KR20050074753A - 돌나물 추출물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들을포함하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents

돌나물 추출물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들을포함하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 돌나물 에틸아세테이트 추출물로부터 분리한 안지오텐신 전환효소(Angiotensin Converting Enzyme, ACE) 억제 활성이 있는 플라보노이드(flavonoid) 화합물들을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 플라보노이드 화합물들, 구체적으로 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-caffeoylglucosyl-β-1,2-rhamnoside], 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-p-쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-p-coumaroylglucosyl-β-1,2-rhamnoside)], 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드[isorhamnetin-3-β-glucopyranoside],퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드[quercetin-3-β-glucopyranoside] 또는 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드[kaempferol-3-α-arbinopyranoside]는 안지오텐신 전환효소를 저해함으로써 안지오텐신 전환효소의 작용으로 발생하는 혈압상승을 효과적으로 억제할 뿐만 아니라, 식품 유래의 것으로 인체에 대한 안전성이 높으므로, 이를 함유하는 조성물은 고혈압의 치료 및 예방을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

돌나물 추출물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들을 포함하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학조성물{Pharmaceutical composition comprising flavonoid compounds isolated from the extract of Sedum sarmentosum Bunge for preventing and treating hypertension}
본 발명은 돌나물 추출물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들을 포함하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
혈압이란 맥관 속을 흐르는 혈류의 압력 즉 동맥압을 말한다. 따라서 고혈압이란 어떤 원인에 의해 혈관 내벽에 미치는 저항이 증가되어 최대혈압(수축기 혈압 또는 최고 혈압)이 150∼160 mmHg이상, 최저혈압(확장기 혈압 또는 최저 혈압)이 90 mmHg 이상인 경우이다. 전자는 수축기성 고혈압, 후자는 확장기성 고혈압이라고 한다. 이 양자가 따로 오는 경우도 있으나 동시에 존재하는 경우가 많다. 발병시기는 30 대에서 나타나기도 하지만 갱년기 전후가 가장 많고, 여성보다는 남성이 많다.
고혈압은 발병 원인에 따라 본태성 고혈압과 증후성 고혈압으로 나뉘는데, 본태성 고혈압은 원인이 완전히 밝혀지지 않았지만 일반적으로 유전적인 소인이 강하고 비대한 사람에게 주로 나타나지만, 그렇지 않은 사람에게서도 많이 발생한다. 이 본태성 고혈압은 동맥 경화증과 밀접한 관계가 있는데, 동맥경화가 원인이라기 보다 고혈압의 결과로 동맥경화가 일어난 것으로 보인다. 혈압이 초기에는 불안정하게 오르내리다가 동맥이 경화되면 높은 수준으로 혈압이 유지된다고 생각된다. 증후성 고혈압은 다른 원인에 의하여 발생하는 것으로서 신질환 특히 급성 신염, 임신 중독증, 갱년기 장애 등에 의해 유발되는 경우가 많다.
고혈압은 발병 초기에는 증상이 나타나지 않고 혈압 측정에 의해 우연히 발견되는 경우가 많다. 고혈압이 진행되면 두통, 불안, 피로, 현기증, 심계항진, 흥분, 및 변비 등의 자각 증상이 있고 혈압의 변동이 많다. 질병이 오래되면, 좌심실의 비대확장, 관상동맥장해, 심부전이 진행되어 울혈성 심부전이나 심근경색으로 사망하거나 신장동맥의 변화를 초래하여 신경화증을 일으킴으로써 다뇨, 야간다뇨, 단백뇨 등 신부전 증상을 나타내고, 결국 뇨독증으로 사망하게 된다. 그밖에 안저의 동맥경화, 동맥류 등의 합병증이 나타난다(김 경환, 이우주의 약리학강의, 의학문화사 제4관, pp447-465, 2001).
