KR20050053694A - 3, 4-이치환된 피롤 및 염증 질환을 치료하기 위한 그의용도 - Google Patents

3, 4-이치환된 피롤 및 염증 질환을 치료하기 위한 그의용도 Download PDF

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시아오동 판
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Abstract

본 발명은 신규의 치환된 3-(2,5-이치환된)피리딜-4-아릴 피롤 및 적절한 세포에서 TNF-α 생산 및/또는 p38 활성을 저하시킴으로써 질환을 경감시키는 대상 치료에 유용한 그를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 약제학적 조성물을 사용하는 치료법 및 예방법을 제공한다.

Description

3, 4-이치환된 피롤 및 염증 질환을 치료하기 위한 그의 용도{3, 4-DISUBSTITUTED PYRROLES AND THEIR FOR USE IN TREATING INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 신규의 치환된 3-(2-치환된) 피리딜-4-아릴 피롤 및 그의 치료학적 및 예방학적 용도에 관한 것이다. 본 화합물을 사용하여 치료 및/또는 예방하고자 하는 질환은 염증, 구토, 불안, 정신병, 거식증, 인지장애, 약물 남용 및 AIDS-관련 질환을 포함한다.
TNF-α 및 p38-관련 질환
염증 사이토카인, 예로서, TNF-α는 키나제 활성에 의해 생산된다. 그러한 키나제는 사이토카인 억제 항-염증 약물-결합 단백질 (CSBP)/p38 키나제, 세린-트레오닌 단백질 키나제중 미토겐-활성 단백질 (MAP) 키나제 패밀리를 포함한다. 염증 사이토카인은 다수의 염증 질환 (1), 신경퇴행성 질환 (10), 및 AIDS-관련 질환 (11-14)에서 중요한 작용을 한다. p38과 같은 키나제의 주요 기작은 알려져 있지 않지만, p38은 TNF-α 생산 및 TNF-α 수용체와 관련된 시그날 반응(6)에 관여하여 왔다.
관절염은 염증 질환중 기본적인 일례이고, 따라서, 이 부분에서 가장 관심의 대상이 되어 온 염증 질환이다. 수백만명의 사람들이 관절염으로 고생하고 있고, 인체 어는 관절에서 관절염은 발생할 수 있다. 그 증상의 범위는 환부 관절의 경미한 통증 및 염증부터 증증 및 악성(debilitating) 통증 및 염증이다. 이 질환은 주로 노인과 관련이 있지만, 성인으로만 제한되어 있지 않다.
가장 보편화된 류마티스 관절염 치료법은 증상을 완화시키는 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID's)을 포함한다. 그러나, NSAID's가 널리 사용되고 있지만, 다수의 개체들은 장기간의 질환 치료에 필요한 투여량에 내성을 가질 수 없다. 또한, NSAID's는 기본 원인을 해하지 않고는 질환의 증상을 치료하지 못한다.
멕소트렉세이트, 금염, D-페니실아민 및 프레드니손과 같은 다른 약물은 환자가 NSAID's에 대하여 반응하지 않을 때 주로 사용된다. 이들 약물은 또한 현저한 독성을 갖고, 그의 작용 기작은 공지되어 있지 않다. TNF-α에 대한 모노클로날 항체 및 인터루킨 1β(IL-1β)에 대한 수용체 길항제는 소규모의 인간 임상 시험에서 류마티스 관절염 증상을 완화시키는 것으로 나타났다(2).
단백질-기초 요법외에, 사이토카인의 생산을 저해하고, 동물 류마티스 관절염 모델에서 활성이 입증된 저분자 약제가 존재한다(3). 이들 저분자 약제중, SB 203580는 IC50 값 50 내지 100 nM으로 리포폴리사카라이드 (LPS)-자극 인간 단핵세포주에서 TNF-α 및 IL-1β의 생산을 저하시키는데 효과적인 것으로 입증되었다(4).
시험관내 시험 결과외에도, SB 203580는 IC50 값 15 내지 25mg/kg으로 래트 및 마우스에서 염증 사이토카인의 생산을 저해하는 것으로 나타났다(5). SB 203580는 200nM의 IC50에서 CSBP/p38 키나제의 활성을 저해하여 염증 사이토카인의 생산을 저해한다(6). SB 203580의 경구내 활성 및 효능에 기인하여 연구자들은 그러한 활성 프로파일을 갖는 화합물이 실행 가능한 류마티스 관절염의 치료제로서 효능이 있다고 제안하였다(5).
피리딜피롤 및 그의 유사체는 사이토카인 저해제 및 글루카곤 길항제로서 (7), 및 특히 IL-1β, TNF-α 및 다른 사이토카인의 저해제로서 제조되었다. 아릴피롤 (8) 및 트리아릴피롤 (9)은 사이토카인 저해제로서 제조되었다.
CSBP/p38의 작용은 최근 다양한 신경퇴행성 및 AIDS-관련 질환과 연루되었다. 신경퇴행성 질환과 관련하여, p38는 세포가 생존하는냐 또는 신경세포예정사 또는 세포고사되느냐를 결정하는 역할을 갖고 있는 것으로 나타났다(10,11).
또한 AIDS와 관련하여, 카포시육종-관련 헤르페스바이러스 HHV8은 p38을 활성화시키는 G 단백질-커플링된 수용체를 코딩하는 것으로 나타났다. 활성화가 카포시육종을 유발시키는 혈관신생 및 종양발생의 원인이 되는 것으로 제안되었다(12).
SIV에 의한 CCR5+ 인간 T 세포주의 감염에 의해 유도되는 신속한 p38의 활성화는 AIDS와 관련되고, 이는 p38가 조기 바이러스 감염에서 작용할 수 있음을 제안한다(13). 추가로, p38 저해제는 TNF-α와 독립적일 수 있는 방식으로 시험관내에서 HIV 복제를 차단하는 것으로 나타났다(14).
임상적으로 유효한 약제의 부재
WO 00/33836에는 셀렉틴에 대하여 저해 활성을 나타내는 것으로 언급된 5-원 헤테로사이클에 대하여 기술되어 있고, 이는 셀렉틴을 포함하여 인간 질환을 치료하는 것에 관한 것이다(여기에서, 셀렉틴중 일부는 하기의 구조를 갖고, 치환체는 참고문헌에 기술되어 있다):
WO 95/00501에는 하기의 구조를 갖는 사이클로옥시게나제-2 저해제로서 페닐 헤테로사이클이 기술되어 있다:
(여기에서, 치환체는 참고문헌에 기술되어 있다).
WO 94/15932에는 하기의 구조를 갖는 3, 4-디아릴 티오펜 및 그의 유사체가 기술되어 있다:
(여기에서, 치환체는 참고문헌에 기술되어 있다).
WO 91/02730에는 하기의 구조를 갖는 치환된 5-원 헤테로사이클릭 환이 기술되어 있다:
(여기에서, 치환체는 참고문헌에 기술되어 있다).
일반적으로 관절염-특히 류마티스 관절염- 및 다른 염증 및 AIDS-관련 질환의 숙주 모두 환자에 심각한 손상을 일으켰다. 질환을 치료하기 위한 저분자 약제가 극도로 요구되고 있다. 그러나, 현재까지 어떤 약제도 확인된 바 없고, 인간에서 임상적으로 효능이 있는 것으로 나타나지 않았다.
발명의 요약
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R1 및 R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, -N=CR"', -C(O)R', -C(O)NR'R", -NR'R", 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고(여기에서, R' 및 R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다);
R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클, 및 -SiR"'R""R'""으로부터 선택되거나(여기에서, R"', R"", 및 R""'는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알킬이다), R3, 및 R4가 결합된 -C-N-는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 알킬, -C(O)OR',-C(O)NR'R", C(O)NHNHC(O)R6,-S02NR'R",-C(O)R', -NR'R", 니트릴, 니트로, 할로, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되거나, R4 및 R5가 결합된 -C-N-는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R6은 H, 알킬, 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
단, (1) R1 및 R2는 둘 모두 임의로 치환된 페닐은 아니고;
(2) R1 또는 R2이 임의로 치환된 페닐 또는 3-티에닐이고, 다른 하나는 비치환된
인 경우,
R3은 수소, 비치환된 알킬, -(CH2)30H, -(CH2)3PH, -(CH2)30Ms, 또는 -(CH2)2N (CH2)20(CH2)2이고, R5은 비치환된 알킬, -(CH2)30H, -(CH2)3PH, -(CH2)30Ms, 또는 -(CH2)2N(CH2)20(CH2)2이 아니고;
(3) R4는 R3 및 R5와 융합된 환을 형성하지 못한다.
