KR20050056192A - 싸이아졸 유도체 - Google Patents

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KR20050056192A
KR20050056192A KR1020057002103A KR20057002103A KR20050056192A KR 20050056192 A KR20050056192 A KR 20050056192A KR 1020057002103 A KR1020057002103 A KR 1020057002103A KR 20057002103 A KR20057002103 A KR 20057002103A KR 20050056192 A KR20050056192 A KR 20050056192A
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필립 플리에거
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R4는 청구항 1에 제시된 의미를 갖는다.

Description

싸이아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 뉴로펩타이드 Y(NPY) 수용체 리간드, 특히 뉴로펩타이드 Y(NPY) 길항제로서 유용한 신규한 싸이아졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 및 헤테로아릴기의 2개의 메타 위치중 하나 이상은 R5로 치환되고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기의 2개의 오르토 위치중 하나 이상은 R6으로 치환되고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5는 수소, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐이고;
R6은 수소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 알콕시카보닐이고;
단, R5 및 R6중 하나는 수소가 아니다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 신규하고 약학적인 유용한 특성을 갖는다. 이들은 뉴로펩타이드 리간드, 예를 들어 뉴로펩타이드 수용체 길항제이고 특히 이들은 선택적인 뉴로펩타이드 Y Y5 수용체 길항제이다.
뉴로펩타이드 Y는 중추신경계 및 말초신경계에서 광범위하게 분포하는 36개의 아미노산 펩타이드이다. 이 펩타이드는 이의 다양한 수용체 아형을 통해서 수많은 생리적 효과를 매개한다. 동물 연구에서 뉴로펩타이드 Y가 음식물 섭취의 강력한 자극원이고 이는 뉴로펩타이드 Y Y5 수용체의 활성을 식욕항진 및 감소된 열발생을 초래하는 것을 증명하였다. 따라서 Y5 수용체 아형에서 뉴로펩타이드 Y를 길항작용하는 화합물은 섭식 장애, 예컨대 비만 및 식욕항진증의 치료에 연구법을 나타낸다.
현재 연구는 체중 손실을 유도하거나 또는 체중 증가의 예방을 위한 임상적 발명에 목적이 있다. 이는 식욕 조절을 방해함에 의해 달성되고, 음식물 섭취를 조절하는 것으로 증명된 중요한 뇌 영역인 시상하부에 의해 매개한다. 본원에서, 뉴로펩타이드 Y(NPY)는 몇몇의 동물종에서 음식물 섭취의 가장 강력한 중추적인 매개체중 하나로 증명되었다. 증가된 NPY 수준은 심각한 음식물 섭취를 초래한다. 뉴로펩타이드 Y(NPY)의 다양한 수용체는 식욕항진 조절 및 체중 증가에 역할을 하는 것으로 기술되어 있다. 이들 수용체의 방해는 식욕을 감소시키고 결과적으로 체중 증가하게 한다. 체중의 감소 및 장기간의 유지하는 것은 또한 상호 관련된 위험 요인, 예컨대 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병 및 신부전에서 유익한 결과를 가질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이들의 언급된 염 및 이의 에스터 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 약제(상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유함)의 제조방법, 질병, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애, 예컨대 식욕항진 및 특히 비만의 예방 및/또는 치료 및 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본원에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로 탄소원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸 및 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 탄소 원자수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 알킬-O-의 기를 의미하고 용어 "알킬"은 이미 제시된 의미, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2차-뷰톡시 및 3차-뷰톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시 및 가장 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미하고, 이는 선택적으로 각각 독립적으로 할로겐, 트라이플루오로메틸, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 사이아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2- 및 사이클로알킬 등으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다. 페닐 또는 나프틸이 바람직하고, 특히 페닐은 선택적으로 각각 독립적으로 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 나이트로, 알킬 및 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택된 치환체로 치환된다.
용어 "아르알킬"은 단독으로 또는 조합으로 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미하고 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 대체된다. 벤질이 바람직하고, 벤질은 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된다. 특히 벤질이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 둘, 특히 바람직하게는 하나의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 5 내지 10-원 헤테로사이클을 의미하고 이때 질소가 바람직하다. 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐 나이트로, 알킬 및/또는 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상은 탄소 원자로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 피리딜, 피라지닐 및 싸이오페닐이고, 선택적으로 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 나이트로, 알킬 및 알콕시카보닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환체에 의해 치환된다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖는 2차 아미노기 및 2개의 유사하거나 또는 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체 또는 고리를 형성과 함께 2개의 질소 치환체를 갖는 3차 아미노기와 함께 질소 원자에 의해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노기를 의미하고, 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노 및 특히 1차 아미노이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 및 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카보닐"은 단독으로 또는 조합으로 -C(O)-기를 의미한다.
용어 "나이트로"는 단독으로 또는 조합으로 -NO2기를 의미한다.
용어 "사이아노"는 단독으로 또는 조합으로 -CN기를 의미한다.
치환체 R1의 정의에서 사용된 용어 "메타 위치"는 치환체 R5가 아릴 또는 헤테로아릴기의 원자에 메타 위치에서 -NR2-기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴기에 결합되는 것을 의미한다. 예를 들어 이 경우에 아릴은 R1의 정의에서 페닐을 의미하고 치환체 R5는 다음 화학식에 따른 페닐 고리에 결합된다:
치환체 R1의 정의에 따라서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 R5 치환체에 의해 치환된다. 이 경우에 2개의 R5 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합되고 2개의 R5 치환체는 동일하거나 또는 상이하다. 바람직하게는 R5 치환체 둘다가 동일하다. R5 치환체는 각각 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 및 아미노카보닐기로부터 선택된다.
