, 질소 원자를 통해 연결된 1급, 2급 또는 3급 아미노 기를 의미하는 것으로, 2급 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 가지며, 3급 아미노 기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성하고, 예로는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이고, 바람직하게는 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노이고, 특히 1급 아미노를 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 단독 또는 복합적으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다. 불소 또는 염소가 특히 바람직하다.
용어 "카보닐"은 단독 또는 복합적으로, -C(O)-의 기를 의미한다.
용어 "사이아노"는 단독 또는 복합적으로, -CN 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독 또는 복합적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자, 바람직하게는 황을 함유하는 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 경우에 따라, 하나 이상의 탄소 원자가 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로알킬 및/또는 트라이플루오로메틸로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 사이클은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐 또는 싸이오펜-2-일이다. 싸이오펜-2-일이 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로파이온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 추가적으로 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기 이온 교환 수지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화(예를 들어, 수화)될 수 있다. 용매화반응은 제조 공정의 과정에서 영향을 미칠 수 있고, 또는 초기의 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화 작용)의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 메톡시메틸 에스터, 메틸싸이오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터 같은 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체를 포함한다. 보다 바람직한 약학적으로 허용가능한 에스터는 알킬, 하이드록시-알킬, 알콕시-알킬, 아미노-알킬, 모노- 또는 다이-알킬-아미노-알킬, 모르폴리노-알킬, 피롤리디노-알킬, 피페리디노-알킬, 피페라지노-알킬, 알킬-피페라지노-알킬 및 아르알킬 에스터이다.
추가적으로, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게 생체내에서 화학식 I의 모화합물을 생산할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범중에 포함된다.
용어 "리파제 억제제"는 리파제(예를 들어, 위 및 췌장 리파제)의 작용을 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국특허 제 4,598,089 호에 개시된 바와 같이 오를리스타트 및 립스타틴은 리파제의 강력한 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이고, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화 반응의 결과물이다. 다른 리파제 억제제는 통상적으로 판클리신으로 지칭되는 화합물의 분류를 포함한다. 판클리신은 오를리스타트의 유사물질이다(문헌 [Mutoh et al, 1994] 참조). 용어 "리파제 억제제"는 또한 예를 들어 국제특허 출원 제 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티컬즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 개시된 리파제 억제제에 연결된 중합체를 지칭한다. 이러한 중합체는 리파제를 저해하는 하나 이상의 기로 치환되는 것을 특징으로 한다. 용어 "리파제 억제제"는 또한 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "리파제 억제제"는 바람직하게는 오를리스타트를 지칭한다.
오를리스타트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 또한 오를리스타트 제조 과정을 개시한 1986년 7월 1일 발행된 미국특허 제 4,598,089 호 및 적절한 약학 조성물을 개시하는 미국특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 보다 적절한 약학 조성물은, 예를 들어 국제특허 출원 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 개시되어 있다. 오를리스타트의 추가적인 제조 과정은 유럽특허 출원 공개 번호 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 바람직하게는 1일 60 내지 720㎎의 양이 하루 2 내지 3회로 나누어진 투여량으로 경구투여된다. 바람직하게는 1일 180 내지 360㎎, 가장 바람직하게는 360㎎의 양의 리파제 억제제가 환자에게, 바람직하게는 하루 2회 또는 특히 3회로 나누어진 투여량으로 투여된다. 환자는 바람직하게는 비만 또는 과체중인 사람(즉, 체질량 지수가 25 이상인 사람)이다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 함유하는 식사의 소화 1 내지 2시간 내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 정의된 바와 같이 리파제 억제제를 투여시 비만의 강한 가족력이 있고 체질량 지수가 25이상이 된 사람에게 투여하여 치료하는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 유화제 또는 현탁액과 같은 통상적인 경구용 조성물로 사람에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐용으로 사용할 수 있는 담체의 예는 락토오즈; 소르비톨, 만니톨, 말토데스트린 같은 다른 당 및 당 알코올 또는 다른 충진제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리지 96(Brij 96), 또는 트윈 80(Tween 80)과 같은 계면 활성화제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체 같은 붕해제; 포비돈, 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체는, 예를 들어 야채 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다. 제형은 통상적으로 단위 투여량으로 나타낼 수 있고, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 오를리스타트는 각각 실시예 및 미국특허 번호 제 6,004,996 호에 기술된 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 페닐, 또는 독립적으로 알콕시, 알킬, 할로겐 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다. R1이 페닐, 또는 독립적으로 알콕시, 알킬, 할로겐 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 페닐, 다이메톡시페닐, 아이소프로필-페닐, 플루오로-페닐, 클로로-페닐, 메틸-페닐, 트라이플루오로메틸-페닐, 메틸-플루오로-페닐 또는 아이소프로폭시-페닐인 화학식 I의 화합물이 매우 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R2가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다. R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R2가 메틸인 화학식 I의 화합물이 매우 바람직하다.
