KR20050047339A - 옻나무 추출물을 함유하는 진통억제용 조성물 - Google Patents

옻나무 추출물을 함유하는 진통억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옻나무의 용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 진통억제용 조성물로서 본 발명의 진통억제용 옻나무 추출물은 비마약성 진통제, 마약성 진통제 또는 보조진통제로 이용하는 것을 포함하며 보조 진통제는 항우울제, 항경련제, 신경이완제, 항불안제, 항히스타민제, 정신흥분제 및 스테로이드를 포함하며 진통억제용 의약품 또는 건강식품으로서 사용할 수 있는 것이다.

Description

옻나무 추출물을 함유하는 진통억제용 조성물{Composition for Alleviation of pain comprising Rhus verniciflua extracts}
본 발명은 옻나무(Rhus verniciflua)의 용매 추출물을 유효성분으로 하는 진통억제용 조성물에 관한 것이다. 화학공업의 발달로 인하여 수많은 의약품, 농약, 화합물 등의 화학물질들이 개발되어 유용하게 사용되고 있다. 그러나 이들의 종류 및 사용량의 증가는 인체에 많은 부작용을 유발하게 되었고, 따라서 이들에 대한 안전성평가와 사용에 관한 법규도 강화되고 있다.
일반 진통제는 비마약성 진통제, 비마약성 진통제, 항우울제, 항경련제, 스테로이드 등으로 구분할 수 있다. 암환자의 통증 조절에 사용되는 진통제로는 크게 비마약성 진통제, 마약성 진통제 및 보조 진통제로 나눈다.
비마약성 진통제로는 아세트아미노펜, 아스피린, NDAIDs, 이부프로펜 등이 있고 과거에는 아세트아미노펜을 제외한 다른 약물들은 잘 사용하지 않았다. 소아의 경우 백혈병 등 혈액종양이 많기 때문에 아스피린이나 NSAIDs 같은 출혈의 위험이 있는 약물은 사용하는데 어렵다. 단 골전이가 있고, 혈소판수가 정상이면 사용하여도 좋다. 아세트아미노펜의 경우 위장관이나 혈액에 대한 부작용이 적기 때문에 비마약성 약물 중 가장 많이 사용한다. 보통 kg당 10-15mg을 매 4-6시간마다 투여한다. 그 외 사용하는 약물로 choline magnesium trisalicylate로 항혈소판 작용과 위장관 부작용이 적다. 보통 kg당 10-15mg을 매 8-12시간마다 투여한다.
비마약성 진통제는 인체 내에서 프로스타글란딘(Prostaglandin)이라는 물질의 합성을 억제한다. 프로스타글란딘은 신체 모든 곳에서 합성되며, 국소적 호르몬 또는 세포기능에 있어 중요 조절인자로 작용하며 통증의 전달과 강화에도 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다. 이들 진통제를 복용하면 통증 유발 물질(Prostagladin)의 합성을 저해되고, 뇌(중추)에 통증이 전달되는 것도 방해하여 환자는 통증을 덜 느끼게 되는 것이다. 비마약성 진통제에는 진통, 해열, 소염 작용을 모두 갖고 있는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)와 소염 작용이 없는 아세트아미노펜(Acetaminophen)으로 나눌 수 있다. 아세트아미노펜(acetaminophen)은 미국 류마티스 학회의 지침에서 위장에 대한 부작용이 적기 때문에 염증을 동반하지 않는 골관절염 환자에게 우선적으로 사용하도록 권장되고 있고, 세계보건기구(WHO)에서 특히 어린이 환자에 대한 안전지수(치사용량을 유효용량으로 나눈 값)가 크고, 위출혈, 혈소판 감소증 등의 부작용이 적어 우선적으로 사용하도록 권장하고 있다. 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID)는 소염작용이 있기 때문에 주로 염증을 동반한 관절염에 사용되며, 암이 뼈로 전이가 되는 경우에도 유효하게 사용될 수 있다. 하지만, NSAID는 위산으로부터 위장을 보호하는 물질의 분비를 억제하기 때문에 속쓰림, 위염, 위출혈등의 부작용이 발생할 가능성이 있어 신중하게 사용하도록 권장되고 있다.