고혈압의 원인은 다양하지만 일반적으로 교감신경 기능의 항진, 호르몬 분비 이상, 신장동맥의 이상 등에 의해 일어난다. 즉 자연발증 고혈압은 적어도 3 가지 이상의 유전자가 관여하는데, 여기에 식염의 과다 섭취나 스트레스 등의 환경인자가 작용하여 고혈압을 일으킨다. 발병 초기에는 신경인자가 중요한 역할을 하며 혈관의 대사 및 구조 이상 등의 요인에 의해 발전한다. 고혈압이 지속되면 동맥의 수축이 고정되고 혈장의 노르에피네프린(norepinephrin)이 감소하며 심혈관계의 콜라겐(collagen) 및 비콜라겐 대사가 항진되어 고혈압이 고정된다. 높아진 혈관의 압력을 지탱하기 위한 혈관 내층의 변화는 심장 및 신장으로 향하는 혈액 흐름에 영향을 주어 동맥경화, 심근경색, 뇌졸증 등의 순환기계 질환으로 인한 사망률을 증가시킨다.
고혈압에 대한 의학적인 관심과 함께 활발한 연구가 진행되어 약 40 년 전부터 여러 가지 치료제가 개발되었으나, 계속적인 투약으로 인한 많은 문제점을 안고 있으며, 아직도 만족할 만한 고혈압 치료제가 없는 실정이다. 많은 고혈압 치료제들은 여러 부작용을 감수하면서도 사용해야 되는 심각한 현실적 고통이 따른다. 또한 혈압조절에 있어서 어느 한쪽을 억제하면 다른 쪽이 항진되어 고혈압의 새로운 불균형이 일어난다.
또한, 혈압은 서로 상반되는 요인에 의해 길항적으로 유지되고 있지만, 고혈압 치료를 위하여 혈압강하제를 투여해도 실제 그의 효과는 불충분하고, 내성이 생기면 어느 한 쪽의 길항인자가 항진된다. 따라서 혈압강하제를 병용할 때는 기전이 다른 약물을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 고혈압 치료제는 표적 장기의 장해를 예방하고 혈압을 조절함으로써 조직이나 장기의 혈류를 개선하며, 약물을 계속 복용하더라도 혈압이 정상범위 내에 있으면서, 독성이나 부작용이 거의 없어야 한다.
한편, 안지오텐신 전환효소는 징크-디펩티딜 디펩티다아제(zinc-dipeptidyl dipeptidase)로써 안지오텐신 I(angiotensin I)을 안지오텐신 II(angiotensin II)로 전환시키는 작용을 하며, 전환된 안지오텐신 II는 강력한 혈관 수축 물질로 부신에서 알도스테론(aldosterone)을 분비하게 하여 나트륨을 저류시켜 혈압을 상승시킨다(Lccaille-Dubois, MA., et al., Phytomedicine, 8, pp47-52, 2001). 그러므로 안지오텐신 전환효소를 억제하는 것은 고혈압 환자에게 있어 혈압을 낮추는 유효한 방법으로 알려져 있으며, 이미 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalepril) 등이 상업적으로 개발되어 고혈압 및 신장 질환, 신장 질환 환자에게 처방되고 있다.
돌나물(경천)과 식물들은 주로 동유럽 지역에서 서식하고, 여러 가지 약효를 지니고 있는데(Mulinacci, N., et al., Phytochemistry, 38, pp531-533, 1995), 그 중 돌나물(Sedum sarmentosum Bunge)은 특히 아시아 지역에서 만성 바이러스성 간질환에 이용되어 왔다(Kang, TH., et al., J. of Ethnopharmacology, 70, pp177-182, 2000). 돌나물과 식물들의 주성분으로는 다수의 알카로이드(alkaloid), 플라보노이드류(flavonoids), 탄닌류(tannins) 및 시아노게닉(cyanogenic) 화합물들이 포함되어 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 돌나물에는 상대적으로 적은 이차 대사산물들이 포함되어 있다(Kim, JH., et al., Phytochemistry, 41, pp1319-1324, 1996; He, A., et al., Phytochemistry, 49, pp2609-2610, 1998).