본 발명은 또한 본 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적으로 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 대상에 치료학적 유효량의 본 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 적절한 세포에서 TNF-α 생산 및/또는 p38 활성을 저하시킴으로써 질환을 경감시키는 대상을 처리하는 방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 대상에게 예방학적 유효량의 본 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증 반응 또는 대상에서 염증 반응을 유발시킬 것으로 예상되는 사건 전 또는 그 후를 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R1 및 R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, -N=CR"', -C(O)R', -C(O)NR'R", -NR'R", 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고(여기에서, R' 및 R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다);
R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클, 및 -SiR"'R""R'""으로부터 선택되거나(여기에서, R"', R"", 및 R""'는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알킬이다), R3, 및 R4가 결합된 -C-N-는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 알킬, -C(O)OR',-C(O)NR'R", C(O)NHNHC(O)R6,-S02NR'R",-C(O)R', -NR'R", 니트릴, 니트로, 할로, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되거나, R4 및 R5가 결합된 -C-N-는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R6은 H, 알킬, 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
단, (1) R1 및 R2는 둘 모두 임의로 치환된 페닐은 아니고;
(2) R1 또는 R2이 임의로 치환된 페닐 또는 3-티에닐이고, 다른 하나는 비치환된
인 경우,
R3은 수소, 비치환된 알킬, -(CH2)30H, -(CH2)3PH, -(CH2)30Ms, 또는 -(CH2)2N (CH2)20(CH2)2이고, R5은 비치환된 알킬, -(CH2)30H, -(CH2)3PH, -(CH2)30Ms, 또는 -(CH2)2N(CH2)20(CH2)2이 아니고;
(3) R4는 R3 및 R5와 융합된 환을 형성하지 못한다.
바람직하게, R1은 수소, 아미노, 알킬 치환된 아미노, 아릴 치환된 아미노, 하이드록시, 메톡시, 페닐 에테르, S-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
바람직하게, R2는 수소, 아미노, 알킬 치환된 아미노, 아릴 치환된 아미노, 하이드록시, 메톡시, 페닐 에테르, S-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환된다. 더욱 바람직하게, R2는 1-3개의 N을 갖는 헤테로아릴이다.
바람직하게, R3은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 -NR'R"(여기에서, R' 및 R"는 수소, 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된다.
바람직하게, R4는 수소 또는 알킬이다. 더욱 바람직하게, R4는 수소 또는 메틸이다.
바람직하게, R5는 알킬, -C(O)OR', -C(O)NR'R", 니트릴, 및 헤테로사이클이다. 특히, 바람직한 알킬은 -(CH2)nOR', -(CH2)nNR'R"', -(CH2)nCOOR', 및 -(CH2)nCONR'R"로부터 선택되고; 바람직한 NR'R" 그룹은 -NHCOR'이고; 바람직한 헤테로사이클은 에스테르 이소스테르(예: 옥사디아졸 등, 예로서, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-트리아졸-3-올, 이속사졸-3-올, 이미다졸리딘-2,4-디온, 4H-[1,2,4] 옥사디아졸-5-온, 4H-[1,2,4] 티아디아졸-5-온, 4H-[1,2,4] 옥사디아졸-5-티온, 옥사졸, [1,3, 4]옥사디아졸의 유도체)이다.
바람직한 일례로 화합물은 표 1에 나타낸 화합물 그룹으로부터 선택된다.
본 화합물은 유리 염기로서 분리될 수 있고 사용될 수 있다. 본 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염으로서 분리될 수 있고 사용될 수 있다. 그러한 염의 예로서, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산, 과염소산, 황산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드로에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산 및 사카라이드를 포함한다.
본 발명은 본 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 본 분야에 잘 공지되어 있고, 제한하는 것은 아니지만, 약 0.01 내지 약 0.1 M 및 바람직하게 0.05M의 인산 완충액 또는 0.8% 염수를 포함한다. 그러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 수용성 또는 비수용성 용액, 현탁액 및 유액일 수 있다. 비수용성 용매의 예로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예로서, 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르 예로서, 에틸올레이트를 포함한다. 수성 담체는 염수 및 완충 매질을 포함하는 현탁액, 물, 에탄올, 알코올/수용액, 글리세롤, 또는 유액을 포함한다. 경구용 담체는 엘릭시르제, 시럽, 캡슐제, 정제 등을 포함할 수 있다. 통상의 고형 담체는 불활성 물질, 예로서, 락토즈, 전분, 글루코스, 메틸-셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만닛톨 등일 수 있다. 비경구용 담체는 염화나트륨 용액, Ringer's 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 Ringer's 및 비휘발유를 포함할 수 있다. 정맥내 담체는 유액 및 영양 보충제, 전해질 보충제 예로서, Ringer's 덱스트로스에 기초한 것등을 포함할 수 있다. 보존제 및 다른 첨가제가 존재할 수 있고, 예를 들면, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스 등을 포함한다. 모든 담체는 본 발명에 공지된 통상의 기술을 사용하여붕해제, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제 등과 필요에 따라 혼합될 수 있다.
본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 본 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 적절한 세포에서 TNF-α 생산 및/또는 p38 활성을 저하시킴으로써 질환을 경감시키는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
일면에서, 질환은 염증 질환이다. 또다른 일면으로, 질환은 AIDS-관련 질환이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환의 예는 류마티스 관절염, 골다공증, 골관절염, 알레르기 염증, 치주질환, 염증장병, 패혈쇼크, 인슐린의존당뇨병, 비인슐린의존당뇨병, 악액질, 폐섬유증, 중증근육무력증, 크론병, 간염, 원발쓸개관간경화, 급성 췌장염, 동종이식거부, 아교모세포종, 원형탈모증, 건선, 허혈, 울혈심부전증, 재협착, 동맥경화증, 전신홍반루푸스, 뇌염, 길랑-바레증후군, 바이러스성 심근염, HIV 복제, HIV 감염에서 T-세포 고갈, 신경 세포 염증에 의해 유도된 인지결핍, 다중경화증, 발작, 신경병증 동통, HIV 치매 및 알츠하이머병을 포함한다. 바람직한 일면에서 질환은 류마티스 관절염이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "대상"은 제한하는 것은 아니지만, 적절한 세포에서 TNF-α 생산 및/또는 p38 활성을 저하시킴으로써 질환이 호전된 어느 동물 또는 인공적으로 변형된 동물을 포함한다. 바람직한 일면으로 대상은 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "적절한 세포"는 제한하는 것은 아니지만, TNF-α를 분비하거나 분비할 수 있는 세포, 및 p39을 활성화시키는 세포를 포함한다. 적절한 세포의 예로서, 제한하는 것은 아니지만 단핵구, 대식세포, T 림프구, 섬유모세포, 가지세포, 랑게르한스 세포, 쿠퍼세포 및 성상신경아교세포를 포함한다.
본 약제학적 조성물의 투여는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여 수행 또는 실시될 수 있다. 예를 들면, 본 화합물은 정맥내, 근육내, 경구 및 피하로 투여될 수 있다. 바람직한 일면으로, 본 약제학적 조성물은 경구 투여된다. 추가로, 투여는 적절한 기간에 걸쳐 다용량으로 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여 요법은 일상 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 약제학적 조성물의 "치료학적 유효량"은 질환의 진행을 중단시키거나, 역전시키거나, 저하시키기에 충분한 양이다. 약제학적 조성물의 "예방학적 유효량"은 질환 예방, 즉, 질환을 제거하거나, 호전시키고/거나 지연시키기에 충분한 양이다. 약제학적 조성물의 치료학적 및 예방학적 유효량을 결정하는 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효량은 연구중인 동물 결과로부터 수학적으로 결정될 수 있다.
