KR20050050146A

KR20050050146A - 글리코펩티드 항생제 ａ４０９２６의 생합성을 위한 유전자및 단백질

Info

Publication number: KR20050050146A
Application number: KR1020057007012A
Authority: KR
Inventors: 스테파노 도나디오; 마르게리따 소지오; 파브리지오 벨뜨라멧띠
Original assignee: 비큐론 파마세티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2005-05-27
Also published as: CA2501393A1; WO2004038025A2; CN1732263A; JP2006516885A; US20080145892A1; WO2004038025A3; EP1413626A1; EP1578972A2; AU2003294693A1

Abstract

본 발명은 항생제 분야, 더욱 구체적으로는 글리코펩티드 항생제 A40926의 생합성 경로를 코딩하는 핵산 분자의 단리에 관한 것이다. A40926 생산에 관여하는 유전자 산물의 기능이 개시된다. 본 발명은 A40926 생산을 코딩하는 신규 생합성 유전자, 코딩되는 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 재조합 벡터, 상기 벡터로 형질전환된 숙주 세포 및 A40926, 그의 전구체, 그의 유도체, 또는 A40926 또는 그의 전구체와는 상이한 변형된 글리코펩티드의 생산 방법을 포함하는, 상기 형질전환된 숙주 세포를 이용하는 글리코펩티드 항생제의 생산 방법을 제공한다.

Description

글리코펩티드 항생제 Ａ４０９２６의 생합성을 위한 유전자 및 단백질 {GENES AND PROTEINS FOR THE BIOSYNTHESIS OF THE GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTIC A40926}

방선균류는, 대다수가 상업적 용도(예컨대, 항생제)를 가지는, 구조적으로 다양하고 생물학적으로 활성인 이차 대사산물을 생산하는 능력으로 공지되어 있다. 중요한 대사산물은 (가장 상세히 연구된) 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종에 의해 생산될 뿐만 아니라, 보다 덜 공지된 방선균 속에 의해서도 생산된다: 예컨대, 리파마이신, 테이코플라닌 및 에리트로마이신은 각기 아미콜라토프시스(Amycolatopsis), 악티노플라네스(Actinoplanes) 및 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora) 종에 의해 현재 산업적으로 생산된다. 이차 대사산물의 생합성을 지배하는 유전 요소는 대사산물의 합성, 조절 및 저항을 위해 필요한 모든 유전자를 포함하는 유전자 클러스터에서 조직화된다.

많은 상이한 이차 대사산물은 유사한 효소가 개입되는 통상의 생합성 루트를 공유한다. 이는 폴리케티드 (Katz 및 McDaniel, 1999년), 리보솜에서 합성되지 않은 펩티드 (Marahiel, 1997년) 및 데옥시당 (Rodriguez 등, 2000년)에 대해 철저하게 문서에서 증명되었다. 그러나, 이 유사성에도 불구하고, 소정의 미생물에서 특별한 이차 대사산물의 합성에 관여하는 유전자 클러스터의 조직화는 선험적으로 정의될 수 없다. 사실상, 매우 유사한 이차 대사산물의 합성은, 특히 상응하는 생산자 균주가 동일한 속에 속하지 않을 때, 상이하게 조직화된 클러스트에 의해 지배될 수 있다. 이 종류의 예는 마크롤라이드 항생제들 (Katz 및 McDaniel, 1999년) 중에서 찾아볼 수 있다. 또한, 생산자 균주 내에서의 원하는 클러스트의 동정은 동일한 경로에 대해 효소를 특정하는 다수 클러스트의 발생에 의해 방선균류에서 복잡하다. 이는 폴리케티드 (예컨대, Ruan 등, 1997년) 및 펩티드 (예컨대, Sosio 등, 2000a년)에 대해 나타났고, 게놈 시퀀싱에 의해 확인되었다 (Omura 등, 2001년; Bentley 등, 2002년). 결과적으로, 이미 공지된 것들 대비의 신규 클러스터의 동일성 정도, 조직화 또는 뉴클레오티드 서열은 선험적으로 알 수 없다.

작용 메카니즘으로 인해 달바헵티드(dalbaheptide)로도 알려진 글리코펩티드는 (Parenti 및 Cavalleri, 1989년), 현재 임상적으로 사용되고 있는 반코마이신 및 테이코플라닌과 함께, 세균 세포벽의 가교결합을 간섭하는 한 중요한 계통의 항생제이다. 이는 종종 생명을 위협하는 감염을 치료함에 있어 최후에 선택되어지는 항생제이다. 한편, 장내구균(enterococci) 중에서의 글리코펩티드에 대한 내성 발생 및 이 높은 수준의 내성이 궁극적으로 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에서 넓게 퍼지게 될 수 있는 우려는 상기 부류의 2차-형성 약물에 대한 연구를 촉진하였다. 향상된 활성, 확장된 항세균 스펙트럼 또는 보다 양호한 약동학적 성질을 갖는 반합성 유도체의 개발로 (Malabarba 및 Ciabatti, 2001년), 유망되는 결과가 얻어졌다.

그러므로, 천연 발생 화합물의 조작에 의해 향상된 글리코펩티드를 수득할 가능성 및 유용성이 있다. 그러나, 글리코펩티드는 구조적으로 복잡한 분자이고, 그의 화학으로의 접근용이성이 분자 내의 수개 위치에 제한된다. 예를 들어, 당이 글리코펩티드로부터 화학적으로 용이하게 제거되어, 상응하는 아글리콘을 생성시킬 수 있는 반면, 화학적 수단에 의한 특별한 위치에의 상이한 당의 위치선택적 부착은 극히 어렵다. 글리코펩티드에서의 염소화 정도가 항생제 활성에 영향을 준다는 것이 나타났다. 유사하게, 글리코펩티드에서의 방향족 환의 화학적 탈염소화가 용이하게 달성될 수 있는 반면, 구조에서 원하는 환의 선택된 할로겐화는 비교적 복잡하다. 한 최종 예로서, 테이코플라닌 부류의 글리코펩티드는 위치 4에 있는 아릴아미노산에 부착된 글루코사민에 연결되어 있는 아실 사슬을 함유하는 반면, 반코마이신 계통의 화합물은 그러하지 않다. 글리코펩티드의 아실화 및 탈아실화는 화학적으로 또는 생물학적 변환기술에 의해 보고되어 왔으나 (Lancini 및 Cavalleri, 1997년), 이는 주로 총체적으로 낮은 수율을 초래한다. 상기 측면에서, 화학적 수단에 의해 생산되는 것이 어렵거나 불가능한 유도체를 수득하기 위해, 글리코펩티드 형성에 있어 상기 단계들을 재지정하는데 유용한 유전자 및 효소를 가지는 것이 바람직할 수 있다. 이는 염소화 정도가 글리코펩티드의 생물학적 활성에 영향을 준다는 것과, 글리코펩티드의 글리코실화 또는 아실화 패턴을 변경시킴으로써 향상된 유도체를 수득할 수 있다는 것으로 나타났기 때문에, 특히 적절하다 (Malabarba 및 Ciabatti, 2001년). 화학을 위한 주요 제한점들 중 하나는, 펩티드 골격 내에 존재하는 아미노산의 유형 또는 순서를 변화시키는 것이다. 화학적으로, 비교적 낮은 수율로 아미노산 1 및 3에 대해서만 개입하는 것이 가능한 것으로 나타났다 (Malabarba 등, 1997년). 이에 따라, 정확하게 공학처리된 균주를 이용한 발효 공정에 의해 직접적으로 신규 글리코펩티드 유도체를 고안하기 위한 일반적 방법이 매우 요망되게 된다.

유리한 대안책은 천연 발생 글리코펩티드의 생합성 공정의 공학처리에 의해 향상된 항생제를 생성시키는 것이다. 이 종류의 예들이 보고되었다. 실제로, 반코마이신 및 클로로에레모마이신 유전자 클러스터로부터의 글리코실트랜스퍼라제의 발현 후에, 글리코펩티드 아글리콘을 생체외 및 생체내의 양자 모두에서 선택적으로 글리코실화하는 것이 가능하였다 (Solenberg 등, 1997년; Loosey 등, 2001년). 그러나, 지금까지 기술된 효소들은 모두 원하는 위치에 글루코사민 잔기를 부착시킬 수 없었다. 유사하게, 발히마이신 생산자 A. 메디테라네이(A. mediterranei)에서의 선택된 유전자의 불활성화에 의해, 발히마이신 유도체가 수득되었다 (Pelzer 등, 1999년). 그러나, 테이코플라닌 부류의 글리코펩티드 생산 균주에 대한 상기와 같은 실험은 기재되지 않았다.

항생제 A40926는 글리코펩티드의 테이코플라닌 부류에 속한다 (Parenti 및 Cavalleri, 1989년). 이는 코어 구조가 아미노산 1-3, 2-4 및 4-6 간의 에테르 결합 및 아미노산 5-7 간의 C-C 결합에 의해 결정되는 강성 비계(scaffold)를 갖는 헵타펩티드 골격으로 재수행될 수 있는 밀접히 관련된 분자의 착체로 구성된다. 게다가, 2개의 당 잔기 및 2개의 염소 원자가 분자 상에 존재한다. A40926 착체의 성분의 구조는 하기 화학식으로 표시된다 (식 중, R은 주요성분으로서 인자 A₁ (R = n-데실), 인자 B₀ (R = 9-메틸데실) 및 인자 B₁ (R = n-운데실)을 갖는 [C₉-C₁₂] 알킬을 나타냄).

이전에 악티노마두라(Actinomadura) 종 ATCC39727로 알려진 생산자 균주는 최근 노노무리아(Nonomuria) 종 ATCC39727로 재분류되었다 (Zhang 등, 1998년). 고유 항세균 활성을 나타내는 것 이외에도, A40926은 또한 반합성 글리코펩티드 달바반신 (이전에 BI397 또는 MDL 62397로도 알려짐; Malabarba 및 Ciabatti, 2001년)의 전구체이다. 그러므로, A40926의 구조를 조작하고, 그의 수율을 증가시키기 위한 부가적 툴이 매우 요망되게 된다. 그러나, 속 노노무리아로부터의 다른 원으로부터의 클러스터의 예가 없다. 그러므로, 노노무리아에서의 A40926 형성에 필요하고 그 형성을 조절하는 유전자가 또한 생산 공정의 최적화에 유용할 수 있다.

최근, 글리코펩티드 클로로에레모마이신 (van Wageningen 등, 1998년), 발히마이신 (Pelzer 등, 1999년), 콤플레스타틴 (Chiu 등, 2001년) 및 A47934 (Pootoolal 등, 2002년)의 형성에 관여하는 유전자 클러스터가 기재되었다. cep, bal, com 및 sta로 각기 명명되는 이 클러스터는 아미콜라토프시스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis), 아미콜라토프시스 메디테라네이((Amycolatopsis mediterranei), 스트렙토마이세스 라벤둘라에(Streptomyces lavendulae) 및 스트렙토마이세스 토요카엔시스(Streptomyces toyocaensis)로부터 각기 수득되었다. 이 클러스터는 글리코펩티드 경로를 조작하는데 유용한 수개의 유전자를 제공하였다. 그러나, 일부 단계들은 기재된 클러스터로 수행될 수 없다. 예를 들어, 유용한 유전자 클러스터는 당의 산화 상태를 변경시킬 수 있는 기능, 지방산 사슬을 부착할 수 있는 기능, 또는 아미노산 3의 방향족 부분기에 염소 원자를 제공할 수 있는 기능을 코딩하지 않는다. 이 모든 기능들이 또한 본 발명에 기재되어 있다.

항생제 제조를 위한 산업적 공정 고안이 비교적 성공적이었고, 이에 따라 리터당 수그램(g)의 수준에 달하는 항생제 적정을 갖는 대량 발효를 가져왔다. 이는 하기 실험적 시행착오 접근법에 의해 대체로 달성되었고, 합리적 기초가 결여되어 있다. 이에 따라, 새로운 공정의 개발 및 현 기술의 향상이 여전히 시간 소비적이며, 불안정하고, 비일관적으로 수행하며, 원치 않는 부산물을 축적하는 한 세균 배양액을 초래할 수 있다. 근년, 당해 유전자 클러스터 내에 존재하는 핵심 조절 요소의 조작 또는 경로에서의 속도 제한 단계의 과도발현과 종종 관련되었던 스트렙토마이세스 종에 의해 생성되는 항생제의 수준을 증가시키기 위해 합리적 방법들이 성공적으로 적용되었다. 그러므로, 그러한 클러스터-연관 조절자를 코딩하는 유전자, 또는 합성에서의 제한 단계는 수율 향상을 위한 효과적인 툴이 될 수 있다. 그러나, 지금까지 방선균류에서 동정된 클러스터-연관 조절자는 수가지 상이한 단백질 부류에 속한다 (Chater 및 Bibb, 1997년). 심지어 하나의 부류 내에서도, 서열 동일성이 상당히 다양하다. 그러므로, 클러스터-연관 조절자의 존재, 성질, 수 및 서열은 다른 클러스터, 심지어는 관련 항생제를 특정하는 클러스터에 의해 예측될 수 없다. 한 예로서, 틸로신 유전자 클러스터는 4개의 구별된 조절자를 코딩하는 반면, 관련 마크롤라이드 항생제 에리트로마이신을 특정하는 클러스터에서는 그 어떤 것도 발견되지 않았다 (Bate 등, 1999년). 유사하게, 생합성 경로에서의 속도-제한 단계의 성질 및 이유가 선험적으로 구축될 수 없다.