그러나, 돌나물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들의 안지오텐신 전환효소 활성 저해 효과 및 고혈압의 치료 및 예방 효과에 대해서는 어떠한 개시나 교시된 바 없다.
따라서, 본 발명자들은 돌나물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들에 대하여 안지오텐신 전환효소 활성 저해 효과를 측정해본 결과, 그 활성저해 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 안지오텐신 Ⅰ을 혈관을 수축시켜 혈압을 상승시키는 작용을 가지고 있는 안지오텐신 Ⅱ로 전환시키는 안지오텐신 전환효소의 활성을 저해하는 효과를 갖는 돌나물 에틸아세테이트 추출물로부터 분리한 신규한 플라보노이드 화합물을 제공함과 동시에 돌나물 에틸아세테이트 추출물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들을 함유하는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 구조식 (Ⅰa)로 표기되는 신규한 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-caffeoylglucosyl-β-1,2-rhamnoside], 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성체를 제공한다;
(Ⅰa)
또한, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약학조성물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, OR′또는 NR′이며, R′는 수소원자 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기이다.
상기 일반식 (I)의 화합물 중에서 바람직한 화합물로는 R1 및 R2가 히드록시기인 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드), 및 R1 이 수소원자, R2가 히드록시기인 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-p-쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드) [quercetin-3-O-α-(6'''-p-coumaroylglucosyl-β-1,2-rhamnoside)]이다.
또한, 하기 일반식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약학조성물을 제공한다.
(Ⅱ)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기이다.
상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 중에서 바람직한 화합물로는 R1이 히드록시기, R2가 메틸기인 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드[isorhamnetin-3-β-glucopyranoside], 및 R1이 히드록시기, R2가 수소원자인 퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드[quercetin-3-β-glucopyranoside]이다.
또한, 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약학조성물을 제공한다.
(Ⅲ)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, OR′또는 NR′이고, R′는 수소원자 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기이다.
상기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 중에서 바람직한 화합물로는 R1이 히드록시기, R2 가 수소원자인 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드[kaempferol-3-α-arbinopyranoside]이다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표기되는 플라보노이드 화합물들은 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 구체적으로 화학적 합성 또는 식물로부터 추출하여 수득될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 돌나물로부터 분리되는 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 플라보노이드 화합물들은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 플라보노이드 화합물들을 제조하는 방법을 상세히 예시하면, 본 발명의 돌나물을 채집하여 건조하고 마쇄기로 분말화한 후, 돌나물시료 중량의 약 1 내지 10배, 바람직하게는 약 1 내지 5배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 메탄올로 실온에서 약 1일 내지 5주 간, 바람직하게는 1일 내지 5일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 진공여과에 의해 상층액을 회수한 다음, 상기의 과정을 2 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복 수행하여 상층액을 모으고 감압농축하여 돌나물 조추출물을 수득할 수 있다.
또한 본 발명의 비극성 용매 가용 추출물은 상기 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 이를 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름과 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 비극성용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed., pp6-7, 1998).
더욱 구체적으로는 상기 공정으로 수득된 돌나물 조추출물, 바람직하게는 돌나물 메탄올 추출물에 물, n-부탄올, n-헥산 및 에틸아세테이트 등의 유기용매를 극성이 낮은 용매부터 극성이 높은 용매순으로, 바람직하게는 n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 및 물의 순으로 순차적으로 용매분획, 감압농축하여 돌나물의 헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 분획물을 수득할 수 있으며, 수득된 용매 분획물들 중 활성이 가장 높은 에틸아세테이트 분획물을 실리카겔 진공 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[silica gel vacuum flash column chromatography]를 수행하며, 이 때 용매로는 먼저 20 % 헥산(in CH2Cl2)으로 단계 기울기(stepwise gradient)를 이용하여 용출시키고, 연이어 메탄올(in CH2Cl2)(0 % ~ 50 %)을 이용하여 용출시켜 분획 1부터 분획 15 까지 수득할 수 있다.