또한, R3이 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R3이 에톡시인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R4가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 이중결합인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 전술한 바와 같다.
탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 단일결합인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 전술한 바와 같다.
n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. n이 1 또는 3인 화합물이 특히 바람직하다. n이 1인 화학식 I의 화합물이 보다 특히 바람직하다.
또한, A가 황인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. A가 산소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 이성질체, 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로서 존재할 수 있다. 상기 광학적으로 활성인 형태는, 예를 들어 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다.
상기 "비대칭 탄소 원자"란 용어는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프리로그-컨벤션(Cahn-Ingold-Prelog-Convention)에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
하기 화학식 Ic의 키랄 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 전술한 바와 같고;
이 때, 비대칭 탄소 원자 Ca는 "R" 배열이다.
하기 화학식 Id의 키랄 화합물이 특히 바람직하다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 전술한 바와 같고;
이 때, 비대칭 탄소 원자 Ca는 "S" 배열이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산;
rac-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 및
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-싸이아졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 및
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
상기 제조방법의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급하지 않는 한, 전술한 바와 같다.
R1 내지 R4, A 및 n이 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다:
4-포밀-인돌(1)은 아이소프로판올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물 중에서 칼륨 카보네이트 또는 테트라메틸 구아니딘과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 비틱 염(문헌[Bach, Karen K.; 띠-See야, Hesham R.; Jensen, Henrik M.; Nielsen, Helene B.; Thomasen, Ib; Torssell, Kurt B. G; Tetrahedron (1994), 50(25), 7543-56] 참조), 예를 들어 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드 또는 (1-메톡시-2-벤질옥시-옥소에틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드와 반응시켜 E 및/또는 Z 이성질체로서의 아크릴 에스터(2)를 수득할 수 있다.
N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 t-부틸레이트와 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 화합물(2)을 헤테로사이클(3)과 알킬화시킨 후, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이옥산과 같은 용매 중에서 바람직하게는 리튬 하이드록사이드를 사용하여 에스터 작용기를 가수분해시킬 수 있다. 다르게는, DMSO 중에서 0 내지 80℃, 바람직하게는 22℃에서 상응하는 산이 관찰되는 가수분해와 동일반응계에서 상기 조건을 사용하여 헤테로사이클(3)과의 알킬화를 수행할 수 있고, 단일 단계로 아크릴산(Ia)을 수득할 수 있다.
메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 Pd/C를 사용한 화합물(Ia)의 촉매 수소화를 통해 인돌 프로피온산(Ib)을 수득한다.
다르게는, R1 내지 R4, A 및 n이 전술한 바와 같은 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 II에 따라 제조될 수 있다:
R3 및 R4는 고정되고 R1, R2 및 A가 변경된 상기 반응식 II에 따른 화합물(Ib)의 다른 제조방법에서 상기 반응식 I에 기술된 바와 같은 동일한 유형의 반응이 수행된다.