발명의 요약

본 발명은 미생물에서의 글리코펩티드 A40926의 생합성에 필요한 한 세트의 단리된 폴리뉴클레오티드 분자를 제공한다. 본 발명의 한 형태에서, 폴리뉴클레오티드 분자는 노노무리아 종 ATCC39727로부터 단리된 dbv 유전자 클러스터를 나타내고, A40926 형성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 37개 ORF로 구성되는 인접 DNA 서열 (서열 1)로부터 선택된다. 상기 37개 ORF에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 아미노산 서열이 서열 2 내지 38에 제공된다.

본 발명은

a) A40926의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 dbv 유전자 클러스터 (서열 1);

b) dbv 유전자 클러스터 (서열 1)에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 dbv 유전자 클러스터 자체의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열;

c) 서열 2 내지 38의 폴리펩티드를 코딩하는 dbv ORF 1 내지 37의 임의의 뉴클레오티드 서열 및

d) dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열

로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은,

e) 서열 4 내지 5, 7 내지 11, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37에 특정된 폴리펩티드를 코딩하는 dbv ORF 3 내지 4, 6 내지 10, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열;

f) dbv ORF 3 내지 4, 6 내지 10, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4 내지 5, 7 내지 11, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열;

g) dbv ORF 3, 6 내지 9, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4, 7 내지 10, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 80％ 이상, 바람직하게는 86％ 이상, 더욱 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및

h) dbv ORF 4 및 10 (서열 5 및 11) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 87％ 이상, 바람직하게는 90％ 이상, 더욱 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열

로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공하는 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산은 A40926의 4-히드록시-페닐글리신 (HPG) 잔기를 합성하는데 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 핵산은 A40926의 3,5-디히드록시-페닐글리신(DPG) 잔기의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 핵산은 A40926의 헵타펩티드 골격의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함한다. 또다른 실시양태에 따라, 본 발명의 핵산에서, A40926의 아미노산 3 및 6의 방향족 잔기의 염소화에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합이 제공된다. 또다른 실시양태에 따라, 본 발명의 핵산에서, A40926의 아미노산 6의 티로신 잔기의 β-히드록실화에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함하는 핵산이 제공된다. 또다른 실시양태에 따라, A40926의 위치 2와 4, 4와 6, 1과 3 및 5와 7에 있는 아미노산의 방향족 잔기의 가교결합에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함하는 핵산이 제공된다. 또다른 실시양태에 따라, 본 발명의 핵산에서, N-아실글루쿠론아민 잔기의 첨가 및 형성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합이 제공된다. 또다른 실시양태에 따라, 만노실 잔기의 부착에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함하는 핵산이 제공된다. 또다른 실시양태에 따라, A40926의 N-메틸화에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함하는 핵산이 제공된다. 또다른 실시양태에 따라, A40926의 외수송 및 A40926에 대한 내성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함하는 핵산이 제공된다. 또다른 실시양태에서, dbv 유전자 클러스터의 발현을 조절하는데 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 조합을 포함하는 핵산이 제공된다. 또다른 실시양태에서, ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 ORF의 발현 수준을 증진시키는, 서열 1로부터 선택되는 하나 이상의 DNA 세그먼트를 포함하는 핵산이 제공된다.

당업자는, A40926 생합성 경로의 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 본 발명은 또한, 그러한 폴리펩티드로부터 유도되는 단편을 코딩하는 뉴클레오티드도 제공한다는 것을 이해한다. 부가적으로, 당업자는 유전 코드가 퇴화됨에 따라, 서열 2 내지 38에 특정된 동일한 폴리펩티드가 ORF 1 내지 37의 천연 또는 인공 변종체, 즉 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 ORF 1 내지 37에 의해 특정된 게놈 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다는 것을 이해한다. 또한, 서열 2 내지 38에 특정된 폴리펩티드의 자연 발생되거나 인공적으로 제조된 변종체로서, 상기 원래의 폴리펩티드와 동일한 기능(들)을 가지나, 폴딩 또는 촉매적 기능에 필수적이지 않은 아미노산의 첨가, 결실 또는 치환, 또는 필수 아미노산의 보존적 치환을 포함하는 변종체가 발생할 수 있다는 것을 이해한다.

당업자는 또한, A40926 생합성에 필요한 전체 클러스터의 뉴클레오티드 서열을 제공하는 본 발명은 또한 상기 클러스터에 존재하는 유전자의 발현에 필요한 뉴클레오티드 서열도 제공한다는 것을 이해한다. 그러한 조절 서열은 비제한적으로, 프로모터 및 인핸서 서열, 안티센스 서열, 전사 종결자 및 반종결자 서열을 포함한다. 이 서열은 dbv 유전자 클러스터에 존재하는 유전자의 발현을 조절하는데 유용하다. 단독이거나 다른 뉴클레오티드 서열에 융합된 상기 뉴클레오티드 서열을 담지하는 세포도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.

한 측면에서, 본 발명은 N-아실-글루코사민 잔기를 글리코펩티드 항생제 전구체의 코어 구조에 부착시키는데 유용한, ORF9 폴리펩티드 (서열 10), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 지방산 잔기를 글리코펩티드 항생제 전구체의 코어 구조에 부착시키는데 유용한, ORF23 폴리펩티드 (서열 24), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 글리코펩티드 항생제 전구체에 부착된 당 부분기의 산화에 유용한 ORF29 폴리펩티드 (서열 30), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 코어 글리코펩티드 항생제 전구체에서의 b-히드록시티로신 및 DPG 잔기의 염소화에 유용한 ORF10 폴리펩티드 (서열 11), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 만노실 잔기를 글리코펩티드 항생제 전구체의 코어 구조에 부착시키는데 유용한 ORF20 폴리펩티드 (서열 21), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 글리코펩티드 항생제 또는 글리코펩티드 항생제 전구체의 세포로부터의 외수송 및 내성 부여에 유용한 ORF 7, 18, 19, 24 및 35 (서열 8, 19, 20, 25 및 36)에 의해 코딩되는 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 또는 인공 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 생산 균주에 대한 내성을 글리코펩티드 항생제 또는 글리코펩티드 항생제 전구체에 부여하는데 유용한 ORF7 폴리펩티드 (서열 8), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 또는 인공 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 글리코펩티드 항생제 전구체의 수율을 증가시키는데 유용한, ORF 3, 4, 6, 22 및 36 폴리펩티드 (서열 4, 5, 7, 23 및 37), 또는 상기 폴리펩티드의 천연 발생 또는 인공 발생 변종체 또는 유도체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것으로부터 선택된 하나 이상의 ORF를 특정하는 뉴클레오티드 서열의 여분 카피(extra copy)를 담지하는 글리코펩티드 생산 균주를 제공한다. 한 바람직한 실시양태에서, 그러한 글리코펩티드 생산 균주는 목 악티노마이세탈레스(Actinomycetales)에 속하는 임의의 균주이다. 다른 한 바람직한 실시양태에서, 그러한 글리코펩티드 생산 균주는 속 노노무리아의 한 원이다. 한 추가적 측면에서, 본 발명은 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 하나 이상의 증가 또는 감소된 발현을 초래하는, 서열 1에 특정된 뉴클레오티드 서열에서의 하나 이상의 변형을 갖는 노노무리아 균주를 제공한다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A40926, 그의 전구체 중 하나 이상 또는 또다른 세포에 의한 그의 유도체의 제조에 유용한, 하나 이상의 벡터에 담지된 서열 1에 의해 특정된 뉴클레오티드 서열 또는 그의 일부분을 포함하는 핵산을 제공한다. 한 바람직한 실시양태에서, 상기 뉴클레오티드 서열 또는 그의 부분은 단일 벡터에 담지된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 그러한 벡터는 세균 인공 염색체이다. 또다른 측면에서, 상기 세균 인공 염색체는 (W099/63674에 기재된 바와 같은) ESAC 벡터이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 재조합 방선균류 균주의 염색체에 통합된 ESAC 벡터에 담지된, 서열 1에 의해 특정된 유전자 클러스터를 포함하는 노노무리아 종 ATCC 39727 이외의 재조합 방선균류 균주를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, A40926의 생산을 증가시키는 방법을 제공한다: (1) 생합성 경로를 이용하여 A40926 또는 A40926 전구체를 생산하는 미생물을 상기 경로에서의 속도 제한 활성을 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것으로부터 선택되는 DNA 서열을 포함하는 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계 및 (2) 상기 벡터로 형질전환된 상기 미생물을 세포 성장, 상기 유전자의 발현 및 상기 항생제 또는 항생제 전구체의 생산에 적합한 조건하에 배양하는 단계.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 A40926의 유도체의 생산 방법을 제공한다: (1) 서열 1에 의해 특정되는 뉴클레오티드 서열로부터 선택되는 세그먼트로서, 우회하기 희망하는 생합성 단계를 촉매하는 폴리펩티드를 코딩하는 ORF의 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 하나의 적어도 일부분을 포함하는, 상기 세그먼트를 적당한 벡터에 클로닝하는 단계; (2) 상기 폴리펩티드의 활성에 필수적인 아미노산에 대해 특정하는 하나 이상의 코돈을 제거 또는 대체함으로써 상기 ORF를 불활성화시키는 단계; (3) 생합성 경로를 이용하여 A40926 또는 A40926 전구체를 생산하는 미생물을 상기 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계; (4) 상기 DNA 서열이 변이된 카피로 대체됨으로써 파괴된 유전자를 생성시키는 상기 것들에 대한 수득된 형질변환체를 선별하는 단계 및 (5) 상기 변이체 세포를 세포 성장, 상기 경로의 발현 및 상기 경로 유사체의 제조에 적합한 조건하에 배양하는 단계.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 신규 글리코펩티드의 생산 방법을 제공한다: (1) 생합성 경로를 이용하여 A40926 또는 그의 전구체와는 상이한 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 생산하는 미생물을 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중에서 선택되는 하나 이상의 ORF를 포함하고 상기 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 변형시키는 하나 이상의 폴리펩티드(들)의 발현을 코딩하는 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계 및 (2) 상기 벡터로 형질전환된 상기 미생물을 세포 성장, 상기 유전자의 발현 및 상기 항생제 또는 항생제 전구체의 생산에 적합한 조건하에 배양하는 단계.

이 방법의 수행에 적합한 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 생산하는 미생물의 예는, 속 스트렙토마이세스, 아미콜라토프시스, 악티노플라네스, 노노무리아 등에 속하는 균주이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 신규 글리코펩티드의 생산 방법을 제공한다: (1) 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 생산하지 않으며 도입된 ORF(들)를 효율적으로 발현할 수 있는 미생물 중에서 선택된 미생물을 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체(활성 폴리펩티드(들))를 변형시키는 하나 이상의 폴리펩티드(들)을 코딩하는 ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중에서 선택되는 하나 이상의 ORF를 포함하는 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계; (2) 적어도 상기 활성 폴리펩티드(들)을 함유하는 상기 미생물의 세포 추출물 또는 세포 분획물을 활성 폴리펩티드(들)의 존재에 적합한 조건하에서 제조하는 단계; (3) 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 상기 세포 추출물 또는 세포 분획물에 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 활성 폴리펩티드(들)이 상기 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 변형시킬 수 있는 조건하에서 인큐베이션하는 단계.

이 방법의 수행에 적합한 미생물의 예는 종 스트렙토마이세스 리비단스(Streptomyces lividans), 스트렙토마이세스 코엘리콜로르(Streptomyces coelicolor), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis) 등에 속하는 균주이다.