그 다음으로 상기 10 % 메탄올(in CH2Cl2)로 용출시켜 얻은 분획 10을 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 수행하며, 이 때, CH2Cl2-아세톤, CH2Cl2-아세톤, 아세톤, 아세톤-메탄올 및 메탄올 등의 연속적인 단계 기울기를 이용하여 용출시켜 각각 20 ㎖ 씩의 분획을 모은 다음, 비숫한 조성을 가진 분획을 TLC 분석을 통하여 모아, 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드[isorhamnetin-3-β-glucopyranoside](이하, 화합물 3이라 함)과 퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드[quercetin-3-β-glucopyranoside](이하, 화합물 4라고 함)를 분획수(fraction number) 31 내지 34 및 35 에서 분리 및 동정할 수 있다.
그리고, 분획 26에서 30까지를 모아 역상(reversed-phase) HPLC [C18 column (19 ㅧ300 mm; 7 m 입자크기)]를 수행하며, 이 때 기울기(gradient)는 20 에서 60 %의 아세토니트릴(acetonitrile)을 사용하여 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드(상기 화합물 3)과 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드[kaempferol-3-α-arbinopyranoside](이하, 화합물 5라고 함)를 분리 및 동정할 수 있다.
또한, 상기 20 % 메탄올(in CH2Cl2)로 용출된 분획을 다시 LH 20 컬럼 크로마토그래피를 수행하며, 이 때 물(H2O 140 ㎖), 메탄올-물(MeOH-H2O=1:9, 160 ㎖), 메탄올-물(MeOH-H2O=1:4, 60 ㎖), 메탄올-물(MeOH-H2O=1:1, 140 ㎖), 및 메탄올(MeOH 60 ㎖)로 연속적인 단계 기울기를 이용하여 용출시켜 각각 20 ㎖ 분획물을 수집하고, 비슷한 조성을 가진 분획은 TLC 분석을 통하여 모은 다음, 분획수 21부터 23을 역상 HPLC를 수행하여 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-caffeoylglucosyl-β-1,2-rhamnoside](이하 화합물 1이라 함)과 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-p-쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-p-coumaroylglucosyl-β-1,2-rhamnoside)](이하, 화합물 2라고 함)로 분리 및 동정할 수 있다.
본 발명의 고혈압의 예방 및 치료효과를 갖는 상기 플라보노이드 화합물들은 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통하여도 합성할 수 있다(Herbert O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972).
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표기되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 본 발명의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 플라보노이드 화합물들의 안지오텐신 전환효소 활성 저해 효과를 알아보기 위하여 실험한 결과, 본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 플라보노이드 화합물들은 안지오텐신 전환효소의 활성을 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 고혈압의 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 90 중량 %로 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 고혈압의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 고혈압의 예방 및 개선 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량 %로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 사용기기 및 기구
하기 실시예 1-3단계에서 분리한 각 화합물들의 구조결정을 위해, 먼저 광학 회전(optical rotation)을 자동 편광계(Optical Activity AA-10 Automatic Polarimeter)를 이용하여 결정하였다. FABMS 자료(data)는 3-니트로벤질 알콜(3-nitrobenzyl alcohol)을 매트릭스(matrix)로 이용하여 JEOL JMS HX-110 분광계(spectrometer)를 사용하여 결정하였다. ESIMS 자료는 전극분무 이온화(electrospray ionization)를 갖춘 거대 질량쿼트로 LC(Macro Mass Quatro LC)를 이용하여 결정하였다. NMR 스펙트라(spectra)(1D and 2D)는 아세톤-d6 또는 메탄올-d4(JEOL Eclipse를 사용)-500 MHz 분광계 (500 MHz for 1H and 150 MHz for 13C)를 이용하여 얻었다. HMQC 및 HMBC 는 각각 1JCH = 140 Hz and nJCH = 8 Hz로 최적화하였다.
