KR20130067317A

KR20130067317A - 변비 우세형 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20130067317A
Application number: KR1020137013968A
Authority: KR
Inventors: 배리 쿼트; 데이비드 로젠바움
Original assignee: 나포 팔마큐티칼스 인코퍼레이션
Priority date: 2006-05-01
Filing date: 2007-04-30
Publication date: 2013-06-21
Also published as: PL2241318T3; DK2241318T3; JP2014058548A; SG195538A1; HK1143541A1; JP2009535419A; US9138450B2; NZ595679A; MX2008013768A; SI2241318T1; CA2650022A1; KR20090009292A; CY1113723T1; EP2015639A2; WO2007130892A2; AU2007248182A1; RS52678B; HRP20130203T1; US20090238901A1; US8067041B2

Abstract

본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)을 치료하는데 충분한 양의 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)를 치료하는 방법을 제공한다. 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 치료는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 통증 및 복부 불편뿐만 아니라 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 변비 성분의 치료를 포함한다. 또한 대안적인 구체예에서 본원 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

변비 우세형 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법{Method for treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome}

본 출원은 2006년 5월 1일에 출원된, 미국 가특허출원 제60/797,076호에 대하여 우선권의 이익을 주장하고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS)은 삶의 질에 관한 현저한 효과를 갖는 공통적인 대장 기능성 장애이다. 과민성 대장 증후군을 정의하는 특징은 복부 불편(abdominal discomfort) 또는 통증(pain)이다. 과민성 대장 증후군에 관한 Rome Ⅱ 진단 기준 (증상에 기초한 기능성 위장관 장애를 진단하기 위한 체계)은 하기와 같다: 하기 특징 중 2 이상을 동반하는 복부 불편 또는 통증이 이전 12개월 중에, 연속적일 필요없는, 12주 이상: (1) 그것이 배변으로 경감되거나, 및/또는 (2) 개시가 배변 빈도의 변화에 연관되어 있고, 및/또는 (3) 개시가 대변 형태(외관)의 변화와 연관되어 있음.

과민성 대장 증후군의 진단을 지지하는 다른 증상은 통증: 비정상적인 대변 통과 (힘주기(straining), 절박성(urgency), 또는 불완전한 배출감); 점액의 통과; 및 더부룩함(bloating) 또는 복부 팽창감을 포함한다. 환자는 그의 잠재적인 배변 습관(bowel habit)에 의해 세분화될 수 있다: (i) 설사 우세형 과민성 대장 증후군, (ii) 변비-우세형 과민성 대장 증후군, 및 (iii) 설사와 교대로 발생하는 변비(교대성 과민성 대장 증후군).

과민성 대장 증후군의 병태생리학은 영국 인구의 약 1/4이 상기 증상을 보일 수 있고, 미국 성인의 약 15 %가 과민성 대장 증후군의 진단에 일치하는 증상을 가진 것으로 보고되고 있다는 사실에도 불구하고 잘 이해되고 있지 않다. 과민성 대장 증후군을 갖는 사람의 25%만이 의료적 지원을 구하고 있는 것으로 추정된다. 또한, 과민성 대장 증후군으로 진단된 환자는 섬유근육통(fibromyalgia) 및 간질성 방광염(interstitial cystitis)과 같은 다른, 비-위장관 기능성 장애의 증가된 위험 속에 놓이게 된다.

과민성 대장 증후군은 미국의 위장병학자에 의해 이루어지는 가장 흔한 진단이고, 일차 의료 제공자에 대한 방문자의 12%에게 설명되고 있다. 직접적인 의료 비용으로 약 80억 달러 및 간접적인 비용으로 250억 달러가 매년 미국에서 과민성 대장 증후군을 진단하고 치료하는데 소비된다. 따라서, 과민성 대장 증후군은 미국에서 매년 건강관리 비용의 큰 비율을 차지한다.

과민성 대장 증후군의 일차 치료는 상담 및 식습관 교정을 포함한다. 약물 치료는 개별적인 증상에 지향되는 유익한 것으로 간주된다. 설사 우세형의 경우, 설사는 치료하지만, 복부 통증은 치료하지 않는, 로페라미드와 같은 항설사 약물이 사용될 수 있다. 복부 통증은 과민성 대장 증후군을 정의하는 특징 중 하나이기 때문에, 항설사성 약물은 과민성 대장 증후군을 적절하게 치료하는 것이 아니다(Jailwala 등, 2000, Ann Intern Med. 2000;133:136-147; Cremonini 등, 2004, Minerva Med 95:427-441) 변비 우세형의 경우, 이스파굴라(ispaghula)가 식이 섬유를 증가시키기 위해 종종 사용된다. 환자가 우세한 증상으로서 통증 및 팽창을 갖는 경우에는, 항진경제(antispasmolytics)가 공통적으로 사용된다. 메베베린(mebeverine) 및 페페르민트 오일이 상기 경우에 종종 사용된다. 과민성 대장 증후군을 치료하기 위해 시도되었던 다른 제제들은 다양한 결과를 갖는 베타-차단제, 날록손(naloxone), 온단세트론(ondansetron), 칼슘 채널 차단제, 시메티콘(simethicone), 레우프로레린(leuprorelin), 옥트레오티드(octreotide) 및 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 길항제를 포함한다(Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition(1996)p.1197).

Tempesta의 미국특허 제5,211,944호 및 제5,494,661호는 바이러스성 감염을 치료하기 위한 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 프로안토시아니딘 중합체성 조성물의 용도를 개시한다. Rozhon 등, 미국공개특허 제2005/0019389호는, 분비성 또는 여행자(traveler's) 설사를 치료하기 위하여 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 프로안토시아니딘 중합체성 조성물의 용도를 개시한다. 국제공개특허 제00/47062호로 공표된, PCT출원 제PCT/USOO/02687호는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 프로안토시아니딘 중합체성 조성물을 제조하는 방법을 개시한다. Di Cesare 등, 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588은 플라세보(placebo)와 비교되는 여행자 설사에 관한 치료로서 크로페레머의 임상 시험을 개시한다. 상기 연구에 사용된 투여량은 2일 동안 500mg/일 (하루에 125mg씩 4번); 1000mg/일 (하루에 250mg씩 4번); 및 2000mg/일 (하루에 500 mg씩 4번)이었다. 상기 연구는 상기 조성물이 여행자 설사를 갖는 환자의 배변 빈도 및 위장 증상을 개선하는데 유용한 것임을 나타냈다.

본 출원의 이 절 또는 임의의 다른 절에서 임의의 참조의 인용 또는 확인은 그러한 참조가 본 출원에 관한 선행 기술로 이용될 수 있다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명은 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 얻은 조성물 또는 추출물을 투여하여 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 라텍스이다. 다른 일 구체예에서, 상기 조성물은 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물이다. 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 예시적인 증상은 통증; 복부 포만감(fullness), 더부룩함(bloating) 또는 팽창감(swelling)과 같은 복부 불편; 일주일 동안 3번의 배변보다 적은, 즉, 비정상적인 배변 빈도; 딱딱한(hard) 또는 덩어리진(lumpy) 대변; 배변 동안 힘주기(staining); 불완전한 배변의 절박성 및 배출감을 포함한다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물의 투여량은 경구적으로 투여된 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 투여량의 장용 코팅된(enteric coated) 크로페레머에 생물등가적이다. 일 구체예에서, 생물등가성(bioequivalency)은 특정 투여량의 다른 저해제 분자, 예를 들어, 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 투여량의 장용 코팅된 크로페레머로 관찰된 것과 같은 원하는 효과를 생성하는 본 발명의 조성물의 충분한 용량이다. 다른 구체예에서, 생물등가성은 미국 식품의약국에 의해 정의된 바, 또는 승인된 방법에 따라 결정된 바와 같다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 전신으로 흡수되는 것이 아니거나 전신으로 흡수되지 않도록 변형된, 항염증제 또는 진통제 화합물과 공동-투여된다. 상기 화합물은 5-ASA, 설파살라진, 메살라민, APAZA, 셀레콕십(celecoxib) 및 로페콕십(rofecoxib)을 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)와 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 복부 불편을 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)와 관련된 복부 불편을 치료하는 방법에 관한 것이다. 선택적으로, 진통제 또는 항염증제는 상기 저해제 분자와 함께 공동-투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 제제는 전신으로 흡수되지 않도록, 즉, 주어진 투여량의 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.5% 미만만 흡수되도록 제제화 또는 변형된다.

또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된, 예를 들어, 일주일 동안의 배변 횟수가 증가하는, 비정상적인 배변 빈도를 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 유용한 예시적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물은 바람직하게는 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 분리된다. 예를 들어, 상기 조성물은 당업계에서 알려진 임의의 방법에 의해 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 이하, 실시예 2에 개시된, 또는 미국특허 제5,211,944호 또는 Ubillas 등, 1994, Phytomedicine 1:77-106에 개시된 방법에 의해 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리될 수 있다. 국제공개특허 제00/47062호로 공개된, 국제출원 제PCT/US00/02687호는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 프로안토시아니딘 중합체성 조성물을 제조하는 방법을 개시한다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 장용 보호된, 예를 들어, 장용 코팅된 것이다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 양은 장용 보호된 크로페레머의 경구적으로 투여된 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 용량에 생물등가적이다.

바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 크로페레머(crofelemer)이다. 크로페레머(CAS 148465-45-6)는 대극과(Euphorbiaceae) 종의 크로톤 레케리(Croton lecheri)의 용의 피(Dragon's Blood)로부터 유래된 다양한 사슬 길이의 올리고머성 프로안토시아니딘이다. 크로페레머는 약 1900 달턴 내지 약 2700 달턴의 평균 분자량을 갖는다. 크로페레머를 포함하는 상기 단량체는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 및 에피갈로카테킨을 포함한다. 상기 크로페레머의 사슬 길이는 약 8 유닛의 평균 사슬 길이를 갖는 약 3 내지 약 30 유닛이다. 따라서, 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는데 효과적인 장용으로 보호된 크로페레머의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 양은 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎이다. 특정 구체예에서 상기 크로페레머가 다른 방법으로 예를 들어, (장용으로 보호되지 않게) 제제화되는 경우, 투여된 상기 크로페레머의 투여량은 경구적으로 투여된 장용으로 보호된 크로페레머의 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 투여량에 생물등가적이다. 예를 들어, 상기 제형은 지연되는 방출 제형이다.

대안적인 일 구체예에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 추출물 또는 라텍스의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물이다. 일 구체예의 일 측면에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물의 투여량은 경구적으로 투여된 일당 약 50㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 투여량의 장용 코팅된 크로페레머에 생물등가적이다. 일 구체예에서, 생물등가성은 특정 투여량의 다른 조성물, 예를 들어, 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 투여량의 장용 코팅된 크로페레머로 관찰된 것과 같은 유사한 치료적 효과를 생성하는 본 발명의 조성물의 충분한 용량이다. 다른 구체예에서, 생물등가성은 미국 식품의약국에 의해 정의된 바, 또는 승인된 방법에 따라 결정된 바와 같다. 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)을 앓고 있는 개체는 상기 개체가 특정 시간에 경험하고 있는 과민성 대장 증후군(IBS)의 유형에 따른 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 및 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)과 관련된 증상을 경험한다. 따라서, 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS) 증상은 통증, 복부 불편, 비정상적인 배변 빈도, 비정상적인 대변 굳기, 절박성의 존재, 설사, 및 변비를 포함한다.