본 발명의 다른 한 측면은 하기 것들로부터 선택되는, A40926의 생합성 경로에 관여하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다:

a) dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 ORF 폴리펩티드, 또는 dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것, 바람직하게는 dbv ORF 3 내지 4, 6 내지 10, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 (서열 4 내지 5, 7 내지 11, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 동일한 폴리펩티드;

b) dbv ORF 3, 6 내지 9, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4, 7 내지 10, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 80％ 이상, 바람직하게는 86％ 이상, 더욱 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드 및

c) dbv ORF 4 및 10 (서열 5 및 11) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 87％ 이상, 바람직하게는 90％ 이상, 더욱 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드.

정의

용어 "단리된 핵산"은 천연 및 합성 공급원의, 단일 또는 이중 나선일 수 있는 게놈 DNA 또는 상보적 DNA (cDNA)로서의 DNA 분자를 가리킨다. 이 용어는 또한 천연 또는 합성 공급원의 RNA 분자도 가리킨다.

용어 "뉴클레오티드 서열"은 본원에 개시된 ORF 및 유전자 내부 영역의 전체 길이 또는 부분 길이 서열을 가리킨다. 서열목록에 나와 있는 본 발명의 뉴클레오티드 서열들 중 임의의 하나는 (a) 코딩 서열, (b) (a)의 전사로부터 유도된 RNA 분자, (c) 동일한 폴리펩티드를 코딩하는 유전자 코드의 퇴화를 이용하는 코딩 서열, 또는 (d) 프로모터, 인핸서, 종결자 및 반종결자 서열을 함유하는 유전자내부 영역이다.

용어 " 유전자 클러스터", "클러스터" 및 "생합성 클러스터"는 모두 이차 대사산물의 합성에 필요한 모든 유전자들을 함유하는 미생물의 게놈의 인접 세그먼트를 나타낸다.

용어 "dbv"는 노노무리아 종 ATCC39727에서 A40926 생합성을 초래하는 유전 요소를 가리킨다.

용어 "ORF"는 하나의 폴리펩티드를 코딩하는 게놈 뉴클레오티드 서열을 가리킨다. 본 발명의 영역에서, 용어 ORF는 "유전자"와 동의어이다.

용어 "ORF 폴리펩티드"는 ORF에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 가리킨다.

용어 "dbv ORF"는 dbv 유전자 클러스터 내에 포함된 ORF를 가리킨다.

용어 "NRPS"는 이차 대사산물의 올리고펩티드 골격으로의 아미노산의 혼입을 초래하는 효소 활성의 착체인 비-리보솜 펩티드 신테타제를 가리킨다. 기능적 NRPS는 올리고펩티드로의 하나 이상의 아미노산의 혼입을 촉매하는 NRPS이다.

용어 "NRPS 모듈", 또는 "모듈"은 올리고펩티드로의 하나의 아미노산의 활성화, 혼입 및 가능한 변형을 지시하는 NRPS의 세그먼트를 가리킨다.

용어 "NRPS 유전자"는 NRPS를 코딩하는 유전자를 가리킨다.

용어 "이차 대사산물"은 유전자 클러스터에 의해 특정된 한 세트의 유전자의 발현을 통해 미생물에 의해 생성되는 생활성 물질을 가리킨다.

용어 "생산 숙주"는 이차 대사산물의 형성이 공여자 유기체로부터 유도된 유전자 클러스터에 의해 지시되는 미생물이다.

용어 "ESAC"는 "에쉐리키아 콜라이-스트렙토마이세스 인공 염색체", 즉 에쉐리키아 콜라이 숙주 내에 큰 DNA 삽입부를 담지하고 유지하며, 방선균류 생산 숙주 내에 도입되어 유지될 수 있는 재조합 벡터를 가리킨다. ESAC의 예가 W099/67374에 나와 있다.

도 1. 노노무리아 종 ATCC39727의 염색체로부터 유도된 단리된 DNA 세그먼트. 굵은 선은 서열 1에 기재된 세그먼트를 나타낸다. 상기 단리된 DNA 세그먼트를 담지하는 코스미드는 11A5, 7F3, 7E9, 1B1, 7A2, 11B9 및 7C7로 표시된다.

도 2. dbv 클러스터의 유전 조직. 각 ORF는 화살표로 표시되고, 표 1에서 넘버링된다. 방향은 도 1에서와 같다. 단위 막대에 있는 숫자는 서열 좌표 (kb)를 가리킨다.

A. 노노무리아로부터의 dbv 유전자

A40926는 노노무리아 종 ATCC39727에 의해 생산되는 밀접히 관련된 글리코펩티드 항생제의 착체이다. 본 발명은 A40926의 생합성을 위한 유전자 클러스터의 핵산 서열 및 특징화를 제공한다. 인접한 DNA 서열과 함께, A40926 유전자 클러스터의 물리적 조직이 도 1에 나와 있으며, 그 도 1은, 노노무리아 종 ATCC39727의 게놈으로부터의 90-kb 게놈 세그먼트의 물리적 지도 및 그러한 세그먼트를 특정하는 한 세트의 코스미드를 도시한다. dbv 클러스터로 표시되는 A40926 생합성을 지배하는 DNA 세그먼트의 유전 조직이 도 2에 나와 있고, 그의 뉴클레오티드 서열은 서열 1로 기재되어 있다.

클러스터의 정확한 경계는 다른 글리코펩티드 클러스터와의 비교 및 그의 유전자 산물의 기능으로부터 구축될 수 있다. 그러므로, 좌측 끝 (도 1)에서, dbv 클러스터는 HPG의 합성에 관여하는 효소 HmoS를 코딩하는 dbv ORF1 (서열 2)의 의해 구분된다. 우측에서는, dbv 클러스터는 서열 1의 뉴클레오티드 71065 내지 71138의 폭을 가지는 tRNA 유전자의 3'-말단과 유사한 attL 부위의 나머지에 의해 구분된다. dbv 클러스터는 대략 71,100개 염기쌍의 폭을 가지고, dbv ORF1 내지 dbv ORF37로 표시되는 37개 ORF를 포함한다. 서열 1의 인접 뉴클레오티드 서열 (71138개 염기쌍)은 서열 2 내지 38에 열거된 37개의 유래 단백질을 코딩한다. ORF1 (서열 2)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 1140 내지 40으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 366개 아미노산을 나타낸다. ORF2 (서열 3)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 2329 내지 1259로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 356개 아미노산을 나타낸다. ORF3 (서열 4)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 5161 내지 2558로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 867개 아미노산을 나타낸다. ORF4 (서열 5)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 6231 내지 5266로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 321개 아미노산을 나타낸다. ORF5 (서열 6)는 뉴클레오티드 7183 내지 8292로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 369개 아미노산을 나타낸다. ORF6 (서열 7)은 뉴클레오티드 8320 내지 8973로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 217개 아미노산을 나타낸다. ORF7 (서열8)은 뉴클레오티드 9069 내지 9659로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된196개 아미노산을 나타낸다. ORF8 (서열 9)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 10667 내지 9708로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 319개 아미노산을 나타낸다. ORF9 (서열 10)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 11896 내지 10670로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 408개 아미노산을 나타낸다. ORF10 (서열 11)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 13419 내지 11950로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 489개 아미노산을 나타낸다. ORF11 (서열 12)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 14741 내지 13479로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 420개 아미노산을 나타낸다. ORF12 (서열 13)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 16019 내지 14823으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 398개 아미노산을 나타낸다. ORF13 (서열 14)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 17163 내지 16009으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 384개 아미노산을 나타낸다. ORF14 (서열 15)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 18366 내지 17185로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 393개 아미노산을 나타낸다. ORF15 (서열 16)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 18671 내지 18462로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 69개 아미노산을 나타낸다. ORF16 (서열 17)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 24259 내지 18668로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 1863개 아미노산을 나타낸다. ORF17 (서열 18)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 36529 내지 24278로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 4083개 아미노산을 나타낸다. ORF18 (서열 19)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 39021 내지 36760으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 753개 아미노산을 나타낸다. ORF19 (서열 20)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 39851 내지 39152로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 232개 아미노산을 나타낸다. ORF20 (서열 21)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 41732 내지 40125로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 535개 아미노산을 나타낸다. ORF21 (서열 22)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 42584 내지 41772로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 270개 아미노산을 나타낸다. ORF22 (서열 23)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 44130 내지 42868로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 420개 아미노산을 나타낸다. ORF23 (서열 24)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 46355 내지 44226으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 709개 아미노산을 나타낸다. ORF24 (서열 25)는 뉴클레오티드 46632 내지 48578로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 648개 아미노산을 나타낸다. ORF25 (서열 26)는 뉴클레오티드 48575 내지 54868로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 2097개 아미노산을 나타낸다. ORF26 (서열 27)은 뉴클레오티드 54865 내지 58056으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 1063개 아미노산을 나타낸다. ORF27 (서열 28)은 뉴클레오티드 58152 내지 58985로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 277개 아미노산을 나타낸다. ORF28 (서열 29)은 뉴클레오티드 59046 내지 60641로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 531개 아미노산을 나타낸다. ORF29 (서열 30)는 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 62445 내지 60874로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 523개 아미노산을 나타낸다. ORF30 (서열 31)은 뉴클레오티드 62887 내지 63312로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 141개 아미노산을 나타낸다. ORF31 (서열 32)은 뉴클레오티드 63469 내지 64587로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 372개 아미노산을 나타낸다. ORF32 (서열 33)는 뉴클레오티드 64599 내지 65240으로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 213개 아미노산을 나타낸다. ORF33 (서열 34)은 뉴클레오티드 65237 내지 66541로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 434개 아미노산을 나타낸다. ORF34 (서열 35)는 뉴클레오티드 66538 내지 67335로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 265개 아미노산을 나타낸다. ORF35 (서열 36)는 뉴클레오티드 67332 내지 68618로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 428개 아미노산을 나타낸다. ORF36 (서열 37)은 상보적 나선 상의 뉴클레오티드 69423 내지 68685로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 251개 아미노산을 나타낸다. ORF37 (서열 38)은 뉴클레오티드 69608 내지 70894로부터 서열 1을 번역함으로써 유래된 428개 아미노산을 나타낸다.

dbv 클러스터는 다른 글리코펩티드 클러스터의 것들과 실질적으로 상이한 조직을 나타낸다. 5가지 bal, cep, com, sta 및 dbv 클러스터 간의 비교가 표 1에 요약되어 있다.

^a + 표시는 다른 기재된 글리코펩티드 유전자 클러스터에서의 정형체의 존재를 가리킴.

^b 정형체가 다른 글리코펩티드 유전자 클러스터에 존재하지 않을 때, 진뱅크에서의 블라스트(Blast) 연구에 대한 결과를 보고함.

^c 다른 글리코펩티드 클러스터에서의 존재 및 진뱅크에서의 블라스트 연구로부터의 조합된 결과를 기초로 한 dbv ORF의 제안 기능.

^d 이 칼럼은 다른 글리코펩티드 유전자 클러스터 및 그의 공급원인 클러스터로부터 최적의 매치의 서열 동일성(％)을 보고함.

^e 최고 점수를 갖는 진뱅크 엔트리의 등록 번호.

^f 블라스트 연구로부터 수득된 확률 점수.

^g 전 칼럼으로부터의 진뱅크 엔트리의 유기체 및 제안 기능. 약어는 다음과 같다: S., 스트렙토마이세스; M., 메조르히조비움(M., Mesorhizobium); A., 아미콜라토프시스

^h 블라스트 연구에 의해 보고된 보존 도메인.

^* 다른 글리코펩티드 클러스터에서, 단 데이타베이스에서 다른 곳에서 존재하는 보다 높은 동일성을 갖는 서열에서의 존재.

실제로, NRPS의 7개 모듈을 코딩하는 유전자는 12-kb 세그먼트에 의해 분리된 2개의 발산 전사된 영역으로서 조직화된다 (도 2). 이는 NRPS 유전자의 7개 모듈이 조밀 영역에 존재하고, 모두 동일한 방향으로 번역되는 bal, cep, com 및 sta 클러스터의 조직과는 대조된다. 또한, bal, cep, com 및 sta 클러스터에서, 하나를 제외한 모든 ORF가 동일한 방향으로 전사되는 반면, 37개 dbv ORF 중 단지 22개만이 한 방향으로 전사되고, 나머지 15개는 반대 방향으로 전사된다. 이는 dbv 클러스터의 전사적 복잡성을 가리킨다.

dbv 클러스터는 또한 bal, cep, com 및 sta 클러스터에서 동족체가 없는 수개의 ORF의 존재를 그 특징으로 한다. 이는 dbv ORF 3, 6 내지 8, 18 내지 20, 22, 23, 29, 30 및 36 (서열 4,7 내지 9, 19 내지 21, 23, 24, 30, 31 및 37)을 포함한다. 5개 bal, cep, com, sta 및 dbv 클러스터 간의 비교가 표 1에 요약되어 있다. 결론적으로, 본원에 기재된 dbv 클러스터 유전 조직은 다른 글리코펩티드의 합성에 관여하는 다른 클러스트의 조직과 실질적으로 상이하다. 그러므로 그은 그러한 유전 조직을 갖는 클러스트의 첫 번째 예를 나타낸다.