실시예 1. 돌나물 추출물로부터 플라보노이드 화합물들의 분리
1-1. 돌나물 조추출물의 제조
돌나물은 대한민국 전라북도 익산시에 있는 원광대학교 식물원에서 2000년 7월에 채취하여 확인과 인증을 받은 후, 표본시료(No. DH-67)를 원광대학교 한의학전문대학원 식물표본실에 보관하였다.
채취한 돌나물 4 kg을 마쇄기로 갈아 분말화 한 후, 메탄올 6 ℓ를 가하여 25 ℃에서 3 일간 추출한 다음, 진공 여과하여 여과액을 회수하였다. 이 과정을 3회 반복하여 상층액을 모은 후, 감압 농축하여 조추출물로서 돌나물 메탄올 추출물 284.4 g(수득량)을 수득하였다.
1-2. 돌나물 용매별 분획물의 제조
상기 실시예 1-1 단계에서 얻은 돌나물 메탄올 추출물 284.4 g을 물 2 ℓ에 현탁시킨 후에, 각각 n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올, 물 순으로 극성이 낮은 용매부터 극성이 높은 용매 순으로 순차적으로 용매분획하였다.
먼저 물 2 ℓ에 현탁시킨 돌나물 메탄올 추출물에 헥산 2 ℓ를 첨가하여 용해한 다음, 이를 분획여두에서 헥산층에 용해되는 성분만 분리해서 진공건조하였다. 이 과정을 3회 반복 수행하여 헥산 분획물을 수득하였다(수득량 52.6 g). 남은 수층에 에틸아세테이트 2 ℓ를 첨가하여 분획여두에서 에틸 아세테이트층에 용해되는 성분만 분리해서 진공건조하였다. 이 과정을 3회 반복 수행하여 에틸 아세테이트 분획물을 수득하였으며(수득량 61.2 g), 남은 수층에 부탄올 2 ℓ를 가하여 상기와 같은 방법으로 수행하여 부탄올 분획물을 수득하였다(수득량 70.5 g). 마지막으로 남은 수층을 감압농축하여 수층 분획물을 수득하였다(수득량 49.6 g).
1-3. 에틸아세테이트 하부 분획물로부터 화합물들의 분리
1-3-1. 하부 분획의 분리
상기 실시예 1-2 단계에서 얻은 분획물 중 안지오텐신 전환효소 억제활성이 있는 에틸아세테이트 분획(6.6 g)을 실리카겔 진공 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[silica gel vacuum flash column (4.5 ×10 cm; 15 - 40 m 입자크기(particle size)) chromatography]를 수행하였다. 컬럼은 먼저 20 % 헥산(in CH2Cl2) [900 ㎖; 300 ㎖ 분획물(fractions)을 수집함(collecting)]으로 단계 기울기(stepwise gradient)를 이용하여 용출시켰고, 연이어 메탄올(in CH2Cl2) [0 % 600 ㎖, 5 % 600 ㎖, 7 % 300 ㎖, 10 % 600 ㎖, 20 % 600 ㎖, 30 % 900 ㎖, and 50 % 600 ㎖; 300 ㎖ 분획물을 수집함]을 이용하여 용출시킨 결과, 분획 1부터 분획 15 까지 얻어졌다.
1-3-2. 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드 및 퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드의 분리
상기 실시예 1-3-1에서 10 % 메탄올(in CH2Cl2)에서 얻어진 분획 10 (399.3 mg)을 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 때, CH2Cl2-아세톤(1:1, 300 ㎖), CH2Cl2-아세톤(1: 4, 200 ㎖), 아세톤(160 ㎖), 아세톤-메탄올(4:1, 40 ㎖), 및 메탄올(60 ㎖) 등의 연속적인 단계 기울기를 이용하여 용출시켜 각각 20 ㎖ 씩의 분획(총 38 분획)을 모은 다음, 비슷한 조성을 가진 분획을 TLC 분석을 통하여 모았으며, 화합물 3(23.5 mg) 및 화합물 4(29.3 mg)를 분획수(fraction number) 31 내지 34 및 35 에서 각각 얻었다.