치환체 R3의 정의에서 사용된 바와 같이, 용어 "오르토 위치"는 치환체 R6이 카보닐기에 결합된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기의 원자에 오르토 위치로 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합된 것을 의미한다. 예를 들어 이 경우에 아릴은 R3의 정의에서 페닐을 의미하고 치환체 R6은 다음 화학식에 따른 페닐 고리에 결합된다:
치환체 R3의 정의에 따라서, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 R6 치환체에 의해 치환될 수 있다. 이 경우에 2개의 R6 치환체는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합되고 2개의 R6 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 바람직하게 R6 치환체 둘다가 동일하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 유지하는 이들 염을 지칭하고, 이는 생물학적이지 않거나 또는 다른 바람직하지 못하다. 염은 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로부터 형성된다. 또한 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 형태를 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 산은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민, 고리 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민, 수지 등을 포함하는 치환된 아민의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양성이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히, 화학식 I의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매는 제조 공정중에 효과적일 수 있고 또는 예를 들어 화학식 I의 초기에 무수 화합물의 흡습성 특성의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 또한 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 생체내에서 원료 화합물로 역 전환의 가능한 유도체를 제공하는 작용기에서 유도될 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸싸이오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터가 포함된다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 원료 화합물을 제조할 수 있는 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 등가물은, 본 발명의 범위내이다.
용어 "리파제 저해제"는 리파제의 작용을 저해할 수 있는 화합물을 지칭하고, 예를 들어 위 및 췌장 리파제이다. 예를 들어, 미국 특허 4,598,089 호에서 기술된 바와 같은 오를리스타트 및 립스타틴이 리파제의 효능있는 저해제이다. 립스타틴은 미생물 유래의 천연 생성물이고, 오를리스타트는 립스타틴의 가수분해 결과이다. 다른 리파제 저해제는 판클리신(Panclicin)으로서 통상적으로 지칭되는 화합물의 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스타트의 유사물이다(무토(Mutoh) 등, 1994). 용어 "리파제 저해제"는 또한 국제 특허 출원 공개 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에서 기술된 리파제 저해제에 결합된 중합체를 지칭한다. 이들 중합체는 리파제를 저해하는 하나 이상의 기로 치환된 특징이 있다. 용어 "리파제 저해제"는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "리파제 저해제"는 바람직하게 오를리스타트를 지칭한다.
오를리스타트는 비만 및 고지방혈증의 조절 또는 예방에 유용하게 공지된 화합물이다. 또한, 오를리스타트의 제조방법이 개시된 1986년 7월 1일 출원된 미국 특허 제 4,598,098 호 및 적당한 약학 조성물이 개시된 미국 특허 제 6,004,996 호 참조. 또한 적당한 약학 조성물은 국제 특허 출원 공개 WO 00/09122 호 및 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 추가의 오를리스타트의 제조방법이 유럽 특허 공개 제 185,359 호, 제 185,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 바람직하게 1일당 2회 내지 3회 투여량으로 나눠진 60 내지 720mg/1일로 경구적으로 투여된다. 바람직하게 리파제 저해제의 180 내지 360mg/1일, 가장 바람직하게 360mg/1일로, 바람직하게 나눠진 투여량으로 1일당 2회 또는 특히 3회 대상에 투여된다. 대상은 바람직하게 비만 또는 과체중 인간, 즉 체질량지수가 25 이상인 인간이다. 일반적으로 리파제 저해제는 지방을 함유하는 식사의 소화의 약 1 또는 2시간내에 투여되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의된 바와 같이 리파제 저해제의 투여를 위해서 강력하게 비만의 가족력을 갖고 수득된 체질량지수가 25 이상인 인간에게 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스타트를 통상적인 경구 조성물, 예컨대 정제, 피복된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액으로 인간에게 투여할 수 있다. 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 다른 당 및 당 알콜(솔비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 다른 충진제); 계면 활성제(나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80); 붕괴제(나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체); 중합체(포비돈, 크로스포비돈), 활석, 스테아르산 또는 이의 중합체 등이다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적당한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 게다가, 약학 제조는 보존화제, 가용화제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 감미제, 착색제, 항미제, 삼투압이 다양한 염, 완충액, 피복제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다. 제제화는 단위 투여량 형태중에 통상적으로 존재할 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게, 오를리스타트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에서 각각 제시된 제제화에 따라서 투여된다.
화학식 I의 화합물은 몇몇의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 선택적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세메이트, 선택적으로 순수한 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트 또는 부분입체이성질체성 라세메이트의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는
R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 및 헤테로아릴기의 2개의 메타 위치중 하나 이상은 R5로 치환되고;
R2가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3이 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기의 2개의 오르토 위치중 하나 이상은 R6으로 치환되고;
R4가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐이고;
R6이 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 알콕시카보닐인 것이다.
또한, R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴기의 2개의 메타 위치중 하나가 R5로 치환되고 R5는 상기 정의와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R3이 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 각각의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기의 2개의 오르토 위치중 하나가 R6으로 치환되고 R6은 상기 정의와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다. R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소인 것이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R3이 사이클로헥실, 나프틸, 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 싸이오페닐이고 각각의 사이클로헥실, 나프틸, 페닐, 피리딜, 피라지닐 및 싸이오페닐기의 2개의 오르토 위치중 하나 이상은 R6으로 치환되고 R6은 상기 정의와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R3이 페닐 또는 피리딜이고 각각의 페닐 및 피리딜기의 2개의 오르토 위치중 하나 이상은 R6으로 치환되고, R6은 상기 정의와 같은 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, R1이 페닐 또는 피리딜이고 각각의 페닐 또는 피리딜기의 2개의 메타 위치중 하나 이상은 R5로 치환되고, R5가 상기 정의와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R1이 페닐 또는 피리딜이고 각각의 페닐 또는 피리딜기의 2개의 메타 위치중 하나가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐기로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
또한, R5가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R5가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2- 또는 알킬카보닐인 화학식 I의 화합물이다.