본 발명은 조성물, 예를 들어, 중합체성 프로안토시아니딘 조성물과 같은, 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된, 추출물 또는 라텍스를 투여하여 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 예시적인 증상은 통증; 복부 포만감(fullness), 더부룩함(bloating) 또는 팽창감(swelling)과 같은 복부 불편; 일주일 동안 3번의 장 운동보다 적은, 즉, 비정상적인 배변 빈도; 딱딱한(hard) 또는 덩어리진(lumpy) 대변; 장 운동 동안 힘주기(staining); 불완전한 장 운동의 절박성 및 배출감을 포함한다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 유래된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 크로페레머를 포함하는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물을 포함하는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 유래된 추출물 또는 라텍스가 과민성 대장 증후군(IBS)과 관련된 통증, 복부 불편 및 변비를 경감시킨다는 것을 발견한 것을 일부 기초로 한다. 또한, 본 발명은 크로프레머를 포함하는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물을 포함하는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 유래된 추출물 또는 라텍스가 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)의 증상을 치료하는데 유용한 것보다 더 많은 복용량으로 비정상적인 대변 빈도와 같은, 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 증상을 경감시키는 것을 발견한 것을 일부 기초로 한다.

바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 프로안토시아니딘 중합체 조성물이다. 다른 구체예에서, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 수용성 프로안토시아니딘 중합체 조성물이다. 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 전신으로 흡수되지 않거나 또는 경구적으로 투여되는 때 전신으로 흡수되지 않도록 변형된다.

프로안토시아니딘은 응축된 탄닌의 일 군이다. 탄닌은 매우 광범위한 식물들에서 발견되고 가수분해성 또는 응축성으로 분류된다. 설사의 치료물질 또는 예방물질로서 전통적인 약물로 사용된 많은 식물들은 특히 탄닌 및 프로안토시아니딘을 포함하는 것으로 알려져 있다(예를 들어, Yoshida 등, 1993, Phytochemistry 32:1033; Yoshida 등, 1992, Chem. Pharm. Bull, 40:1997; Tamaka 등, 1992, Chem. Pharm. Bull. 40:2092을 참조).

프로안토시아니딘은 동일 또는 상이한 단량체 구조일 수 있는 2 이상의 단량체 유닛으로 구성된다. (일반적으로 "류코안토시아니딘"으로 불리는) 상기 단량체 유닛은 일반적으로 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 갈로에피카테킨, 플라바놀, 플라보놀, 및 플라반-3,4-디올, 류코시아니딘 및 안토시아니딘을 포함하는 단량체성 플라보노이드이다. 따라서, 상기 중합체 사슬은 매우 광범위한 중합체성 프로안토시아니딘 및 가능한 매우 많은 수의 이성체를 형성하는, 상이한 구조적 유닛을 기초로 한다(Hemingway 등, 1982, J.C.S. Perkin, 1:1217). 상기 플라보노이드 3-올 유닛의 더 큰 중합체는 대부분의 식물에서 우세하고, 6 이상의 유닛을 포함하는, 2,000 달턴 이상의 평균 분자량을 갖는 것으로 알려 졌다(Newman 등, 1987, Mag. Res. Chem., 25:118).

프로안토시아니딘 중합체는 매우 광범위한 식물, 특히 성장의 목질 습성(woody habit)을 갖는 식물(예를 들어, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.))에서 발견된다. 남아메리카에서 발견되는, 크로톤 사쿠타리스(Croton sakutaris), 크로톤 고시피포리우스(Croton gossypifolius), 크로톤 파라노스티마(Croton palanostima), 크로톤 레크레리(Croton lechleri), 크로톤에리트로키루스(Croton erythrochilus) 및 크로톤 드라코노이드(Croton draconoides)를 포함하는, 많은 다른 크로톤 나무 종들은, 상그레 데 드라고(Sangre de Drago) 또는 "용의 피(Dragon's Blood)"로 불리는 붉은 점성 라텍스 수액을 생성한다. 이 붉은, 점성 라텍스는 그 약물 특성으로 널리 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,211,944호는 크로톤 종(Croton spp.)으로부터 수용성 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 분리 및 항바이러스제로서 상기 조성물의 용도를 처음으로 기재했다(또한 Ubillas 등, 1994, Phytomedicine, 1:77을 참조). 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial), 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 헤르페스 바이러스를 포함하는, 다양한 바이러스에 대항하는 항바이러스 활성을 갖는 것으로 보인다. 또한 미국특허 제5,211,944호는 칼로필럼 이노필럼(Calophyllum inophylum)으로부터 수용성 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 분리 및 항바이러스제로서 이러한 조성물의 용도를 개시한다.

*본 발명에 있어서 유용한 예시적 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 바람직하게는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된다. 예를 들어, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 이하, 실시예 2에 개시된, 또는 미국특허 제5,211,944호 또는 Ubillas 등, 1994, Phytomedicine 1:77-106에 개시된 방법에 의해 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리될 수 있다.

바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 크로페레머(crofelemer)이다. 크로페레머(CAS 148465-45-6)는 대극과(Euphorbiaceae) 종의 크로톤 레케리(Croton lecheri)의 용의 피로부터 유래된 다양한 사슬 길이의 올리고머성 프로안토시아니딘이다. 크로페레머는 약 1900 달턴 내지 약 2700 달턴의 평균 분자량을 갖는다. 크로페레머를 포함하는 상기 단량체는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 및 에피갈로카테킨을 포함한다. 상기 크로페레머의 사슬 길이는 약 8 유닛의 평균 사슬 길이를 갖는 약 3 내지 약 30 유닛이다. 상기 크로페레머의 구조는 하기와 같다.

크로페레머를 분리하는 다른 예시적 방법은 미국공개특허 제2005/0019389호에서 찾을 수 있고, 이러한 내용은 명백하게 본 명세서에 포함된다. 국제공개특허 제00/47062호로 공개된, 국제출원 제PCT/US00/02687호는, 크로톤 종(Croton spp.) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp.)으로부터 분리된 프로안토시아니딘 중합체성 조성물을 제조하는 방법을 개시한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 방법에 있어서 유용한 조성물은 구체적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물이 아닌 크로톤 종 또는 칼로필럼 종으로부터 얻은 원(raw) 라텍스이다. 예시적인 추출물은 Persinos 등, 1979, J.Pharma.Sci. 68:124 및 Sethi, 1.977, Canadian J.Pharm. Sci. 12:7에 기재되어 있다.

바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 경구적으로 투여되는 경우 실질적으로 전신으로 흡수되지 않는 즉, 주어진 투여량의 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.5% 미만만이 흡수된다. 경구적으로 전달되는 경우 전신으로 흡수되는 약물은 필요하면, 전신 흡수를 방지하도록 변형될 수 있다. 그러한 변형은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 위장 관(tract)에서 실질적으로 불활성이고 상기 조성물의 기능을 방해하지 않는 비-전신적으로 흡수되는 화합물에 공유 결합될 수 있다. 상기 비-전신적으로 흡수되는 화합물은 다양한 중합체를 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 중합체는 위장관 시스템에서 분해 및 흡수에 대해 저항적이다. 즉, 상기 중합체는 위 및 장에서 생리학적 조건 하에서 체 조직에 의해 흡수되는 단편으로 실질적으로 분해되지 않는다. 위장 관에서 만나는 조건 하에서 실질적으로 불활성인 비-가수분해성 골격을 갖는 중합체가 바람직하다. 상기 중합체는 바람직하게는 위장 관으로부터 신체의 다른 부분으로, 부분적으로 또는 전체적으로, 흡수에 저항하는데 충분히 높은 분자량을 가져야 할 것이다. 상기 중합체는 약 500 달턴 내지 약 500,000 달턴, 바람직하게는 약 2,000 달턴 내지 약 150,000 달턴의 분자량을 가질 수 있다. 적절한 중합체의 예는 다당류, 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 셀룰로오즈 중합체, 폴리스틸렌 중합체, 폴리아크릴레이트 중합체, 및 폴리아미드 중합체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명은 통증, 복부 불편 및 비정상적인 배변 빈도를 포함하나, 이에 한정되지는 않는, 증상을 갖는, 남성 및 여성 인간을 포함하는, 온혈 동물에서, 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 방지하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 본 발명에 따르는 중합체성 프로안토시아니딘 조성물을 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 경구적으로 투여되고 전신으로 흡수되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 장용 보호된다. 다른 구체예에서, 상기 환자는 인간 여성이다.

일 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 통증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 양은 장용 보호된 크로페레머의 경구적으로 투여된 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 용량에 생물등가적이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 복부 불편을 치료하는데 효과적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 복부 불편을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 양은 장용 보호된 크로페레머의 경구적으로 투여된 일당 약 250㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 용량에 생물등가적이다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 진통제 및/또는 항염증 화합물과 공동투여된다.

통증 및 불편은 당업계에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 환자에 있어서 0은 통증 또는 불편이 없는 상태 및 5는 통증 또는 불편이 가장 높은 수준인, 0 내지 5의 정도의 통증 또는 불편 수준을 가르키는 통증 또는 불편 정도에 의해 측정될 수 있다. 특정 구체예에서, 통증 또는 불편의 감소는 통증 또는 불편이 없는 일수가 증가하는 것인, 통증 또는 불편의 평균 수준의 감소에 의해 측정된다. 특정 구체예에서, 통증 또는 불편이 없는 일수는 치료 전과 비교하여 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 증가된다. 다른 구체예에서, 통증 또는 불편의 수준은 치료 전과 비교하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 유닛 이상 또는 1 유닛, 1.5 유닛, 또는 2 유닛 이상이나 감소된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는데 효과적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도를 치료하는 방법을 제공한다.

특정 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이상 증가된다. 다른 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여, 하루에 한 번 이상의 배변이 증가된다. 또 다른 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여 주당 1회, 2회, 3회 또는 4회 배변 이상으로 증가된다. 다른 구체예에서, 배변 굳기는 치료 전과 비교하여 또한 감소, 즉, 대변 중 물의 양의 증가가 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 이루어 진다.

대안적인 일 구체예에서, 본 발명은 통증, 복부 불편 및 비정상적인 배변 빈도, 비정상적인 배변 굳기, 설사, 및 변비를 포함하나, 이에 한정되지는 않는, 증상을 갖는, 남성 및 여성 인간을 포함하는, 온혈 동물에서, 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 방지하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 본 발명에 따른 중합체성 프로안토시아니딘 조성물을 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 경구적으로 투여되고 전신으로 흡수되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 장용 보호된다. 바람직하게는, 상기 환자는 인간 여성이다.