일례로, 치료학적 및/또는 예방학적 유효량은 본 약제학적 조성물의 약 0.001 mg/kg(체중) 내지 약 200 mg/kg(체중)을 전달하기 충분한 양이다. 다른 일면으로 치료학적 및/또는 예방학적 유효량은 본 약제학적 조성물의 약 0.05 mg/kg(체중) 내지 약 50 mg/kg(체중)을 전달하기 충분한 양이다. 더욱 구체적으로, 일례로 경구 투여량은 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위이다. 또다른 일면으로, 경구 투여량은 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위이고, 추가로, 1일당 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 또다른 일면으로 약 수분 내지 약 수일에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 저해제의 주사량은 약 1.0μg/kg/분 내지 약 10 mg/kg/분 범위이다. 추가의 일면으로 국소 투여를 위해 본 화합물은 약 0.001 내지 약 0.1의 약물/담체 비율로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다.
본 발명은 대상에서 염증 반응을 유발할 것으로 예상되는 사건 전 또는 후에 예방학적 유효량의 본 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증 반응을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 일면으로, 사건은 곤충쏘임 또는 동물 물림이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 하기 화학용어는 하기 문단에 기술하는 의미를 가져야 한다: 화학적 치환체와 관련하여 사용될 때 "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 존재할 때 치환체들은 동리하거나 상이할 수 있다는 것을 의미하고;
"알킬"은 직쇄, 사이클릭 또는 분지쇄 알킬이다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 1-20개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 하나 이상의 그룹, 예로서, 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8- 알킬-CO-NH-, 카복스아미드, 하이드록스삼산, 설폰아미드, 설포닐, 티올, 아릴, 아릴(C1-C8)-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미하고, 달리 언급하지 않는 한, 1-8개의 탄소 원자를 포함할 것이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; "Ac"는 아실을 의미하고; "Bn"는 벤질을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바 단독으로 또는 치환 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아실"은 하이드록실 그룹의 제거아헤 의해 유기산으로부터 유도되는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 유기 라디칼(분지 또는 직쇄)을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바 단독으로 또는 치환 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "Ac"는 아세틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바 단독으로 또는 치환 그룹의 일부로서 사용되는 "아릴" 또는 "Ar"은 카보사이클릭 방향족 라디칼이고 제한하는 것은 아니지만, 페닐, 1- 또는 2- 나트필 등을 포함한다. 카보사이클릭 방향족 라디칼은 그 위의 1 내지 5개의 수소 원자가 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬) 아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카복시,알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복스아미드로 독립적으로 대체되어 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 일례로 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤조일옥시페닐, 카보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐, 페녹시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨릴, 크실릴, 디메틸카바밀페닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바 단독으로 또는 치환 그룹의 일부로서 사용되는 "Ph" 또는 "PH"는 페닐을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바 단독으로 또는 치환 그룹의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"은 1개의 환 원자는 S,O, 및 N으로부터 선택되고; 0-2개의 환 원자는 독립적으로 으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자이고; 남은 환 원자는 탄소 원자인 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 사이클릭의 전체적으로 불포화된 라디칼을 언급한다. 헤테로아릴 그룹의 예로서, 예를 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐,피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 2-옥사제피닐, 아제피닐, N- 옥소-피리딜, 1-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아피라닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인자졸릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐 (예: 푸로 [2,3-c] 피리디닐, 푸로 [3,2-b] 피리디닐, 또는 푸로 [2,3-b] 피리디닐), 이미다조피리디닐 (예: 이미다조 [4,5- b] 피리디닐 또는 이미다조 [4,5-c] 피리디닐), 나프티리디닐, 5 디하이드로벤조티오피라닐 설폰 ; 디하이드로벤조피라닐 ; 인돌리닐 ;이소크로마닐 ;이소인돌리닐; 피페로닐; 테트라하이드로퀴놀리닐; 등을 포함한다.
바람직하게, 헤테로사이클은 하기 그룹으로부터 선택된다:
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 또한 제 2 치환된-아릴, 제 2 치환된- 헤테로아릴, 또는 제 2 치환된-헤테로사이클로 치환되어 예로서, 4-피라졸-1-일-페닐 또는 4-피리딘-2-일-페닐을 제공할 수 있다.
지정된 탄소 원자 수(예: C1-8)는 알킬 또는 사이클로알킬에서 또는 알킬이 그의 그의 접두산 어근이 더욱 큰 치환체의 알킬 부위에서 탄소 원자의 수를 독립적으로 언급한다.
달리 언급하지 않는 한 분자내 특정 위치의 어느 치환체 또는 변수에 대한 정의는 상기 분자내 다른 어느 위치에서의 정의와는 독립적인 것으로 한다. 본 발명의 화합물 상의 치환 패턴 및 치환체는 본 분야의 기술자중 하나에 의해 선택될 수 있고, 이는 화학적으로 안정적이고 본 명세서에서 기술된 방법 또는 본 분야에 공지된 기술을 통해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공한다고 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체중심을 갖는 겨우, 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우, 추가로 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 추가로, 본 화합물에 대한 일부의 결정질 형태는 다형태로 존해할 수 있고, 이는 본 발명에 포함되어야 한다. 또한, 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물(즉, 수화물)을 형성할 수 있고, 이는 본 발명에 포함되어야 한다.
본 발명의 화합물중 일부는 트랜스 및 시스 이성체를 가질 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이 이성체는 통상의 기술, 예로서, 분취용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 화합물는 일부의 가능한 입체이성체의 혼합물로서 라세미 형태로 단일 입체이성체로 제조될 수 있다. 비라세미 형태는 합성 또는 또는 분할에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 염 형성에 의한 디아스레오머 쌍 형성과 같은 표준 방법에 의해 그의 성분들의 에난티오머로 분할 수 있다. 또한, 본 화합물은 키랄 부속물과의 공유 결합에 이어서, 크로마토그래피 분리 및/또는 결정형 분리, 및 키라 부속물의 제거를 통해 분할될 수 있다. 다르게는, 화합물은 키랄 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 키랄 용어는 본 문단에서 설명되는 의미를 갖는다: 키랄 치환체와 과련하여 "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 존재할 때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미하고; "TCA"는 트리클로로아세트산을 의미하고; "FCS"는 우태아 혈청을 의미하며; "RPMI"는 Roswell Park Memorial Institute (Sigmacat #; R0833)로부터 입수한 배지를 언급하고;"DMF"는 N, N-디메틸포름아미드를 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미힌다.
본 발명은 하기의 실험상의 설명을 참고로 더욱 잘 이해될 것이며, 그러나 본 분야의 기술자는 이하 청구범위에서 더욱 전체적으로 기술되는 본 발명의 단지 일례일뿐이라는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본 명세서에서 다양한 문헌이 인용된다. 기술된 이들 문헌은 본 발명이 포함하는 본 분야의 상테를 전체적으로 기술하기 위하여 본 출원의 참고문헌으로서 인용한다.
실험상 설명
도식 1-10은 본 발명의 IPP를 통해 화합물 IA를 합성하는 것을 나타낸다:
도식 1
도식 2
도식 3
도식 4
도식 5
도식 6
도식 7
도식 8
도식 9
도식 10
상기식에서
R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알킬-C(O)R', 알킬-C(NOH)R', 알킬-C(O)NR'R", 알킬-NR'R", CF2H, CF3, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고(여기에서, 상기식에서 R' 및 R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택된다);
R8은 NHNHC(O)R7, NR'R"로부터 선택된다.