R5가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 메틸-SO2-, NH2-SO2- 또는 메틸카보닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R6이 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 알콕시카보닐기인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R6이 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 알킬기인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
1. 3-[5-(나프탈렌-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
2. 3-(5-벤조일-싸이아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴;
3. 3-[5-(4-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
4. [2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-페닐-메테인온;
5. [2-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-페닐-메테인온;
6. 페닐-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
7. 3-[5-(3-메톡시-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
8. 3-[5-(4-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
9. 3-[5-(4-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
10. [2-(3,5-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메테인온;
11. (2-클로로-페닐)-[2-(3,5-다이클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
12. 3-[5-(4-브로모-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
13. 3-[5-(3-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
14. 3-[5-(2-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
15. 3-[5-(3-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
16. 3-[5-(2-메톡시-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
17. 3-[5-(3-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
18. 3-[5-(2-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
19. 3-[5-(3-브로모-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
20. [2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메테인온;
21. (2-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
22. p-톨릴-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
23. (4-플루오로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
24. (3-메톡시-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
25. (3-클로로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
26. (2-플루오로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
27. (3-플루오로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
28. (2-메톡시-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
29. (2-클로로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
30. (3-브로모-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
31. [2-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
32. (2,4-다이클로로-페닐)-[2-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
33. (2,4-다이메틸-페닐)-[2-(피리딘-4-일아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
34. (2-나이트로-페닐)-[2-(피리딘-4-일아미노) -싸이아졸-5-일]-메테인온;
35. 3-[5-(피리딘-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
36. 3-[5-(피리딘-3-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
37. 3-[5-(피리딘-4-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
38. 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
39. 3-(5-사이클로헥세인카보닐-싸이아졸-2-일아미노)-벤조나이트릴;
40. 3-[5-(2,4-다이클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
41. 3-[5-(2,4-다이메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
42. 3-[5-(2-나이트로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
43. (2-플루오로-페닐)-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
44. [2-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
45. (2,4-다이메틸-페닐)-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
46. [2-(3-메톡시-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(2-나이트로-페닐)-메테인온;
47. 피리딘-4-일-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
48. o-톨릴-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
49. 사이클로헥실-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
50. (2,4-다이클로로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
51. (2,4-다이메틸-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
52. (2-나이트로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
53. (2-플루오로-페닐)-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
54. [2-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
55. (2-클로로-페닐)-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
56. [2-(3-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-페닐-메테인온;
57. [2-(3-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
58. [2-(3-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메테인온;
59. [2-(3-브로모-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(2,4-다이메틸-페닐)-메테인온;
60. 1-{3-[5-(2-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-에테인온;
61. 1-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-에테인온;
62. 1-{3-[5-(2-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-에테인온;
63. 1-{3-[5-(2,4-다이메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-에테인온;
64. (2-플루오로-페닐)-[2-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
65. [2-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
66. (2-클로로-페닐)-[2-(피리딘-3-일아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
67. 3-[5-(3-메틸-피라진-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
68. 3-[5-(3-에틸-피라진-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
69. 3-[5-(3-메틸-싸이오펜-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
70. 3-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
71. 3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
72. 3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
73. 3-[5-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
74. 3-[5-(2,5-다이메틸-싸이오펜-3-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
75. (3-메틸-싸이오펜-2-일)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
76. (2-에틸-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
77. (2-트라이플루오로메틸-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
78. (3-메틸-피리딘-2-일)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
79. (2,5-다이메틸-싸이오펜-3-일)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
80. o-톨릴-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온;
81. (2-에틸-페닐)-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온;
82. (2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메테인온;
83. (2-플루오로-페닐)-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온;
84. (2-클로로-페닐)-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온;
85. (2-메톡시-페닐)-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온;
86. (2,5-다이메틸-싸이오펜-3-일)-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온;
87. [2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
88. (2-에틸-페닐)-[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
89. [2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메테인온;
90. (2-클로로-페닐)-[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
91. [2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-(4-메틸-피리딘-3-일)-메테인온;
92. (2,5-다이메틸-싸이오펜-3-일)-[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
93. 4-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
94. 4-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
95. 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
96. 4-[5-(2-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
97. 4-[5-(2-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
98. 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
99. 3-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
100. 3-[5-(4-하이드록시-2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
101. 3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
102. 3-[5-(2-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
103. 3-[5-(2-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
104. 3-[5-(2-메톡시-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
105. 3-[5-(3-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
106. 3-[5-(3-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
107. 3-[5-(4-메틸-피리딘-3-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
108. 3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
109. 3-[5-(3-에틸-피라진-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
110. 3-[5-(3-메틸-싸이오펜-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
111. 3-[4-메틸-5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴 및
112. 페닐-(2-m-톨릴아미노-싸이아졸-5-일)-메테인온.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 다음과 같다:
3-[5-(2-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
3-[5-(2-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
(2-클로로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
o-톨릴-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
1-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-에테인온;
3-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
(2-에틸-페닐)-[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
4-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
3-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드; 및
3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드.
화학식 I의 화합물의 제조방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음 반응식에서 제시된다. 결과 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당해분야에 공지되어 있다. 경로의 다음 기술에서 사용된 치환체 및 지수는 달리 지시되지 않는다면 상기 제시된 의미를 갖는다.