일 구체예에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)와 관련된 통증을 치료하는데 효과적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)와 관련된 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)와 관련된 복부 불편을 치료하는데 효과적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)와 관련된 복부 불편을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 진통제 및/또는 항염증 화합물과 공동투여된다. 통증 및 불편은 당업계에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 환자에 있어서 0은 통증 또는 불편이 없는 상태 및 5는 통증 또는 불편이 가장 높은 수준인, 0 내지 5의 정도의 통증 또는 불편 수준을 가르키는 통증 또는 불편 정도에 의해 측정될 수 있다. 특정 구체예에서, 통증 또는 불편의 감소는 통증 또는 불편이 없는 일수가 증가하는 것인, 통증 또는 불편의 평균 수준의 감소에 의해 측정된다. 특정 구체예에서, 통증 또는 불편이 없는 일수는 치료 전과 비교하여 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 증가된다. 다른 구체예에서, 통증 또는 불편의 수준은 치료 전과 비교하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 유닛 이상 감소된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)와 관련된 변비를 치료하는데 효과적인 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)와 관련된 변비를 치료하는 방법을 제공한다.

특정 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이상 증가된다. 다른 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여, 하루에 한 번 배변 이상 증가된다. 특정 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여, 일주일 동안 한번, 두번, 세번 또는 네번의 배변 이상으로 증가된다. 또한, 특정 구체예에서, 배변 굳기의 감소는, 즉, 대변 중 물의 양의 증가는 치료 전과 비교하여 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 설사를 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 설사를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 양은 장용 보호된 크로페레머의 경구적으로 투여된 일당 약 50㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 용량에 생물등가적이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도, 비정상적인 대변 굳기 또는 절박성의 존재를 치료하는데 효과적인 크로톤 종(Croton spp .) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)으로부터 분리된 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 양을, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 비정상적인 배변 빈도, 비정상적인 대변 굳기 또는 절박성의 존재를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 양은 장용 보호된 크로페레머의 경구적으로 투여된 일당 약 50㎎ 내지 일당 약 4000㎎의 용량에 생물등가적이다. 특정 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이상 감소된다. 다른 구체예에서, 배변 빈도는 치료 전과 비교하여, 하루에 한 번 이상의 배변이 감소된다. 특정 구체예에서, 배변 굳기의 증가, 즉, 대변 중 물의 양의 감소는 치료 전과 비교하여 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 절박성의 존재는 치료 전과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상 감소된다.

본 발명의 조성물은 하루에 1, 2, 3 또는 4번의 단일 또는 분할된 투여량(dosage)으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 하루에 두번 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 연속 2일 이상 동안 날마다 두번 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 1달, 2달, 및 3달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)이 만성 상태인 경우에는, 상기 조성물은 무기한으로 섭취된다.

본 발명의 중합체성 프로안토시아니딘 조성물은 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 그러나, 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물을 투여하는 방법은 비경구적인 투여 (예를 들어, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하) 및 점막 (예를 들어, 비내 및 경구 경로)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 다른 구체예에서, 조성물은 근육내, 정맥내, 또는 피하로 투여된다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사, 상피 또는 점막피부(mucocutaneous) 라이닝(lining) (예를 들어, 경구 점막, 직장 점막 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적으로 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부적일 수 있다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 상기 중합체성 프로안토시아니딘 조성물은 크로페레머(CAS 14846545-6)이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 중합체성 프로안토시아니딘 조성물은 경구적으로 투여된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 중합체성 프로안토시아니딘 조성물은 위의 환경, 예를 들어, 산성 환경 및 위에서 발견되는 소화성 단백질로부터 상기 조성물을 보호하기 위하여 제제화된다. 바람직한 구체예에서, 투여는 경구적인 경로에 의하고 상기 저해제 분자는 장용 보호된 크로로페레머이다.

바람직한 특정 구체예에서, 크로페레머는 전체 약 250 mg/일보다 크지 않은 양으로 (장용 코팅된) 장용 보호된 제형으로 경구적으로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 약(about)은 오차 범위 내임을 의미한다. 특정 구체예에서, 상기 장용 코팅된 크로페러머는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)을 앓고 있는 개체에게 약 250 mg/일 내지 4,000 mg/일의 양으로 경구적으로 투여된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 개체가 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)을 앓고 있을 때, 상기 장용 코팅된 크로페레머는 약 50 mg/일 내지 4000 mg/일의 양으로 경구적으로 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 장용 코팅된 크로페레머는 전체 약 500 mg/일보다 크지 않은 양으로 경구적으로 개체에 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 장용 코팅된 크로페러머는 약 250 mg/일 내지 약 2000 mg/일의 양으로 경구적으로 개체에 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 장용 코팅된 크로페레머는 장용 코팅된 크로페레머의 약 1750 mg/일, 약 1700 mg/일, 약 1650 mg/일, 약 1600 mg/일, 약 1550 mg/일, 약 1500 mg/일, 약 1450 mg/일, 약 1400 mg/일, 약 1350 mg/일, 약 1300 mg/일, 약 1250 mg/일, 1200 mg/일, 약 1150 mg/일, 약 1 100 mg/일, 약 1050 mg/일, 약 1000 mg/일, 약 950 mg/일, 약 900 mg/일, 약 850 mg/일, 약 800 mg/일, 약 750 mg/일, 약 700 mg/일, 650 mg/일, 약 600 mg/일, 약 550 mg/일, 약 500 mg/일, 약 450 mg/일, 약 400 mg/일, 약 350 mg/일, 약 300 mg/일, 또는 약 250 mg/일보다 더 크지 않은 양으로 경구적으로 개체에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 장용 코팅된 크로페레머는 약 500 mg/일 내지 1000 mg/일의 양으로 경구적으로 개체에 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 장용 코팅된 크로페레머는 약 250 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 약 250 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 250 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 250 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 350 mg/일 내지 약 650 mg/일, 또는 약 500 mg/일 내지 약 750 mg/일의 양으로 경구적으로 개체에 투여된다. 다른 특정 구체예에서, 경구적으로 개체에 투여되는 상기 장용 코팅된 크로페레머의 전체 투여량은 하루에 한 번, 두 번, 또는 세 번씩 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 315 mg, 약 320 mg, 약 325 mg, 약 345 mg, 약 350 mg, 약 355 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 385 mg, 약 405 mg, 약 410 mg, 약 415 mg, 약 435 mg, 약 440 mg, 약 445 mg, 약 465 mg, 약 470 mg, 약 475 mg, 약 495 mg, 약 500 mg, 약 505 mg, 약 525 mg, 약 530 mg, 약 535 mg, 약 555 mg, 약 560 mg, 약 565 mg, 약 585 mg, 약 590 mg, 약 595 mg, 약 615 mg, 약 620 mg, 약 625 mg, 약 645 mg, 약 650 mg, 약 655 mg, 약 675 mg, 약 680 mg, 약 685 mg, 약 705 mg, 약 710 mg, 약 715 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 305 mg, 약 310 mg, 약 330 mg, 약 335 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 365 mg, 약 370 mg, 약 390 mg, 약 395 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 425 mg, 약 430 mg, 약 450 mg, 약 455 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 약 485 mg, 약 490 mg, 약 510 mg, 약 515 mg, 약 520 mg, 약 540 mg, 약 545 mg, 약 550 mg, 약 570 mg, 약 575 mg, 약 580 mg, 약 600 mg, 약 605 mg, 약 610 mg, 약 630 mg, 약 635 mg, 약 640 mg, 약 660 mg, 약 665 mg, 약 670 mg, 약 690 mg, 약 695 mg, 약 700 mg, 약 720 mg, 약 725 mg, 약 730 mg, 약 735 mg, 약 740 mg, 약 745 mg, 약 750 mg, 약 755 mg, 약 760 mg, 약 765 mg, 약 770 mg, 약 775 mg, 약 780 mg, 약 785 mg, 약 790 mg, 약 795 mg, 약 800 mg, 약 805 mg, 약 810 mg, 약 815 mg, 약 820 mg, 약 825 mg, 약 830 mg, 약 835 mg, 약 840 mg, 약 845 mg, 약 850 mg, 약 855 mg, 약 860 mg, 약 865 mg, 약 870 mg, 약 875 mg, 약 880 mg, 약 885 mg, 약 890 mg, 약 895 mg, 약 900 mg, 약 905 mg, 약 910 mg, 약 915 mg, 약 920 mg, 약 925 mg, 약 930 mg, 약 935 mg, 약 940 mg, 약 945 mg, 약 950 mg, 약 955 mg, 약 960 mg, 약 965 mg, 약 970 mg, 약 975 mg, 약 980 mg, 약 985 mg, 약 990 mg, 약 995 mg, 또는 약 1000 mg보다 작지 않은 양이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 조성물인, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 바람직하게는 일당 약 250 mg 내지 약 4000 mg/일 또는 상기 열거된 임의의 용량의 투여량으로 경구적으로 투여된 장용 코팅된 크로페레머에 생물등가적인 투여량으로 주어진다.

바람직한 구체예에서, 크로페레머는 위의 산성 조건에 의한 분해 및/또는 위에 존재하는 펩신과 같은, 단백질과의 상호작용으로부터 그를 보호하기 위해 장용 코팅된다, 즉, 장용 보호된 제제. 특정 구체예에서, 크로페레머는 정제(tablet) 형태로 존재한다. 또 다른 구체적인 구체예에서, 상기 정제는 장용 코팅되는, 예를 들어, EUDRAGIT^®이다. 바람직한 구체예에서, 크로페레머는 장용 코팅된 캡슐 껍질 중에 장용 코팅된 비드 또는 과립으로서 제제화된다. 다른 구체예에서, 크로페레머는 지연되는 방출 조성물, 예를 들어, Merck GEM, Alza OROS 왁스 메트릭스 중에 제제화된다(방출은 상기 제제가 위를 통과하여 장으로 들어갈 때까지는 주로 지연된다).

특정 구체예에서, 상기 조성물은 위산을 중화시키는 단일 화합물 또는 복수 화합물과 함께 제제화된다. 대안적으로, 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물은 위산을 중화시키는 약학적 조성물의 투여와 동시에 또는 뒤이어 또는 그 후에 투여된다. 위산을 중화시키는데 유용한, 제산제(antacid)와 같은, 화합물은 알루미늄 카르보네이트, 알루미늄 히드록시드, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 칼슘 카르보네이트, 디히드록시알루미늄 소디움 카르보네이트, 마갈드레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 옥시드, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 위산 분비를 감소 및/또는 위액의 산도(acidity)를 감소시킬 수 있는 화합물은 당업계에 잘 알려져 있고 제산제 (알루미늄 히드록시드, 알루미늄 카르보네이트, 알루미늄 글리시네이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소디움 비카르보네이트), 위산 차단제 (시메티딘(Tagamet^TM), 파모티딘(Mylanta^TM, Pepcid^TM)), 니자티딘(Axid^TM), 라니티딘(Zantac^TM), 오메프라졸(Zegerid^TM)) 및 상기 임의의 물질의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일반적으로, 관계 정부 기관에 의해 판매가 허용되고 위산의 생성 및/또는 위액의 산도를 감소시킬 수 있는 임의의 약물이 본 발명의 방법에 따른, 크로페레머와 같은, 조성물과 조합되어 투여될 수 있다.