실시예 1
[(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-피리딘아세토니트릴 (화합물 1)
4-피리딜아세토니트릴 하이드로클로라이드 (40g, 0.32mol), 4-플루오로벤즈알데히드 (36.3mL, 0.34mol) 및 탄산칼륨 (16g, 0.12mol)을 기계적 교반기를 사용하여 4시간동안 메탄올(1800 mL)에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 교반시키면서 물(600 mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고물로 세척하고, 2시간동안 진공상에서 대기 건조시켜 화합물 1 (56g, 97%)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 2)
테트라하이드로푸란 (800 mL)중 화합물 1 (25g, 0.11mol) 및 메틸 이소시아노에세테이트 (10.7mL, 0.11mol) 혼합물을 6시간동안 시간당 133ml의 속도에 가깝게 5℃에서 테트라하이드로푸란 (200 mL)중 포타슘-t-부톡시드 (15g, 0.13mol) 혼합물에 적가하였다. (3시간 후 산물이 형성되기 시작함에 따라 반응 혼합물은 녹색으로 변한 후 진한 녹색으로 변하였다. 녹색이 형성된 후 산물의 피크(MS으로)가 보여질 때까지 혼합물의 MS 분석은 Michael 추가의 산물(M+1 = 324)을 나타낸다) 첨가를 마친 후, 혼합물을 1시간동안 교반한 후 물(1 L)로 희석하고 에틸 아세테이트(1 X 500mL, 1 X 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(1 X 300 mL), 염수(200 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 진한 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드로 연마하고 생성된 침전물을 여과하여 화합물 2 (11.2 g)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 여액을 헥산중 60% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔상에서 정제하여 추가의 2.5 g의 화합물 2 (총 13.7g, 42%)을 수득하였다:
실시예 3
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 3)
수소화나트륨 (광유중 60%, 1.7 g)을 헥산으로 3회 세척하고 DMSO (98 mL)에 현탁시켰다. 냉수 배쓰를 사용하여 20℃으로 유지시키면서 화합물 2 (11.2g, 0.38mol)를 적가하였다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (2.4mL, 0.039mol)를 일부 신속하게 가하였다. 생성된 혼합물을 동안 45분동안 교반하고 과량의 NaH를 물로 주의하여 퀸칭시켰다. 혼합물을 물을 사용하여 500 mL로 희석하고 1시간동안 교반하였다. 침전 고체를 여과하고 물로 세척하고, 페트 에테르로 세척하고 대기건조시켰다. 건조시킨 후, 화합물 3 (10.5g, 90%)을 수득하고 이는 반응 반응에 사용할 만큼 순수하였다:
실시예 4
5-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 4)
화합물 3 (10.5g, 0.39mol)을 메틸렌 클로라이드(1 L)에 용해시키고 NBS (7.2g, 0.40mol)를 교반하면서 소량씩 가하였다. 2시간 후 TLC(에테르) 및 MS는 반응이 종결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액 (300 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 유기 용액을 실리카겔 상(bed)(500 mL)상에 붓고 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다. 이어서 실리카를 에테르러 용출시켜 원하는 산물을 수득하는 황색 용액을 수거하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 페트 에테르로 연마하고, 화합물 4 (6.4g, 48%)로 여과시켰다:
실시예 5
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(4-피리디닐)-1H- 피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 5)
BINAP (0.345g, 0.554 mmol), Pd2(dba)3(0.018g, 0.0196mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)를 Teflon 교반 막대가 장치된 오븐-건조의 질소가 제거된 테스트 튜브(16 X 100 mm)에 가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고 30분동안 교반하였다. 이어서, 탄산세슘 (0.351g, 1. 08mmol), 화합물 4 (0.300g, 0.77mmol) 및 4-(2-아미노에틸) 모르폴린 (0.120g, 0.92mmol)을 가하고 테스트 튜브를 추가의 톨루엔 (0.5 mL)으로 세척하였다. 100℃에서 질소하에 생성된 혼합물을 왕성하게 교반하였다. MS 분석을 통해 반응은 24시간 후 종결되었음을 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.5 mL의 물을 가한 후 5 mL의 에탄올을 가하였다. 테스트 튜브를과량의 메탄올로 세척하고 혼합물을 Celite을 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 진공하에서 증발시키고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 에틸 아세테이트중 10% MeOH으로 용출시키면서 실리카겔 60 칼럼상에서 정제시켜 화합물 5 (0.195g, 65%)를 수득하였다:
실시예 6
4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-1-메틸-3-(4-피리디닐)-1H- 피롤-2-일]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실산 페닐메틸 에스테르 (화합물 6)
화합물 4 (208 mg, 0.53mmol), 화합물 6a (194 mg, 0.565 mmol;[Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000,41 (19), 3705-3708]에 기술된 방법에 따라 제조), Pd2(dba)3(0.013g, 0.0142mmol) 및 트리-p-톨릴-포스핀 (28 mg, 0.092mmol)를 오븐 건조된 테스트 튜브에 가하였다. 이어서 테스트 튜브를 톨루엔 (0.6 mL), 1 M 탄산나트륨 (0.3 mL) 및 에탄올 (0.3 mL)로 희석시켰다. 이 혼합물을 80℃로 질소하에서 가열시켰다. 냉각시키면서, 혼합물을 물(35 mL)로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 오일로 증발시켰다. 헥산중 60% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 화합물 6 (130 mg, 46%). MS(M+1, 526)을 수득하였다
실시예 7
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-5-(1, 2,3, 6-테트라하이드로-4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 7)
화합물 6 (120 mg, 0.228mmol)을 진한 염산(0.5 mL)을 포함하는 에탄올(100ml)에 용해시키고 Parr 하이드로게네이터를 사용하여 10% Pd-C(20 mg)로 수소 대기하에 환원시켰다. 24 시간 후 촉매를 여과하고 생성된 여액을 트리에틸아민으로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 오일로서 화합물 7(80 mg, 90%)을 수득하였다. MS (M+1, 392)
실시예 8
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-피페라지닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 8)
화합물 8a (실시예 6 합성) (440 mg, 0.890mmol)를 트리플루오로아세트산(3 mL)를 포함하는 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고 16시간동안 환류가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에테르에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로(2회), 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 1N 염산으로 적가처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에 60℃에서 건조시켜 화합물 8의 디하이드로클로라이드 염 (334 mg, 80%)을 수득하였다.
실시예 9
5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르 (화합물 9)
화합물 9a (실시예 5 합성) (0.350g, 0.715 mmol), 2.9 당량의 소듐 아세테이트 (0.170g, 2.07mmol) 및 1.8 당량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.0894g, 1.287mmol)을 질소 대기하에서 메탄올(10 mL)중에 교반하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고 유기층을 0.1 N NaOH (1 X 100 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하여 화합물 9 (0.220g, 94.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(M+1, 326)
실시예 10
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 10)
소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (250 mg, 1.17mmol)를 디클로로메탄(2 mL)중 물(25mg)내 화합물 8 (115 mg, 0.292mmol) 및 37% 포름알데히드의 신속하게 교반된 용액에 소량씩 가하엿다. 1시간 후 MS 및 TLC에 의해 측정되는 바와 같이 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 (0.5 mL)으로 퀸칭시켰다. 산물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후 용매를 진공하에 제거하여 NMR로 순수한 화합물 10 (97 mg)을 오일로서 수득였다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 에테르중 1 N HCl을 적가하고 생성된 침전물을 여과하고 에테르를 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜 화합물 10의 디하이드로클로라이드 염(56 mg)을 수득하였다. MS(M+1, 409)
실시예 11
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[메틸[2-(4-모르폴리닐) 에틸] 아미노]-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 11)
수소화나트륨 (광유중 60%, 0.0426 g)을 헥산으로 3회 세척하고, DMSO (15 mL)에 현탁시키고 5℃으로 냉각시켰다. 화합물 5 (0.390g, 0.89mmol)를 소량씩 가하고, 첨가를 마친 후 교반된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 메틸 요오다이드(0.128g, 0.907mmol)를 1분량 신속하게 가하였다. 반응을 MS 및 TLC(에틸 아세테이트중 5% MeOH로 용출)에 의해 조사하였다. 1시간 후 물 (5 mL)을 주의하여 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트중 5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 60상에서 산물을 정제하여 화합물 11 (0.994g, 51%)을 수득하였다:
실시예 12
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 12)
메틸렌 클로라이드 (5 mL)중 메탄 설포닐클로라이드(20㎕, 29 mg, 0.253mmol) 용액을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)중 화합물 8 (100 mg, 0.254mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반하고 물을 가하고 메틸렌 클로라이드 층을 100 mL로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 헥산중 60% 에틸 아세테이트로 용출하는 분취용 TLC 플레이트상에서 정제되는 오일을 수득하여 화합물 12 (30 mg, 25%)를 수득하였다. MS(M+1, 473)
실시예 13
5-[4-[(에틸아미노)카보닐]-1-피페라지닐]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 13)
수소화나트륨 (광유중 60%, 12 mg)을 헥산으로 3회 세척하고 THF (10 mL)에 현탁시켰다. 화합물 8 (100 mg, 0.254mmol)을 소량씩 가하고 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반하였다. 에틸 이소시아네이트 (18 mg, 0.253mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물을 헥산중 60% 에틸 아세테이트로 용출하는 분취용 TLC 플레이트상에서 정제하여 오일로서 화합물 13 (83 mg)을 수득하였다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 에테르중 1 N HCl를 적가하고 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 진공하에 60℃에서 건조시켜 화합물 13의 하이드로클로라이드 염(75 mg)을 수득하였다. MS(M+1, 466)
실시예 14
5-[4-(3-아세틸페닐)-1-피페라지닐]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 14)
Pd2(dba)3 (0.005g, 0.025 eq. ) 및 BINAP (0.009g, 0.070 eq. )을 질소로 펀지된 튜브에 가하였다. 튜브를 질소로 다시 펀지시키고 3-브로모아세토페논(0.028mL, 1.0 eq. ), 화합물 8 (0.100g, 1.20 eq. ), Cs2CO3 (0.094g, 1.40 eq. ) 및 톨루엔 (1 mL)을 튜브에 연속하여 가하였다. 혼합물을 6일동안 환류가열시켰다. 실온으로 냉각시키면서 혼합물을 에테르로 희석시킨 후 Celite를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산중 10%-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 14 (40.4 mg)를 수득하였다. 화합물 14를 에테르에 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 에테르중 1N HCl 용액을 가하였다. 침전물을 진공에서 농축시킨 후 에틸 아세테이트로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물 14의 HCl 염(16.5 mg)을 수득하였다.