화학식 IA(R4=H)의 화합물은 다음 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다:
(a) 시판되거나 또는 문헌에 기술된 다양한 과정에 의해 이용할 수 있는 싸이오유레아 IB는 용매의 존재하에 또는 부재하에 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈과 용이하게 반응한다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 갖지 않고 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 DMF 및 다이옥산 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐서 발생할 수 있고 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자는 상온으로부터 환류 가열 반응을 실시하는 것이 용이함을 관찰하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 온도 및 반응물질의 특성에 따라서 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 며칠의 기간은 통상적으로 다이메틸아미노메틸렌-싸이오유레아 유도체 IC를 수득하기 충분하다. 이러한 반응에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Heterocycles 11, 313-318; 1978]을 참조한다.
(b) 다이메틸아민메틸렌-싸이오유레이도 유도체 IC는 용매, 예컨대 에탄올 등에서, 염기의 존재하에 또는 부재하에 IA를 α-브로모케톤 ID(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 사용된 α-브로모케톤 공급원이 적절한 것으로 지시됨)와 반응시킴으로써 싸이아졸 유도체 IA(R4=H)로 전환될 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 갖지 않고 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 다이클로로메테인, 클로로포름 또는 다이옥세인, 메탄올, 에탄올 등이 포함된다. 이 단계에 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고 반응의 이 유형에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에서 발생할 수 있고 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 상온으로부터 환류 가열하여 반응을 실시하는 것이 용이함을 관찰하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 또한 많은 요소 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라서 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 며칠의 기간은 통상적으로 싸이아졸 유도체 IA를 수득하기 충분하다. 이러한 반응에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건은 예를 들어 문헌[J. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83; 1979]을 참조한다. 화학식 IA의 결과 화합물(R4=H, R2=H)은 본 발명의 화합물이고 바람직한 생성물일 수 있고; 다르게는 문헌에서 광범위하게 기술된 방법에 의해 보호기의 제거와 같은 동시 반응을 실시하여 바람직한 싸이아졸 유도체 IA를 수득할 수 있다. 그러나, 화학식 IA의 결과 화합물은 본 발명의 화합물이고 바람직한 생성물일 수 있고; 다르게는 동시 반응을 수행할 수 있다. IA에서 R2가 알킬 또는 사이클로알킬(R2가 H인 경우)의 도입은 용매중에 환원 조건하에서 각각 알데하이드와 IA의 환원적 아민화에 의해 영향을 줄 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 갖지 않고 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 다이클로로메테인, 클로로포름, 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에 사용되는 환원제의 특성에 특별히 제한은 없고 반응의 이 유형에 통상적으로 사용되는 임의의 환원제가 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 NaBH4, NaCNBH3 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐서 발생할 수 있고 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 상온으로부터 환류 가열하는 반응을 실시하는 것이 용이함을 관찰하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라서 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 며칠의 기간은 통상적으로 바람직한 싸이아졸 유도체 IA(R2=알킬 또는 사이클로알킬)를 수득하기 충분하다. 환원적 아민화에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Reductive amination in; A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 화학식 IA의 결과 화합물(R2=알킬 또는 사이클로알킬)은 본 발명의 화합물이고 바람직한 생성물일 수 있고; 다르게는 문헌에서 광범위하게 기술된 방법에 의해 보호기의 제거와 같은 동시 반응을 수행하여 싸이아졸 유도체 IA를 수득할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은(R4=알킬 또는 사이클로알킬) 다음과 같은 반응식 2에 따라서 제조될 수 있다:
(a) 싸이오아이소시아네이트 IIA는 시판되거나 또는 당해분야에 공지된 방법에 따라서 적당한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. IIC에서와 같은 싸이오유레이도 잔기에서 IIA에서와 같은 싸이오아이소시아네이트 잔기의 합성은 문헌에 기술된 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어 화학식 IIA의 화합물을 THF와 같은 용매 및 NaOH와 같은 염기중에서 화학식 IIB의 아미딘 또는 이들의 염(R4=알킬, 사이클로알킬), 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 축합하였다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 갖지 않고 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 다이클로로메테인, 클로로포름, 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에서 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 반응의 이 유형에서 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 본원에서 동일하 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 수성 NaOH, 수성 KOH, NEt3 등이 포함된다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 발생할 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 0℃부터 용매의 환류 온도로 가열하여 반응을 용이하게 수행함을 관찰하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라서 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 며칠의 기간은 싸이오유레이도 유도체 IIC를 수득하기에 통상적으로 충분하다. 이러한 반응에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건에 대해서 예를 들어 문헌[C.R. Seances Acad. Sci., Ser. 2, 294(19), 1183-6; 1982]을 참조한다. 다이메틸아민메틸렌-싸이오유레이도 유도체 IC는 용매, 예컨대 에탄올 등에서, 염기의 존재하에 또는 부재하에 IA를 α-브로모케톤 ID(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 사용된 α-브로모케톤 공급원이 적절한 것으로 지시됨)와 반응시킴으로써 싸이아졸 유도체 IA(R4=H)로 전환될 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 갖지 않고 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 다이클로로메테인, 클로로포름, DMF, 다이옥세인, 메탄올, 에탄올 등이 포함된다. 