상기 반응식 I 및 II에 기술된 방법과 다른 방법으로서, 화학식 Ib의 화합물, 특히 R3이 변경된 화합물은 하기 반응식 III에 따라 제조될 수 있다:
인돌 질소 기에 적당한 보호기(Prot.), 예를 들어 2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸(SEM)-기 또는 벤젠설포닐 기를 갖는 포밀 인돌(6)을 저온에서 알콕시-아세트산 에스터의 에놀레이트(바람직하게는, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 염기를 사용하여 -78℃에서 제조된다)와 반응시켜 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물로서의 알돌 화합물(7)을 수득할 수 있다. 사용된 보호기에 따라 상이한 합성 경로를 통해 화합물(7)을 인돌 프로피온산(4)으로 전환시킬 수 있다. 인돌 보호기로서 벤젠설포닐 기를 사용한 경우, 바람직하게는 하기 2-단계 과정을 사용한다: (i) 벤젠과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 환류하에 파라-톨루엔설폰산으로 처리하여 물을 제거하고; (ii) 메탄올 중에서 환류하에 마그네슘과 반응시켜 이중결합을 환원시킴과 동시에 보호기를 제거한다. 인돌 보호기로서 2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸(SEM)-기를 사용한 경우, 바람직하게는 하기 5-단계 방법을 사용한다: (i) 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들어 1,8-다이아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,5,5)로 처리하여 E 및/또는 Z 이성질체의 혼합물로서의 불포화 에스터 화합물을 수득하고; (ii) 에탄올과 같은 용매 중에서, 예를 들어 Pd/C로 이중결합을 수소화시키고; (iii) 표준 조건을 사용하여 에스터 작용기를 가수분해시키고; (iv) N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 에틸렌 다이아민의 존재하에, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 용액으로서)를 사용하여 보호기를 제거하고; (v) N,N-다이메틸포름아마이드 중에서, 예를 들어 메틸아이오다이드, 나트륨 하이드로젠 카보네이트를 사용하여 재-에스테르화시킨다. 상기 반응식 I 및 II에 기술된 바와 같이, 헤테로사이클(3)과의 축합, 및 이어서 화합물(Ig)로의 가수분해를 통해 화합물(4)를 에스터 화합물(5)로 전환시킬 수 있다.
광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 중간체를 제조하고(예를 들어, 리파제를 사용한 라세미 에스터(4)의 효소성 분리(분리후 분리된 산은 에스테르화됨)에 의해), 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 에스터(4)를 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 산(Ib)으로 전환시킴으로써, 호모키랄 산(Ib)을 제조할 수 있다. 다르게는, 라세미 또는 광학적으로 풍부한 산(Ib)을 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 순수한 아민, 예를 들어 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘을 사용하여 결정화시켜 부분입체 이성질체 염을 통한 반대물질을 분리시키는 방법 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용출액을 사용한 특이 크로마토그래피 방법을 통해, 라세미 또는 광학적으로 풍부한 산(Ib)을 이들의 반대물질로 분리시킬 수 있다.
4-포밀-인돌(1)은 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법을 통해, 예를 들어 상응하는 4-브로모- 또는 4-아이오도-인돌로부터 합성할 수 있다: (i) 200 내지 270℃의 온도에서 퀴놀리딘 중의 구리(I) 사이아나이드로 처리한 후(문헌[Liebigs Ann. Chem. 1975, 160-194]), 바람직하게는 물, 아세트산 및 피리딘의 혼합물 중에서 실온 내지 60℃의 온도에서, 형성된 나이트릴을 나트륨 하이포스파이트 및 라니 니켈로 환원시키거나(문헌[Helvetica Chimica Acta (1968) 51, 1616-1628] 참조), 또는 (ii) 상응하는 4-브로모- 또는 4-아이오도-인돌(임의적으로 인돌 질소 원자에 보호기를 포함할 수 있다)을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 바람직하게는 -78℃에서 알킬 리튬 화합물, 예를 들어 n-부틸 리튬으로 처리한 후, N,N-다이메틸포르아마이드 또는 N-포밀-피페리딘으로 처리한다.
4-브로모- 또는 4-아이오도-인돌(임의적으로 인돌 질소 원자에서 보호기를 포함할 수 있다)는 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법으로 합성될 수 있다; 가능한 4-브로모- 또는 4-아이오도-인돌의 합성법은 문헌[Chemistry-A European Journal (2002), 8(9), 2034-2046] 및 [Tetrahedron Letters (2001), 42(6), 983-985]에 기술되어 있다.