마약성 진통제로는 코데인, 모르핀, 메페리딘 그리고 펜타조신 등이 있는데 그 중 codeine과 morphine을 가장 많이 사용한다. 보조진통제로 사용되는 항우울제, 항불안제, 부신피질호르몬, 항경련제 등은 마약성 진통제나 비마약성 진통제의 효과를 증진시키거나 특수한 진통효과가 있어 진통제와 같이 투여한다.
마약성 진통제는 인체 내에서 엔도르핀(endorphin)과 유사한 작용을 나타내는데, 통증이 심한 환자에게 강력한 진통 효과와 진정 효과가 나타나고, 용량의 한계가 없어 통증이 극심해 지더라도 지속적으로 용량을 올려 통증을 완화시킬 수 있다. 마약성 진통제를 통증이 없는 일반인이 사용하는 경우에는 쾌감, 또는 불쾌감이 나타날 수 있는데, 마약 중독자들은 이러한 쾌감을 경험하기 위해 사용하며, 쉽게 내성이 생기고, 중독을 일으킨다. 하지만, 통증이 심한 환자가 마약성 진통제를 사용할 때에는 통증이 사라질 때까지 이러한 쾌감, 또는 불쾌감은 나타나지 않고, 내성이나 중독을 거의 일으키지 않는다. 마약성 진통제의 주성분인 모르핀은 말기 암 환자를 비롯하여 심한 만성 통증에 시달리는 환자들을 위해 처방되지만 지속적으로 진통효과를 유지하기 위해서는 그 사용량을 점차적으로 늘려야 한다. 모르핀을 비롯한 일부 진통제들은 뮤 진통수용체 (mu opioid receptors, MOR)라고 불리는 수용체에 결합하여 작용한다. 대부분의 수용체와 마찬가지로 이 수용체들 역시 리간드가 결합하면 신호를 전달한 후 엔도사이토시스 (endocytosis, 세포내 이물질 흡입과정) 과정에 의해 세포 내부로 들어가 분해되거나 재생되는 과정을 거치게 된다. 모르핀이 수용체에 결합할 경우 다른 리간드와 달리 엔도사이토시스를 유도하지 않으며 그 결과 진통효과가 감소하게 된다는 사실이 밝혀져 있다. 또한 마약성 진통제의 주성분인 펜타닐은 암통증과 같은 만성통증 환자의 통증조절 목적으로 장시간 작용하도록 개발된 의약품으로서 강력한 진통작용을 나타내며 특히 이들은 용량의 한계가 없기 때문에 통증이 극심해 지더라도 지속적으로 용량을 올려 통증을 완화시킬 수 있다. 펜타닐은 모르핀에 비해 변비 부작용이 적게, 약하게 나타나기 때문에 변비 부작용으로 관장을 해야 하는 불편이 적다.
보조 진통제로는 항우울제, 항경련제, 신경이완제, 항불안제, 항히스타민제, 정신흥분제, 스테로이드 등이 있다.
그런데 비마약성 진통제는 약한 정도에서 중간 정도를 통증조절에 효과적이며, 의사의 처방없이도 구입이 가능하지만 속이 거북해질 수 있으며, 위의 출혈을 일으키거나, 출혈 시간의 연장, 신장 문제를 일으킬 수 있다. 현재 시중에서 판매되고 있는 타이레놀은 출혈을 일으키지는 않지만 많은 양을 복용할 경우 간기능이 저하될 수 있다. 마약성 진통제는 보통 정도에서 심한 정도의 통증 조절에 효과적인 약제로서 출혈을 일으키지 않지만 변비, 오심과 구토와 졸음이 올 수 있으며 소변 보기가 불편해지거나 가려움증이 있을 수 있고 호흡을 느리게 할 수도 있으며 마약성 진통제를 처음 투약했을 때에 호흡이 느려지는 호흡억제 증상이 일어날 수 있다. 항우울제는 신경 손상에서 오는 저리거나 타는 듯한 통증 조절에 효과적이며 잠을 잘 오게 하지만 입을 건조하게 하거나 졸음이 오고 변비를 일으키기도 하며 어지럽거나 갑자기 일어설 경우, 머리가 텅 빈 것처럼 느낄 수 있다. 항경련제는 신경손상으로 인한 저리거나 타는 듯한 통증을 조절할 수 있으나 간을 상하게 할 수 있으며, 혈액 성분 중 적혈구나 백혈구 수치를 감소시킬 수 있어 이를 관찰하기 위해 정기적으로 혈액검사를 할 필요가 있다. 스테로이드는 척수나 뇌의 종양으로 인해 발생하는 뼈의 통증이나 염증에 의한 통증을 완화시킬 수 있으며 식욕을 증진시키기도 하지만 수분이 몸에 축적되어 붓거나 위의 출혈이나 자극을 초래할 수 있으며 스테로이드를 투약하는 경우 혼돈을 초래할 수 있는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 진통억제 효과를 갖는 새로운 성분을 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중 옻나무 추출물이 진통억제 효과가 있다는 사실을 발견함으로써 모르핀을 포함하는 마약성 진통제를 