한편, 분리된 화합물은 마르크햄 등(Markham, KR., et al., Phytochemistry, 31, pp1009-11, 1992; Markham, KR., et al., Tetrahedron, 34, pp1389-97, 1978; Markham, KR., et al., Chapman and Hall, pp19-134, 1982)의 문헌과 비교하여 화합물 3은 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드[isorhamnetin-3-β-glucopyranoside]으로, 화합물 4는 퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드[quercetin-3-β-glucopyranoside]으로 동정되었다.
1-3-3. 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드 및 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드의 분리
상기 실시예 1-3-2에서 수득한 총 38 분획 중 분획 26에서 30까지를 모아 역상(reversed-phase) HPLC[C18 column (19 ×300 mm; 7 m 입자크기)]를 수행하였으며, 이 때 기울기(gradient)는 20 에서 60 %의 아세토니트릴(acetonitrile)[in H2O, 30분 이상; 4 ㎖/분; 254 nm에서 검색]을 사용하여 화합물 3(13.5 mg; tR = 92.2 97.3 ㎖) 및 화합물 5(4.2 mg; tR = 98.6 103.7 ㎖)를 얻었다.
한편, 화합물 5는 마르크햄 등(Markham, KR., et al., Phytochemistry, 31, pp1009-11, 1992; Markham, KR., et al., Tetrahedron, 34, pp1389-97, 1978; Markham, KR., et al., Chapman and Hall, P19-134, 1982)의 문헌과 비교하여 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드[kaempferol-3-α-arbinopyranoside]으로 동정되었다.
1-3-4. 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 및 퀘르세틴-3-O-α-(6'''- p -쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드)의 분리
상기 실시예 1-3-1에서 20 % 메탄올(in CH2Cl2) (분획 12, 397.2 mg)로 용출된 분획을 다시 LH 20 컬럼 크로마토그래피를 수행하였으며, 이 때 H2O (140 ㎖), MeOH-H2O (1:9, 160 ㎖), MeOH-H2O (1:4, 60 ㎖), MeOH-H2O (1:1, 140 ㎖), and MeOH (60 ㎖)로 연속적인 단계 기울기를 이용하여 용출시켜 각각 20 ㎖ 분획물을 수집하였고, 비숫한 조성을 가진 분획은 TLC 분석을 통하여 모았다. 그리고 분획수(fraction number) 21부터 23 (70 mg)을 역상 HPLC[BDS C18 컬럼 (10 ×250 mm; 8 m 입자 크기) [기울기는 15 에서 30 %의 아세토니트릴; in H2O, 60 분 이상; 2 ㎖/분; 254 nm에서 검색]를 수행하여 화합물 1(16.8 mg; tR = 41.2 44.0 ㎖) 및 화합물 2(6.0 mg; tR = 49.2 49.8 ㎖)를 각각 얻었다.
한편, 화합물 2는 마르크햄 등(Markham, KR., et al., Phytochemistry, 31, pp1009-11, 1992; Markham, KR., et al., Tetrahedron, 34, pp1389-97, 1978; Markham, KR., et al., Chapman and Hall, pp19-134, 1982)의 문헌과 비교하여 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-p-쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-p-coumaroylglucosyl-β-1,2-rhamnoside)]로 동정되었으며, 화합물 1은 상기 참조예 1의 방법에 의하여 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-caffeoylglucosyl-β-1,2-rhamnoside]로 동정되었다.