실시예 15
5-[[(디메틸아미노)메틸리덴]아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 15)
5-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.15mmol)를 DMF (0.12 mL)에서 교반하였다. 디메틸포름마이드 디메틸아세탈(0.12mL, 0.92mmol)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물로 세척하였다. 용액을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마하여 결정화하였다. 결정을 높은 진공하에 건조시켜 화합물 15 (0.0421 g)을 수득하였다. MS(M+1, 381)
실시예 16
3-(4-플루오로페닐)-5-[3-(페닐메톡시)프로필]-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 16)
1-(4-톨릴설포닐)-1-(3-벤질옥시-프로필)메틸 이소시아나이드 화합물 16a (29.84g, 0.0869mol) 및 에틸4-플루오로- -[(4-피리딜)메틸렌]벤젠아세트산 화합물 16b (23.5g, 0.0869mol)을 건성 THF (200 mL)에 용해시키고 건 THF (400 mL)중 포타슘-t-부톡시드 (9.8g, 0.0869mol)의 냉(0℃) 혼합물에 적가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 1시간동안 교반하고 H20 (1400 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 X 500 mL). 유기층을 물로 세척하고 (100 mL), 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 아세토니트릴로 연마하여 불순물의 고체를 수득하고, 헥산중 70% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 화합물 16 (1.9 g)을 수득하였다. MS(M+1, 473)
실시예 17
3-(4-플루오로페닐)-5-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H- 피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 17)
진한 HCl (0.3 mL)을 포함하는 에탄올 (125 mL)중 화합물 16 (1.55g, 0.0033mol) 용액을 탄소(0.2g)상의 10% Pd에 가하였다. 혼합물을 50 PSI 에서 Parr 수소화기상에서 16시간동안 수소 대기하에 놓았다. 혼합물을 Celite를 통해 여과시켰다. 트리에틸아민 (1.0 mL)을 생성된 용액애 가한 후 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고 물로 세척하였다(3 X 50 mL). 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 화합물 17 (0.75g, 60%)을 수득하였다: MS(M+1, 383)
실시예 18
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[3-[(메틸설포닐)옥시] 프로필]-4-(4-피리디닐)-1H- 피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 18)
화합물 17 (0.7g, 0.0018mol)을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)중 트리에틸아민 (0.52mL, 0.0037mol)과 혼합하고 10℃으로 냉각시켰다. 메탄설포닐클로라이드 (0.16mL, 0.0020mol)를 적가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고 물로 세척하였다(30 mL). 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트중 오일을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 Si02 (~20 mL) 상을 통해 정제하였다. 진공하에서 용매를 증발시켜 오일로서 화합물 18 (0.73g, 87%)을 수득하였다. MS(M+1, 375)
실시예 19
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[3-(4-모르폴리닐) 프로필]-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 19)
화합물 18 (0.15g, 0.326mmol), 모르폴린 (0.5 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 (~100 mL)로 희석하고 물로 세척하였다(3 X 50 mL). 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 오일로서 화합물 19를 수득하였다. 오일을 에테르에 용해시키고 에테르중 1 N HCl를 적가하고 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 60℃에서 진공하에 건조시켜 화합물 19의 디하이드로클로라이드 염(100 mg)을 수득하였다. MS(M+1, 452)
실시예 20
3-(4-플루오로페닐)-2-(메톡시카보닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-1-프로판산 메틸 에스테르 (화합물 20)
화합물 2 (0.57g, 1.93mmol)를 N2하에 메틸 아크릴레이트(6 mL)중 촉매량의 포타슘-t-부톡시드 (21 mg)로 환류시켰다. TLC에 의해 반응을 관찰하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 메틸 아크릴레이트를 진공에허 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 15 mL). 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 탄산칼륨상에서 건조시켰다. Celite를 통해 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카겔 60,55% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 20 (0.707g,96%)을 수득하였다: MS(M+1, 383)
실시예 21
7-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로-1-옥소-6-(4-피리디닐)-1H-피롤리진-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 21)
화합물 20 (0.5g, 1.3mmol)을 건 톨루엔 (20 mL)과 혼합하고 소듐 메톡시드(메탄올중 25% wt, 1.05eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 80℃로 가열하고 TLC로 조사하였다. 1.5시간 후, 반응을 종결시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 aq. NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 Celite를 통해 여과하고 진공에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 21 (0.237g, 52%)을 수득하였다. MS(M+1, 351)
실시예 22
7-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-6-(4-피리디닐)-1H-피롤리진-1-온 (화합물 22)
화합물 21(0. 237g, 0.677mmol)을 3시간동안 물 (15 mL)중 수산화나트륨 (54.2 mg)로 환류시키고 rt로 냉가시켰다. pH 값이 7에 가까워질때까지 묽은 아세트산으로 혼합물을 중화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 혼합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용액을 실리카겔-Celite 패드상에서 여과하고 진공하에서 농축시켜 화합물 22 (0.194g, 98%)을 수득하였다: MS(M+1, 293)
실시예 23
1-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-3-[[2-(4-모르폴리닐) 에틸] 아미노l-8-옥소-2-(4-피리디닐)-7-인돌리진카복실산 메틸 에스테르 (화합물 23)
화합물 23a (0.25g, 0.476mmol) (실시예 5 합성) 및 포타슘-t-부톡시드 (0.059g, 0.5mmol)를 무수 THF (5 mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 N2하에서 1시간동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, aq. NH4Cl로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 mL). 혼합된 유기층은 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), Celite를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 조 산물을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 8% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 23을 수득하였다(0.14g, 60%): MS(M+1, 493)
실시예 24
1-(4-플루오로페닐)-6, 7-디하이드로-3-[ [2-(4-모르폴리닐) 에틸] 아미노]-2-(4-피리디닐)-8(5H)-인돌리지논 (화합물 24)
화합물 23 (89 mg, 0.18mmol)을 3시간동안 물(3ml)중 수산화나트륨(29 mg)으로 환류시키고 실온으로 냉각시키고. 6N HCl 용액(1 mL)을 조심스럽게 가하고, 생성된 혼합물을 0.5 hr동안 환류시켰다. 반응을 종결시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 10%의 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 값을 7-8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 15 mL). 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 Celite를 통해 여과시켰다. 진공에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% 메탄올/에틸 아세테이트) 화합물 24 (77 mg, 99%)를 수득하였다: MS(M+1, 435)
실시예 25
4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 25)
화합물 25a (25g, 0.11mol) 및 메틸이소시아노에세테이트 (화합물 2a, 10.67mL, 0.11mol)을 건성 테트라하이드로푸란(800 mL)에 용해시키고 질소하에 0℃에서 건성 테트라하이드로푸란(200 mL)중 포타슘-t-부톡시드 (15g, 0.13mol) 용액을 가하였다. 점적 속도는 시간당 ~133mL로 유지시키고, 6시간 후 첨가를 종결시켰다. 종결시 반응 혼합물을 추가의 1시간동안 교반한 후 증류수로 희석하였다. 생성된 침전물을 진공하에서 여과하고 대기건조시켜 화합물 25 (26.4g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS(M+1, 297)
실시예 26
4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-메탄올 (화합물 26)
수소화알루미늄리튬(THF중 1.0 M, 11mL, 0.036mol)을 질소 대기하에서 테트라하이드로푸란 (400 mL)중 화합물 25 (11.4g, 0.036mol) 용액에 소량씩 가하였다. 4시간 후 반응을 종결시켰다. 종결시 반응 혼합물을 연속하여 H20 (5.0 mL), 1.0M NaOH (4.0 mL) 및 H20 (5.0 mL)로 퀸칭하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고 진공하에서 증발시켜 검은색 고체를 수득하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 에 용해시키고 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카겔상에서 정제시켜 화합물 26(8.94g, 90%)을 옅은 검은색 고체를 수득하였다:MS (M+1, 269)
실시예 27
4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-메탄올 메탄설포네이트 (화합물 27)
메탄설포닐 클로라이드 (2.56mL, 0.0223mol)를 질소하에 실온에서 피리딘(25ml)중 화합물 26 (6.0g, 0.0223mol)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름하에 농축시켜 건성의 검은색 고체로서 화합물 27 (9.25 g)를 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (M+1 = 251).