B. dbv 유전자의 역할

본 발명은 특히 A40926의 헵타펩티드 전구체의 합성을 초래하는 NRPS를 코딩하는 DNA 서열을 개시한다. dbv NRPS는 각기 1개 내지 3개 모듈을 함유하는 4개의 폴리펩티드로 구성된다. 이는 dbv ORF16, ORF17, ORF25 및 ORF26 (서열 17, 18, 26 및 27)로 표시된다. NRPS에 의한 펩티드 합성이, 로딩 모듈 후에 일련의 신장 모듈이 이어지는 모듈적 시스템에 의해 수행된다. NRPS에서, 각 신장 모듈은 기질 인식 및 활성화를 초래하는 아데닐화(A) 도메인; 티오에스테르 아미노산 및 신장 펩티드로서 공유 결합하는 티올화(T) 도메인 및 펩티드 결합 형성을 촉매하는 축합(C) 도메인의 적어도 3개의 도메인의 존재를 그 특징으로 한다. 이 코어 도메인에 부가하여, 마지막 모듈은 완성된 펩티드를 NRPS에 연결하는 에스테르 결합을 가수분해하는 티오에스테라제(Te) 도메인을 포함한다. 일부 모듈은 에피머화 (E) 도메인의 작용을 통해 L-아미노산을 D-형으로 전환한다. dbv NRPS는 총 7개의 A 도메인, 7개의 T 도메인, 6개의 C 도메인, 3개의 E 도메인 및 1개의 Te 도메인에 대한 7개 모듈로 구성된다. 구체적으로, dbv ORF26 (서열 27)은 NRPS 모듈 1 및 2를 코딩하고, 도메인 A-T-C-A-E-T의 서열을 특정하며, A40926의 헵타펩티드 코어 내의 HPG 및 Tyr 잔기 (첫 번째 2개의 아미노산)의 혼입에 필요하며; dbv ORF25 (서열 26)는 NRPS 모듈 3을 코딩하고, 도메인 C-A-T의 서열을 특정하며, DPG 잔기의 혼입을 초래하며; dbv ORF17 (서열 18)은 NRPS 모듈 4 내지 6을 코딩하고, 도메인 C-A-E-T-C-A-E-T-C-A-T의 서열을 특정하며, A40926 헵타펩티드 코어에의 2개의 HPG 및 Tyr 잔기의 혼입을 초래하고; 또한 dbv ORF16 (서열 17)는 NRPS 모듈 7을 코딩하고, 도메인 C-A-T-C^*-T-Te의 서열을 특정하며 (C^*는 기능이 알려지지 않은 비전형적인 축합 도메인을 나타냄), 마지막 DPG 잔기의 혼입 및 A40926의 헵타펩티드 전구체의 방출에 필요하다.

dbv 클러스터에 존재하는 다른 유전자는 A40926의 생산을 증가시키거나, 신규 대사산물을 합성하는데 유용한 신규 유전 요소를 나타낸다. 이들 중에서, dbv ORF9 (서열 10)는 N-아실-글루코사민 잔기를 헵타펩티드 (화학식 I)에서 위치 4에 있는 HPG 잔기의 페놀성 히드록실에 부착시키는 글리코실트랜스퍼라제를 코딩한다. 이 유전자는 이종성 숙주에서 클로닝되고 발현되어, N-아실-글루코사민 잔기를 다른 글리코펩티드 아글리콘에 부착시킬 수 있는 활성 효소를 생성할 수 있다. 대안적으로, dbv ORF9는 생산 균주 내에서 불활성화됨으로써, A40926 아글리콘을 생성할 수 있다. 이 아글리콘은 화학적 수단에 의해 수득될 수 있으나 (Malabarba 및 Ciabatti, 2001년), 화학적으로 개입할 필요없이, 단일 발효 공정을 통해 이를 제조하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 핵산 분자는 A40926의 아미노산 3 및 아미노산 6에 대한 염소 원자의 첨가를 초래하는 할로게나제를 코딩하는 dbv ORF10 (서열 11)을 포함한다. dbv ORF10은 cep, com, sta 및 bal 클러스터에 존재하는 할로게나제 유전자와는 상이한 신규 유전 요소를 나타낸다. 사실상, A40926 염소화 패턴은 이 글리코펩티드 중 독특하다. 이 유전자는 이종성 숙주에서 클로닝되고 발현되어, 글리코펩티드의 방향족 잔기 3 및 6을 염소화할 수 있는 활성 효소를 생성할 수 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 핵산 분자는 아미노산 4에 있는 글루코사민 잔기의 지방산을 이용한 N-아실화를 초래하는 아실트랜스퍼라제를 코딩하는 dbv ORF23 (서열 24)을 포함한다. dbv ORF23은 cep, com, sta 및 bal 클러스터가 없는 신규 유전 요소를 나타낸다. 이 유전자는 이종성 숙주에서 클로닝되고 발현되어, 상이한 글리코펩티드의 당 부분기를 N-아실화할 수 있는 활성 효소를 생성할 수 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 핵산 분자는 A40926에서 아미노산 4에 부착된 D-글루코사민 잔기의 아미노 글루쿠론산으로의 산화를 초래하는 헥소스 옥시다제를 코딩하는 dbv ORF29 (서열 30)를 포함한다. dbv ORF29는 cep, com, sta 및 bal 클러스터가 없는 신규 유전 요소를 나타낸다. 이 유전자는 이종성 숙주에서 클로닝되고 발현되어, 글리코펩티드에 부착된 D-글루코사민 잔기를 산화시킬 수 있는 활성 효소를 생성할 수 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 핵산 분자는 NRPS로부터의 변종 중간체 펩티드의 가수분해를 초래하는 티오에스테라제를 코딩하는 dbv ORF36 (서열 37)을 포함한다. NRPS와 구별되는 폴리펩티드로서 존재하는 다른 티오에스테라제와 유사하게 (Kotowska 등, 2002년), dbv ORF36의 산물은 헵타펩티드로 더욱 가공되지 않는 NRPS 상의 상기 모든 티오에스테르를 가수분해함으로써, A40926 생합성을 위해 효율적인 NRPS의 유지를 초래한다. 이에 따라, 이는 cep, sta, com 및 bal 클러스터가 없는 신규 유전 요소를 나타낸다. 이 유전자는 또다른 글리코펩티드 생산자 균주에서 클로닝되고 발현되어, 형성되는 산물의 수율을 증가시킬 수 있다. 숙주 균주는 비제한적으로 목 악티노마이세탈레스, 과 스트렙토스포란기아세아에(Streptosporangiaceae), 마이크로모노스포라세아에(Micromonosporaceae), 슈도노카르디아세아에(Pseudonocardiaceae) 및 스트렙토마이세타세아에(Streptomycetaceae), 속 노노무레아에(Nonomureae), 악티노플라네스, 아미콜라토프시스, 스트렙토마이세스 등에 속하는 균주들을 포함한다.

본 발명의 또다른 바람직한 핵산 분자는 아미노산 7에 대한 만노실 잔기의 부착을 초래하는 만노실트랜스퍼라제를 코딩하는 dbv ORF20 (서열 21)을 포함한다. 이에 따라, 이는 cep, sta, com 및 bal 클러스터가 없는 신규 유전 요소를 나타낸다. 이 유전자는 또다른 글리코펩티드 생산자 균주에서 클로닝되고 발현되어, 아미노산 7에 부착된 만노실 잔기를 담지하는 글리코펩티드를 생성할 수 있다. 대안적으로, dbv ORF20은 생산 균주에서 불활성화됨으로써 데만노실-A40926이 형성될 수 있다. 이 화합물은 다른 수단에 의해 수득될 수 있으나 (Lancini 및 Cavalleri, 1997년), 단일 발효 공정을 통해 제조하는 것이 바람직할 수 있다.

dbv 클러스터는 또한 비-단백질형성 아미노산 HPG 및 DPG의 합성을 초래하는 수많은 유전자들을 포함한다. 전자의 합성을 위해, dbv ORF 1, 2, 5 및 37 (서열 2, 3, 6 및 38)의 생성물이 요구된다. DPG의 합성은 ORF37 (서열 38)에 부가하여, dbv ORF 31 내지 34 (서열 32 내지 35)의 관여를 요한다. 그의 역할이 표 1에 요약되어 있다. HPG 및 DPG가 비-단백질형성 아미노산이기 때문에, NRPS에 의한 헵타펩티드의 합성은 그의 유용성에 의존한다. 결과적으로, 이 효소의 활성은 글리코펩티드 생합성에서 제한적 단계이다. 이에 따라, 글리코펩티드의 증가된 수율이 이 ORF의 발현을 증가시킴으로써 수득될 수 있다. 이 유전자는 A40926 생산 균주에서 개별적으로 또는 임의 조합으로 과다발현되어, A40926의 수율을 증가시킬 수 있다.

dbv 클러스터는 또한 세포질로부터 글리코펩티드 중간체 또는 최종 생성물을 외수송하거나, 생산자 세포에의 내성 부여를 초래하는 수많은 유전자들을 포함한다. 이 유전자는 dbv ORF 7, 18 내지 19, 24 및 35 (서열 8, 19 내지 20, 25 및 36)를 포함한다. dbv ORF7은 성장 펩티도글리칸으로부터의 말단 D-알라닌 부분기의 제거를 초래하는 카르복시펩티다제를 코딩한다. 이는 cep, com, sta 및 bal 클러스터가 없는 신규 유전 요소를 나타낸다. dbv ORF 18 내지 19 및 24는 A40926 또는 그의 중간체의 ATP-의존성 분비를 초래하는 ABC 계통 (van Veen 및 Konings, 1998년)의 트랜스포터를 코딩한다. dbv ORF35는 양성자 구배에 대항하여 A40926 또는 그의 중간체의 외수송을 초래하는 Na/K 이온-상호수송체를 코딩한다. 이 유전자는 또다른 글리코펩티드 생산자 균주에서, 개별적으로 또는 임의의 조합으로 클로닝되어 발현되어, 형성된 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 숙주 균주는 비제한적으로 목 악티노마이세탈레스, 과 스트렙토스포란기아세아에, 마이크로모노스포라세아에, 슈도노카르디아세아에 및 스트렙토마이세타세아에, 속 노노무레아에, 악티노플라네스, 아미콜라토프시스, 스트렙토마이세스 등에 속하는 균주들을 포함한다. 대안적으로, 이 유전자는 A40926 생산 균주에서 개별적으로 또는 임의 조합으로 과다발현되어, A40926의 수율을 증가시킬 수 있다.

dbv 클러스터는 또한 A40926 제조 중에 생합성 및 내성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 가능하게 하거나 활성화하는 수많은 조절 유전자들을 포함한다. 이 유전자는 또한 dbv ORF 3, 4, 6 및 22 (서열 4, 5, 7 및 23)를 포함한다. dbv ORF3은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스로부터의 유전자 클러스터 내에 존재하는 양성 조절자인 HygR과 매우 관계있다 (Ruan 등, 1997년). 이는 cep, com, bal 및 sta 클러스터가 없는 신규 유전 요소를 나타낸다. dbv ORF4는 다른 글리코펩티드 클러스터에 존재하는 유사한 조절자와 매우 관계있다. dbv ORF 6 및 22는 2-성분 신호전달 시스템을 코딩한다. 이 4개의 유전자는 또다른 글리코펩티드 생산자 균주에서 개별적으로 또는 임의의 조합으로 클로닝되어 발현되어, 형성된 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 숙주 균주는 비제한적으로 목 악티노마이세탈레스, 과 스트렙토스포란기아세아에, 마이크로모노스포라세아에, 슈도노카르디아세아에 및 스트렙토마이세타세아에, 속 노노무레아에, 악티노플라네스, 아미콜라토프시스, 스트렙토마이세스 등에 속하는 균주들을 포함한다. 대안적으로, 이 유전자는 A40926 생산 균주에서 개별적으로 또는 임의의 조합으로 과다발현되어, A40926의 수율을 증가시킬 수 있다.