이 단계에 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고 반응의 이 유형에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에서 발생할 수 있고 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 상온으로부터 환류 가열하여 반응을 실시하는 것이 용이함을 관찰하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 또한 많은 요소 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라서 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 며칠의 기간은 통상적으로 싸이아졸 유도체 IID를 수득하기 충분하다. 이러한 반응에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Org. Chem., 65(21), 7244-7247; 2000]을 참조한다. 화학식 IID의 결과 화합물(R4=알킬 또는 사이클로알킬, R2=H)은 본 발명의 화합물이고 바람직한 생성물일 수 있고; 다르게는 문헌에서 광범위하게 기술된 방법에 의해 보호기의 제거와 같은 동시 반응을 실시하여 바람직한 싸이아졸 유도체 IA(R4=알킬 또는 사이클로알킬, R2=H)를 수득할 수 있다. 그러나, 화학식 IID의 결과 화합물은 본 발명의 화합물이고 필요한 생성물일 수 있고; 다르게는 동시 반응을 수행할 수 있다. R2가 알킬 또는 사이클로알킬의 도입은 용매중에 환원 조건하에서 각각 알데하이드와 IID의 환원적 아민화에 의해 영향을 줄 수 있다. 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 관련된 시약에 역효과를 갖지 않고 최소한 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 다이클로로메테인, 클로로포름, 다이옥세인, THF 등이 포함된다. 이 단계에 사용되는 환원제의 특성에 특별히 제한은 없고 반응의 이 유형에 통상적으로 사용되는 임의의 환원제가 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 NaBH4, NaCNBH3 등이 포함된다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐서 발생할 수 있고 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 상온으로부터 환류 가열하는 반응을 실시하는 것이 용이함을 관찰하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요소, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라서 매우 다양할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 며칠의 기간은 통상적으로 바람직한 싸이아졸 유도체 IA(R4=알킬 또는 사이클로알킬, R2=알킬 또는 사이클로알킬)를 수득하기 충분하다. 환원적 아민화에 영향을 주는 문헌에 기술된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Reductive amination in; A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 화학식 IA의 결과 화합물(R4=알킬 또는 사이클로알킬, R2=알킬 또는 사이클로알킬)은 본 발명의 화합물이고 바람직한 생성물일 수 있고; 다르게는 문헌에서 광범위하게 기술된 방법에 의해 보호기의 제거와 같은 동시 반응을 수행하여 싸이아졸 유도체 IA(R4=알킬 또는 사이클로알킬, R2=알킬 또는 사이클로알킬)를 수득할 수 있다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 무기산(예컨대, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과 이러한 화합물의 처리에 의해 수행될 수 있다. 해당하는 카복실레이트 염은 또한 생리적으로 적합한 염기를 처리함에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 아미드로의 전환은 아세트산과 같은 카복실산, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI)와 같은 축합 시약과 분자중에 존재하는 적당한 아미노 또는 하이드록실기의 처리에 의해 수행되어 카복실 에스터 또는 카복실 아미드를 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위해 바람직한 방법은
(a) 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서 화학식 ID의 화합물의 존재하에 화학식 IIC의 화합물을 반응시키는 단계(반응식 3); 및
(b) 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서 R2-CHO의 존재하에 화학식 IID의 화합물을 반응시키는 단계(반응식 4)중 하나를 포함한다:
[상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다]
[상기 식에서,
R1, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고, R2는 알킬 또는 사이클로알킬을 의미한다]
환원 조건하에서, 특히 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaCNBH3의 존재하에서 상기 반응이 바람직하다.
바람직한 중간체는 다음과 같다:
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-메테인설폰일-페닐)-싸이오우레아;
1-(2-사이아노-피리딘-4-일)-3-다이메틸아미노메틸렌-싸이오우레아;
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-사이아노-페닐)-싸이오우레아;
1-다이메틸아미노메틸렌-3-피리딘-3-일-싸이오우레아;
1-다이메틸아미노메틸렌-3-피리딘-4-일-싸이오우레아;
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-브로모-페닐)-싸이오우레아;
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-아세틸-페닐)-싸이오우레아;
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-아세틸-페닐)-싸이오우레아; 및
3-싸이오우레이도-벤젠설폰아미드.
치료 활성 물질로서 사용되는 상기 기술된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애 의해 야기되는 질병을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만에 대한 약제의 제조를 위한 상기 기술된 화합물이다.
본 발명의 그밖의 목적은 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 목적은 또한 약제의 제조, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만에 대한 상기 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 기술된 방법의 하나에 따라서 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만을 치료 및 예방하는 방법이고 상기 기술된 화합물의 효과량을 투여한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 인간에 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량 및 리파제 저해제의 치료 효과량(특히 바람직하게 리파제 저해제가 오를리스타트임)을 투여함을 포함하는 비만의 치료가 필요한 인간에게 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 대상은 상기 방법이고, 동시에, 분리적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 리파제 저해제(특히 바람직하게 리파제 저해제가 비만 방지제임)로 치료를 받은 환자에서 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물을 용도이다.
또한 본 발명의 목적은 알콜 중독의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조를 위해 상기 기술된 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 알콜 중독의 치료 및 예방을 위한 방법이다.
분석 과정
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝:
마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 인코딩하는 공개 서열을 기초로 고안된 전체 cDNA를 특정 프라이머를 사용하여 마우스 뇌 cDNA 및 Pfu DNA-중합효소로부터 증폭하였다. 증폭 생성물을 EcoRI 및 XhoI 제한효소 위치를 사용하여 포유류 발현 벡터 pcDNA3내로 서브클로닝하였다. 양성 클론을 서열화하고, 공개 서열을 인코딩하고 있는 하나의 클론이 안정한 세포 클론의 세대에서 선택하였다.
안정한 형질감염:
인간 태아의 신장 293(HEK 293) 세포를 리포펙타민 시약을 사용하여 NPY5 DNA 10㎍을 형질감염하였다. 형질감염 2일 후, 제네티신 선별(1ma/㎖)을 개시하고 몇몇의 안정한 클론을 분리하였다. 약학적 특성을 위해서 하나의 클론을 추가로 사용하였다.