사용하지 않고도 진통효과를 유지할 수 있는 가능성을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 목적은 진통억제 효과를 갖는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 옻나무(Rhus verniciflua)의 용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 진통억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 옻나무 추출물은 옻나무의 목재부 추출물이 바람직하다. 본 발명에서 진통억제용 옻나무 추출물은 비마약성 진통제, 마약성 진통제 또는 보조진통제로 이용하는 것을 포함하며 보조 진통제는 항우울제, 항경련제, 신경이완제, 항불안제, 항히스타민제, 정신흥분제 및 스테로이드를 포함한다. 본 발명에서 옻나무 추출물은 용매로 추출한 추출물인 것을 포함하며 용매는 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 이소프로필알콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것이 바람직하다.
옻나무 추출물의 제조방법은 한국특허 제257448호에 개시되어 있다. 한국특허 제257448호에서 옻나무 추출물을 얻기 위해서는, 옻나무의 목재부를 절단하여 그늘에서 1 주일 내지 3 개월, 바람직하게는 1 개월 정도 건조한 후, 파쇄시키거나 그대로 사용한다. 또는, 옻나무의 목재부를 건조시키지 않고 목재칩이나 톱밥으로 제조하여 사용한다. 상기와 같이 가공된 옻나무 100g에 0.3 내지 1ℓ의 유기용매를 가하고 20 내지 60℃, 바람직하게는 40℃에서 1 내지 30 일간, 바람직하게는 5 일간 방치하여 노란색의 조추출물을 얻을 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 유기용매로는 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 이중 아세톤이 바람직하다. 특히 아세톤 및 에탄올은 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상의 아세톤 또는 에탄올 농도를 갖는 용액으로서 사용하는 것이 바람직하다. 이어서, 상기 조추출물에 물을 가하고 혼합물을 분획하여 수용성 분획을 얻은 다음, 여과 및 농축한다.
이어서 상기 농축액을 건조시켜 얻은 추출물을 유기용매, 예를 들어, 메탄올에 녹인 후 실리카겔 흡착칼럼 크로마토그래피(silica gel adsorption column chromatography)를 실시하여 옻나무 추출물을 수득할 수 있다. 이 때 용출액으로는 클로로포름과 메탄올의 비율(v/v)이 9:1 내지 7:3, 바람직하게는 9:1인 혼합용매를 사용하며, 용출용매가 노란색이 유출되지 않을 때까지 용출한 다음, 감압하에서 농축하고 건조시켜 본 발명의 옻나무 추출물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 옻나무 추출물을 고압 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 5가지 물질의 혼합물임을 확인하였다. 도 1은 본 발명의 옻나무 추출물을 고압 액체 크로마토그피(HPLC)로 분석한 결과를 나타낸 그래프로서, 물질 1은 분자량 162를 갖는 신규 화합물이고, 물질 2는 분자식이 C15H12O6(분자량 288)이며, 백색의 결정체를 갖는 푸스틴(3,3',4',7-tetrahydroxyflavanone) 화합물이고, 물질 3은 분자식이 C15H10O6(분자량 286)이며 황색의 결정체를 갖는 피세틴(Fisetin; 3,3',4',7-Tetrahydroxyflavone) 화합물이고, 물질 4는 분자식이 C15H10O5(분자량 272)이며 진한 오렌지색의 결정체를 갖는 설푸레틴(Sulfuretin; 3',4',6'-Trihydroxyaurone) 화합물이고, 그리고 물질 5는 분자식이 C15H12O5(분자량272)이며 오렌지색의 결정체를 갖는 부테인(Butein; 2',3,4,4'- Tetrahydroxychalcone) 화합물인 것으로 확인되었다.