실시예 28
4-(4-플루오로페닐)-N-(페닐메틸)-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-메탄아민(화합물 28)
10배 과량의 벤질아민(2.0 mL)을 실온에서 질소하에 실온에서 피리딘(10ml)중 화합물 27 (0.50 g)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름하에 24시간동안 농축시켜 검은색 오일을 수득하였다. MS (M+1 = 358). 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카겔상에서 정제시켜 옅은 검은색 고체로서 화합물 28 (0.340 g)을 수득하였다: MS(M+1, 358)
실시예 29
7-(4-플루오로페닐)-1, 2,3,4-테트라하이드로-2-(페닐메틸)-8-(4-피리디닐)-피롤로 [1, 2-a] 피라진 (화합물 29)
화합물 28 (0.500g, 0.0014mol)을 DMSO (50 mL)에 용해시키고 용액을 5℃으로 냉장시켰다. 수소화나트륨 (0.033g, 0.0014mol)을 질소하에 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실올능로 가온시키고 1분량의 1,2-디브로모에탄(0.036mL, 0.0014mol)을 신속하게 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고 물(5 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고(1 X 250 mL). 유기층을 염수 (3 X 100 mL), 물(1 X 100 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 검은색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에틸 아세테이트중 10% 메탄올로 용출시켜 실리카겔상에서 정제하여 백색 고체로서 화합물 29 (0.230 g)를 수득하였다: MS (M+1, 384)
실시예 30
7-(4-플루오로페닐)-1, 2,3, 4-테트라하이드로-8-(4-피리디닐)-피롤로 [1,2- a] 피라진 (화합물 30)
팔라듐 하이드록시드[탄상의 20 wt% Pd, 습식(Pearlman's catalyst)] (0.023g, 출발 화합물의 10중량%), 화합물 29 (0.230g, 0.599mmol) 및 진한 HCl (1.0 mL)을 Parr 수소화 병중 메탄올 (100 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 H2 (50 psi)로 충진시키고 24시간동안 실온에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 Celite을 통해 여과하여 Pd를 제거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 옅은 황색의 고체로서 화합물 30 (0.080g, 97%)을 수득하였다: MS(M+1, 294)
실시예 31
2-에틸-6-(4-플루오로페닐)-7-(4-피리디닐)-1H-피롤로 [1,2-c] 이미다졸-1,3(2H)-디온 (화합물 31)
트리에틸아민 (0.123mL, 0.00168mol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.207mL, 0.00168mol)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)중 화합물 25 (0.50g, 0.00168mol)에 가하고 혼합물을 질소하에 5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시켰다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에틸 아세테이트중 10% 메탄올로 용출시켜 실리카겔상에서 정제하여 옅은 검은색 고체로서 화합물 31 (0.50g, 74%)을 수득하였다: MS (M+1, 336)
실시예 32
N-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물 32)
소듐 보로하이드라이드 (0.10g, 0.00252mol)을 실온에서 에탄올 (200 mL)중 화합물 31 (0.50g, 0.00125mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 4시간동안 질소하에서 교반한 후 물(10 mL)로 로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(250 mL). 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에틸 아세테이트중 10% 메탄올로 용출시켜 실리카겔상에서 정제하여 백색 고체로서 화합물 32 (0.400g, 85%)을 수득하였다: MS(M+1, 310)
실시예 33
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 (화합물 33)
물(10 mL)중 수산화칼륨(0.862g, 15.4mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해된 화합물 2(0. 500g, 1.54mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열하고 진공에서 농축시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(1 x 10 mL). 고체 염화암모늄을 사용하여 pH를 중성으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 25 mL) 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시켜다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 화합물 33 (0.391g,86%)을 수득하였다.
실시예 34
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)-4-(4-피리디닐)- 1H-피롤-2-카복스아미드 (화합물 34)
화합물 33 (0.400g, 1.35mmol), 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (0.301g, 1.75 mmol),1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.647g, 3.37mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.456g, 3.37mmol), 트리에틸아민 (0.491g, 4.85mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 (8 mL)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고(90 mL) 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 필터상에서 대기 건조시켜 원하는 산물 화합물 34를 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 30 mL), 염수로 세척하고 (1 x 30 mL) 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 고체로서 화합물 34를 수득하였다. 혼합된 고체를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 화합물 34 (0.366g, 66%)을 수득하였다:
실시예 35
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1, 3,4-옥사디아졸-2-yl)-1H-피롤-3- yl] 피리딘 (화합물 35)
화합물 35a (62.0 mg, 0.183mmol) (실시예 34 합성)을 무수 아세토니트릴 (10 mL) 및 탄소 테트라클로라이드 (0.8 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.2 mL), 트리페닐 포스핀 (144.0 mg)를 실온에서 연속하여 가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 화합물 35 (38.1 mg, 65%)를 수득하였다.
실시예 36
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(5-페닐-2-옥사졸릴)-1H-피롤-3-일] 피리딘 (화합물 36)
트리클로로아세틸 클로라이드(0. 027mL, 0.242mmol) 및 피리딘 (0.040mL, 0.484mmol)을 디클로로메탄(1ml)중 화합물 34 (0.050g, 0.121mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반하고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석한 후 중탄산트륨 수용액(5 mL), 1 N 시트르산(5 mL), 물 (5 mL), 염수(10 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 분취용 박피 크로마토그래피 플레이트에서 정제하여 원하는 화합물 36 (0.0263g, 55%)을 수득하였다:
실시예 37
3-(4-플루오로페닐)-N-메톡시-N, 1-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2- 카복스아미드 (화합물 37)
이소프로필마그네슘 클로라이드 (5.0mL, 10.1mmol)를 테트라하이드로푸란 (10 mL)중 화합물 3 (0.500g, 1.54mmol) 및 N, O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.496g, 5.08mmol)의 냉(~10℃) 용액으로 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0.75시간동안 교반한 후 염화암모늄 포화 수용액(10 mL)으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 원하는 화합물 37(0. 507g, 97%)을 수득하였다:
실시예 38
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복스알데히드 (화합물 38)
테트라하이드로푸란 (15 mL)중 화합물 37 (0.500g, 1.47mmol) 용액을 -78℃에서 리튬수소화 알루미늄(8.0mL, 8.0mmol)에 서서히 가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 설페이트 데카하이드레이트로 서서히 퀸칭하고 밤새도록 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 유기물을 진공에서 오일 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트상에서 정제하여 원하는 화합물 38 (0.317g, 77%)을 수득하였다
실시예 39
1-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-일]에타논(화합물 39)
화합물 37 (98.1 mg, 0.289mmol)을 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해시키고 메틸 마그네슘 브로마이드(에테르중 3.0 M, 0.1 mL)를 0℃에서 가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 추가의 MeMgBr 용액 (0.6 mL)을 다음 48시간에 걸쳐 3분량으로 가하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 퀸칭하고 5분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 오일 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 39 (57.5 mg,71 %)를 수득하였다:
실시예 40
3-(4-플루오로페닐)-, 1-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-메탄올 (화합물 40)
화합물 39 (32.1 mg, 0.115mmol)를 무수 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(15.0 mg)을 실온에서 1분량 가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 교반한 후 10분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 오일 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 40 (31.0 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다:
실시예 41
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(5-옥사졸릴)-1H-피롤-3-일] 피리딘 (화합물 41)
화합물 38 (0.025g, 0.089mmol), 토실메틸 이소시아나이드 (0. 027g, 0.143mmol) 및 탄산칼륨 (0.019g, 0.143mmol)을 2.5시간동안 메탄올(2.5 mL) 에서 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 ,물(2 x 5 mL), 염수(1 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 원하는 화합물 41 (0.028g, 98%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 42
5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 42)
화합물 25 (0.592g, 2mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 (15 mL)와 혼합하고 NBS (0.463g, 2.6mmol)를 0℃에서 소량씩 가하였다. 5분후, 여과하여 침전물을 수거하여 산물 화합물 42 (0.502 g)를 수득하였다. 여액을 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(무수 탄산칼륨), Celite를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 조 산물을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 추가의 산물 화합물 42 (0.1 g)를 수득하였다. 화합물 42의 총 수율은 80%였다. MS(M+1, 375)
실시예 43
5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르 (화합물 43)
수소화나트륨 (광유 중 60%, 14.1 mg, 0.352mmol)을 N2하에 DMSO (2 mL)중 화합물 42 (0.12g, 0.32mmol) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 10분동안 실온에서 교반한 후 메틸 요오다이드 (0.022mL, 0.352mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25분동안 실온에서 교반한 후 물(10 mL)로 퀸칭하였다. 황색 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 43 (0.101g,81%)을 수득하였다. MS(M+1, 390)
실시예 44
4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[3-(4-모르폴리닐)-1-프로피닐]-3-(4-피리디닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 44)
무수 THF (3 mL)중 화합물 43 (0.243g, 0.625mmol), N-프로파길 모르폴린 (0.195g, 1.562mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (10mol%, 43.9 mg), PPh3 (5mol%, 8.2 mg) 및 TEA (1.875mmol, 0.26 mL) 혼합물을 탈가스화하고 10분동안 실온에서 교반하였다. Cul (2.4mol%, 2.9 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 N2하에 60℃으로 가열하고, TLC에 의해 조사하였다. 16 hr후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 15 mL) and 혼합된 유기층을 물및 염수로 세척하고 무수 탄산칼륨상에서 건조시켰다. Celite를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 조 산물을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 44 (0.17g, 63%)를 수득하였다. MS(M+1, 434)
실시예 45
3-(4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피롤-2- 카복실산 (화합물 45)
DMF (50 mL)중 화합물 2 (3.0g, 0.0101mol), 2-브로모에틸아세테이트 (1.34mL, 0.0122mol) 및 탄산세슘 (3.96g, 0.0122mol) 혼합물을 7 h동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, H20 (150 mL)로 퀸칭하고 EtOAC(3 X 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H20(1 X 50 mL), 염수(1 X 50 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물 45a은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 (250 mL)중 화합물 45a 및 NaOH (2 N, 50mL, 0.101mol) 혼합물을 65℃으로 밤새도록 가열하고 농축시키고 생성된 잔류물을 H20 (200 mL)로 희석하고 EtOAC(3 X 100 mL)로 추출하였다. 수층을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고 EtOAC(3 X 400 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 연마하고 침전물을 여과하여 수거하고 진공하에 건조시켜 화합물 45 (2.40g, 2단계동안 수율 73%)를 수득하였다
실시예 46
8-(4-플루오로페닐)-3, 4-디하이드로-7-(4-피리디닐)-1H-피롤로 [2,1- c] [1,4]옥사진-1-온 (화합물 46)
화합물 45 (0.050g, 0.153mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3- 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) (0.035g, 0.184mmol)를 DMF (5 mL)와 함께 혼합하고 i-Pr2EtN (0.060mL, 0.337mmol)를 rt에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 H20 (20 mL)로 퀸칭한 후 EtOAC(3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 연과하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 에테르로 연마하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 화합물 46 (23 mg, 49%)을 수득하였다:
실시예 47
6-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로-1-메틸-7-(4-피리디닐)-1H-피롤리진-5- 카복실산 메틸 에스테르 (화합물 47)
톨루엔 (8.0 mL)중 화합물 47a (0.0422g, 0.0983mmol) (실시예 4 합성) 및 AIBN (0.005g, 0.0295mmol) 용액을 환류가열시키고 톨루엔 (4 mL)중 Bu3SnH (1 N, 0.0661mL, 0.246mmol) 용액을 10분간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 밤새도록 환류시킨 후 rt로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 액체를 EtOAC(6 mL), KF (0.256 g) 및 H20 (0.233 mL)로 처리하였다. 이 용액을 0.5h동안 rt에서 교반하였다. 탄산칼륨을 혼합물에 가하고 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 = 6: 4)상에서 크로마토그래피하여 화합물 47 (0.017g, 52%)을 수득하였다. MS(M+1, 351)
생물학적 분석 및 활성
A. 시험관내에서의 p38 저해 효소 분석
분석 1
본 발명의 시험관내 p38 저해 효소 분석에서 정제된 재조합 6xHis-p38 및 GST-ATF2 (둘 모두 바쿨로바이러스에서 발현)를 효소 및 기질로서 사용하였다. 효소 반응은 항-GST 항체 프리코팅된 96-웰 ELISA 플레이트에서 수행하였다.
96-웰 ELISA 플레이트를 2μg/ml 농도의 100㎕/웰의 항-GST 항체(Amersham)로 코팅하고 4℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. ELISA 플레이트를 적어도 2시간동안 25℃에서 100㎕/웰의 1% BSA로 차단하고 플레이트를 300 ㎕ PBST로 세척하였다. 효소 반응은 10㎕의 p38 재조합 단백질 (최종 농도 0.05 nM),원하는 농도의 10 ㎕의 화합물, 10㎕의 기질 (670μM ATP, 최종 농도 200 nM GST-ATF2 ) 및 70㎕의 반응 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCI, 10 mM MgCl2)을 가하고 혼합물을 37℃에서 30분동안 인큐베이션시켰다. 3X300㎕/웰의 PBST로 반응 플레이트를 세척하여 효소 반응을 중단시켰다. 인산화된 ATF2 기질의 검출은 1: 200의 희석율로 100㎕의 항-Pi-ATF2 항체(Cell Signaling)를 가하여 수행하였다. 혼합물을 25℃에서 30동안 인큐베이션시켰다. 1: 250의 희석율의 100㎕의 HRP-컨쥬게이트된 고트 항-래빗 항체(Pierce) 용액을 가하고 혼합물을 25℃에서 30분동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 6 X300㎕의 PBST로 세척하고 100㎕의 OPD 기질(Sigma)을 가하였다. 100㎕의 3N H2SO4를 가하기 앞서 혼합물을 25℃에서 10분동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 490nm에서 판독하였다.
각 시험 화합물의 저해율(%)을 하기 식에 따라 계산하였다:
저해율(%) = [1-(샘플-BKG)/ (CTRL-BKG)] x 100. 각 시험 화합물의 IC50은 Prism GraphPad 프로그램에 의해 삼중-8 포인트 용량 적정 곡선에 의해 결정하였다.
분석2
정제된 재조합 p38 (38㎕)(E. coli에서 발현된 6xHis-p38), 마이엘린 염기단백질 기질 (실험상 결정), 및 pH 7.5의 완충액 (Hepes: 25 mM, MgCl2 :10 mM, MnCl2 :10 mM)을 92웰의 96-웰 라운드형 바닥 폴리프로필렌 플레이트에 가하였다. 효소량은 1차 분석 범위 및 소음비(noise ratio)에 대한 허용가능한 시그날에 기초하여 실험적으로 결정하였다. 남은 웰은 대조군("CTRL") 및 배경("BKG")으로 사용하였다. CTRL은 효소, 기질 완충액 및 2% DMSO로 제조하고 BKG를 기질 완충액 및 2% DMSO로 제조하였다.
DMSO중 시험 화합물 용액(12㎕)을 시험 웰에 가하였다. 화합물을 10% DMSO/H20중에서 125μM으로 희석시키고 DMSO의 최종 농도가 2%인 25μM에서 분석하였다. ATP/33P-ATP 용액(50μM의 표지되지 않은 ATP 및 1μCi 33P-ATP를 포함하는 10㎕)를 모든 웰에 가하고 전 플레이트를 혼합하고 30℃에서 30분동안 인큐베이션시켰다. 빙냉 50 % TCA/10 mM 인산나트륨(60㎕)를 각 웰에 가하고 플레이트를 15분동안 얼음상에 방치하였다. 각 웰의 성분을 96-웰 필터플레이트(Millipore, MultiScreen- DP)의 각 웰로 옮기고 필터플레이트를 쓰레기 수거 트레이가 장착된 진공 다기관상에 놓았다. 웰을 진공하에서 10% TCA/10 mM 인산나트륨(200㎕)로 5회 세척하였다. MicroScint-20 섬광제(scintillant)를 가하고 Topseal-S 시트를 사용하여 플레이트를 봉하고, 색소광 교정(출력은 색소광 교정된 cpm으로 된다)을 포함하는 33P 액상 프로그램을 사용하여 Packard TopCount 섬광 계수기에서 계수하였다. 각 시험 화합물의 저해율(%)은 하기 식으로 계산하였다: 저해율(%) = [1-(샘플-BKG)/ (CTRL-BKG)] x 100.