C. dbv 클러스터의 사용

본 발명은 또한 전체 A40926 분자, 그의 전구체 중 임의의 하나 또는 그의 유도체의 발현을 위한 핵산도 제공한다. 그러한 핵산은 A40926의 어셈블리를 지시하는데 충분한 폴리펩티드를 코딩하는 ORF를 포함하는 단리된 유전자 클러스터(들)를 포함한다. 한 예에서, 전체 dbv 클러스터 (서열 1)는 적당한 벡터에 도입되어, 원하는 생산 숙주를 형질전환하는데 사용될 수 있다. 한 측면에서, 이 DNA 세그먼트는 큰 DNA 세그먼트를 담지할 수 있는 적당한 벡터에 도입된다. 그러한 벡터의 예는 비제한적으로 세균 인공 염색체 (BAC) 벡터 또는 분화된 유도체, 예컨대 ESAC 벡터를 포함한다 (Shizuya 등, 1992년; Ioannou 등, 1994년; Sosio 등, 2000b년). 또다른 측면에서, dbv 클러스터가 원하는 생산 숙주에서 상용성을 가질 수 있는, 2개의 구별되는 벡터로의 2개의 분리된 세그먼트로서 클로닝된다. 또다른 측면에서, dbv 클러스터는 3개의 세그먼트로 하위분할되어, 각기 분리된 상용성 벡터에 클로닝될 수 있다. 1-, 2- 또는 3-벡터 시스템의 사용예가 문헌에 기재되었다 (예컨대, Xue 등, 1999년).

일단 dbv 클러스터가 적당히 하나 이상의 벡터에 클로닝되면, 이것은 천연 숙주에서보다 더욱 효율적으로 글리코펩티드 항생제가 생산될 수 있는 수많은 적당한 생산 숙주에 도입될 수 있다. 바람직한 숙주 세포는 방선균류 유전자를 효율적으로 발현할 수 있는 종 또는 균주의 숙주 세포이다. 그러한 숙주는 비제한적으로 악티노마이세탈레스, 스트렙토스포란기아세아에, 마이크로모노스포라세아에, 슈도노카르디아세아에 및 스트렙토마이세타세아에, 노노무라에아(Nonomuraea), 악티노플라네스, 아미콜라토프시스 및 스트렙토마이세스 등에 속하는 균주들을 포함한다. 대안적으로, 하나 이상의 적당한 벡터에 클로닝된 dbv 클러스터의 두 번째 카피는 A40926 생산 균주에 도입될 수 있고, 거기에서 dbv 유전자의 두 번째 카피가 A40926의 수율을 증가시키게 된다.

잘 특징화된 숙주에 대한 생산 능력의 부여는, 최적화 및 발달을 가져오는 공정의 수개 부분을 실질적으로 향상시킬 수 있다. 즉, 생산 균주에서의 천연 생성물의 적정 농도가 효과적으로 증가될 수 있으며; 천연 생성물의 정제가 가능한 간섭 활성의 공지된 배경에서 수행될 수 있으며; 착체의 조성이 더욱 효과적으로 조절될 수 있고; 천연 생성물의 변경된 유도체가 발효 조건의 조작을 통해, 또는 경로 공학처리에 의해 더욱 효과적으로 생산될 수 있다.

대안적으로, 생합성 유전자 클러스터가 변형되어, 숙주 세포에 삽입되어, 광범위하게 다양한 대사산물들을 합성하거나 화학적으로 변형시키는데 사용될 수 있다. 즉, 예를 들어 개방 해독 프레임이 다시 정렬되고, 변형되어, 다른 글리코펩티드 생합성 유전자 클러스터와 조합될 수 있다.

여기에 제공된 정보를 이용하여, 통상적이고 공지된 방법을 이용하여, A40926 핵산의 클로닝 및 발현을 달성할 수 있다.

또다른 가능한 용도로서, dbv 유전자 클러스터로부터 선택된 ORF는 통상적인 분자생물학 기술을 이용하여 단리되어 불활성화된다. 노노무리아 종 ATCC39727 염색체에서 상기 ORF를 플랭킹(flanking)하는 DNA 세그먼트를 포함하는 적당한 벡터에 클로닝된 변이된 ORF가 상기 노노무리아 균주에 도입되며, 거기에서 동종성 조합의 2가지 이중 교차 이벤트는 생산자 균주에서 상기 ORF의 불활성화를 초래한다. 이 절차는 효율적인 방식으로 A40926의 전구체 또는 유도체를 생산하는데 유용하다.

또다른 가능한 용도로서, dbv 유전자 클러스터로부터 선택된 ORF는 단리되어 바람직한 프로모터의 조절 하에 놓인다. 이어서, 적당한 벡터에 클로닝된, 공학처리된 ORF는, 상기한 바와 같이 원래의 ORF를 대체하거나, 또는 상기 ORF의 부가적 카피로서, 노노무리아 종 ATCC 39727에 도입된다. 이 절차는 A40926 분자, 그의 전구체 또는 유도체를 생산하는데 중요한 ORF의 발현 수준을 증가 또는 감소시키는데 유용하다.

하기 실시예는 A40926 유전자 클러스터를 동정할 수 있도록 하는 원리 및 방법 및 모든 dbv 유전자를 동정 및 분석할 수 있도록 하는 원리 및 방법을 설명하기 위한 것이다. 이 실시예는 본 발명의 원리 및 방법을 설명하기 위한 것이나, 그 범주를 제한하지 않는 것으로 한다.

일반적 방법

달리 지시되지 않는 한, 세균 균주 및 클로닝 벡터는 모두 공공 수집기관 또는 산업적 출처로부터 수득될 수 있다. 분자생물학을 위해 표준 절차를 사용한다 (예컨대, Sambrook 등, 1989년; Kieser 등, 2000년). 노노무리아를 HT 아가 (Kieser 등, 2000년) 및 래어(Rare)3 배지 (10 g/l 글루코스, 4 g/l 효모 추출물, 10 g/l 맥아 추출물, 2 g/l 펩톤, 2 g/l MgCl₂, 0.5％ 글리세롤)에서 생장시켰다. 글리코펩티드를 공개된 절차에 따라 단리시킨다 (Lancini 및 Cavalleri, 1997년). 위스콘신 패키지(Wisconsin package), 버전 9.1 (Accelrys)의 프로그램을 이용하여 서열 분석을 수행한다. 공공 사이트(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/index.html 및 http://www.ebi.ac.uk/fasta33)에서 블라스트(Blast) 또는 파스타(Fasta) 프로그램으로 데이타베이스 조사를 수행한다.

실시예 1 - A40926 생합성 유전자의 단리

코스미드 벡터 수퍼코스(Supercos) [스트라타겐(Stratagene, 미국 캘리포니아주 92037 라졸라 소재]에서 노노무리아 ATCC39727로부터의 DNA로 게놈 라이브러리를 제작한다. 노노무리아 ATCC39727로부터의 총 DNA를 Sau3AI로 차례로 부분 소화시켜, 단편 크기를 40 kb 범위로 최적화하였다. 부분 소화된 DNA를 알칼리성 포스파타제로 처리하여, BamHI로 미리 소화된 수퍼코스에 라이게이션하였다. 라이게이션 혼합물을 생체외 패키징하여, 이. 콜라이(E. coli) XL1Blue 세포에 트랜스펙션하는데 사용하였다. 수득된 코스미드 라이브러리를, 주형으로서 A. 메디테라네이 DSM 5908 게놈 DNA를 사용하여 bal 클러스터로부터의 세그먼트의 PCR 증폭으로부터 수득된 2개의 프로브로 혼성화함으로써 선별한다. 이 프로브는 올리고 5'-ATGCGCGTGTTGATCTCG-3' (서열 39) 및 5'-CGGCTGACCGCGGCGAAC-3' (서열 40)을 이용한 증폭으로부터 수득된 bgtfA 및 올리고 5'-CGTGGGGGTGGATGTATCGA-3' (서열 41) 및 5'-TCACCATTGGATCAGCG-3' (서열 42)을 이용한 증폭으로부터 수득된 dpgA이었다. 모든 올리고는 등록번호 Y16952로 GenBank에 기탁된 서열로부터 고안되었다. 또한, 올리고뉴클레오티드 Pep8을 이용하여 혼성화를 수행하였다 (Sosio 등, 2000a년). 이 프로브들 중 하나 이상에 대해 양성인 코스미드를 제한효소로 단리하여 물리적으로 지도작성하였다. 그러한 실험으로부터, 도 1에 나와있는 코스미드를 동정하였다. 이에 따라, 노노무리아 종 ATCC39727의 게놈으로부터 동정된 세그먼트는 항생제 A40926의 합성을 초래하는 dbv 유전자 클러스터를 포함한다.

상기 실시예는 dbv 클러스터를 단리할 수 있도록 하는 원리 및 방법을 설명하기 위한 것이다. 다양한 벡터들에서 dbv 클러스터를 클로닝할 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 그러나, dbv 클러스터가 72-kb 크기인 경우, 바람직한 벡터는 람다, 코스미드 및 BAC 벡터와 같은 큰 삽입부를 담지할 수 있는 벡터임을 이해한다. 당업자는 그러한 라이브러리로부터 dbv 클러스터를 동정하는데 다른 프로브를 사용할 수 있음을 이해한다. 서열 1에 보고된 서열로부터, 노노무리아 종ATCC39727 DNA로부터 임의의 단편을 PCR-증폭하여, 그러한 DNA로 제작된 라이브러리를 선별하는데 사용할 수 있다. 서열 1에 의해 커버된 임의의 세그먼트를 포함하는, 상기 라이브러리로부터의 하나 이상의 클론을 동정할 수 있다. 또한, 표 1에 제공된 정보를 이용하여, cep, bal, com 및 sta 클러스터로부터 유도된 것들과 같은 이종성 프로브의 사용을 통해 dbv 클러스터를 동정할 수도 있다. 대안적으로, 이차 대사산물의 합성을 지휘하는 다른 유전자 클러스터는 이종성 혼성화를 허용하기 위해 dbv 유전자와 충분히 관계되는 유전자를 함유한다. 모든 이 변형들은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

실시예 2 - A40926 유전자 클러스터의 서열 분석

실시예 1에 기재된 바와 같이 동정된 dbv 클러스터를 샷건법(shotgun approach)에 의해 시퀀싱하였다. dbv 클러스터의 서열은 서열 1로서 본원에 제공된다. 수득된 DNA 서열을 코돈프레퍼런스(Codonpreference) [GCG, (제네틱 컴퓨터 그룹(Genetic Computer group), 미국 53711 위스콘신주 매디슨 소재) 버전 9.1]으로 분석하여, 가능히 코딩 서열을 동정할 수 있다. 그 다음, 이러한 식으로 동정된 각 코딩 서열을 프로그램 Tfasta (GCG, 버전 9.1)을 이용하여, bal, cep, com 및 sta 클러스터와 대비함으로써 분석하였다. 이어서, 이 클러스터들 중 임의의 것에서의 매칭을 동정하지 않는 코딩 서열을 프로그램 블라스트를 이용하여 GenBank에 대해, 또는 파스타를 이용하여 SwissProt에 대해 조사하였다. 마지막으로, 각 ORF에 대한 정확한 출발 코돈을 프로그램 파일업(Pileup) (GCG, 버전 9.1)을 이용하는 관련 서열의 다중 배치로써, 또는 상향류 리보솜 결합 부위에 대한 조사로써 구축하였다. 총체적으로, dbv ORF1 내지 dbv ORF37로 표시되는 37개 ORF를 동정한다. 이 분석의 결과가 표 1에 요약되어 있고, 서열 2 내지 서열 38로서 서열목록에 본원에 제공된다. 상세 내용이 하기에 나와 있다.

2A. 분화된 아미노산 HPG 및 DPG의 합성

dbv 클러스터에 의해 코딩되는 7개 단백질이 분화된 아미노산 HPG 및 DPG의 합성에 관여한다. 즉, ORF1 및 ORF2 (서열 2 및 3)가 A40926 형성에 필요한 HPG 잔기의 합성과 관련되고, p-히드록시만델레이트 옥시다제 및 p-히드록시만델레이트 신테타제를 각기 코딩한다. 이 ORF의 동족체가 다른 글리코펩티드 클러스터에 나와 있고 (표 1), 그의 역할이 실험적으로 구축되었다 (Li 등, 2001년; Hubbard 등, 2000년). ORF 31 내지 34 (서열 32 내지 35)는 A40926 형성에 필요한 DPG 잔기의 합성에 관여한다. 이 ORF의 동족체가 DPG 잔기를 포함하는 헵타펩티드의 합성을 지휘하는 다른 글리코펩티드 클러스터에 발견되고 (표 1), 상응하는 유전자 산물의 관련이 실험적으로 결정되었다 (Pfeifer 등, 2001년; Chen 등, 2001등). ORF37 (서열 38)을 p-히드록시페닐글리옥실레이트 및 3,5-디히드록시페닐글리옥실레이트의 양자 모두의 아미노기전달반응에 필요한 아미노 트랜스퍼라제를 코딩하여, HPG 및 DPG를 각기 생성한다. 그의 역할이 실험적으로 구축되었고 (Pfeifer 등, 2001년; Hubbard 등, 2000년), 티로신을 아미노 공여자로서 우선적으로 이용한다 (Hubbard 등, 2000년). 이 반응은 p-히드록시페닐피루베이트을 형성시키게 되고, 이는 이어서 ORF2 (서열 3)의 유전자 산물의 작용에 의해 p-히드록시만델레이트로 전환될 수 있다.