본 발명에 따라 옻나무로부터 분리정제된 옻나무 추출물은 통증을 억제시킨다. 이에 따라, 본 발명에서는 옻나무 추출물을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 통증억제용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에서는 또한 암환자에게 옻나무 추출물을 투여하여 통증억제를 수행함으로써 본 발명의 옻나무 추출물을 투여할 경우 인체내에 존재하는 통증을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다. 이 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는, 예를 들면 정제, 환제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에서 추출된 옻나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 옻나무 추출물은 하루에 체중 1㎏당 10 내지 200 ㎎, 바람직하게는 20 내지 100 ㎎의 양을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 배설 그리고 약제 혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화시킬 수 있다.
이하 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 옻나무로부터 물질 분리
(단계 1 ) 조추출물의 제조
옻나무의 목재부를 10cm의 길이로 절단하여 그늘에서 1 개월 정도 건조한 다음, 400g의 건조된 옻나무에 99.9%의 아세톤 4ℓ를 가하고 40℃에서 5 일간 방치하여 노란색을 띤 추출액을 얻었다. 이 추출액에 동량의 물을 가하고 40℃에서 교반한 다음, 실온에서 식혔다. 이어서 수득된 추출물을 No. 2 여과지(와트만사, 미국)를 이용하여 여과한 후 여과 추출물을 회전식 진공증발기(Rotary vacuum Evaporator; R-124, Buchi Co. Swiss)로 농축한 다음 진공동결건조기(Vacuum freeze dryer, SFDSM24L, 삼원냉열, 한국)를 이용하여 건조시켜 4.4g의 조추출물을 수득하였다(수율: 1.1%).
(단계 2) 실리카겔 흡착 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제
상기에서 얻은 조추출물을 정제하기 위하여 실리카겔 흡착 칼럼 크로마토그래피(silica gel adsorption column chromatography)를 실시하였다. 즉, 130℃에서 3 시간 동안 활성화시킨 실리카겔(230-400메쉬, 크로마토그래피용, Merck사)을 n-헥산으로 슬러리(slurry)를 만들어 칼럼(column)(2.9×45cm)에 40g을 충진시켰다. 조추출물 내의 수분을 제거하기 위해, 칼슘 설페이트(calcium sulfate) 7g을 칼럼의 상부에 충진시킨 다음, 조추출물 4g을 메탄올 6ml로 녹여 로딩(loading)하고 클로로포름:메탄올(90:10(v/v)) 용매로 용출용매가 노란색이 유출되지 않을 때까지 용출하였다. 노란색 용출물을 모으고 감압하에서 회전식 진공증발기(Rotary vacuum Evaporator; R-124, Buchi Co. Swiss)로 농축한 다음 진공동결건조기(Vacuum freeze dryer, SFDSM24L, 삼원냉열, 한국)를 이용하여 건조하여 옻나무 추출물 3g을 수득하였다(수율: 75%).
실시예 2: 옻나무 추출물의 분석
(단계 1) 고압 액체 크로마토그래피
상기 실시예 1에서 수득된 옻나무 추출물과 동량의 메탄올을 혼합한 다음, C18-타입 Sep-pak(워터스사, 미국)으로 처리하고, 0.2㎛ 주사 여과기(사토리우스사, 독일)로 여과시켰다. 여과물을 RCM 8 x 10 칼럼(워터스사, 미국) 및 C18 8 x 10 카트리지(cartridge) 칼럼(노바-팍)이 장착된 DX-300 바이오 HPLC(디오넥스)에 주입하고 하기 표에 제시된 조건하에서 물과 메탄올의 혼합물을 사용하여 용출시켰다. 이어서 50㎕ 샘플 크기를 사용하여 크로마토그래피를 수행하고 용출물을 DX-300 UV 탐색기로 254nm에서 관찰하였다.