A가 산소이고 n이 1 또는 2인 화학식 3의 출발 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 IV을 통해 수득될 수 있다:
알데하이드(1a)는 시판중인 물질로서, 문헌에 기술되어 있다. AcOH와 같은 극성 용매 중에서 강산, 전형적으로 HCl의 존재하에 알데하이드(1a)를 문헌[Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem PharmBull (1971), 19, 2050]에 따라 다이케토-모노옥심(2a)으로 축합시켜 옥사졸-N-옥사이드(3a)를 수득한다(단계 (a)). 다이클로로메탄 중에서 환류하에 POCl3로 후속 처리하여 상응하는 1급 클로라이드(4a)를 수득한다(문헌[Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050] 참조)(단계 (b)). 이들 중간체를 익히 공지된 방법에 따라 상응하는 알콜 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 활성화된 알콜로 전환시키거나 브로마이드 또는 아이오다이드로 전환시키거나, 최종적으로 NaCN을 사용한 SN2-반응을 추가로 수행하여 나이트릴(5a)을 수득하고(단계 (c)), 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중에서 보란을 사용한 완전 가수분해(단계 (d)) 및 환원(단계 (e))을 수행하여 구성물질(7a)을 수득한다. 최종적으로, 알콜(7a)을, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리하거나, 또는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드와 반응시켜 각각 메탄설포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드로서의 화학식 3의 화합물을 수득한다.
R2가 수소인 4-클로로메틸-2-아릴 또는 2-헤테로아릴-옥사졸(4a)은 바람직하게는 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044]에 기술된 바와 같이 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 카복스아마이드 및 1,3-다이클로로아세톤으로부터 제조된다.
A가 산소이고 n이 3인 화학식 3의 출발 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 V에 따라 제조될 수 있다:
N-아실-글리신 에스터(1b)는 시판중인 것 또는 공지된 것이거나, 또는 N-아실화의 표준 수행에 의해 제조될 수 있다. 모노-알킬화된 에스터(2b)는 THF와 같은 비양자성 용매 중에서, 전형적으로 -78℃에서 비친핵성 강염기, 예를 들어 LiHMDS로 이중 탈양성자화시킨 후, 알킬 브로마이드로 처리하여 선택적으로 C-알킬화 생성물(2b)을 수득함으로써 용이하게 수득할 수 있다(단계 (a)). 표준 가수분해를 통해 중간체 산(3b)을 수득한 후(단계 (b)), 익히 공지된 문헌[J. Med. Chem. (1996), 39, 3897]의 방법에 따라 화합물(4b)을 수득한다(단계 (c)). 반응물질로서 트라이플루오로-아세트산 및 트라이플루오로-아세트산 무수물을 사용하여 옥사졸로 폐환시킴으로써 핵심 중간체(5b)를 수득하고(단계 (d)), 최종적으로 예를 들어 THF 중의 9-BBN을 사용하여 수소화붕소 첨가반응시켜 표적 알콜(6b)로 전환시키고, H2O2 및 NaOH를 사용하여 산화성 후처리를 수행하였다(단계 (e)). 최종적으로, 알콜(6b)을, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 다이클로로메탄 중의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하거나, 또는 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중의 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀과 반응시킴으로써, 알콜(6b)을 각각 메탄설포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드로서의 화학식 3의 화합물로 전환시킬 수 있다.
A가 황이고 n이 1인 화학식 3의 출발 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 VI에 따라 수득될 수 있다:
싸이오아마이드(1c)는 공지된 것이거나, 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 상응하는 카복스아마이드를, 바람직하게는 60℃ 내지 환류 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 인 펜타설파이드 또는 로베슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이싸이아-2,4-다이포스페탄-2,4-다이설파이드)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 싸이오아마이드(1c)를 실온 내지 용매의 환류 온도에서 아세톤 또는 아세토나이트라일과 같은 용매 중의 1,3-다이클로로아세톤으로 축합시킨 후, 바람직하게는 주변 온도에서 강산, 예를 들어 농축된 황산으로 처리할 수 있다(단계 (a)). 다르게는, 싸이오아마이드(1c)를 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 알파-브로모 또는 알파-클로로 케톤과 축합시켜 4번 위치에 메틸 작용기를 갖는 아릴-싸이아졸(5c)을 수득한다(단계 (b))(문헌[Eur. Pat. Appl. (1987), EP 207453 A2] 참조). 이들 아릴-싸이아졸(5c)을 바람직하게는 환류 온도에서 아세토나이트릴과 같은 용매 중의 N-클로로숙신이미드로 처리하여 클로로메틸 화합물(6c)을 수득한다(단계 (c))(PCT 국제출원(2001), WO 0119805A1 호 참조).