방사성리간드 경쟁 결합:
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간 태아의 신장 293 세포(HEK293)를 저장성 트리스 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2)중에 3회 동결/해동 주기에 의해 파쇄하고, 균질화하고 72,000xg에서 15분동안 원심분리하였다. 펠렛을 25mM MgCl2 및 250mM 수크로스, 0.1mM 페닐메틸설폰플루오라이드 및 0.1mM 1,10-펜안트롤린을 함유하는 75mM 트리스 완충액으로 2회 세척하고 동일한 완충액중에 재현탁시키고 분취액으로 -80℃에서 저장하였다. 단백질은 소 혈청 알부민(BSA)을 표준으로 사용하여 로우리(Lowry)의 방법에 따라서 정량하였다.
방사성리간드 경쟁 결합 분석을 헵스 완충액(pH 7.4, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민 및 5㎍ 단백질을 함유하는 0.01% NaN3, 100pM [125 I] 표지된 펩타이드 YY(PYY) 및 비표지된 시험 화합물의 증가량을 함유하는 100㎕ DMSO중에서 실시하였다. 22℃에서 1시간동안 배양한 후, 결합 및 유리 리간드를 유리 섬유 여과기를 통하여 여과에 의해 분리하였다. 비특이적 결합을 1μM 비표지된 PYY의 존재하에서 평가하였다. 특이적 결합은 총 결합 및 비 특이적 결합사이에 상이함으로서 정의된다. IC50 값은 [125I] 표지된 뉴로펩타이드 Y의 결합의 50%를 바꾸는 길항제의 농도로서 정의된다. 결합 데이터의 로깃/로그 전환 후 선형 회귀 분석에 의해 결정된다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표적 화합물을 사용하여 상기 시험에서 수득된 결과를 다음 표로 나타낸다:
상기 기술된 화합물은 1000nM 미만의 IC50 값을 갖는다; 바람직한 화합물은 100nM 미만, 특히 10nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 2nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 이들 결과는 상기 시험에 의해 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 약제로서 사용할 수 있다(예를 들어, 약학적 제조의 형태로). 약학적 제조는 내복용으로, 예컨대 경구적으로(예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들어 비강 분무의 형태로) 또는 직장으로(예를 들어 좌약의 형태로)투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 근원적으로, 예컨대 근육내 또는 정맥내로(예를 들어 주사 용액의 형태로) 효과적일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약학적으로 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서 불활성, 무기 또는 유기 보조제와 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 보조제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 불활성 설탕, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적당한 보조제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약을 위한 적당한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존화제, 가용화제, 증점 물질, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유한다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 투여량은 넓은 제한에서 다양할 수 있고 또한 각각의 특정 경우에 개인적인 요구에 적합하다. 일반적으로 경구 투여의 경우에, 약 0.1mg 내지 20mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 4mg/체중 kg(예를 들어 1인당 약 300mg)의 1일 투여량을 바람직하게 1 내지 3 개별적 투여량으로 나눠진 것이(예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있음) 적당하다. 그러나, 상기 상한선은 이것이 지시되어 나타날 때 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명을 실시예에 의해 다음에 예시하지만 이로써 제한되지 않는다.
실시예 A
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-메테인설폰일-페닐)-싸이오우레아
THF 75㎖중 3-메틸설폰일 아닐린 염화수소 7.47g(36mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 6.15㎖의 용액에 벤조일 아이소싸이오시아네이트 5.87g(36mmol)을 적가한 후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 다이에틸 에터로 처리하였다. 침전물을 여거하고, 건조하고 THF 100㎖ 및 메탄올 130㎖(130mmol)중에 용해시켰다. 물 45㎖중 탄산 칼륨 18g(130mmol)을 첨가하고 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하였다. 침전물을 여거하고, 다이에틸 에터/에탄올로 세척하고 건조하였다. 조질의 고체를 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세알 50㎖중에 용해시키고 90℃에서 3시간동안 가열하였다. 침전물을 여거하고, THF로 세척하고 건조하여 백색의 고체로서 표제 화합물 9.3g(90%)를 수득하였다.
1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6): δ=10.75 (s, br, 1H, NH), 8.78(s, 1H, H-2), 8.57(s, br, 1H, H-4), 7.72(s, br, 1H, H-6), 7.53(m, 2H, H-5/N-CH), 3.23(s, 3H, CH3), 3.17(s, 3H, OCH3), 3.09(s, 3H, OCH3).
MS(m/e): 286.2(M+H, 100%)
실시예 B
(2-플루오로-페닐)-[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온
DMF 0.33㎖중 1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-메테인설포닐-페닐) 싸이오우레아 37mg(0.13mmol)의 용액에 2-플루오로펜아실 브로마이드 28mg(0.13mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 다이아이소프로필에틸아민 17mg(0.13mmol)을 첨가하고 혼합물을 아세토나이트릴/물 구배로 용출시키면서 역상에서 제조용 HPLC 분리를 실시하여 생성물 분획을 증발시킨 후 표제 화합물 38.5mg(79%)을 수득하였다.
1-H-NMR(500MHz-DMSO): δ=8.31(s, br, 1H, H-2), 7.88(s, br, 1H, H-4), 7.78(s, br, 1H, H-6), 7.63(m, 4H, H-5/H-3'/H-6', 싸이아졸-H), 7.37(m, 2H, H-4'/H-5'), 3.37(s, 3H, CH3).
MS(m/e): 377.4(M+H, 100%)
실시예 C
1-(2-사이아노-피리딘-4-일) -3-다이메틸아미노메틸렌-싸이오우레아
표제 화합물(MS(m/e): 234.2(M+H, 100%))을 2-사이아노-피리딘-4-일-아민으로부터 실시예 1에 과정에 따라서 합성하였다.