시간(분) 용출속도(㎖/분) 용출액
물(%) 메탄올(%)
0.0 1.5 80 20
0.5 1.5 80 20
3.0 1.5 50 50
12.8 1.5 20 80
14.9 1.5 0 100
16.7 1.5 0 100
18.6 1.5 80 20
20.0 1.5 80 20
옻나무 추출물은 고성능 액체 크로마토그래피로 분석할 수 있으며 5가지 성분의 혼합물임을 알 수 있다. 각 성분의 함량은 하기 표에 나타내었다.
성분 피크 1 피크 2 피크 3 피크 4 피크 5
함량(%) 10.00 40.69 10.80 9.56 2.43
(단계 2) 각 성분 분석
상기 단계 1에서 수득된 각 성분을 질량 분광계(JEOL MS-AX 505 WA, 일본; 주입: 직접주입, 이온 모드: EI+, 온도: 71.4℃, m/z) 및 원소 분석기(펄킨-엘머, 미국)로 분석하였다. 그 결과, 피크 1은 분자량 162를 갖는 신규 화합물이고, 피크 2는 분자식이 C15H12O6(분자량 288)이며, 백색의 결정체를 갖는 푸스틴(Fustin; 3,3',4',7-tetrahydroxyflavanone) 화합물이고, 피크 3은 분자식이 C15H10O6(분자량 286)이며 황색의 결정체를 갖는 피세틴(Fisetin; 3,3',4',7-Tetrahydroxyflavone) 화합물이고, 피크 4는 분자식이 C15H10O5이며 진한 오렌지색의 결정체를 갖는 화합물(Sulfuretin; 3',4',6'-Trihydroxyaurone)이고, 그리고 피크 5는 분자식이 C15H12O5(분자량 272)이며 오렌지색의 결정체를 갖는 부테인(Butein; 2',3,4,4'-Tetrahydroxychalcone) 화합물인 것으로 확인되었다.
실시예 3: 옻나무 추출물의 진통효과 검정-아세트아미노펜을 양성대조군으로 사용 경우
[Tail flick법]
옻나무 추출물의 진통억제 효과를 검정하기 위하여 옻나무 추출물의 복사열에 의한 통증을 Tail flick법을 사용하여 랫드에서 실험을 실시하였다. 투여개시시 5주령 40마리를 선택하여 시험에 사용하였다. 투여량의 설정, 시험군의 구성 , 투여농도 및 용량투여량은 아래와 같다.
군 성별 동물수(마리) 동물번호 투여액량(ml/kg) 투여량(mg/kg)
G1(V.C) Male 8 1-8 10 0
G2(P.C.) Male 8 11-18 10 100
G3 Male 8 21-28 10 500
G4 Male 8 31-38 10 1000
G5 Male 8 41-48 10 2000
* G1(V.C) ; 매체를 경구투여한 매체대조군
* G2(P.C.) : 아세트아미노펜을 경구투여하는 양성대조군
* G3-G5 ; 시험물질을 경구투여하는 군
동물의 군 분리는 체중을 측정하여 체중별로 순위화하였으며 순위화한 체중으로 군당 8마리씩으로 하여 5군으로 선발하여 시험에 사용하였다. 최고용량군의 경우에는 시험물질을 측량한 후 매체에 녹여 최고용량군에 투여할 시험물질을 조제하고 낮은 용량군의 경우에는 최고용량군에 투여할 시험물질을 동일한 매체에 이용하여 단계별 희석하는 방법으로 조제하고 동일한 매체에 희석하여 조제하였다. 시험물질은 1회 배부피부 고정법으로 동물을 고정하고 경구투여하였으며 투여액량은 음성대조군과 양성대조군 경우 10ml/kg로 하였다. 전 동물에 대하여 1회 증상관찰을 실시하였으며 일반증상에서 이상이 관찰된 동물들은 동물번호를 기록하고 그 상태를 기록하였다. 시험계 각각의 군별체중, 자극에 대한 지속시간에 대한 평균과 표준편차를 구한 후 매체대조군과 비교하여 통계학적 유의성을 검사하였다.
시험군은 시험물질을 각각 500mg/kg, 1000mg/kg 및 2000mg/kg으로 구성하여 1회 경구투여하였고 양성대조군으로 아세트아미노펜 100mg/kg로 투여하는 시험군을 설정하였다. 음성대조군은 주사용생리식염수를 투여하는 군을 설정하여 증상 완화를 관찰하였다.