A가 황이고 n이 2 또는 3인 화학식 3의 출발 화합물은 하기 반응식 VII에 따라 수득될 수 있다:
승온(예를 들어, 환류 온도)에서, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서 싸이오아마이드(1d)를 적당한 비스-친전자체, 예를 들어 메틸-4-브로모- 또는 4-클로로-3-옥소-알카노에이트(2d)와 축합시켜 4번 위치에 아세트산 에스터 작용기를 갖는 싸이아졸(3d)을 수득한다(단계 (a))(PCT 국제출원 (1997), WO 97/31907A1 호 참조). 4-브로모-3-옥소-알카노에이트(2d)는 공지된 것이거나, 당분야에 공지된 방법(PCT 국제출원 (2001), WO 01/79202A1 호 참조)으로 제조될 수 있다. 이어서, 싸이아졸(3d)을, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 싸이아졸(4d)을 수득할 수 있다(단계 (b)). 임의적으로, 표준 방법, 예를 들어 알콜 작용기를 사이아나이드로 처리하여 메실레이트와 같은 이탈기로 전환시키고 가수분해 및 환원시켜 측쇄를 연장시켜 4번 위치에 하이드록시-프로필 작용기를 갖는 싸이아졸(5d)을 수득할 수 있다(단계 (c)). 최종적으로, 익히 공지된 표준 방법을 통해 알콜(4d 및 5d)을 메실레이트 또는 토실레이트로 활성화시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 무기산, 예를 들어, 할로겐산(예를 들어, 염산 또는 브롬산), 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하여, 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 상용가능한 염기, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 또는 3급 아민(예를 들어, 트라이에틸아민)으로 처리하여 상응하는 카복실레이트 염을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 분자중에 적당한 아미노 또는 하이드록실 기를 카복실산, 예를 들어 아세트산으로 처리하고, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI)와 같은 축합 물질로 처리하여 카복실산 에스터 또는 카복실 아마이드를 수득함으로써, 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 아마이드로 전환시킬 수 있다.
바람직하게는, 당분야에 익히 공지된 방법에 따라 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI) 및 4-다이메틸아미노-피리미딘과 같은 축합 물질의 존재하에 화학식 I의 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중의 상응하는 알콜로 처리하여, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
하기 반응중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 보다 바람직하다:
(a) 하기 화학식 3의 화합물의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물의 반응: 및
[상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 전술한 바와 같고;
X는 할로겐 또는 CH3SO3이고;
R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
이 때, 탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일결합 또는 이중결합이다.]
(b) 하기 화학식 Ia의 화합물의 수소화:
화학식 Ia
[상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 전술한 바와 같다.]
바람직한 중간체는 (Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-아크릴산 에틸 에스터 및 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질병, 대사증후군, 내피 기능장애, 전응고 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질환(예를 들어, 크라운 질병, 염증성 대장 질환, 대장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증, 및 예를 들어 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능 같은 염증 성분을 갖는 질환) 및 증식성 질환(예를 들어, 지질육종, 결장암, 전립선암, 췌장암 및 유방암)이다. 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 사용이 바람직하다.
전술한 치료학적 활성 물질로서 사용하는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가의 목적이다. 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질병 또는 대사증후군 및 특히 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및/또는 치료를 위한 치료 활성 물질로서의 용도가 바람직하다.
본 발명의 목적은 또한 PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조, 바람직하게는 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군 및 특히 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물이다.
마찬가지로 본 발명의 목적은 전술한 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 또 다른 목적은 치료 효과량의 리파제 억제제(특히 리파제 억제제가 오를리스타트임)를 추가로 포함하는 전술한 약학 조성물이다.
본 발명의 목적은 또한 특히 PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 바람직하게는 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사증후군 및 특히 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가적인 목적은 리파제 억제제로 치료받고 있는 환자에서의 PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 리파제 억제제가 오를리스타트인 상기 용도가 바람직하다. 특히, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군 및 특히 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병인 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 용도가 바람직하다.