HPG 및 DPG의 합성에 간접적으로 관여하는 다른 ORF가 또한 dbv 클러스터, 즉 ORF5 및 ORF30 (서열 6 및 31)에서 발견된다. ORF5 (서열 6)는 ORF2 (서열 3)의 생성물에 대한 기질인 p-히드록시페닐피루베이트의 합성에 관여하는 프리페네이트 데히드로게나제를 코딩한다. 그러므로 이 ORF는 티로신을 HPG로 전환하는 사이클을 프라이밍하는 효소를 코딩한다. 따라서 이 ORF의 발현 수준은 A40926 형성을 위해 적당한 수준의 HPG를 공급하는데 중요하다. ORF30 (서열 31)은 세균 게놈 서열로부터 확인된, 기능이 알려지지 않은 가설적 폴리펩티드와 매우 유사한 폴리펩티드를 코딩하며, 최적의 매치가 S. 코엘리콜로르로부터의 NP_626911.1에 의해 나타내어진다 (표 1). 그러나, 이 모든 단백질들은 4-히드록시벤조일-CoA 티오에스테라제의 전형인 보존 도메인을 나타낸다 (Benning 등, 1998년). 이에 따라, ORF30 (서열 31)의 생성물은 이 작은 폴리케티드의 합성 중에, DPG 또는 그의 전구체 중 하나의 방출을 용이하게 하기 쉽다. ORF30 (서열 31)은 dbv 클러스터에 대해 독특하다 (표 1).

2B. A40926의 헵타펩티드 전구체의 합성

ORF 16, 17, 25 및 26 (서열 17, 18, 26 및 27)에 의해 코딩되는 4개 단백질은 A40926의 헵타펩티드 코어의 합성에 관여한다. 이 모두는 다른 NRPS와 상당한 유사성을 나타낸다. 다른 NRPS 시스템과의 정렬에 기초하여, 이 4개 ORF에 의해 코딩되는 단백질의 제안되는 도메인 조성 및 특이성이 표 2에 보고되어 있다.

dbv NRPS 도메인 조성 및 역할

dbv ORF	모듈	도메인	아미노산	펩티드 결합
ORF25	1-2	AT-CATE	HPG, Tyr	1-2
ORF26	3	CAT	DPG	2-3
ORF17	4-6	CATE-CATE-CAT	HPG, HPG, Tyr	3-4, 4-5, 5-6
ORF16	7	CATC*Te	DPG	6-7A

dbv NRPS 유전자의 특이적 역할의 지정은 dbv 클러스터 내에서의 유전 위치특정에 의해 예측될 수 없었다. 사실상, 지금까지 보고된 모든 글리코펩티드 클러스터들의 경우, 모듈의 유전 순서와, 상응하는 아미노산이 폴리펩티드에 혼입되는 순서 간에 동일 선상의 관계가 있으나, dbv 클러스터에서는 그러하지 않으며 (도 2), 그 이유는 그의 NRPS 유전자가 발산적으로 전사되기 때문이다. 그러나, 그의 역할 및 특이성은 하기 관찰을 기초로 하여 예측될 수 있다:

i) ORF16 (서열 17)에 의해 특정되는 단백질의 도메인 조성 및 그것이 티오에스테라제 도메인으로 종결된다는 사실은 DPG 잔기의 인식 및 헵타펩티드의 마지막 펩티드 결합의 형성 및 그에 이은 효소 결합된 티오에스테르의 절단에서의 역할과 가장 일관됨 (표 2);

ii) ORF 17 (서열 18)의 모듈 조직 및 도메인 조성은, 다른 글리코펩티드 NRPS 시스템에서 보는 바와 같이, 헵타펩티드의 아미노산 4 내지 6 인식 및 그의 혼입에 필요한 모듈 4 내지 6을 포함하는 이 폴리펩티드와 가장 일관됨 (van Wageningen 등, 1998년; Pelzer 등, 1999년; Chiu 등, 2001년; Pootoolal 등, 2002년);

iii) ORF25 (서열 26)의 생성물의 도메인 조직화는 헵타펩티드 합성을 개시하고, 첫 번째 펩티드 결합의 형성을 촉매하는 역할과 가장 일관되며, 그 이유는 이 ORF가 2개의 NRPS 모듈, 단 단지 하나의 C 도메인을 코딩하기 때문임 (표 2);

iv) ORF26 (서열 27)의 도메인 조직은 헵타펩티드에서의 세 번째 아미노산의 인식 및 혼입을 초래하는 모듈 3을 포함하는 상기 폴리펩티드와 가장 일치되며, 그 이유는 이 모듈이 (모듈 2, 4 및 5의 역할에 의해 필요한) E 도메인을 포함하지 않고, C 도메인은 존재하고, Te 도메인은 부재하며 (표 2), 이 ORF가 모듈 1 및 7을 각기 코딩하는 것을 배제하기 때문이다.

A40926의 헵타펩티드 전구체의 합성에 간접적으로 관여하는 다른 ORF가 또한 dbv 클러스터, 즉 ORF15 및 ORF36 (서열 16 및 37)에서 발견된다. ORF15 (서열 16)는 기능이 알려지지 않은 짧은 펩티드를 코딩한다. 이 유전자 산물의 동족체가 NRPS 시스템을 코딩하는 많은 클러스트에서 발견된다. ORF36 (서열 37)은, NRPS 또는 폴리케티드 신타제 유전자를 포함하는 다른 클러스터에 의해 종종 코딩되는 단백질인 II형 티오에스테라제를 코딩한다. 이 티오에스테라제의 제안 역할은 효소에 공유결합된 변종 중간체를 제거함으로써, NRPS 및 PKS 시스템이 작동하도록 하는 효율성을 증진시키는 것이다 (Heathcote 등, 2001년). 다른 공지된 글리코펩티드 클러스터에 의해 코딩되는 상기 단백질의 정형체는 없다 (표 1).

2C. 헵타펩티드에서의 방향족 잔기의 가교결합

ORF 11 내지 14 (서열 12 내지 15)에 의해 코딩되는 4개 단백질이 A40926 헵타펩티드 전구체의 방향족 잔기를 함께 결합시키는 가교결합 반응에 관여한다. 이 4개 단백질은 P450 모노옥시게나제에 대한 상당한 동종성을 나타낸다 (표 1). 다른 글리코펩티드 클러스터에서 발견되는 P450 모노옥시게나제와의 동일성 및 bal 클러스터에 존재하는 유전자에 의해 코딩되는 P450 모노옥시게나제에 대해 예측되는 역할을 기초로 하여 (Bischoff 등, 2001년), 하기 예측을 할 수 있다. 즉, ORF 14 (서열 15)의 생성물은 아미노산 2 및 4의 방향족 잔기의 가교결합과 관련되기 쉽고; ORF 12 (서열 13)의 생성물은 아미노산 4 및 6의 방향족 잔기의 가교결합과 관련되기 쉬우며; ORF 11 (서열 12)의 생성물은 아미노산 5 및 7의 방향족 잔기의 가교결합과 관련되기 쉽다. ORF 13 (서열 14)의 정형체는 bal, cep 및 com 클러스터에 존재하지 않으나, sta 클러스터에서 발견된다 (표 1). A47934의 구조는 A40926의 구조와 마찬가지로, 아미노산 1 및 3의 방향족 잔기 간의 가외 가교결합을 포함하기 때문에, ORF13 (서열 14)의 생성물은 이 가교결합 반응과 관련되기 쉽다.

2D. 히드록시티로신의 형성 및 방향족 잔기의 염소화

ORF10 및 ORF28 (서열 11 및 29)에 의해 코딩되는 2개의 단백질은 헵타펩티드에서 아미노산 6으로 존재하는 티로신 잔기에 대한 b-히드록실기의 첨가 및 아미노산 2 및 6의 방향족 잔기의 염소화에 관여한다. 다른 글리코펩티드 클러스터에서 발견되는 할로게나제 코딩의 유전자와의 동일성 수준 및 bal 클러스터에 존재하는 할로게나제 유전자에 대해 예측되는 역할을 기초로 하여 (Puk 등, 2002년), ORF10 (서열 11)의 생성물은 아미노산 3 및 6의 양자 모두의 방향족 잔기로의 염소 원자의 도입과 관련되기 쉽다. ORF28 (서열 29)의 생성물은 비-헴 철 디옥시게나제의 전형인 모티프를 함유하는, 매우 관련된 단백질 부류이다. 그러한 한 단백질은 sta 클러스터로부터 예측되고 (Pootoolal 등, 2002년), 티로신의 b-히드록실화와 관련되는 것으로 제시된다. 이 히드록실화 반응의 정확한 타이밍은 현재 알려져 있지 않다. 그것은, 발히마이신의 합성에서 일어나는 바와 같이, 아미노산 6이 헵타펩티드에 혼입되기 전에 일어날 수 있고 (Bischoff 등, 2001년); 헵타펩티드 합성 중에, 또는 헵타펩티드 골격의 완성 후에 일어날 수 있다.

2E. 당의 첨가 및 변형 및 N-메틸화

ORF 9, 20, 23, 27 및 29 (서열 10, 21, 24, 28 및 30)에 의해 코딩되는 5개 단백질은 A40926 생합성의 나중 단계들 중 일부 단계에 관여한다. 그의 예측되는 역할은 하기와 같다.

ORF9 (서열 10)는 위치 4에 존재하는 아미노산 잔기의 방향족 환의 p-히드록실기에 대한 당의 부착에 관여하는 것으로 입증된, 다른 글리코펩티드 클러스터 (표 1)에 의해 코딩되는 단백질과 매우 관련이 깊다 (Solenberg 등, 1997년). 구체적으로, ORF9 (서열 10)는 A40926 아글리콘에 대한 N-아실-글루코사민 잔기의 부착에 관여하는 글리코실트랜스퍼라제를 코딩한다. 그러한 특이성을 갖는 다른 글리코실트랜스퍼라제는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에 의해 코딩되지 않는다.

ORF20 (서열 21)의 동족체는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에서 발견되지 않는다. 이 단백질은 단백질 만노실트랜스퍼라제 부류의 전형인 모티프를 포함한다 (표 1). 또한, 이 ORF의 동족체는 S. 코엘리콜로르 게놈에서 (표 1), 또한 항생제 라모플라닌의 합성을 특정하는 악티노플라네스 종 클러스터에서 (WO0231155), 동정되었다. 라모플라닌은 펩티드 코어에 부착된 만노실 잔기를 포함하기 때문에, 이 모든 데이타는 아미노산 7의 히드록실기에 만노실 잔기를 부착시키는 ORF20 (서열 21)의 역할을 가리킨다. 이 추정적 역할은 또한 이하 실시예 4에서 입증된다.

ORF23 (서열 24)의 동족체는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에서는 발견되지 않는다. 이 단백질은 아실트랜스퍼라제의 부류 3의 전형인 모티프를 포함한다 (표 1). A40926은 아미노당 잔기의 NH₂ 기에 부착된 아실 잔기를 포함하기 때문에, 이 ORF의 생성물은 A40926 착체를 특징화하는 화합물 부류를 초래하는 A40926 전구체의 아실화에 직접 또는 간접적으로 관련되기 쉽다.

ORF27 (서열 28)의 동족체는 bal 및 cep 클러스터에서 발견된다 (표 1). cep 클러스터로부터의 ORF27의 동족체가 클로로에레모마이신 중간체의 말단 류신 잔기의 N-메틸화에 관여한다는 것이 입증되었다. HPG 잔기는 A40926에서 N-말단 위치에 존재한다. 결과적으로, ORF27 (서열 28)의 생성물은 글리코펩티드 전구체에서 HPG 잔기의 N-메틸화를 촉매하기 쉽고, 이에 따라 다른 기재된 메틸트랜스퍼라제와 상이한 특이성이 부여된다.

ORF29 (서열 30)의 동족체는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에서는 발견되지 않는다 (표 1). 이 단백질은 FAD 결합의 전형인 모티프를 포함하고, 이는 헥소스 옥시다제에 대한 상당한 매치를 나타낸다 (표 1). A40926는 아미노산 4에 부착된 글루쿠론아민계 잔기를 포함하기 때문에, ORF29 (서열 30)에 의해 코딩되는 단백질은 글루코사민 잔기의 산화와 관련되기 쉽다. 이 단백질은 또한 세포질로부터 분비된 단백질의 전형인 추정적 시그널 펩티드 서열도 포함하기 때문에, 이 산화는 글리코펩티드 코어에 부착된 글루코사민 잔기를 기질로서 사용하여, 세포질 외에서 일어나기 쉽다.