다른 구체예에서, 상기 조성물은 변비 또는 통증의 치료에 유용한 다른 화합물과 함께 투여되고, 상기 화합물은 바람직하게는 전신으로 흡수되지 않는다. 그러한 화합물은 5-ASA, 설파살라진, 메살라민, APAZA, 셀레콕십 및 로페콕십을 포함한다.

특정 구체예에서 크로페레머가 장용 코팅되지 않는 경우, 크로페레머는 위산의 분비를 감소 및/또는 위액의 산도를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 화합물과 함께 제제화된다. 바람직하게는, 이러한 제제에 주어지는 크로페레머의 투여량은 일당 약 250 mg 내지 일당 약 4000 mg의 투여량으로 경구적으로 투여된 장용 코팅된 크로페레머에 생물등가적인 투여량이다. 예시적 구체예에서, 크로페레머는 제어된 방출 (지연되는 방출) 조성물 중에 제제화된다.

다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 진통제 또는 항염증제와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 진통제 또는 항염증제는 실질적으로 전신으로 흡수되지 않는, 즉, 상기 주어진 투여량의 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.5%만이 흡수되도록, 제제화 또는 변형된다.

또한 본 발명은 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 경감시키는데 치료적으로 효과적인 용량으로, 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 상기 조성물을 포함하는 본 발명의 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 약학적 제제를 제공한다. 일 구체예에서, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트와 같지만 이에 한정되지 않는, 윤활제와 함께, 정제로 압축된 직접적으로 압축가능한 (즉, 약학적으로 허용가능한 경도(hardness) 및 파쇄도(friability)을 갖는 정제로, 부형제 없이, 직접적으로 압축될 수 있는) 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 장용 코팅된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 대안적으로 위산 및/또는 효소를 중화시키고 또는 위산의 분비를 방지하는데 활성인 1 이상의 물질을 포함한다. 이들 제제는 당업계에 알려진 방법, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 크로톤 종(Croton spp.)으로부터 제조된 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 포함하고, 상기 투여량은 경구적으로 투여된 일당 250 mg, 바람직하게는 500 mg/일보다 작지 않은 장용 코팅된 크로페레머의 생물등가적 투여량보다 작지 않다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 상기 프로안토시아닌 중합체 조성물은 크로페레머(CAS 148465-45-6)이다.

본 발명의 조성물은 임의의 치료적으로 허용가능한 약학적 제형 중에서 제공될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여를 위해, 예를 들어 약물 분말, 결정, 과립, (마이크로구 및 마이크로캡슐과 같은, 마이크로미터 단위의 크기를 갖는 입자를 포함하는) 소입자, (밀리미터 단위의 크기를 갖는 입자를 포함하는) 입자, 비드, 마이크로비드, 펠렛, 알약, 마이크로정제, 압축된 정제 또는 정제 가루(triturate), 성형된 정제 또는 정제 가루, 및 경질 또는 연질이고, 분말, 입자, 비드, 용액 또는 현탁물로서 상기 조성물을 포함하는 캡슐 중에 제제화될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 약학적 조성물은 경구 투여를 위해 용액 또는 수성 액체 중의 현택액, 겔 캡슐 중에 포함된 액체 또는 투여를 위한 임의의 다른 편리한 제제, 또는 직장 투여를 위하여, 좌약, 관장약 또는 다른 편리한 제형으로서, 제제화될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 제어된 방출 체계로 제공될 수 있다(예를 들어, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533를 참조).

또한 상기 약학적 제제는 약학적으로 허용가능한 임의의 유형의 부형제, 첨가제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 덱스트레이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오즈, 셀룰로오즈, 카올린, 마니톨, 소디움 클로라이드, 건조 전분, 소르비톨, 수크로오즈, 이노시톨, 분말화된 당(sugar), 벤토나이트, 미세결정질 셀룰로오즈, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같지만 이에 한정되지 않는, 희석제 또는 충전제는 상기 조성물의 부피(bulk)를 증가시키기 위해 상기 저해제 분자에 첨가될 수 있다. 또한, 전분, 겔라틴, 수크로오즈, 글루코오즈, 덱스트로오즈, 당밀(molasses), 락토오즈, 아카시아 검(acacia gum), 소디움 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss) 추출물, 판워 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사프골 후스크의 풀(mucilage of isapgol husks), 크르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 베검(Veegum) 및 전분 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오즈, 및 왁스와 같지만 이에 한정되지 않는 결합제는 그 접착성을 증가시키기 위해 상기 제제에 첨가될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 루신, 카르보왁스, 소디움 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 라우릴 설페이트와 같지만 이에 한정되지 않는, 윤활제는 상기 제제에 첨가될 수 있다. 또한, 콜로이드성 실리콘 디옥시드 또는 활석(talc)과 같지만, 이에 한정되지 않는 유동화제(glidant)는 분말 제제의 흐름 특성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 또한 마지막으로, 전분, 점토(clay), 셀룰로오즈, 알긴, 검, 교차된 중합체 (예를 들어, 크로스카르멜로오즈, 크로스포비돈, 및 소디움 전분 글리코레이트), 베검, 메틸셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 셀룰로오즈 및 나무 생성물, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아르 검(guar gum), 시트루스 펄프, 카르복시메틸셀룰로오즈, 또는 전분을 갖는 소디움 라우릴 설페이트와 같지만, 이에 한정되지 않는 붕해제는 장에서 상기 제제의 분해를 촉진하기 위해 첨가될 수 있다.

상기 구체예의 일 측면에서, 크로페레머는 경구 투여를 위해 제제화된다. 다른 측면에서, 상기 약학적인 투여 형태는 위의 산성 조건에 의한 분해 및 위에 존재하는, 펩신과 같은, 단백질과의 상호작용으로부터 상기 저해제 분자, 예를 들어, 크로페레머를 보호하기 위해 제제화된다. 따라서, 바람직한 측면에서, 상기 제제는 장용 코팅된다. 예를 들어, 상기 장용 코팅된 제제는 마그네슘 스테아레이트과 같지만, 이에 한정되지 않는 윤활제를 선택적으로 포함하는 장용 코팅된 정제, 비드 또는 과립이다. 상기 장용 코팅된 제제는 캡슐 중에 장용 코팅된 비드, 캡슐 중에 장용 코팅된 마이크로구, 소아(pediatric ) 투여를 위해 특히 편리한, 현탁액 중에 제공되거나 음식과 혼합된 장용 코팅된 마이크로구 및 장용 코팅된 정제를 포함한다. 상기 캡슐은 경질-껍질 겔라틴 캡슐 또는 셀룰로오즈 캡슐일 수 있다. 특히, 상기 약학적 조성물은 장용 코팅된 캡슐로서 제조된다. 구체적인 일 측면에서, 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 정제 형태로 투여되고, 상기 정제는 선택적으로 미세결정질 셀룰로오즈로 다시 채워진다.

일 구체예에서, 상기 조성물은 직접적으로 압축된다. 즉, 상기 저해제 분자는, 임의의 부형제와 함께 또는 없이, 약학적으로 허용가능한 경도 및 파쇄도를 갖는, 정제, 또는 다른 약학적 제제로 압축될 수 있다. 바람직하게는, 상기 직접적으로 압축가능한 약학적 조성물은 4 kp (킬로폰드)보다 더 큰 경도, 바람직하게는 8 내지 14 kp의 경도, 더 바람직하게는 10 내지 13 kp의 경도를 갖는, 정제로 압축될 수 있다. 직접적으로 압축가능한 조성물은 중량의 1% 손실보다 크지 않는, 바람직하게는 중량의 0.8% 손실보다 작은, 더 바람직하게는 중량의 0.5% 손실보다 작은 파쇄도를 갖는 정제로 압축될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 상기 직접적으로 압축가능한 정제는 99.93 % 크로페레머 및 0.07 % 마그네슘 스테아레이트로 구성되고 메타크릴산 공중합체로 코팅된다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 약학적 제제는 직접적으로 압축가능한 저해제 분자를 포함하나 장용 코팅을 제외한 어떠한 부형제, 첨가제 또는 비히클을 포함하지 않는다. 그러나, 상기 제제는 마그네슘 스테아르레이트와 같지만 이에 한정되지 않는 윤활제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 직접적으로 압축된 프로안토시아니딘 중합체 조성물 제제는 약학적으로 허용가능한 경도 (4 kp보다 큰, 바람직하게는 8 내지 14 kp, 및 더 바람직하게는 10 내지 13 kp) 및 파쇄도 (중량의 1% 손실보다 크지 않은, 바람직하게는 중량의 0.8% 손실보다 작은, 및 더 바람직하게는 중량의 0.5% 손실보다 작은)의 정제로 제제화된다.

더 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 장용 코팅된다. 장용 코팅은 위에서는 원상태를 유지하지만, 일단 소장에 도달하면 용해하여 상기 투여 제형의 내용물을 분비하는 코팅이다. 많은 장용 코팅은 위에 존재하는 매우 낮은 pH, 즉, pH 1.5 내지 2.5에서, 산성기가 이온화되지 않고 상기 코팅은 해리되지 않은, 불용성 형태의 상태를 유지하도록 하는, 산성기를 갖는 성분으로 제조된다. 장의 환경과 같은, 높은 pH 수준에서는, 상기 장용 코팅은 용해되어 상기 저해 분자를 배출할 수 있는, 이온화된 형태로 전환된다. 다른 장용 코팅은 소장에서 효소에 의해 분해될 때까지 원상태를 유지하고, 다른 것은 상기 코팅이 소장으로 통과한 후까지 원상태를 유지하도록, 수분에 대한 한정된 노출 후 분해한다.

장용 코팅의 제조에 유용한 중합체는 셀락(shellac), 전분 및 아밀로오즈 아세테이트 프탈레이트, 스틸렌-말레산 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 (등급 HP-50 및 HP-55), 에틸셀룰로오즈, 지방, 부틸 스테아레이트, 및 "EUDRAGIT^® L 3OD", "EUDRAGIT^® RL 3OD", "EUDRAGIT^® RS 3OD", "EUDRAGIT^® L 100-55", 및 "EUDRAGIT^® L 30D-55"와 같은, ("ACRYLEZE^®" 및 "EUDRAGIT^®"를 포함하는) 산 이온화가능한 기를 갖는 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 프로안토시아니딘 중합체 조성물과 같은 염소 이온 수송의 저해제, 및 상기 장용 코팅 중합체 "EUDRAGIT^® L 30D", 250,00 달턴의 평균 분자량을 갖는 메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트의 음이온성 공중합체를 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 장용 코팅 중합체는 "EUDRAGIT^® L 30D-55"이다.