본 발명의 추가적인 목적은 전술한 방법 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 바람직하게는 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군 및 특히 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법이다. 본 발명의 또 다른 목적은 인간에게 치료 효과량의 리파제 억제제(특히 리파제 억제제가 오를리스타트인 경우)를 투여함을 추가로 포함하는 전술한 방법이다. 동시, 분리 또는 순차 투여용 상기 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
분석 절차
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 사용할 수 있다.
수행된 분석의 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾아볼 수 있다.
인간 PPARα 및 마우스 PPARγ의 전장 cDNA 클론을 RT-PCR에 의해 각각 인간 지방 세포 및 쥐의 간 cRNA로부터 수득하여 플라스미드 벡터로 복제하고, DNA 염기서열 분석에 의해 확인하였다. 박테리아 및 포유동물의 발현 벡터를 구성하여 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST) 및 PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa167 내지 469)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인 단백질을 제조하였다. 이것을 달성하기 위해, LBD를 암호화하는 복제된 염기 서열의 부분을 PCR에 의해 전장의 클론으로부터 확대하여 플라즈마 벡터로 아클론화한다. 최종 클론을 DNA 염기서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 도입, 발현 및 정제를 표준 방법에 의해 대장균주(E. coli) BL21(pLysS) 세포에서 실시하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참조).
방사능리간드 결합 분석
PPARα 수용체 결합을 TKE10(10mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1㎎/㎖의 지방산이 없는 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96 웰에 2.4ug의 GST-PPARα-LBD 융합 단백질의 등가물 및 방사능리간드(예를 들어, 40000 dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이싸이오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파이온산)를 실온에서 2시간 동안 100ul 부피중에서 항온처리하였다. 제조자의 권고에 따라 SG25 80ul로 채운 멀티스크린 플레이트(밀리포어)를 사용하여 고체상 분리에 의해 결합된 리간드를 결합되지 않은 리간드로부터 제거하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1㎎/㎖의 지방산이 없는 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96 웰에 140ng의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질의 등가물을 50ul의 최종 부피에서 진탕하여 10ug의 SPA 비드(파머시아아머샴(PharmaciaAmersham)에서 입수가능)에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유한 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유한 반건조 펠렛을 50ul의 TKE중에 용해시켰다. 방사능리간드 결합을 위해 예를 들어, 10000 dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이싸이오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파이온산 50ul를 첨가하고, 상기 반응을 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 섬광 계수기를 작동시켰다. 모든 결합 분석을 96 웰 플레이트에서 수행하고 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(OptiPlates, 패커드)를 사용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 섬광 계수기상에서 측정하였다. 비특이적인 결합을 10-4 M의 표시되지 않은 화합물의 존재하에서 결정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 내지 10-4 M의 농도 범위내에서 3회 실시하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95% O2:5% CO2 대기에서 10% FBS를 함유한 DMEM 배지중에서 배양하였다. 세포를 6개의 웰 플레이트중에서 105 세포/웰의 농도에서 접종하고, 이어서 일시적으로 pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드 뿐만 아니라 표준화 대조군으로서 pFR-luc 리포터 플라스미드 및 알칼린 포스페타아제(SEAP)의 분비가능한 형태를 암호화하는 발현 플라스미드에 배치-감염시켰다. 감염은 제안된 프로토콜을 따라서 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레귤러 바이오케미컬즈)으로 수행하였다. 감염 후 6시간 후, 상기 세포를 트립신화에 의해 수확하고 96 웰 플레이트에 104 세포/웰 농도로 접종하였다. 24시간 후 세포를 부착시키기 위해, 배지를 제거하고 실험 물질 또는 대조군 리간드를 함유한 100ul의 페놀 레드가 없는 배지(최종 0.1% DMSO)로 대체하였다. 상기 세포를 물질과 함께 24시간 동안 항온처리한 후, 상등액 50ul를 회수하여서 SEAP 활성(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈)에 대해 분석하였다. 나머지의 상등액을 버리고, 웰당 50ul PBS를 첨가하고, 루시퍼라제 컨스턴트-광 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈) 한 부피를 첨가하여 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 시작하였다. SEAP 및 루시퍼라제의 발광은 패커드 탑카운트 계수기에서 측정되었다. 루시퍼라제 활성은 SEAP 대조군에 표준화시키고, 실험 물질의 존재하의 전사 활성을 상기 물질의 부재하의 배양된 세포의 폴드(fold)-활성으로서 표현하였다. EC50 수치를 XL 정합 프로그램을 사용하여 계산하였다(ID 비즈니스 솔루션 리미티드(Business Solution Ltd.), 영국 소재).