2F. 외수송 및 내성

ORF 7, 18, 19, 24 및 35 (서열 8, 19, 20, 25 및 36)에 의해 코딩되는 5개 단백질은 세포질 외로 A40926 또는 그의 전구체 일부를 외수송하는 것과 생산 균주에 내성을 부여하는 것과 관련된다. 그의 예측되는 역할은 하기와 같다.

ORF7 (서열 8)의 동족체는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에서 발견되지 않는다. 이 단백질은 VanY 부류의 카르복시펩티다제의 전형인 모티프를 포함한다 (표 1). 이 부류는, 발생초기 펩티도글리칸에서의 펜타펩티드 사슬들 중 일부로부터 말단 알라닐 잔기를 제거하고, 이에 따라 분자 표적에 대한 글리코펩티드 결합 정도를 감소시키는 것과 관련된 일부 반코마이신-내성 장내구균에서 가장 잘 연구된다 (Evers 등, 1996년). 그러므로, ORF7 (서열 8)는 생산 균주 노노무리아종 ATCC38727에서 A40926에 대한 어느 정도의 수준의 내성을 부여하는 것과 관련되기 쉽다.

ORF24 및 ORF35 (서열 25 및 36)의 동족체는 다른 글리코펩티드 클러스터에 존재한다 (표 1). 그것은 ABC-형 및 이온-의존성 막통과 트랜스포터를 각기 코딩하는 것으로 예측된다. 이에 따라, 그것은 A40926 또는 그의 전구체 중 일부의 외수송 또는 구획화하는 것과 관련되기 쉽다. ORF18 및 ORF19 (서열 19 및 20)의 동족체는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에서 발견되지 않는다 (표 1). 그것은 부가적인 ABC-형 트랜스포터를 코딩하는 것으로 예측되고, 이들 중 단지 ORF18 (서열 19)만이 막통과 단백질인 것으로 예측된다. 이에 따라, 그것은 A40926 또는 그의 전구체 중 일부의 외수송 또는 구획화와 관련되기 쉽다.

2G. 조절

ORF 3, 4, 6 및 22 (서열 4, 5, 7 및 23)에 의해 코딩되는 4개 단백질은 dbv 유전자들 중 하나 이상의 발현을 조절하는 것과 관련된다. ORF3 (서열 4)의 동족체는 다른 기재된 글리코펩티드 클러스터에서 발견되지 않는다. 이 단백질은 LuxR 부류의 양성 조절자의 전형인 모티프를 포함하고, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스로부터의 PKS 클러스터에서 발견되는 하나의 양성 조절자와 주로 관련이 있다 (Ruan 등, 1997년). ORF4 (서열 5)의 동족체는 다른 글리코펩티드 클러스터에 존재하고 (표 1), LysR-형의 양성 전사 조절자의 부류에 속한다. 그러므로 ORF 3 및 4 (서열 4 및 5)는 dbv 유전자들 중 하나 이상의 발현에 필요하기 쉽다. ORF6 및 ORF22 (서열 7 및 23)는 세균 2-성분 신호전달 시스템의 2개 원을 코딩한다. 전자 단백질은 가능히 반응 조절자이고, 최적의 매치가 S. 코엘리콜로르 CutR 단백질에서 발견된다 (표 1). 후자 단백질은 S. 하이그로스코피쿠스로부터의 추정적 센서 단백질 키나제와 주로 관련이 있는, 가능한 막통과 히스티딘 키나제이다 (표 1). 그러므로 ORF 6 및 22 (서열 23)는 dbv 클러스터들 중 하나 이상의 발현을 촉발하는 시그널을 감작하는 것과 관련되기 쉽다.

실시예 3 - ESAC 벡터 내에서의 dbv 클러스터의 단리

실시예 2에 제공된 정보를 이용하여, dbv 클러스터를 하기와 같이 ESAC 벡터에서 단리하였다. pPAC-S1 벡터에서 노노무리아 ATCC39727로부터의 DNA로 게놈 라이브러리를 제작하였다 (Sosio 등, 2000b년). 노노무리아 ATCC39727로부터의 DNA를 기재된 바와 같이 아가로스 플러그에 삽입하여 제조하였고 (Sosio 등, 2000b년; W099/67374), Sau3AI로 부분 소화시켜, 단편 크기를 100 내지 200 kb 범위로 최적화하였다. 수득된 DNA 단편은 기재된 바와 같이 PFGE 겔 상에 간략히 가동하고, 회수하여, 아가로스-겔로부터 분리시켰다 (Sosio 등, 2000b년; W099/67374). 벡터 제조, 라이게이션 및 이. 콜라이 DH1OB 컴피턴트 세포의 전기충격을 포함하는 수득된 단계들을 기재된 바와 같이 수행하였다 (Sosio 등, 2000b년; W099/67374). 수득된 콜로니를 나일론 필터 상에 배치하여, 2개의 프로브를 이용한 혼성화에 의해 선별하고, 노노무리아 ATCC39727 게놈 DNA로부터 PCR-증폭시켰다. 올리고 5'-TCAGGAGACGAACCCCGC-3' (서열 43) 및 5'-GTGCACGAAAGTCCCGTC-3' (서열 44)를 이용하여 프로브 A를 수득하였고; 5'-ATGGACTCCCACGTTCTC-3' (서열 45) 및 5' TCAGGGGAGACATGCGGT-3' (서열 46)을 이용하여 프로브 B를 수득하였다. 이 모든 서열들은 서열 1로부터 유도되었다. 이어서, 이 모든 프로브들에 대해 양성인 ESAC 클론을 단리하여, EcoRI 및 EcoRV로 소화함으로써 물리적으로 맵핑하였다. 그러한 한 실험으로부터, 약 84 kb의 삽입부를 포함하는 ESAC 클론 NmES1를 단리하였다. NmES1는 전체 dbv 클러스터 (서열 1)의 폭을 가지고, 서열 1의 뉴클레오티드 1에 대해 약 5 kb 5', 또한 서열 1의 nt 71138에 대해 약 8 kb 3' 확장한다.

상기 실시예는 dbv 클러스터를 ESAC 벡터에서 수득할 수 있도록 하는 원리 및 방법을 설명하기 위한 것이다. 당업자는 벡터 pPAC-S1는 이 목적을 위해 사용될 수 있는 ESAC 벡터의 단 한 가지 예일 뿐임을 인지할 것이다. 전체 dbv 유전자 클러스터를 클로닝하고, 적당한 방선균류 숙주에 전달하기 위해 유용한 다른 벡터가 기재되어 있다 (Sosio 등, 2000b년; W099/67374). 또한, 비제한적으로 이. 콜라이 세포의 부분 소화, 단편 분리 및 회수, 벡터 제조, 라이게이션 및 형질전환을 포함하는 노노무리아 종 ATCC39727 DNA의 큰 삽입부 라이브러리를 제조하기 위한 다른 방법도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 당업자는 일단 dbv 클러스터의 경계가 서열 1에서와 같이 구축되면, 상기한 프로브 A 및 B 이외의 임의의 프로브 또는 프로브들의 조합이, 삽입부가 전체 dbv 클러스터의 폭을 가지는 클론을 동정하기 위해, 노노무리아 종 ATCC39727 DNA로 제작된 라이브러리를 선별하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 서열 1 및 표 1에 제공된 정보를 이용하여, 이종성 혼성화를 허용하기 위해 dbv 유전자와 충분히 관련된 유전자를 포함하는 다른 유전자 클러스터로부터 다른 유용한 프로브를 수득할 수 있다. 이 모든 변형들은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

실시예 4 유전자 대체에 의한 A40926 경로의 조작

실시예 2에 제공된 정보를 이용하여, ORF20에서의 인프레임 결실(in frame deletion)을 하기와 같이 구축하였다. 올리고 5'-TTTTGAATTCTCAGGCGATCCGTCCGTCT-3' (서열 47) 및 5'-TTTTCTAGAGCCCGGACACCCGGGGGCTGA-3' (서열 48)을 이용한 증폭을 통해 단편 A를 수득하였고; 올리고 5'-TTTTCTAGAAGTCATGGTGATGTGCGACAT-3' (서열 49) 및 5'-TTTTAAGCTTATGTTGCAGGACGCCGACCG-3' (서열 50)을 이용한 증폭을 통해 단편 B를 수득하였다. 그 다음에, EcoRI 및 XbaI을 이용하여 단편 A을 소화시켰고, XbaI 및 HindIII를 이용하여 단편 B를 소화시켰으며, 양자 모두를 EcoRI 및 HindIII로 미리 소화된 pSET152 (Bierman 등, 1992년)에 라이게이션시켰다. 이. 콜라이 DH5a 세포의 형질전환 후에, EcoRI 및 HindIII로 소화시킨 후, 4 kb 및 1.5 kb의 단편의 존재에 의해 pSM4로 표시되는 수득된 플라스미드가 인식되었다. 분취량의 pSM4를 이. 콜라이 ET12567 (pUB307) (Kieser 등, 2000년) 세포에 옮겨, 균주 SM4를 수득하였다. 이어서, LB에서 하룻밤 배양하여 수득한 약 10⁸ CFU의 SM4 세포를 약 80시간동안 Rare3 배지에서 성장한 약 10⁷ CFU의 노노무리아 ATCC39727과 혼합하였다. 수득된 혼합물을 HT 플레이트상에 전착시킨 후, 28℃에서 약 20시간 동안 배양하였다. 물로 완만히 세척하여 과량의 이. 콜라이 세포를 제거한 후, 200 mg의 날리딕스산 및 15 mg/ml의 아프라마이신을 함유하는 3 ml 연성 아가를 플레이트 위에 깔았다. 28℃에서 3 내지 5주 동안 추가 배양한 후, 노노무리아 접합완료체를 아프라마이신을 포함하는 새 배지 상에 도말하였다. 균주 SS18라고 하는 그러한 한 접합완료체를 추가 가공하였다. 이어서, 균주 SS18을 아프라마이신이 없는 HT 배지에서의 수차례 통과시키면서 성장시키고, 적당한 희석액을 아프라마이신이 없는 HT 아가 상에 플레이팅하였다. 이어서, 개별적 콜로니를 올리고 5'-TTTTGAATTCTCAGGCGATCCGTCCGTCT-3' (서열 47) 및 5'-TTTTAAGCTTATGTTGCAGGACGCCGACCG-3' (서열 50)을 이용하여, PCR에 의해 분석하였다. 1.5 kb 밴드의 존재에 의해, ORF20의 결실 대립유전자를 포함하는 콜로니를 인식하였다. SSM18이라고 하는 그러한 한 콜로니를 HT 배지에서 성장시키고, 오센틱 스탠다드(authentic standard)와 비교함으로써, 데만노실-A40926의 형성을 확인하였다 (Malabarba 및 Ciabatti, 2001년).

상기 실시예는 서열 2 내지 38에 의해 특정화는 것들 중 임의의 것 중에서 선택되는 ORF를 A40926 생산 균주 노노무리아 종 ATCC39727에서의 변이 카피와 대체할 수 있도록 하는 원리 및 방법을 설명하기 위한 것이다. 당업자는 서열 1에 의해 특정된 클러스트에서의 인프레임 결실을 일으키기 위한 방법들 중 단지 한 예임을 인지할 것이다. 당업자는 또한 인프레임 결실이 변이를 발생시키기 위한 단지 한 방법이고, 비제한적으로 프레임-시프트 변이, 삽입 및 부위-지정 변이를 포함하는 다른 방법들도 또한 서열 2 내지 38에 의해 특정된 ORF 중 임의의 것에서의 공변이체를 발생시키는데 사용될 수 있다는 것을 이해한다. 당업자는 또한 서열 1에 의해 특정화되는 ORF 중 임의의 것에서 변이를 발생시키는 방법을 구축함으로써, 이 동일 방법은 상기 동일 ORF의 발현 수준을 변경하는데 적용될 수 있음을 이해한다. 이 것을 달성할 수 있는 방법의 예는, 비제한적으로 노노무리아 종ATCC39727 게놈 내의 임의의 곳으로의 상기 ORF의 다중 카피의 통합, 상기 ORF의 발현을 조절하는 프로모터의 변경, 그의 발현을 간섭하는 안티센스 RNA 또는 전사 종결자의 제거를 포함한다.