시험물질의 투여와 관련된 일반증상은 관찰되지 않았으며 시험물질의 투여와 관련된 체중의 변화는 관찰되지 않았다(도 1 참조). 표 1 및 도 2는 자극에 대한 지속시간을 나타낸 것이며 대조군과 양성대조군에 대한 투여군의 진통효과는 G5(2000mg/kg)를 제외한 다른 투여군에서는 효과가 보이지 않았으나 G5에서는 통계적으로 유의한 진통효과를 보였다.
표 1. 열자극에 대한 대조군 및 실험물질의 지속시간(단위; 초)
동물번호 G1 G2 G3 G4 G5
1 5.0 7.2 5.7 4.2 5.8
2 4.0 6.0 3.4 7.9 5.4
3 4.6 3.4 7.4 4.3 10.5
4 4.1 6.6 5.4 7.0 7.8
5 4.3 3.9 3.9 6.1 5.3
6 4.7 4.1 3.9 3.6 9.8
7 4.5 4.5 3.2 4.1 3.6
8 6.9 4.6 3.9 9.8 7.3
평균 4.8±0.9 5.0±1.44 4.6±1.45 9±2.26 6.9±2.4
시험결과 동물의 사망과 이상증상은 관찰되지 않았고 양성대조군과 비교하였을 때 시험물질 투여군에서는 시험기간 동안 유의한 진통 억제는 고용량군(2000mg/kg)에서 관찰되었으며 양성대조군인 아세트아미노펜 투여군에서 진통억제 효과가 관찰되었다. 본 시험조건에서 옻나무 추출물의 Tail flick법을 이용한 진통효과 검정 결과 고용량군(2000mg/kg)에서 대조군 및 양성대조군에 비하여 통증회피반응 개시 시간이 통계학적으로 유의하게 감소하여 진통효과가 있는 것으로 관찰되었다.
[포르말린법]
옻나무 추출물에 대하여 포르말린법을 이용하여 진통억제 효과를 검정하기 위하여 실험을 실시하였다. 이 실험은 랫드를 사용하는데 투여개시시 5주령 24마리를 선택하여 시험에 사용하였다. 진통시험은 시험물질을 투여한 후 30분 후에 동물개체당 5% 포르말린 20㎕를 오른쪽 후지의 발바닥 피하에 주사한 후 통증회피 반응을 관찰하였다. 관찰방법 및 스코링 방법은 포르말린 투여 직후부터 발바닥을 핥거나 깨무는 행동의 시간을 관찰하고 기록한다. 첫 번째 관찰기간은 투여직후부터 20분부터 0분으로 하고 60분까지 5분 간격으로 관찰되는 통증회피 시간을 측정하고 기록한다. 통증회피시간을 y축으로 하고 측정시간을 x축으로 하여 시간대별 AUC를 구하여 비교한다. 투여량의 설정, 시험군의 구성 , 투여농도 및 용량투여량은 아래와 같다.
군 성별 동물수(마리) 동물번호 투여액량(ml/kg) 투여량(mg/kg)
G1(V.C) Male 6 1-6 10 0
G2 Male 6 7-12 10 100
G3 Male 6 13-18 10 500
G4 Male 6 19-24 10 1000
* G1(V.C) ; 매체를 경구투여한 매체대조군
* G2-G4 ; 시험물질을 경구투여하는 군
동물의 군 분리는 체중을 측정하여 체중별로 순위화하였으며 순위화한 체중으로 군당 6마리씩으로 하여 4군으로 선발하여 시험에 사용하였다. 최고용량군의 경우에는 시험물질을 측량한 후 매체에 녹여 최고용량군에 투여할 시험물질을 조제하고 낮은 용량군의 경우에는 최고용량군에 투여할 시험물질을 동일한 매체에 이용하여 단계별 희석하는 방법으로 조제하고 동일한 매체에 희석하여 조제하였다. 시험물질은 1회 배부피부 고정법으로 동물을 고정하고 경구투여하였으며 투여액량은 음성대조군과 양성대조군 경우 10ml/kg로 하였다.