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드(화합물 1)
LRESIMS m/z: 771 [M-H]- LRFABMS m/z: 773 [M+H]+ HRFABMS m/z: 773.1929(calc. for C36H37O19, 773.1929)
[α]D 25 = -147.6o(c 0.21, 메탄올)
13C-NMR, 1H-NMR, HMBC (하기 표 1 참조)
숫자 13C NMR [(ppm),mult.] 1H NMR[(ppm),mult.,J (Hz)] HMBC(H# C#)
2 158.4 (s)
3 136.8 (s)
4 179.7 (s)
5 163.1 (s)
6 99.8 (d) 6.15 (d, 1.9) 5, 7, 8, 10
7 165.8 (s)
8 94.8 (d) 6.20 (d, 1.9) 6, 7, 9, 10
9 158.5 (s)
10 106.0 (s)
1' 123.0 (s)
2' 117.0 (d) 7.34 (d, 2.3) 2, 3', 4', 6'
3' 146.3 (s)
4' 149.7 (s)
5' 116.4 (d) 6.90 (d, 8.3) 1', 3', 4'
6' 122.86 (d) 7.24 (dd, 8.3, 2.3) 2, 2', 4'
1'' 102.7 (d) 5.69 (br s) 3, 2'', 3''
2'' 83.6 (d) 4.34 (d, 2.3) 3'', 4'', 1'''
3'' 71.8 (d) 3.87 (dd, 10.0, 3.7) 4''
4'' 73.6 (d) 3.35 (dd, 9.8, 9.8)a 6''
5'' 71.9 (d) 3.69 (m) 3'', 4''
6'' 17.7 (q) 1.05 (d, 6.0) 4'', 5''
1''' 107.2 (d) 4.42 (d, 7.8) 2'', 3'''
2''' 75.2 (d) 3.27 (dd, 9.2, 9.2)a 1''', 3'''
3''' 77.7 (d) 3.39 (dd, 9.2, 9.2)a 2''', 4'''
4''' 71.7 (d) 3.30 (dd, 9.3, 9.3)a 2''', 6'''
5''' 75.4 (d) 3.41 (m) 4''', 5'''
6''' 64.2 (t) 4.14 (dd, 6.0, 11.9)4.44 (dd, 2.3, 11.9) 4''', 5''', 1''''
1'''' 168.9 (s)
2'''' 114.7 (d) 6.01 (d, 15.6) 1'''', 4''''
3'''' 147.0 (d) 7.37 (d, 15.6) 1'''', 2'''', 4'''', 9''''
4'''' 127.6 (s)
5'''' 115.0 (d) 6.85 (d, 2.3) 6'''', 7'''', 9''''
6'''' 146.6 (s)
7'''' 149.4 (s)
8'''' 116.3 (d) 6.65 (d, 7.8) 4'''', 6''''
9'''' 122.94 (d) 6.74 (dd, 7.8, 2.3) 3'''', 5'''', 7''''
실험예 1. 안지오텐신 전환효소 활성도 측정
상기 실시예 1-3단계에서 수득한 각 화합물들의 안지오텐신 전환효소 활성도는 산토스(Santos) 등의 방법을 변형하여 사용하였다(Santos, RA., Hypertension, 7, pp244-252, 1985; Kang, D-G, et al., J. of Ethnopharmacology, 81, pp49-55, 2002).
먼저, 10 ㎕의 혈장을 5 mM Hip-His-Leu[0.4 M 붕산나트륨 완충용액(sodium borate buffer) 내]가 들어있는 490 ㎕의 분석 완충용액(assay buffer)에 넣어 37 ℃에서 15분간 배양하였다. 이 반응을 정지하기 위해 1.2 ㎖의 0.34 N 수산화나트륨(NaOH)을 넣고 여기에 형광물질을 생성하기 위하여 100 ㎕의 OPA(O-phthaldialdehyde) 용액(20 % 농도로 메탄올에 녹인)을 넣어 잘 섞고 10분 후에 3 N 염산 200 ㎕를 넣어 반응을 마치고 잘 섞었다. 실온에서 3,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 마지막 생성물인 His-Leu를 여기(excitation) 365 ㎚, 방출(emission) 495 ㎚의 파장에서 형광분광계(spectrofluorimeter, Hitachi, model F-2000, Tokyo, Japan)로 측정하였다. 표준 곡선은 His-Leu를 이용하여 작성하였으며 음성 대조군은 혈장을 반응시키기 전에 0.34 N의 수산화나트륨(NaOH)을 먼저 넣음으로 시행하였다.