본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 50μM 미만의 IC50 값을 나타낸다. 바람직한 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 10μM 미만, 특히 3500nM 미만의 IC50 값을 나타낸다. 매우 바람직한 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 1000nM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 50μM 미만의 EC50 값을 나타낸다. 바람직한 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 10μM 미만의 EC50 값을 나타내고 특히 바람직한 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 3500nM 미만의 EC50 값을 나타낸다. 매우 바람직한 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 1000nM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
하기 표에 본 발명의 일부 선택된 화합물 및 당분야에서 이미 공지된 화합물(예를 들어, 로시글리타존, 문헌[Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930] 참조)에 대해 측정된 값을 기재한다:
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들어 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로서의 약제로서 사용될 수 있다. 상기 물질은, 예를 들어 경구적으로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예를 들어, 좌약의 형태로), 비경구적으로(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 전술한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 적절하고 비-독성이고 불활성이고 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써 당분야의 숙련자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 담체가 연질 겔라틴 캡슐에는 필요하지 않음). 용액 및 시럽의 제조용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사 용액용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제용으로 적절한 담체 물질은 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-증진제, 향미-증진제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조물로서 간주된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어할 질환, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라서 광범위하게 변경될 수 있고, 각각 구체적인 경우의 개인적인 요구량에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자에게는 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 0.1mg 내지 약 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 성인 환자에게 있어서, 보다 바람직한 일일 투여량은 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg이다. 상기 투여량에 따라서 수회의 투여 단위로 투여되는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 0.05 내지 500mg, 특히 0.5 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg으로 함유한다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 예시한다. 그러나, 하기 실시예로서 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하고자 함이 아니다.
A: 중간체의 제조
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터
(a) (Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-아크릴산 에틸 에스터
0℃에서 다이클로로메탄(200㎖) 중의 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드(35.01g, 81.6mmol)의 용액에 테트라메틸 구아니딘(11.01㎖, 87.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 22℃로 가열하였다. 혼합물을 4-포밀-인돌(7.9g, 54.4mmol)로 처리하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 비틱 염(10.0g, 23.3mmol) 및 테트라메틸 구아니딘(8.0㎖, 24.0mmol)으로 처리하고, 40℃에서 24시간 동안 교반하여 전환을 완결시켰다. 반응 혼합물을 으깬 얼음에 넣은 후, MeCl2로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(n-헵탄/AcOEt, 95:5 내지 4:1)로 정제하여 담황색 고체의 상기 표적 화합물을 수득하였다(15.12g, MS: 259.1(M+)).
(b) rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터
EtOH(250㎖) 중의 (Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-아크릴산 에틸 에스터(15.0g)의 현탁액 및 Pd/C(10%)를 22℃에서 2시간 동안 수소화시킨 후, 수소 공급을 중단하였다. 현탁액을 여과시키고 여과액을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 및 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 담갈색 오일의 상기 표적 화합물을 수득하였다(12.28g, MS: 279.2(M+NH4)+).
B: 최종 화합물의 제조
실시예 1
(a) rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터
5℃ 미만의 온도에서 아르곤 분위기 하에 나트륨 하이드라이드(광유중 55%)(0.048g, 1.10mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(15.0㎖) 중의 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터(0.261g, 1.00mmol) 및 4-클로로메틸-2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(0.321g, 1.20mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 냉수로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 형성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 용출액: 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 담황색 고체의 rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였다(0.413g, 84%, MS: 493.3(M+H)+).