전 동물에 대하여 1회 증상관찰을 실시하였으며 일반증상에서 이상이 관찰된 동물들은 동물번호를 기록하고 그 상태를 기록하였다. 시험계 각각의 군별체중, 자극에 대한 지속시간에 대한 평균과 표준편차를 구한 후 매체대조군과 비교하여 통계학적 유의성을 검사하였다.
시험군은 시험물질을 각각 500mg/kg, 1000mg/kg 및 2000mg/kg으로 구성하여 1회 경구투여하였고 양성대조군으로 아세트아미노펜 100mg/kg로 투여하는 시험군을 설정하였으며 음성대조군은 주사용생리식염수를 투여하는 군을 설정하여 증상 완화를 관찰하였다.
시험물질의 투여와 관련된 동물의 사망 및 일반증상은 관찰되지 않았으며 시험물질의 투여와 관련된 체중의 변화는 관찰되지 않았다(도 3 참조). 표 2 및 도 2 내지 도 6은 자극에 대한 자극회피 반응시간을 나타낸 것이며 대조군과 양성대조군에 대한 투여군의 진통효과는 전체적인 AUC를 비교해 보면 모든 투여군에서 진통효과를 볼 수 없었으나 15분 간격으로 나눈 AUC에서 G4(2000mg/kg)에서 30분 이후에서 진통효과를 보였다.
표 2. 물리적 반응(핥거나 깨무는 행동)에 대한 대조군 및 실험물질의 지속시간
동물번호 5분 10분 15분 20분 25분 30분 35분 40분 45분 50분 55분 60분
G1대조군 123456 38321093850 000000 0000290 003104551 662107457862 109836602887 636918831764 086153061 018500056 010700041 050008 0161001
평균 29.5 0.0 4.8 21.2 60.0 62.2 52.3 33.5 40.2 24.7 2.2 3.2
G2500mg/kg 789101112 420425832 00012243 91040220 4500102665 273787793155 9146302097120 5732782498193 37108136051178 52586717480 057028140 016015250 000000
평균 23.0 6.5 12.0 36.3 66.2 67.3 80.3 85.5 55.3 16.5 9.3 0.0
G31000mg/kg 131415161718 2473713431 000001 5001000 61478345240 991095002152 481124211392148 43306246174 43107551135 0390400124 00000121 01500011 0300000
평균 20.8 0.2 8.5 43.3 55.2 92.5 53.2 50.8 33.8 20.2 4.3 5.0
G42000mg/kg 192021222324 8714124839 000008 0000036 1730101354 15892910573 1197616189630 1922118516437 63518634418 02112200 0002300 000800 2400000
평균 31.8 1.3 6.0 19.2 59.3 59.2 51.8 30.7 7.3 3.8 1.3 4.0
시험결과 진통효과는 15분 간격으로 나눈 AUC를 비교해 보면 최고용량군인 G4(2000mg/kg)에서 40분 이후로 AUC가 감소하는 경향을 보였으며 진통효과는 초기보다 후기에 나타났다.
실시예 4: 옻나무 추출물의 진통효과 검정-모르핀을 양성대조군으로 사용 경우
옻나무 추출물의 진통억제 효과를 검정하기 위하여 실시예 3에서 양성대조군으로서 아세트아미노펜을 사용하는 대신 모르핀을 사용하고 실시예 3과 동일한 실험방법으로 실험을 실시하였다.
[Tail flick법]
옻나무 추출물의 복사열에 의한 통증을 Tail flick법을 사용하여 랫드에서 진통억제 효과를 검정하기 위하여 실험을 실시하였다. 투여개시시 5주령 40마리를 선택하여 시험에 사용하였다. 투여량의 설정, 시험군의 구성 , 투여농도 및 용량투여량은 아래와 같다.