상기 장용 코팅의 분해는 사용되는 코팅 유형에 따라, 장 효소에 의한 가수분해에 의하거나 또는 담즙 염에 의한 유화 및 분산에 의해 일어난다. 예를 들어, 에스테라아제는 에스테르부틸 스테아레이트를 부탄올 및 스테아레이트으로 가수분해하고, 상기 부탄올이 용해하면서, 상기 스테아레이트는 상기 약물에서 분리된다(flake off). 또한, 담즙 염은 에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 지방 및 지방 유도체를 유화시키고 분산시킨다. 다른 유형의 코팅은 수분과 접촉하는 시간에 따라 제거된다. 예를 들어, 분말화된 카르나우바 왁스, 스테아레이트, 및 아가의 식물성 섬유 및 엘름 바크(elm bark)로부터 제조된 코팅은 상기 식물성 섬유가 수분을 흡수하여 팽창한 후에 파괴된다. 분해에 요구되는 시간은 상기 코팅의 두께 및 식물성 섬유 대 왁스의 비율에 의존한다.

본 발명의 중합체성 프로안토시아니딘 조성물에 상기 장용 코팅을 적용하는 것은 장용 코팅을 적용하는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 상기 장용 중합체는 스프레이 적용을 위한 5 내지 10% w/w의 중합체 및 팬 코팅을 위한 30% w/w 이하의 중합체를 포함하는 용액을 기초로 하는 유기 용매를 사용하여 적용될 수 있다. 공통적으로 사용하는 용매는, 아세톤, 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물, 및 이들 용매를 포함하는 3차(tertiary) 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체와 같은, 일부 장용 중합체는 분산제로서 물을 사용하여 적용할 수 있다. 상기 용매 체계의 휘발성은 점착성에 의한 끈적거림을 방지하고 미숙한 스프레이 건조 또는 상기 용매의 증발시 상기 중합체의 침전에 의한 상기 코팅의 고다공성(high porosity)을 방지하기 위하여 조절되어야 한다.

또한, 가소제는 상기 코팅 필름의 갈라짐을 방지하기 위해 상기 장용 코팅에 첨가될 수 있다. 적절한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸 글리콜트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴과 같은, 저분자량의 프탈레이트 에스테르를 포함한다. 일반적으로, 가소제는 장용 코팅 중합체 중량의 10 중량%의 농도로 첨가된다. 유화제, 예를 들어 세정제 및 시메티콘, 및 분말, 예를 들어 활석과 같은 다른 첨가제는 상기 코팅의 강도 및 평활도(smoothness)를 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 또한, 염료는 상기 약학적 제제에 색채를 첨가하기 위하여 상기 코팅에 첨가될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 상기 중합체성 프로안토시아니딘의 약학적 조성물은 경질-껍질 겔라틴 캡슐 중에 장용 코팅된 비드로 제공될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 프로안토시아니딘 중합체 비드는 프로안토시아니딘 중합체 조성물과 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 혼합하고 상기 혼합물을 논파레일 시드(nonpareil seed) (당질 구형물) 상에 적층하여 제조된다. 더 바람직한 구체예에서, 직접적으로 압축가능한, 크로페레머는 장용 코팅을 제외한 임의의 부형제, 첨가제 또는 비히클 없이, 분쇄되어 비드 (즉, 상기 논파레일 당 시드를 포함하지 않는 비드로)로 분획된다. 상기 비드는 (물과 혼합된) 오파드리 클리어(Opadry Clear)의 실 코트(seal coat)로 피복될 수 있다. 상기 비드의 바람직한 장용 코팅은 유화제로서 0.7% 소디움 라우릴 설페이트 NF (SLS) 및 2.3% 폴리소르베이트 80 NF (Tween^TM 20)이 공급된, 20% 내지 30% w/w 건조 중합체 물질을 포함하는 수성 분산물로서 적용된, "EUDRAGIT^TM L 30D" 또는 "EUDRAGIT^TM L 30D-55"로서, 이에 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 시트르산 에스테르와 같은, 가소제는 상기 코팅의 탄성을 개선시키기 위해 첨가되고, 활석은 상기 장용 코팅 중합체가 상기 적용 과정 동안 교착하여 상기 필름 코팅의 평활도를 증가시키는 상기 장용 코팅 중합체의 경향을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다.

바람직한 제제에 있어서, 상기 논파레일 시드를 포함하는 상기 장용 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 최종 조성은 논파레일 시드 17.3% w/w, 프로안토시아니딘 중합체 조성물 64.5% w/w, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 1.5% w/w, 오파드리 클리어 0.5% w/w, "EUDRAGIT^TM L3OD" 14.5% w/w, 트리에틸 시트레이트 1.45% w/w, 및 글리세릴 모노스테라레이트 0.25% w/w이다. 이러한 약학적 제제는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 또는 하기, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 논파레일 시드를 포함하지 않는 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물 비드의 바람직한 제제는 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법에 의해 분리된) 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물 78% w/w, 오파드리 클리어 0.76% w/w, "EUDRAGIT^TM L30D-55" 19% w/w, 트리에틸 시트레이트 1.9%, 및 글리세릴 모노스테아레이트 0.34% w/w이다. 이러한 약학적 제제는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 또는 하기, 실시예 2에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 바람직한 제제는 (비-파레일 시드가 없고 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물로 제조된) 프로안토시아니딘 중합체 조성물 비드 54.58% w/w, 오파드리 클리어 1.78% w/w, "EUDRAGIT^TM L30D-55" 39% w/w, 트리에틸시트레이트 3.9%, 및 글리세릴 모노스테아레이트 0.74% w/w 이다.

다른 구체예에서, 본 발명의 저해제 분자를 포함하는 상기 약학적 조성물은 경질 껍질 겔라틴 캡슐 중에 제공되거나 또는 소아 투여를 위한 경구 용액에 현탁된 장용 코팅된 과립 또는 분말(지름 300 내지 500 g를 갖는 마이크로구)로서 제제화된다. 또한, 상기 장용 코팅된 분말 또는 과립은 특히 소아 투여를 위해, 음식과 함께 혼합될 수 있다. 상기 제제는 하기, 실시예 1C에 기재된 방법과 같은, 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

일반적으로 상기 과립 및 분말은 결정화, 스프레이-건조 또는 세분(comminution), 바람직하게는 고속 혼합기/과립기를 사용하는 것과 같지만, 이에 한정되지는 않는, 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 고속 혼합기/과립기의 예는 "LITTLEFORD LODIGE^TM" 혼합기, "LITTLEFORD LODIGE^TM" MGT 혼합기/과립기, 및 "GRAL^TM" 혼합기/과립기를 포함한다. 상기 고절단(high-shear) 분말을 혼합하는 동안, 결합제(binder)로 불리는, 과립화제 용액은 상기 분말 상에 스프레이되어 상기 분말 입자들은 집적되어, 더 큰 입자 또는 과립을 형성한다. 상기 과립을 제조하는데 유용한 과립화제는 (카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 및 에틸셀룰로오즈를 포함하는) 셀룰로오즈 유도체, 겔라틴, 글루코오즈, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분 반죽, 소르비톨, 수크로오즈, 덱스트로즈, 당밀, 락토오즈, 아카시아 검, 소디움 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판워 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사프골 후스크의 풀(mucilage of isapgol husks), 베검 및 라르츠 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 폴리에틸렌 글리콜, 및 왁스를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 과립화제는 상기 입자 또는 과립의 질량의 1 내지 30%의 농도로 첨가될 수 있다.

상기 분말 또는 과립은 바람직하게는 유동층 기기(fluidized bed equipment)를 사용하여 코팅된다. 그 후 상기 과립 또는 분말은 (물과 혼합된) 오파드리 클리어의 실 코트로 피복될 수 있다. 바람직한 장용 코팅은 유화제로서 0.7% 소디움 라우릴 설페이트 NF (SLS) 및 2.3% 폴리소르베이트 80 NF (Tween^TM 20)이 공급된, 30% w/w 건조 중합체 물질을 포함하는 수성 분산물로서 적용된, "EUDRAGIT^TM L 30D"로서, 이에 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 시트르산 에스테르와 같은, 가소제는 상기 코팅의 탄성을 개선시키기 위해 첨가되고, 활석은 상기 장용 코팅 중합체가 상기 적용 과정 동안 교착하여 상기 필름 코팅의 평활도를 증가시키는 상기 장용 코팅 중합체의 성질을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 장용 코팅된 분말의 최종 조성은 프로안토시아니딘 중합체 조성물 81.8% w/w, 폴리비닐피롤리돈 10%, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 1.5% w/w, 오파드리 클리어 0.5% w/w, "EUDRAGIT^TM L 3OD" 14.5% w/w, 트리에틸 시트레이트 1.45% w/w, 및 글리세릴 모노스테아레이트 0.25% w/w 이다. 상기 장용 코팅된 과립의 최종 조성은 프로안토시아니딘 중합체 조성물 81.8% w/w, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 1.5% w/w, 오파드리 클리어 0.5% w/w, "EUDRAGIT^TM L 3OD" 14.5% w/w, 트리에틸 시트레이트 1.45% w/w, 및 글리세릴 모노스테아레이트 0.25% w/w 이다.

또한 상기 장용 코팅된 과립 또는 분말 입자는 경구 투여를 위해, 특히 소아 투여를 위해 용액 중에 현탁될 수 있다. 상기 현탁액은 증점제(thickener) 및 보호성 콜로이드가 상기 코팅된 분말 입자 또는 과립의 신속한 침강을 방지하기 위하여 상기 용액의 점성을 증가시키기 위해 첨가되는 수성 용액으로부터 제조될 수 있다. 분자성 상호작용을 통해 현탁된 입자의 주변에 형성되는 수화층의 강도를 증가시키고 상기 저해제 분자와 약학적으로 양립가능한 임의의 물질은 증점제로 사용될 수 있으며 겔라틴, 천연 검 (예를 들어, 트라가칸트, 잔탄, 구아르, 아카시아, 판워, 가티 등), 및 셀룰로오즈 유도체 (예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 등)와 같은 것이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 선택적으로, Tween^TM과 같은 계면활성제는 상기 증점제의 활성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직한 현탁 용액은 0.2% Tween^TM을 포함하는 물 중에 2% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 용액이다.