(b) rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터(0.390g, 0.79mmol)를 다이옥산(15㎖)에 용해시키고, LiOH 수용액(1.0몰, 1.98mmol)(1.98㎖)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음에 붓고, HCl(1N)로 pH 4로 중화시킨 후, MeCl2로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 담황색 고체의 rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산을 수득하였다(0.242g, 66%, MS: 465.3(M+H)+).
실시예 2
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-(메틸-옥사졸)와 반응시켜 rac-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 즉시 가수분해시켜 담녹색 고체의 rac-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산을 수득하였다(MS: 447.3(M+H)+).
실시예 3
rac-2-에톡시-3-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 메탄설폰산 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필 에스터와 반응시켜 rac-2-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담갈색 오일의 rac-2-에톡시-3-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 433.4(M+H)+).
실시예 4
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스터와 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담황색 오일의 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 417.3(M-H)-).
실시예 5
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 회백색 고체의 rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 403.3(M-H)-).
실시예 6
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 회백색 고체의 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 421.2(M-H)-).
실시예 7
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌4-일}-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담갈색 고체의 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산을 수득하였다(MS: 437.2(M-H)-).
실시예 8
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담갈색 오일의 rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 417.3(M-H)-).
실시예 9
rac-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 rac-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담갈색 고체의 rac-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산을 수득하였다(MS: 437.2(M-H)-).
실시예 10
rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 백색 고체의 rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 471.3(M-H)-).
실시예 11
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 회백색 고체의 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 437.3(M+H)+).
실시예 12
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담황색 고체의 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 463.3(M+H)+).
실시예 13
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-싸이아졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산
상기 실시예 (1a) 및 (1b)에 기술한 방법과 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 에틸 에스터를 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-싸이아졸과 반응시켜 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-싸이아졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 즉시 가수분해시켜 담갈색 고체의 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-싸이아졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산을 수득하였다(MS: 449.3(M+H)+).
실시예 A
하기 성분을 포함하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 B
하기 성분을 포함하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 C
하기 성분을 포함하는 주사 용액을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Claims (29)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:화학식 I상기 식에서,R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;R3은 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;A는 산소 또는 황이고;n은 1, 2 또는 3이고;이 때, 탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일결합 또는 이중결합이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 페닐; 또는 독립적으로 알콕시, 알킬, 할로겐 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R1이 페닐, 다이메톡시페닐, 아이소프로필-페닐, 플루오로-페닐, 클로로-페닐, 메틸-페닐, 트라이플루오로메틸-페닐, 메틸-플루오로-페닐 또는 아이소프로폭시-페닐인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,R2가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R2가 메틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,R3이 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,R4가 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합이 탄소-탄소 단일결합인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,n이 1 또는 3인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,A가 산소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산;rac-3-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산;rac-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 및rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-싸이아졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 11 항에 있어서,rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-2-에톡시-프로피온산;rac-2-에톡시-3-{1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-4-일}-프로피온산 및rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-4-일}-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 하기 반응중 하나를 포함하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:(a) 하기 화학식 3의 화합물의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물의 반응: 및화학식 3화학식 8[상기 식에서,R1 내지 R4, A 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;X는 할로겐 또는 CH3SO3이고;R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;이 때, 탄소 원자 Ca와 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일결합 또는 이중결합이다.](b) 하기 화학식 Ia의 화합물의 수소화:화학식 Ia[상기 식에서,R1 내지 R4, A 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,PPARα 및 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,치료학적 효과량의 리파제 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제 17 항에 있어서,리파제 억제제가 오를리스타트인 약학 조성물.
- PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,제 13 항에 따른 방법으로 제조되는 화합물.
- 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,치료학적 효과량의 리파제 억제제를 인간에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제 22 항에 있어서,리파제 억제제가 오를리스타트인 방법.
- 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,동시, 분리 또는 순차 투여를 위한 방법.
- 리파제 억제제로 치료받고 있는 환자에서의 PPARα 및/또는 PPARγ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 25 항에 있어서,리파제 억제제가 오를리스타트인 용도.
- 제 14 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,질환이 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 혈압 상승, 지질 및 콜레스테롤 수준 증가, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군인 용도 및/또는 방법.
- 제 27 항에 있어서,질환이 비-인슐린 의존성 당뇨병인 용도 및/또는 방법.
- 전술한 바와 같은 본 발명.
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