실시예 D
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-사이아노-페닐)-싸이오우레아
1-(3-사이아노페닐)-2-싸이오우레아 3g(16.9mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 20㎖의 혼합물을 1시간동안 100℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 침전물을 DCM중에 현탁하고, 여과하고 건조하여 표제 화합물 3.56g(91%)을 수득하였다.
1-H-NMR(400MHz-DMSO-d6): δ=10.6(s, br, 1H, NH), 8.76(s, 1H, CH), 8.10(d, br, 2H, Ar-H), 7.48(s, br, 2H, Ar-H), 3.23(s, 3H, CH3), 3.08(s, 3H, CH3).
MS(m/e): 233.1(M+H, 100%)
실시예 E
1-다이메틸아미노메틸렌-3-피리딘-3-일-싸이오우레아
표제 화합물(MS(m/e): 209.2(M+H, 100%))을 피리딘-3-일-싸이오우레아 및 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 4에 과정에 따라서 합성하였다.
실시예 F
1-다이메틸아미노메틸렌-3-피리딘-4-일-싸이오우레아
표제 화합물(MS(m/e): 209.2(M+H, 100%))을 피리딘-4-일-싸이오우레아 및 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 4에 과정에 따라서 합성하였다.
실시예 G
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-브로모-페닐)-싸이오우레아
표제 화합물(MS(m/e): 286.2(M+H, 100%))을 3-브로모페닐-싸이오우레아 및 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 4에 과정에 따라서 합성하였다.
실시예 H
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-아세틸-페닐)-싸이오우레아
표제 화합물(MS(m/e): 250.3(M+H, 100%))을 3-아세틸페닐-싸이오우레아 및 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 4에 과정에 따라서 합성하였다.
실시예 I
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-아세틸-페닐)-싸이오우레아
표제 화합물(MS(m/e): 222.3(M+H, 100%))을 3-메틸페닐-싸이오우레아 및 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로부터 실시예 4에 과정에 따라서 합성하였다.
실시예 J
2-브로모-1-(3-에틸-피라진-2-일)-에테인온 다이하이드로브로마이드
HBr(33%) 21㎖중 1-(3-에틸-피라진-2-일)-에테인온 6g(40mmol) 및 메탄올 7㎖의 용액에 브롬 2㎖(40mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 60℃에서 가열하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거한 후 잔류물을 다이에틸 에터 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 표제 화합물 에틸 아세테이트 6.4g(41%)을 회색의 고체로서 수득하였다.
MS(m/e): 229.1(M+H, 100%).
실시예 K
2-브로모-1-(3-메틸-피라진-2-일)-에테인온 다이하이드로브로마이드
1-(3-메틸-피라진-2-일)-에테인온 및 HBr/브롬으로부터 실시예 4에 따라 회색의 고체로서 55% 수율로 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 215.0(M+H, 100%).
실시예 L
2-브로모-1-(4-메틸-피리딘-3-일)-에테인온 하이드로브로마이드
1-(4-메틸-피리딘-3-일)-에테인온 및 HBr/브롬으로부터 실시예 4에 따라 회색의 고체로서 85% 수율로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 M
2-브로모-1-(2-에틸-페닐)-에테인온
THF 120㎖중 다이브로메테인 15.2g(88mmol)의 용액에 75℃에서 THF중 LDA 2M 용액 44㎖(88mmol)을 첨가한 후, THF 80㎖중 에틸 벤조산 메틸 에스터 6.57g(40mmol)을 첨가하였다. n-헥세인중 1.6M n-뷰틸리튬 용액 37.5㎖를 첨가하고 30분 후 혼합물을 -65℃ 미만에서 조심스럽게 HCl(37%) 35㎖로 처리하였다. 혼합물을 물 및 수성 NaHCO3로 세척하고 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥세인 1:9로 용출시키면서 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여 황색의 오일로 표제 화합물 3.8g(41%)을 수득하였다. MS(m/e): 227.1(M+H, 100%)
실시예 N
3-싸이오우레이도-벤젠설폰아미드
THF 100㎖중 3-아미노-벤젠설폰아미드 염화수소 10g(48mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 8.2㎖(48mmol)의 용액을 벤조일 아이소싸이오시아네이트 6.45㎖(48mmol)로 처리한 후 실온에서 교반하였다. 건조 증발시킨 후 잔류물을 다이에틸 에터중에 현탁시켰다. 침전물을 여거하고, 건조하고 메탄올 130㎖ 및 THF 100㎖중에 현탁시켰다. 물 45㎖중 K2CO3(130mmol)를 첨가하고 혼합물을 60시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 건조 증발시키고 잔류물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 건조 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터중에 현탁시킨 후, 여과 및 건조하여 표제 화합물 8.4g(76%)을 백색의 고체로서 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz-DMSO-d6): δ=10.0(s, br, 2H, NH2), 7.94(d, J=1.7Hz, 1H, H-2), 7.71(dd, J=7.7Hz, J=1.7Hz, 1H, H-4), 7.56(m, 2H, H-5/H-6), 7.36(s, br, 2H, NH2).
MS(m/e): 233.1(M+H, 100%)
실시예 O
N-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-다이메틸아미노메틸렌-싸이오우레이도)-벤젠설폰아미드
3-싸이오우레이도-벤젠설폰아미드 2.3g(9.9 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 17㎖의 혼합물을 2시간동안 90℃로 가열하였다. 침전물을 여과하고 DCM/다이에틸 에터 1:3으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 2.8g(82%)를 수득하였다.
1-H-NMR(300 MHz-DMSO-d6): δ=10.7(s, br, 2H, NH2), 8.77(s, 1H, CH), 8.37(s, br, 1H, CH), 8.17(s, br, 1H, H-2), 7.58(m, 1H, H-4), 7.40(m, 2H, H-5/H-6).
MS(m/e): 340.2(M+H, 100%).