또한 상기 중합체성 프로안토시아니딘 조성물은 장용 코팅된 정제로서 제제화될 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 상기 과립을 제조하기 위해 상기에 기재된 방법에 의해 (상기 열거된 것들과 같은) 임의의 약학적으로 허용가능한 희석제와 함께 과립화된다. 그 후, 상기 과립은 예를 들어, 습식 과립법, 상기 건조 과립법 또는 직접 압축법이나 이에 한정되지는 않는, 당업계에 잘 알려진 임의의 방법을 사용하여 정제로 압축된다. 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로오즈 ("AVICEL^TM PH 200/300") 및 덱스트레이트 ("EMDEX^TM")를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 추가적으로, 상기 기재된 것과 같은, 붕해제, 및 상기 기재된 것과 같은, 윤활제는 상기 정제 제제에 또한 첨가될 수 있다. 바람직한 정제 제제는 프로안토시아니딘 중합체 조성물 250 mg, 상기 붕해제 "AC-DI-SOL^TM" 7 mg (교차연결된 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈), 상기 윤활제 마그네슘 스테아레이트 1.75 mg 및 상기 혼합물이 350 mg에 도달하기까지 필요한 "AVICEL^TM PH 200/300"의 중량을 포함한다. 상기 정제는 "EUDRAGIT^TM L30D-55" 250 g, 트리에틸 시트레이트 7.5 g, 활석 37.5 g 및 물 205 g으로부터 제조된 장용 코팅 혼합물로 코팅된다. 이러한 제제는 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 (예를 들면, 상기 기재된 바와 같이) 크기 감소에 의해 과립으로 제조되고 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트와 혼합된다. 그 후, 상기 윤활처리된 과립은 예를 들어, 상기 직접 압축 방법이나, 이에 한정되지 않는 당업계에 널리 알려진 임의의 방법을 사용하여 정제로 압축된다. 바람직하게는, 각각의 정제는 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물 99.6% 및 마그네슘 스테아레이트 0.40%를 포함하는 125 mg이다. 그 후 상기 정제는 바람직하게는 정제 100 g당, "EUDRAGIT^TM L30D-55"의 30% 현탁액(22.22 g 중에 6.66 g), 트리에틸 시트레이트 0.67 g, 활석 1.67 g 및 증류수 20.44 g의 장용 코팅 혼합물로 코팅된다. 상기 정제는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 또는 하기, 실시예 1E에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 구체예에서, 직접적으로 압축가능한 프로안토시아닌 중합체 조성물은 직접 압축가능한 프로안토시아닌 중합체 조성물 99.6% w/w 및 마그네슘 스테아레이트 0.40% w/w를 포함하는 125 mg, 250 mg 또는 500 mg의 코어 정제로 제제화된다. 그 후 상기 정제는 바람직하게는 장용 코팅 혼합물로 코팅된다. 상기 정제의 최종 조성은 직접적으로 압축가능한 프로안토시아닌 중합체 조성물 86.6% w/w, 마그네슘 스테아레이트 0.4%, "EUDRAGIT^TM L30D-55" 6.5%, 트리에틸 시트레이트 0.9%, 활석 2.87%, 및 백색 분산물 2.74%이다. 상기 정제는 예를 들어, 하기에 기재된 방법이나 이에 한정되지는 않는, 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

(마이크로구 및 마이크로캡슐과 같은, 마이크로미터 단위의 크기의 입자를 포함하는) 소입자, (밀리미터 단위의 크기의 입자를 포함하는) 입자, 약물 결정, 펠렛, 알약 및 마이크로비드로 형성되는 상기 조성물은 유동층 과정을 이용하여 코팅될 수 있다. 이러한 과정은 "GLATT^TM", "AEROMATIC^TM", "WURSTER^TM", 또는 다른 것에 의해 공급되는 것과 같은, 유동층 기기를 사용하고, 상기 조성물 코어는 아래로부터 도입된 공기 흐름에 의해 폐쇄된 원통형 관(vessel)에서 회전하고(whirled up), 상기 장용 코트는 상기 유동화 시간 동안 상기 코어 상에서 분무건조함으로써 형성된다. 정제 또는 캡슐을 코팅하기 위해, Accela-Cota 코팅 기기 ("MANESTY^TM")가 사용될 수 있다. 이러한 과정에 의해, 상기 정제 또는 캡슐은 천공된 자켓을 가진 회전하는 원통형 코팅 팬에 배치되고 스프레이 유닛은 상기 팬 내에 설치되며 상기 건조 공기는 상기 회전하는 정제 또는 캡슐을 통해 빨려들어간다. 또한, "COMPU-LAB^TM" 팬, Hi-coates "GLATT^TM" 담금 검 과정, "DRIAM^TM" Dricoater, "STEINBERG^TM" 기기, "PELLEGRINI^TM" 기기, 또는 "WALTHER^TM" 기기와 같은, 임의의 다른 유형의 코팅 팬이 사용될 수 있다.

*또한 본 발명의 약학적 제제는 인간이 아닌 동물, 특히 소과의 동물, 돼지, 양과의 동물, (닭과 같은) 가금류, 및 말과의 동물, 및 개과의 동물 및 고양이과의 동물과 같은 다른 길들여진 동물과 같지만, 이에 한정되지는 않는, 농장 동물의 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 약학적 제제는 인간이 아닌 동물, 특히 소, 양 및 돼지와 같은 음식용 동물에 본 발명의 약학적 조성물을 동물의 사료에 포함하여 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 의하면, 본 발명의 중합체성 프로안토시아니딘 조성물의 약학적 조성물은 50 mg/일보다 많지 않은 양의 경구적으로 투여되는 장용 보호된 크로페레머에 생물등가적인 총량으로 개체에 투여된다. 특정 구체예에서, 크로페레머를 포함하는 약학적 조성물은 약 50 mg/일 내지 약 4000 mg/일의 양으로 개체에 투여된다.

개체가 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)을 앓고 있는지 여부를 결정함에 있어서, 과민성 대장 증후군의 진단을 위한 Rome Ⅱ 기준을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 방법이 상기 개체를 진단하기 위해 당업계에서 사용될 수 있다(Thompson 등, 1999, Gut 45 (SupplⅡ):Ih43-l147). 간단히, 상기 Rome Ⅱ 진단 기준은 다음 3가지 특성 중 2가지를 가진 복부 불편 또는 통증을 이전 12개월에 연속적일 필요는 없으나, 2주 이상 가진 것이라고 언급한다: (1) 배변으로 경감되거나, 및/또는 (2) 배변 빈도의 변화와 연관된 개시, 및/또는 (3) 대변 형태(외관)의 변화와 연관된 개시. 하기 증상은 누적적으로 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 진단을 지지한다: 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 예시적인 증상은 일주일 동안 3번의 배변보다 적은 기간; 일당 3번의 배변보다 더 많은 기간; 종종 딱딱한 또는 덩어리진 대변, 종종 연한 또는 수분이 많은 대변; 배변 동안 힘주기; 절박성; 및 불완전한 배변의 배출감; 배변 동안의 점액 배출(passing mucus) 및 복부 포만감, 더부룩함(bloating) 또는 복부 팽창감을 포함한다. 변비 및 설사를 교대로 앓는(switch) 개체는 일정한 복부 통증 및 불편을 갖는다.

정의

달리 정의가 없으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어, 표기 및 다른 과학적 용어 또는 술어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에게 보통 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에 있어서, 공통적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료함을 위하여 및/또는 빠른 참조를 위하여 본 명세서에서 정의되고, 본 명세서에 그러한 정의를 포함시킨 것은 당업계에 일반적으로 이해되는 것에 대하여 실질적인 차이점을 나타내는 것으로 반드시 해석되어야 할 필요는 없다. 본 발명의 실시는 달리 나타내지 않으면, 당업계에 속하는, (재조합 기술을 포함하는) 분자생물학, 미생물학, 세포생물학, 생화학, 핵산화학, 및 면역학의 통상적인 기술을 채택할 것이다. 상기 기술은 면역학의 현행 프로토콜 (J.E. Coligan 등, eds., 1999, including supplements through 2001); 분자생물학의 현행 프로토콜 (2001년 동안의 첨부물을 포함하는, F. M. Ausubel 등, eds., 1987); 분자 클로닝의 현재 프로토콜: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russel, 2001); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 등, eds., 1994); The Immunoassay Handbook (D. Wild, ed., Stockton Press NY, 1994); Bioconjugate Techniques (Greg T. Hermanson, ed., Academic Press, 1996); 면역학적 분석방법 (R. Masseyeff, W. H. Albert, and N. A. Staines, eds., Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993), Harlow and Lane Using Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999; 및 Beaucage 등 eds., 핵산화학에 있어서 현행 프로토콜 John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000)과 같은 문헌에 전체적으로 설명되어 있다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 비-단백질성 유도체의 문맥에 있어서 "유도체(derivative)"라는 용어는 제1 유기 또는 무기 분자의 구조에 기초하여 형성되는 2차 유기 또는 무기 분자를 의미한다. 유기 분자의 유도체는 예를 들어 히드록실, 메틸, 에틸, 카르복실, 아민기, 에스테르화, 알킬화 또는 포스포릴화, 중합체의 고정화 또는 첨가에 의해 변형된 분자를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, "중합체(polymer)"는 동일 또는 상이할 수 있는 3개 이상의 단량체성 유닛을 포함하는 화합물을 의미한다. 따라서, "중합체(polymer)"는 저분자량 및/또는 용해성 올리고머 뿐만 아니라 고분자량 및/또는 비용해성 중합체도 의미한다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, "개체(subject)" 및 "환자(patient)"라는 용어는 교환가능하게 사용된다. 본 명세서에 사용되는 것과 같이, "개체(subject)" 및 "개체들(subjects)"이라는 용어는 동물, 바람직하게는 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 랫트, 및 생쥐) 및 영장류 (예를 들어, 시노몰구스(cynomolgous) 원숭이와 같은, 원숭이, 및 인간), 및 더 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 개체는 인간이다. 일 구체예에서, "개체(subject)"라는 용어는 분비성(급성) 설사를 앓거나 진단된 이들 개체를 배제한다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"이라는 용어는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 증상 또는 합병증(complication)의 예방, 감소, 경감 또는 제거를 의미한다. 본 발명의 문맥에서 "변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거(prevention, reduction, amelioration or elimination of a symptom of c-IBS)"라는 용어는 적어도 하기의 일 경우를 의미한다: 그것이 발병하기 전, 예를 들어, 과거에 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)을 앓았던 환자가 현재는 완화된 상태에 있는 경우 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 예방; (예를 들어, 정상적인 배변 빈도의 회복에 의해 결정되는 것과 같이) 만성화된 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 제거; 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 통증의 제거; 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)의 현존 상태의 심각성이 감소함에 의해 명백하게 원치 않는 상기 질병의 증상의 감소; 상기 개체를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 약물의 제거 또는 감소. 원치 않는 증상의 감소는 치료 전과 비교하여 예를 들어, 배변 빈도를 측정하는 단계, 대변 굳기를 결정하는 단계, 절박성의 존재를 결정하는 단계, 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)과 관련된 통증을 결정하는 단계에 의해 결정될 수 있다. 증상의 심각성(severity)에 있어서 임의의 감소량은 상기 증상의 일부가 더 낮게, 더 수용가능한 수준("관리(management)"으로 남아 있는 경우에도, 본 명세서에 정의된 용어에 의해 포함된다. 이러한 치료(remediation)는 배변 빈도에 있어서 증가, 통증에 있어서 완화와 같이 명백할 수 있다.