입증된 바 화합물을 1μM에서 초기에 시험하였지만, 화합물의 농도를 위 아래로 4배 증강시켜 시험하였다. 또한, Deltagraph 4-파라미터 곡선-피팅 프로그램을 사용하여 일부 화합물의 IC50을 계산하였다.
B. 시험관내에서의 TNF-α 저해에 대한 전 세포 분석
새로 수득한 정맥혈을 헤파린으로 항응고시키고 동량의 인산 완충처리된 염수("PBS")로 희석하고 멸균 튜브 또는 다른 용기에 놓았다. 분취량(30 mL)의 이 혼합물을 원심분리 튜브로 옮기고, Ficoll-Hypaque (15 mL)에 깔았다. 준비한 튜브는 브레이크 조작없이 30분간 실온에서 400 x g에서 원심분리하였다. 단핵 세포 밴드 상단의 대략 1/2 내지 2/3의 혈소판 층을 피펫으로 제거하였다. 대부분의 단핵 세포를 피펫을 사용하여 주의하여 제거하고, 이 PBMC's는 PBS로 희석하고 15분간 600 x g에서 회전시켰다. 생성된 PBMC'를 또다른 일부의 PBS로 세척하고, 실온에서 10분간 400 x g에서 회전시켰다. 회수한 펠릿을 저 엔도톡신 RPMI/1 % FCS 배양 배지에서 희석시키고, 세포 농도를 0.5-2.0 X 106 PMBC/mL으로 하였다. 혈구계상에서 계수하기 위하여 소량의 현탁액을 제거하고, 남은 시료는 실온에서 15분간 200 x g에서 원심분리하였다. 회수한 펠릿화된 PMBC's를 RPMI/1 % FCS에 1.67 x 106/mL 농도로 재현탁시켰다.
분석하기 위하여 PBMC 현탁액 (180㎕)을 96-웰의 평평항 바닥 마이크로티터 플레이트의 이중 웰로 옮기고 1시간동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 시험 화합물 용액(10㎕ : 20 x 원하는 최종 농도로 제조)을 각 웰에 가하고 플레이트를 1시간동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. RPMI/1 % FCS (200 ng/mL)중 LPS 용액(10㎕)을 가하고 웰을 밤새도록 37℃에서 인큐베이션시켰다. 상등액(100㎕)을 각 웰로부터 제거하고 RPMI/1 % FCS(400 ㎕)로 희석시켰다. 시판용 ELISA 키트 (Genzyme)를 사용하여 샘플을 TNF-α에 대하여 분석하였다.
C. 로덴츠 생체내에서의 TNF-α 생산 저해에 대한 분석
LPS-유도 TNF-α 생산을 저해하는 본 화합물의 능력은 하기 로덴츠 생체내 분석으로 증명되었다. 마우스 (BALB/cJ 암컷, Jackson Laboratories) 또는 래트 (Lewis 수컷, Charles River)을 30분간 금식시켰다. 1 mg/kg의 LPS를 복강 투여하기 앞서 시간 범위에 기초하여 1 mg/kg로 동물에 경구 투여하고, 1시간동안 우리로 돌려보냈다. 동물을 C02로 마취시키고, 심장천자(cardiac puncture)에 의해 출혈시키고, 전체 혈액을 수거하였다(0.1-0.7 mL). 혈액이 응고되도록 하고 혈청은 원심분리 튜브로 옮겼다. 샘플을 원심분리하고, 혈청을 수거하고, 분취시키고 -80℃에서 냉동시켰다. TNF-α용의 시판용 ELISA(Endogen: 마우스 TNF-α용 및 Biosource: 래트 TNF-α용)에 의해 샘플을 시험하였다. 마우스에서 TNF-α 생산을 저해하는 능력에 대하여 시험하고, 데이타는 10mg/kg에서의 저해율(%)로서 열거하였다.

Claims (30)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서,
    R1 및 R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, -N=CR"', -C(O)R', -C(O)NR'R", -NR'R", 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고(여기에서, R' 및 R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다);
    R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클, 및 -SiR"'R""R'""으로부터 선택되거나(여기에서, R"', R"", 및 R""'는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알킬이다), R3, 및 R4가 결합된 -C-N-는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 알킬, -C(O)OR',-C(O)NR'R", C(O)NHNHC(O)R6,-S02NR'R",-C(O)R', -NR'R", 니트릴, 니트로, 할로, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되거나, R4 및 R5가 결합된 -C-N-는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
    R6은 H, 알킬, 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    단, (1) R1 및 R2는 둘 모두 임의로 치환된 페닐은 아니고;
    (2) R1 또는 R2이 임의로 치환된 페닐 또는 3-티에닐이고, 다른 하나는 비치환된
    인 경우,
    R3은 수소, 비치환된 알킬, -(CH2)30H, -(CH2)3PH, -(CH2)30Ms, 또는 -(CH2)2N (CH2)20(CH2)2이고, R5은 비치환된 알킬, -(CH2)30H, -(CH2)3PH, -(CH2)30Ms, 또는 -(CH2)2N(CH2)20(CH2)2이 아니고;
    (3) R4는 R3 및 R5와 융합된 환을 형성하지 못한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소, 아미노, 알킬 치환된 아미노, 아릴 치환된 아미노, 하이드록시, 메톡시, 페닐 에테르, S-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 및 니트로로부터 선택되는 그룹으로 치환된 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2는 수소, 아미노, 알킬 치환된 아미노, 아릴 치환된 아미노, 하이드록시, 메톡시, 페닐 에테르, S-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 및 니트로로부터 선택되는 그룹으로 치환된 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R2는 1-3개의 N을 갖는 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R3은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 -NR'R"(여기에서, R' 및 R"는 수소, 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R4는 수소 또는 알킬인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R4는 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R5는 알킬, -C(O)OR', -C(O)NR'R", 니트릴, 및 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R5는 -(CH2)nOR', -(CH2)nNR'R"', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", -NHCOR', 및 에스테르 이소스테르로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R5는 옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-트리아졸-3-올, 이속사졸-3-올, 이미다졸리딘-2,4-디온, 4H-[1,2,4] 티아디아졸-5-온, 옥사졸, 및 [1,3, 4]옥사디아졸로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R5는 4H-[1,2,4] 옥사디아졸-5-티온, 또는 4H-[1,2,4] 옥사디아졸-5-온인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  13. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  14. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  15. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  16. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  17. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  18. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  19. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  20. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  21. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  22. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  23. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  24. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 제 1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 치료학적 유효량의 제 24항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 적절한 세포에서 TNF-α 생산 및/또는 p38 활성을 저하시킴으로써 질환을 경감시키는 대상을 치료하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 질환이 염증 질환인 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염, 골다공증, 골관절염, 알레르기 염증, 치주질환, 염증장병, 패혈쇼크, 인슐린의존당뇨병, 비인슐린의존당뇨병, 악액질, 폐섬유증, 중증근육무력증, 크론병, 간염, 원발쓸개관간경화, 급성 췌장염, 동종이식거부, 아교모세포종, 원형탈모증, 건선, 허혈, 울혈심부전증, 재협착, 동맥경화증, 전신홍반루푸스, 뇌염, 길랑-바레증후군, 바이러스성 심근염, HIV 복제, HIV 감염에서 T-세포 고갈, 신경 세포 염증에 의해 유도된 인지결핍, 다중경화증, 발작, 신경병증 동통, HIV 치매 및 알츠하이머병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염인 방법.
  29. 대상에서 염증 반응을 유발할 것으로 예상되는 사건 전 또는 후에 예방학적 유효량의 제 24항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증 반응을 예방하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 사건이 곤충쏘임 또는 동물 물림으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
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