그 결과, 화합물 1 내지 5는 안지오텐신 전환효소를 농도-의존적으로 억제하였다. 화합물 1 내지 5의 안지오텐신 전환효소에 대한 IC50은 각각 158.9 ±11.1 μM, 351.6 ±3.9 μM, 408.9 ±4.6 μM, 708.8 ±23.1 μM 및 392.8 ±13.4 μM 이었다(도 1a 내지 1e 참조).
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 100 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E (분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 돌나물 에틸아세테이트 추출물로부터 분리한 새로운 플라보노이드(flavonoid) 화합물들은 안지오텐신 전환효소를 저해함으로써 안지오텐신 전환효소의 작용으로 발생하는 혈압상승을 효과적으로 억제할 뿐만 아니라, 식품 유래의 것으로 인체에 대한 안전성이 높으므로 고혈압의 치료 및 예방을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1a 내지 1e는 돌나물 에틸아세테이트 추출물로부터 분리한 플라보노이드 화합물들의 안지오텐신 전환 효소 억제활성을 측정한 것으로, 도 1a는 돌나물로부터 분리한 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-caffeoylglucosyl-β-1,2-rhamnoside](화합물 1)의 농도 의존적인 안지오텐신 전환 효소의 억제 활성에 관한 도이고, 도 1b는 돌나물로부터 분리한 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-p-쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드)[quercetin-3-O-α-(6'''-p-coumaroylglucosyl-β-1,2-rhamnoside)](화합물 2)의 농도 의존적인 안지오텐신 전환 효소의 억제 활성에 관한 도이며, 도 1c는 돌나물로부터 분리한 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드[isorhamnetin-3-β-glucopyranoside](화합물 3)의 농도 의존적인 안지오텐신 전환 효소의 억제 활성에 관한 도이고, 도 1d는 돌나물로부터 분리한 퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드[quercetin-3-β-glucopyranoside](화합물 4)의 농도 의존적인 안지오텐신 전환 효소의 억제 활성에 관한 도이며, 도 1e는 돌나물로부터 분리한 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드[kaempferol-3-α-arbinopyranoside](화합물 5)의 농도 의존적인 안지오텐신 전환 효소의 억제 활성에 관한 도이다.

Claims (9)

  1. 하기 구조식 (Ⅰa)로 표기되는 신규한 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드), 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 이성체.
    (Ⅰa)
  2. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학 조성물.
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, OR′또는 NR′이며, R′는 수소원자 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기이다.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물은 R1 및 R2가 히드록시기인 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-카페오일글루코실-β-1,2-람노시드) 또는 R1 이 수소원자, R2가 히드록시기인 퀘르세틴-3-O-α-(6'''-p-쿠마로일글루코실-β-1,2-람노시드)인 약학 조성물.
  4. 하기 일반식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학 조성물.
    (Ⅱ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기이다.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 R1이 히드록시기, R2가 메틸기인 이소람네틴-3-β-글루코피라노시드 또는 R1이 히드록시기, R2가 수소원자인 퀘르세틴-3-β-글루코피라노시드인 약학 조성물.
  6. 하기 일반식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고혈압의 예방 및 치료용 약학 조성물.
    (Ⅲ)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, OR′또는 NR′이고, R′는 수소원자 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기이다.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 R1이 히드록시기, R2가 수소원자인 카엠페롤-3-α-아라비노피라노시드인 약학 조성물.
  8. 고혈압의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품.
  9. 제 8항에 있어서, 건강음료인 건강기능식품.
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