군 성별 동물수(마리) 동물번호 투여액량(ml/kg) 투여량(mg/kg)
G1(V.C) Male 8 1-8 10 0
G2(P.C.) Male 8 11-18 10 100
G3 Male 8 21-28 10 500
G4 Male 8 31-38 10 1000
G5 Male 8 41-48 10 2000
* G1(V.C) ; 매체를 경구투여한 매체대조군
* G2(P.C.) : 모르핀을 경구투여하는 양성대조군
* G3-G5 ; 시험물질을 경구투여하는 군
시험결과 동물의 사망과 이상증상은 관찰되지 않았고 양성대조군과 비교하였을 때 시험물질 투여군에서는 시험기간 동안 유의한 진통 억제는 실시예 3에서 양성대조군으로서 아세트아미노펜을 사용하는 것과 거의 동일하게 고용량군(2000mg/kg)에서 관찰되었으며 양성대조군인 모르핀 투여군에서 진통억제 효과가 관찰되었다.
[포르말린법]
옻나무 추출물에 대하여 포르말린법을 이용하여 진통억제 효과를 검정하기 위하여 실험을 실시하였다. 이 실험은 랫드를 사용하는데 투여개시시 5주령 24마리를 선택하여 시험에 사용하였다. 진통시험은 시험물질을 투여한 후 30분 후에 동물개체당 5% 포르말린 20㎕를 오른쪽 후지의 발바닥 피하에 주사한 후 통증회피 반응을 관찰하였다. 관찰방법 및 스코링 방법은 포르말린 투여 직후부터 발바닥을 핥거나 깨무는 행동의 시간을 관찰하고 기록한다. 첫 번째 관찰기간은 투여직후부터 20분부터 0분으로 하고 60분까지 5분 간격으로 관찰되는 통증회피 시간을 측정하고 기록한다. 통증회피시간을 y축으로 하고 측정시간을 x축으로 하여 시간대별 AUC를 구하여 비교한다. 투여량의 설정, 시험군의 구성 , 투여농도 및 용량투여량은 아래와 같다.
군 성별 동물수(마리) 동물번호 투여액량(ml/kg) 투여량(mg/kg)
G1(V.C) Male 6 1-6 10 0
G2 Male 6 7-12 10 100
G3 Male 6 13-18 10 500
G4 Male 6 19-24 10 1000
* G1(V.C) ; 매체를 경구투여한 매체대조군
* G2-G4 ; 시험물질(모르핀)을 경구투여하는 군
시험결과 진통효과는 실시예 3에서 양성대조군으로서 아세트아미노펜을 사용하는 것과 거의 동일하게 최고용량군인 G4(2000mg/kg)에서 관찰되었으며 양성대조군인 모르핀 투여군에서 진통억제 효과가 관찰되었다.
상기에서 살펴본 바와 같이 옻나무 추출물은 아세트아미노펜을 포함하는 비마약성 진통제 뿐만 아니라 모르핀을 포함하는 마약성 진통제에서 나타나는 진통억제 효과가 확인되어 습관성이 있는 마약성 진통제 뿐만 아니라 비마약성 진통제 및 보조진통제의 용도로서 이용될 수 있는 의약 및 건강식품 산업상 매우 유용한 것이다.
도 1은 옻나무 추출물의 태일플릭(Tail flick)법을 이용한 진통효과 검정에 따른 대조군과 시험물질의 투여와 관련된 체중의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 옻나무 추출물의 태일플릭법을 이용한 진통효과 검정에 따른 열자극에 대한 대조군 및 실험물질의 지속시간을 나타낸 것이다.
도 3은 옻나무 추출물의 포르말린법을 이용한 진통효과 검정에 따른 대조군과 시험물질의 투여와 관련된 체중의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 옻나무 추출물의 포르말린법을 이용한 진통효과 검정에 따른 열자극에 대한 대조군(아세트아미노펜) 및 실험물질의 지속시간을 나타낸 것이다.
도 5는 옻나무 추출물의 포르말린법을 이용한 진통효과 검정에 따른 열자극에 대한 대조군(모르핀) 및 실험물질의 지속시간을 나타낸 것이다.

Claims (5)

  1. 옻나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 진통억제용 옻나무 추출물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 옻나무 추출물은 옻나무의 목재부 추출물인 것을 특징으로 하는 진통억제용 옻나무 추출물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 옻나무 추출물은 비마약성 진통제, 마약성 진통제 또는 보조진통제로 이용하는 것을 특징으로 하는 진통억제용 옻나무 추출물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 옻나무 추출물은 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 진통억제용 옻나무 추출물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용매는 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 이소프로필알콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 진통억제용 옻나무 추출물.
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