실시예 P
3-(5-벤조일-싸이아졸-2-일아미노)-벤젠설폰아미드
DMF 0.8㎖중 N-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-다이메틸아미노메틸렌-싸이오우레이도)-벤젠설폰아미드 44mg(0.13 mmol) 및 펜아실 브로마이드 26mg(0.13 mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. HCl(37%) 0.12㎖를 첨가하고 혼합물을 69시간동안 100℃에서 교반하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.12㎖의 첨가 후 혼합물을 아세토나이트릴/물 구배로 용출시키면서 역상에서 제조용 HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 6mg(13%)을 수득하였다.
1-H-NMR(500MHz-DMSO): δ=11.25(s, br, 1H, NH), 8.25(s, 1H, H-2), 7.90(s, 1H, 싸이아졸 H), 7.85(m, 3H, Ph), 7.60(m, 5H, Ph), 7.40(s, br, 2H, NH2).
MS(m/e): 358(M-H, 100%)
실시예 Q(표중 실시예 111)
3-[4-메틸-5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴
0℃에서 1N NaOH 5㎖중 3-사이아노페닐싸이오아이소시아네이트 801mg(5mmol)의 혼합물에 THF 10㎖중 아세트아미딘 염화수소 473mg을 첨가한 후 0℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/사이클로헥세인 1:2로 용출시키면서 실리카상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-아미노-에틸리덴)-3-(3-사이아노-페닐)-싸이오유레아 510㎎(47%)을 수득하였다. (MS (m/e): 219.2 (M+H, 100%). 에탄올 1㎖중 1-(1-아미노-에틸리덴)-3-(3-사이아노-페닐)-싸이오우레아 50mg(0.23 mmol), 2-브로모-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에테인온 92mg(0.345 mmol) 및 트라이에틸아민 48㎕의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 직접적으로 아세토나이트릴/물 구배로 용출시키면서 역상에서 제조용 HPLC 분리를 실시하였다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 10.4mg(12%)을 수득하였다. ((MS (m/e): 386.2 (M-H, 100%)).
또한 실시예 B에 따라서 아미노싸이아졸 유도체를 1-다이메틸아미노메틸렌-싸이오유레아 및 α-브로모케톤으로부터 합성하였다. 결과는 실시예 1 내지 실시예 97 및 실시예 112에 해당하는 다음 목록에 포함한다.
실시예 P에 따라서, 추가로 아미노싸이아졸 유도체를 1-다이메틸아미노메틸렌-싸이오유레아 및 α-브로모케톤으로부터 합성하였다. 결과는 실시예 98 내지 실시예 110에 해당하는 다음 목록에 포함된다.
실시예 I
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
실시예 II
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용할 수 있다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 및 헤테로아릴기의 2개의 메타 위치중 하나 이상은 R5로 치환되고;
    R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기의 2개의 오르토 위치중 하나 이상은 R6으로 치환되고;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5는 수소, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐이고;
    R6은 수소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 알콕시카보닐이고;
    단, R5 및 R6중 하나는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로헥실, 나프틸, 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 싸이오페닐이고, 이때 각각의 사이클로헥실, 나프틸, 페닐, 피리딜, 피라지닐 및 싸이오페닐기의 2개의 오르토 위치중 하나 이상이 R6으로 치환된 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐 또는 피리딜이고, 이때 각각의 페닐 및 피리딜기 2개의 오르토 위치중 하나 이상이 R6으로 치환된 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 피리딜이고, 이때 각각의 페닐 또는 피리딜기의 2개의 메타 위치중 하나 이상이 R5로 치환된 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 피리딜이고, 이때 각각의 페닐 또는 피리딜기의 2개의 메타 위치중 하나가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐로 치환된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 알킬카보닐 또는 아미노카보닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5가 사아이노, 트라이플루오로메틸, 알킬-SO2-, 아미노-SO2- 또는 알킬카보닐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R5가 사이아노, 트라이플루오로메틸, 메틸-SO2-, -NH2-SO2- 또는 메틸카보닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 알콕시카보닐인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R6이 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-[5-(2-플루오로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
    3-[5-(2-클로로-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
    (2-클로로-페닐)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
    3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
    o-톨릴-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
    1-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-에테인온;
    3-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
    3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
    3-[5-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-싸이아졸-2-일아미노]-벤조나이트릴;
    [2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메테인온;
    (2-에틸-페닐)-[2-(3-메테인설폰일-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-메테인온;
    4-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
    4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-피리딘-2-카보나이트릴;
    3-[5-(2-에틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드; 및
    3-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  14. (a) 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서 화학식 ID의 화합물의 존재하에 화학식 IIC의 화합물을 반응시키는 단계(반응식 3); 또는
    (b) 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서 R2-CHO의 존재하에 화학식 IID의 화합물을 반응시키는 단계(반응식 4)
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    반응식 3
    [상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    반응식 4
    [상기 식에서,
    R1, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R2는 알킬 또는 사이클로알킬을 의미한다].
  15. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 관절염, 당뇨병, 섭식 장애 및 비만의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 관절염, 당뇨병, 섭식 장애 및 비만을 치료 및 예방하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량 및 리파제 저해제의 치료 효과량을 인간에게 투여함을 포함하는, 비만의 치료가 필요한 인간에서 비만을 치료하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    리파제 저해제가 오를리스타트인 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    동시, 분리 또는 순차 투여되는 방법.
  24. 리파제 저해제 치료를 함께 받는 환자에서 비만의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    리파제 저해제가 오를리스타트인 용도.
  26. 제 17 항에 있어서,
    리파제 저해제의 치료 효과량을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    리파제 저해제가 오를리스타트인 약학 조성물.
  28. 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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