마지막으로, 접합완료체 및 그의 유도체의 선택 및 선별 방법에서, 변이된 대립유전자를 공여자 및 수령자 균주의 복합화 및 배양을 위한 조건하에서 노노무리아 종 ATCC39727에 도입하는데 사용되는 벡터에서의 변형들은 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.

참고문헌

SEQUENCE LISTING <110> Vicuron Pharmaceuticals Inc. <120> Genes and proteins for the biosynthesis of the glycopeptide antibiotic A40926 <130> G69039 <160> 50 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 71138 <212> DNA <213> Nonomuria <220> <221> misc_feature <222> (40)..(1140) <223> ORF1; negative strandedness <220> <221> misc_feature <222> (1259)..(2329) <223> ORF2; negative strandedness <220> <221> misc_feature <222> (2558)..(5161) <223> ORF3; negative strandedness <220> <221> misc_feature <222> (5266)..(6231) <223> ORF4; negative strandedness <220> <221> misc_feature <222> (7183)..(8292) <223> ORF5; positive strandedness <220> <221> misc_feature <222> (8320)..(8973) <223> ORF6; positive strandedness <220> <221> misc_feature <222> (9069)..(9659) <223> ORF7; positive strandedness <220> <221> misc_feature <222> (9708)..(10667) <223> ORF8; negative strandedness <220> <221> misc_feature <222> (10670)..(11896) <223> ORF9; negative strandedness <220> <221> misc_feature <222> (11950)..(13419) 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Gly Leu Thr Gly Ala Ala Leu Leu Thr Asp Thr Pro 145 150 155 160 Val Trp Pro Val Gln Ser Thr Asp Asn Gly Ile Asp Leu Asp His Leu 165 170 175 Glu His Gln Leu Lys Arg Ala Gln Asp Gln Gly Ala Arg Val Arg Ala 180 185 190 Cys Tyr Val Thr Pro Asn Phe Ala Asn Pro Thr Gly Thr Ser Met Asp 195 200 205 Leu Pro Ala Arg His Arg Leu Leu Glu Val Ala Ala Ala His Gly Ile 210 215 220 Leu Ile Leu Glu Asp Asn Ala Tyr Gly Leu Leu Gly Gln Asp Arg Leu 225 230 235 240 Pro Thr Leu Lys Ser Leu Asp His Ala Ala Thr Val Val Tyr Leu Gly 245 250 255 Ser Phe Ala Lys Thr Gly Met Pro Gly Ala Arg Val Gly Tyr Val Val 260 265 270 Ala Asp Gln His Val Ala Gly Gly Gly Ser Leu Ala Asp Glu Leu Ala 275 280 285 Lys Leu Lys Gly Met Leu Thr Val Asn Thr Ser Pro Ile Ala Gln Ala 290 295 300 Val Ile Ala Gly Lys Leu Leu Arg His Asp Phe Ser Leu Ala Arg Ala 305 310 315 320 Asn Ala Arg Glu Thr Ala Ile Tyr Gln Arg Asn Leu His Leu Thr Leu 325 330 335 Asp Glu Leu Thr Arg Arg Leu Gly Ala Val Pro Gly Val Thr Trp Asn 340 345 350 Ala Pro Thr Gly Gly Phe Phe Ile Thr Val Thr Val Pro Phe Val Val 355 360 365 Asp Asp Glu Leu Leu Glu His Ala Ala Arg Asp His Gly Val Leu Phe 370 375 380 Thr Pro Met His His Phe Tyr Gly Gly Lys Asp Gly Phe Asn Gln Leu 385 390 395 400 Arg Leu Ser Ile Ser Leu Leu Asn Pro Gln Leu Ile Glu Glu Gly Val 405 410 415 Ser Arg Leu Ala Gly Leu Val Thr Ala Cys Leu Pro 420 425 <210> 39 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 39 atgcgcgtgt tgatctcg 18 <210> 40 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 40 cggctgaccg cggcgaac 18 <210> 41 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 41 cgtgggggtg gatgtatcga 20 <210> 42 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 42 tcaccattgg atcagcg 17 <210> 43 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 43 tcaggagacg aaccccgc 18 <210> 44 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> PCR primer <400> 44 gtgcacgaaa gtcccgtc 18 <210> 45 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 45 atggactccc acgttctc 18 <210> 46 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 46 tcaggggaga catgcggt 18 <210> 47 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 47 ttttgaattc tcaggcgatc cgtccgtct 29 <210> 48 <211> 31 <212> DNA <213> Artifical Sequence <400> 48 tttttctaga gcccggacac ccgggggctg a 31 <210> 49 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 49 tttttctaga agtcatggtg atgtgcgaca t 31 <210> 50 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 50 ttttaagctt atgttgcagg acgccgaccg 30

Claims

a) A40926의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 dbv 유전자 클러스터 (서열 1);

b) dbv 유전자 클러스터 (서열 1)에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 dbv 유전자 클러스터의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열;

c) 서열 2 내지 38의 폴리펩티드를 코딩하는 dbv ORF 1 내지 37의 임의의 뉴클레오티드 서열;

d) dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열

로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
제1항에 있어서,

e) dbv ORF 3 내지 4, 6 내지 10, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4 내지 5, 7 내지 11, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열;

f) dbv ORF 3 내지 4, 6 내지 10, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4 내지 5, 7 내지 11, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열;

g) dbv ORF 3, 6 내지 9, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4, 7 내지 10, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 80％ 이상, 바람직하게는 86％ 이상, 더욱 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열;

h) dbv ORF 4 및 10 (서열 5 및 11) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 87％ 이상, 바람직하게는 90％ 이상, 더욱 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열

로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 1, 2, 5 및 37 (서열 2, 3, 6 및 38)로 구성되며 A40926의 4-히드록시-페닐글리신 잔기의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 30 내지 34 및 37 (서열 31 내지 35 및 38)로 구성되며 A40926의 3,5-디히드록시-페닐글리신 잔기의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 16, 17, 25, 26 및 36 (서열 17 내지 18, 26 내지 27 및 37)으로 구성되며 A40926의 헵타펩티드 골격의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 10 (서열 11)으로 구성되며 A40926의 아미노산 3 및 6의 방향족 잔기의 염소화에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 28 (서열 29)로 구성되며 A40926의 아미노산 6의 티로신 잔기의 β-히드록실화에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 11 내지 14 (서열 12 내지 15)로 구성되며 A40926의 위치 2와 4, 4와 6, 1과 3 및 5와 7에 있는 아미노산의 방향족 잔기의 가교결합에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, ORF 9, 23 및 29 (서열 10, 24 및 30)로 구성되며 A40926의 N-아실 글루쿠론아민 잔기의 첨가 및 형성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 20 (서열 21)으로 구성되며 A40926의 만노실 잔기의 부착에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 27 (서열 28)로 구성되며 A40926의 N-메틸화에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 7, 18, 19, 24 및 35 (서열 8, 19 내지 20, 25 및 36)로 구성되며 A40926 또는 그의 전구체 일부를 세포질 외부로 외수송하고 생산 균주에게 A40926에 대한 내성을 부여하는데 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제2항에 있어서, dbv ORF 3, 4, 6 및 22 (서열 4, 5, 7 및 23)로 구성되는 dbv 유전자 클러스터의 하나 이상의 유전자의 발현을 조절하는데 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이와 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열의 조합을 포함하는 단리된 핵산.
제1항에 있어서, A40926의 합성에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 dbv 유전자 클러스터로 구성되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 만노실 잔기의 부착에 필요한 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인프레임 결실(in frame deletion)이 도입된 단리된 핵산.
제1항에 있어서, dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)의 뉴클레오티드 서열 또는 상기 dbv ORF에 의해 코딩되는 것과 동일한 폴리펩티드를 코딩하지만 상기 dbv ORF의 뉴클레오티드 서열은 아닌 뉴클레오티드 서열 중 하나 이상의 여분 카피(extra copy)를 1개 이상 담지하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오티드 서열이 DNA 서열인 단리된 핵산.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 DNA 서열을 포함하는 재조합 DNA 벡터.
제17항에 있어서, ESAC 벡터인 재조합 벡터.
제17항 또는 제18항의 벡터로 형질전환된 숙주 세포.
제19항에 있어서, 목 악티노마이세탈레스(Actinomycetales), 바람직하게는 과 스트렙토스포란기아세아에(Streptosporangiaceae), 마이크로모노스포라세아에(Micromonosporaceae), 슈도노카르디아세아에(Pseudonocardiaceae) 또는 스트렙토마이세타세아에(Streptomycetaceae), 더욱 바람직하게는 속 노노무레아에(Nonomureae), 악티노플라네스(Actinoplanes), 아미콜라토프시스(Amycolatopsis), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 등에 속하는 형질전환된 숙주 세포.
a) 생합성 경로를 이용하여 A40926 또는 A40926 전구체를 생산하는 미생물을 상기 경로에서의 속도 제한 활성의 발현을 코딩하는 제17항의 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계 및

b) 상기 벡터로 형질전환된 상기 미생물을 세포 성장, 상기 유전자의 발현 및 상기 항생제 또는 항생제 전구체의 생산에 적합한 조건하에 배양하는 단계

를 포함하는, 생합성 경로를 이용하여 A40926 또는 그의 전구체를 생산할 수 있는 미생물에 의한 A40926의 생산을 증가시키는 방법.
A40926 또는 그의 전구체 또는 유도체를 생산하며 게놈 내의 A40926 생합성 유전자가 제15항에 따른 뉴클레오티드 서열의 삽입에 의해 변형된 형질전환된 미생물.
제22항의 형질전환된 A40926-생산 미생물을 배양하는 단계를 포함하는, A40926 또는 그의 전구체 또는 유도체의 생산 방법.
게놈 내에 A40926 생합성 유전자를 가지며 dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38)로부터 선택되는 A40926 생합성 유전자들 중 하나 이상이 파괴된 형질전환된 A40926-생산 미생물.
제24항에 있어서, 파괴된 생합성 유전자가 만노실 잔기의 부착에 관여하는 유전자인 형질전환된 미생물.
제24항의 형질전환된 A40926-생산 미생물을 포함하는 A40926 전구체 또는 유도체의 생산 방법.
a) (i) 생합성 경로를 이용하여 A40926 또는 그의 전구체와는 상이한 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 생산하는 미생물을 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계로서, 여기서 상기 벡터 또는 그의 일부는 상기 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 변형시키는 하나 이상의 폴리펩티드(들)의 발현을 코딩하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열(들)을 포함하고,

(ii) 상기 벡터로 형질전환된 상기 미생물을 세포 성장, 상기 유전자의 발현 및 상기 항생제 또는 항생제 전구체의 생산에 적합한 조건하에 배양하는 단계

또는

b) (i) 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 생산하지 않으며 도입된 뉴클레오티드 서열(들)을 효율적으로 발현할 수 있는 미생물 중에서 선택된 미생물을, 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 변형시키는 하나 이상의 폴리펩티드(들) (활성 폴리펩티드(들))을 코딩하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열(들)을 포함하는 재조합 DNA 벡터로 형질전환하는 단계;

(ii) 적어도 상기 활성 폴리펩티드(들)을 함유하는 상기 미생물의 세포 추출물 또는 세포 분획물을 활성 폴리펩티드(들)의 존재에 적합한 조건하에서 제조하는 단계 및

(iii) 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 상기 세포 추출물 또는 세포 분획물에 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 활성 폴리펩티드(들)이 상기 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 전구체를 변형시킬 수 있는 조건하에서 인큐베이션하는 단계

를 포함하는, A40926 또는 그의 전구체와는 상이한 글리코펩티드의 생산 방법.
a) dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 ORF 폴리펩티드, 또는 dbv ORF 1 내지 37 (서열 2 내지 38) 중 임의의 것, 바람직하게는 dbv ORF 3 내지 4, 6 내지 10, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 (서열 4 내지 5, 7 내지 11, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 ORF 폴리펩티드와 아미노산 서열이 동일한 폴리펩티드;

b) dbv ORF 3, 6 내지 9, 18 내지 20, 22 내지 23, 29 내지 30 및 36 (서열 4, 7 내지 10, 19 내지 21, 23 내지 24, 30 내지 31 및 37) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 80％ 이상, 바람직하게는 86％ 이상, 더욱 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드 및

c) dbv ORF 4 및 10 (서열 5 및 11) 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 아미노산 서열이 87％ 이상, 바람직하게는 90％ 이상, 더욱 바람직하게는 95％ 이상 동일한 폴리펩티드

로부터 선택되는, A40926의 생합성 경로에 관여하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
제3항 내지 제16항 중 어느 한 항의 핵산 중 임의의 것에 의해 코딩되는 폴리펩티드로부터 선택되는, A40926의 생합성 경로에 관여하는 폴리펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드.