변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)은 항상 복부 불편, 통증, 더부룩함(bloating), 피로, 수면 장애, 성기능 장애, 두통, 섬유근통 (근육통), 소화불량 (상위 복부 불편 또는 통증), 가슴 통증, 비뇨성 또는 부인성(urinary or gynecological) 증상, 불안 및 우울과 같은, 다른 비 설사와 관련된 증상을 동반하기 때문에, 이들 증상의 하나 이상의 감소는 또한 "변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거"에 의해 포함된다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"이라는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 증상 또는 합병증(complication)의 예방, 감소, 경감 또는 제거를 의미한다.

본 발명의 문맥에서 "교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS) 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거(prevention, reduction, amelioration or elimination of a symptom of a-IBS)"라는 용어는 적어도 하기의 일 경우를 의미한다: 그것이 발병하기 전, 예를 들어, 과거에 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)을 앓았던 환자가 현재는 완화된 상태에 있는 경우 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 예방; (예를 들어, 정상적인 배변 빈도의 회복에 의해 결정되는 것과 같이) 만성화된 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 제거; 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 통증의 제거; 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 현존 상태의 심각성이 감소함에 의해 명백하게 원치 않는 상기 질병의 증상의 감소; 상기 개체를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 약물의 제거 또는 감소. 원치 않는 증상의 감소는 치료 전과 비교하여 예를 들어, 배변 빈도를 측정하는 단계, 대변 굳기를 결정하는 단계, 절박성의 존재를 결정하는 단계, 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)과 관련된 통증을 결정하는 단계에 의해 결정될 수 있다. 증상의 심각성(severity)에 있어서 임의의 감소량은 상기 증상의 일부가 더 낮게, 더 수용가능한 수준("관리(management)"으로 남아 있는 경우에도, 본 명세서에 정의된 용어에 의해 포함된다. 이러한 치료(remediation)는 배변 빈도에 있어서 증가, 통증에 있어서 완화와 같이 명백할 수 있다.

교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)은 항상 복부 불편, 통증, 더부룩함(bloating), 피로, 수면 장애, 성기능 장애, 두통, 섬유근통 (근육통), 소화불량 (상위 복부 불편 또는 통증), 가슴 통증, 비뇨성 또는 부인성(urinary or gynecological) 증상, 불안 및 우울과 같은, 다른 비 설사/변비와 관련된 증상을 동반하기 때문에, 이들 증상의 하나 이상의 감소는 또한 "교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS) 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거"에 의해 포함된다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, "치료적으로 효과적인 양(therapeutically effective amount)"이라는 용어는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 치료, 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 진행의 예방, 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 감소를 야기하거나, 또는 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS) 또는 교대성 변비-우세형/설사-우세형 과민성 대장 증후군(a-IBS)의 치료 또는 예방을 위해 투여된 다른 치료제의 치료적 효과를 강화 또는 개선시키는 데에 충분한 치료제의 양을 의미한다.

하기 일련의 실시예는 설명의 목적으로 기재된 것이고 본 발명의 보호범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

도 1은 여성의 배변 빈도에 관한 크로페레머 125 ㎎, 1일 2회 투여의 효과를 설명하는 그래프이다.
도 2는 여성의 절박성에 관한 크로페레머 125 ㎎, 1일 2회 투여의 효과를 설명하는 그래프이다.
도 3은 여성의 과민성 대장 증후군 증상의 적절한 구제에 관한 크로페레머의 효과를 설명하는 그래프이다.
도 4는 여성의 통증 점수에 관한 크로페레머의 효과를 설명하는 그래프이다.
도 5는 여성의 통증이 없는 날의 백분율에 관한 크로페레머의 효과를 설명하는 그래프이다.
도 6은 여성의 통증 점수에 관한 크로페레머의 효과를 설명하는 그래프이다.

실시예1 : 약학적 제제의 제조

하기 기재된 것은 본 발명에 따른 크로톤 레치레리(C. lechleri)로부터 유래된 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 다른 바람직한 약학적 제제를 제조하고 포장하는 예시적인 방법이다.

1A. 캡슐화된 장용 코팅된 비드

당질 구형물을 기초로 한 캡슐화된 장용 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물 비드 제제를 제조하는데 사용되는 배치식(batch formula) 및 방법의 상세한 설명이 하기에서 제공된다. 각각의 경질-껍질 겔라틴 캡슐은 250 mg의 프로안토시아니딘 중합체 조성물 장용 코팅된 비드를 포함한다. 캡슐을 각각 16개의 250 mg 캡슐을 포함하는 HDPE 병에 포장했다. 상기 장용 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물 비드 제제는 17.3% (w/w)의 논파레일 시드(당질 구형물 40/60 메쉬, Paulaur, 롯트 #60084060), 64.5%의 크로톤 레치레리(C. lechleri)로부터 유래된 프로안토시아니딘 중합체 조성물, 1.5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 (Methocel E5 Premium, Dow Chemical Co., 롯트 #MM9410162E), 0.5%의 오파드리 클리어 (Colorcon, 롯트 #S83563), 14.5%의 "EUDRAGIT^TM L30D" (Rohm Tech., 롯트 #1250514132), 1.45%의 트리에틸 시트레이트 (Morflex, 롯트 #N5X291), 글리세릴 모노스테아레이트 (Imwitor-900, Rohm Tech, 롯트 #502-229), 및 정제수 (USP)를 포함했다.

프로안토시아니딘 중합체 조성물을 포함하는 상기 적층 코팅 용액을 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 정제수 (USP)에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하여 제조했다. 상기 논파레일 시드는 상기 유동층 프로세서 (NiorPrecision Coater)의 생성물 접시(product bowl)에 적재했다. 그 후 상기 중합체 용액을 30 내지 35 ℃의 표적층(target bed) 온도에서 상기 유동화된 논파레일 시드 상에 상기 용액을 스프레이하여 상기 논파레일 시드 상에 적층화했다. 일단 상기 프로안토시아니딘 중합체 적층화가 완료되면, (상기 오파드리 클리어와 정제수, USP을 혼합하여 제조한) 오파드리 클리어를 사용한 시드 코트를 30 내지 35 ℃의 표적층(target bed) 온도에서 적용했다. 상기 시드 코트를 적용한 후, 상기 펠렛을 배출하고 1000μ 및 425μ 스크린을 통해 스크린했으며, 425μ보다 크고 1000μ보다 작은 적층된 구형물을 상기 유동층 프로세서에 다시 채웠다. 한편, 상기 장용 코팅 용액을 트리에틸시트레이트와 글리세릴 모노스테아레이트를 65℃로 가열된 물에서 혼합하고 그 후 상기 용액을 "EUDRAGIT^TM L30D-55"와 혼합하여 제조했다. 그 후 상기 결과물인 장용 코팅 용액을 30 내지 35 ℃의 베드(bed) 온도에서, 상기 모든 장용 코팅 용액이 상기 비드 상에 적층될 때까지, 상기 유동층 프로세서 중에 상기 적층된 구형물 상에 스프레이했다. 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물이 52.9%의 농도로 존재함을 표시한 HPLC 분석 결과에 기초하여, 상기 장용 코팅된 비드를 250 mg의 투여량을 제공하는 크기(Size) #0 경질 껍질 겔라틴 캡슐에 직접 채우고 그 후 열 유도 선 캡(heat induction lined cap)을 갖는 적절한 HDPE 병에 포장했다.

배치 식

생성물: 프로안토시아니딘 중합체 장용 코팅된 비드
배치 크기: 578.0 gm
원료 물질	배치당 사용된 양
당질 논파레일 구형물, NF (40/60)	100.0 gm
프로안토시아니딘 중합체 조성물	372.8 gm
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 E5, USP(K29/32)	8.7 gm
오파드리 클리어(YS-1-19025A)	2.9 gm
"EUDRAGIT^TM L30D-55"(30% 고체)	279.4 gm
트리에틸 시트레이트, NF	8.4 gm
글리세롤 모노스테아레이트	1.4 gm
물, USP(과정 중 제거됨)	1284.8 gm

1B. 캡슐화된 장용 코팅된 비드

하기 기재된 것은 논파레일 당질 구형물을 포함하지 않는 캡슐화된 장용 코팅된 비드 제제를 제조하는데 사용되는 방식 및 방법이다. 하나의 제제는 83.3% w/w의 프로안토시아니딘 중합체 조성물, 0.5% w/w의 오파드리 클리어, 14.5% w/w의 "EUDRAGIT^TM L30D-55", 1.9% w/w의 트리에틸 시트레이트 및 0.34%의 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다.

먼저 상기 비드를 50 mm의 Wurster 컬럼을 갖는 16 리터 에어로르나틱(aerornatic) MP-1 유동층 프로세서에 오파드리 클리어 5% 용액으로 실 코팅했다. 상기 실 코팅에 적용하기 위한 코팅 파라미터는 50℃ 내지 60℃의 유입구(inlet) 온도, 25℃ 내지 40℃의 배출구(outlet) 온도, 30 내지 40 CMH의 공기 부피, 분당 6 내지 12 그램의 스프레이 속도, 및 2.5 Bar의 공기압이었다. 상기 실 코팅을 적용한 후, 상기 비드를 분리하고 425μ보다 크고 1000μ보다 작은 비드에 스크린했다. 그 후 적절한 크기의 비드를 장용 코팅을 위해 상기 유동층 프로세서에 다시 채웠다. 각 1000 g의 프로안토시아니딘 중합체 조성물 비드의 경우, 장용 코팅 현탁물을 811.97 g의 "EUDRAGIT^TM L30D-55", 24.36 g의 트리에틸 시트레이트, 4.36 g의 글리세릴 모노스테아레이트 및 248.55 g의 정제수로부터 제조했다. 상기 현탁물은 지속적으로 상기 "EUDRAGIT^TM L30D-55" 현탁물을 서서히 교반하고, 별개의 용기에서, 정제수 중에 상기 트리에틸 시트레이트 및 활석을 현탁하고 균일화하여 제조했다. 그 후 상기 트리에틸 시트레이트/활석 혼합물을 상기 "EUDRAGIT^TM L30D-55" 현탁물에 첨가했고, 상기 결과물인 코팅 분산물을 침강하는 것을 막기 위해 스프레이 과정 동안 교반했다. 그 후 상기 비드를 하기 파라미터 하에 상기 유동층 프로세서에서 코팅했다: 상기 유입구 온도는 42℃ 내지 47℃이고; 상기 배출구 온도는 28℃ 내지 34℃이고; 상기 공기 부피는 30 내지 40 CMH이고; 상기 스프레이 속도는 612 g/분이며; 및 상기 공기압은 2.5 Bar였다. 그 후 상기 결과물인 장용 코팅된 비드를 크기 #0인 경질 껍질 겔라틴 캡슐에 채웠다.

1C. 장용 코팅된 과립 및 분말 입자

하기 기재된 것은 경질 껍질 겔라틴 캡슐 중에 또는 경구 용액 중에 현탁된 장용 코팅된 과립 또는 분말(300 내지 500μ의 직경을 갖는 마이크로구)로서 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 제제화하는 방법이다. 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물 분말 입자를 고속 혼합기/과립기에서 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 고전단 분말 혼합에 의해 제조했다. 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물 과립은 상기 분말 입자를 집적하여 더 큰 과립으로 형성하기 위하여 고속 혼합기/과립기에서 상기 분말 상에 폴리피닐피롤리돈을 스프레이하여 제조했다. 유동층 기기를 사용하여, 그 후 상기 과립 또는 분말을 (물과 함께 혼합된) 오드리 클리어의 실 코트로 피복하고 그 후 30% w/w 건조 메타크릴레이트 중합체 성분을 포함하고 유화제로서 0.7% 소디움 라우릴 설페이트 NF (SLS) 및 2.3% 폴리소르베이트 80 NF (Tween^TM 20)가 공급되어 있고, 여기에 가소제인 트리에틸 시트레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트가 상기 코팅의 탄성을 개선시키기 위해 첨가된 수성 분산제로서 적용된, 장용 코팅 "EUDRAGIT^TM L30D"으로 코팅했다. 상기 장용 코팅된 분말의 최종 조성은 프로안토시아니딘 중합체 조성물 81.8% w/w, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 1.5% w/w, 오파드리 클리어 0.5% w/w, "EUDRAGIT^TM L3OD" 14.5% w/w, 트리에틸 시트레이트 1.45% w/w, 및 글리세릴 모노스테아레이트 0.25% w/w이다. 상기 장용 코팅된 과립의 최종 조성은 프로안토시아니딘 중합체 조성물 81.8% w/w, 폴리비닐피롤리돈 10%, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 1.5% w/w, 오파드리 클리어 0.5% w/w, "EUDRAGIT^TM L3OD" 14.5% w/w, 트리에틸 시트레이트 1.45% w/w, 및 글리세릴 모노스테아레이트 0.25% w/w이다.

상기 장용 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물 과립 또는 입자는 적절한 투여량을 제공하는 양으로 경질 껍질 겔라틴 캡슐에 채워질 수 있다.

또한 상기 장용 코팅된 폴리안토시아니딘 중합체 조성물 과립 또는 분말 입자는 경구 투여, 특히 소아 투여를 위해 용액 중에 현탁될 수 있다. 상기 현탁 용액은 2 g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 97.8㎖ 증류수 및 0.2 g의 Tween^TM 80 중에 습윤하는 단계; 상기 제조물을 초음파 처리하여 균일하게 혼합하고, 상기 용액을 40℃로 가열하며, 3시간 동안 교반하는 단계; 그 후 상기 장용 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물 분말 입자 또는 과립을 상기 균일 용액에 첨가하는 단계에 의해 제조했다.

1D. 장용 코팅된 압축된 정제

장용 코팅된 정제로서 희석제와 함께 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 제조하는 방법이 하기에 기재된다. 각 350㎎ 정제에 관하여, 250㎎의 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 7㎎의 가교된 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈("AC-DI-SOL^TM")와 전체 질량이 350㎎이 되도록 하는 충분한 질량의 미세결정질 셀룰로오즈 ("AVICEL^TM PH 200/300")로 과립화했다, 이들 성분을 V 블렌더에서 20 내지 30분 동안 혼합했다. 20 내지 30분 동안 혼합한 후, 1.75㎎의 마그네슘 스테아레이트를 첨가했고 상기 혼합물을 추가로 4 내지 5분 동안 혼합했다. 상기 결과물인 과립을 5/16차 인치 표준 오목 펀치(5/16th inch standard concave punch)를 사용하여 회전 정제 압축기에서 압축했다. 상기 정제를 250 g의 "EUDRAGIT^TM L30D-55", 7.5 g의 트리에틸 시트레이트, 37.5 g의 활석 및 205 g의 물로부터 제조된 장용 코팅 혼합물로 코팅했다. 그 후 상기 정제를 천공된 팬 코팅기 (예를 들어, "ACCELACOTA^TM" 시스템)에 배치하고 40℃에서 15 rpm으로 회전시켰다. 상기 장용 코팅 제제를 하기 조건: 유입 공기 온도 44℃ 내지 48℃, 배기 공기 온도 29℃ 내지 32℃, 생성 온도 26℃ 내지 30℃, 1mm 스프레이 노즐, 팬 속도 30 내지 32 rpm, 공기류 30 내지 32 CFM, 및 스프레이 압력 20 PSI 하에서 스프레이했다. 상기 정제를 상기 팬이 60℃의 유입 공기 온도에서 15 rpm로 회전하면서 30분 동안 마지막으로 경화(cure)했고, 그 후, 상기 열을 차단한 후, 상기 정제를 상기 정제가 상온까지 냉각될 때까지 15 rpm으로 회전시켰다.

1E. 장용 코팅된 직접 압축가능한 정제

장용 코팅된 정제로서 희석제 없이 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 제제화하는 방법은 하기에서 기재된 바와 같이 수행했다. 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 하기, 실시예 1F에 기재된 방법에 따라 제조했다. 125 ㎎의 정제는 2분 동안 99.6% w/w의 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물과 0.40% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합하고 그 후 상기 물질을 1/4인치 지름의 원형 표준 오목 펀치를 사용하여 4 내지 10 Kp의 정제 강도로 회전 압축기 상에서 125 mg 정제로 직접 압축하여 제조했다.

상기 코어 정제를 시험하여 4 내지 10 Kp의 평균 강도(n=10), 0.7%보다 낮은 파쇄도 (n=20), 125mg±7mg의 평균 정제 중량 (n=10), 3.9 내지 4.1mm의 평균 두께 (n=10), 및 20분 이하의 붕해 시간 (n=6)을 갖는 것을 확인했다.

상기 코팅 분산물은 정제 100 g당, 22.22 g의 30% w/w "EUDRAGIT^TM L30D-55" 현탁물을, 균일해질 때까지 혼합된 0.67 g의 트리에틸 시트레이트, 1.67 g의 활석 및 20.44 g의 정제수의 혼합물과 계속 서서히 교반하면서, 혼합하여 제조했다. 상기 코팅 분산물은 침강하는 것을 피하기 위해 계속적으로 교반했다.

(100,000개의 배치의) 상기 정제를 Compu-Lab 24인치/30L 팬에서 상기 코팅 분산물로 코팅했다. 상기 정제를 상기 팬에서 3 내지 5 rpm의 속도로 흔들었고(jog) 35℃ 내지 40℃의 온도에서 예열했다. 그 후 상기 정제를 하기 파라미터: 유입구 온도 45℃ 내지 65℃; 배기 온도 27℃ 내지 34℃; 생성 온도 28℃ 내지 32℃; 팬 속도 8 내지 14 rpm; 공기류 180 내지 240 CFM; 공기 스프레이 압력 10 내지 20 psi(제곱 인치 당 파운드); 초기 스프레이 속도 3 내지 4 그램/분/kg; 및 최종 스프레이 속도 4 내지 8 그램/분/kg에서 6% 내지 8%로 중량이 증가(gain)되도록 상기 장용 코팅 분산물로 코팅했다. 그 후 상기 정제를 45℃ 내지 50℃의 유입구 온도 및 3 내지 5rpm의 팬 속도를 갖는 팬에서 30분 동안 경화했다. 마지막으로, 상기 정제를 3 내지 5rpm의 팬 속도로 팬에서 상온까지 냉각시켰다. 그 후 125mg의 정제 중 4개를 크기 0, 불투명 Swedish 오렌지색의 겔라틴 캡슐에 채워 넣었다.

상기 장용 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물 정제를 내용물 균일성, 약물 방출, 미생물학적 시험 및 안정성에 관하여 시험했고, 또한 과정 중 일부 분석물에 관하여도 시험을 수행했다. 안정성 연구에서, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 가속화된 온도 및 습도 조건 하에서 뿐만 아니라 상온에서 6개월의 저장 후에도 안정성을 유지했다. 마지막으로, 상기 코어 정제를 시험하여, 4 내지 10 Kp의 평균 강도(n=10), 0.7%보다 낮은 파쇄도 (n=20), 125mg±7mg의 평균 정제 무게 (n=10), 3.9 내지 4.1mm의 평균 두께 (n=10), 및 20분 이하의 붕해 시간 (n=6)을 갖는 것을 확인했다.

1F. 장용 코팅된 직접적으로 압축된 정제

장용 코팅된 정제로서, 희석제가 없이, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 제조하는 것은 하기 기재된 바와 같이 수행했다. 상기 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 하기, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 분리했다. 상기 코어 정제는 024R (30메시) 스크린을 갖는 Quadro Comil에 (전체 약 16kg인) 정제 당 250mg의 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 분쇄하고 그 후 Patterson Kelley 2 입방 풋 트윈 껍질(Patterson Kelley 2 cubic foot twin shell) 블렌더에 상기 분쇄된 조성물을 혼합하여 제조했다. 그 후 정제 당 1mg 마그네슘 스테아레이트 (Spectrum Quality Products, Inc., New Brunswick, NJ)를 상기 블렌더의 상기 조성물에 첨가했고 2분 동안 혼합했다. 그 후 상기 혼합물을 8 내지 15kp의 정제 강도 및 0.5%보다 작은 파쇄도에 도달하도록 회전 정제 압축기 상에서 (250 mg의 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 포함하는) 251 mg의 정제로 압축했다.

상기 코팅 분산물은 먼저 제1 용기에서 상기 (115 그램의 코팅된 정제 당 주어진 중량인) 25g(7.5g 고체)의 "EUDRAGIT^TM L30D-55" (HuIs America, Inc., Somerset, N.J.) 분산물을 혼합하여 제조했다. 상기 염료 분산물은 제2 용기에서 39.59g의 정제수, 3.30 그램의 활석 (Alphafil^TM 500)(Whittaker, Clark & Daniels, Inc., South Plainfield, N.J.), 6.06g(3.15g 고체)의 White Dispersion (염료) (Warner- Jenkinson, Inc., St. Louis, Mo.), 및 그 후 1.05g의 트리에틸 시트레이트 (Morflex, Inc., Greensboro, N.C)를 일정하게 교반하면서 연속적으로 첨가하여 제조했다. 그 후 상기 혼합물을 15분 동안 또는 균일화될 때까지 균일화했다. 천천히 교반하는 동안, 상기 염료 분산물을 상기 "EUDRAGIT^TM L30D-55" 분산물에 첨가했고 그 후 스프레이를 하기 전 30분 동안 교반했다. 또한 교반을 침강하는 것을 막기 위해 상기 스프레이 과정 동안 유지했다.

상기 정제를 Compu-Lab 24인치/30L 팬의 50,000 개의 배치에서 하기 셋팅(setting):10 내지 20 psi의 분무 공기압; 35℃ 내지 60℃의 팬 유입 공기 온도; 5 내지 6 인치의 노즐 팁에서 정제 베드(bed)까지의 거리; 및 4/2 배플/노즐로 코팅했다. 상기 정제를 상기 팬에 첨가한 후, 상기 팬을 3 내지 5 rpm의 속도로 흔들었고 40℃까지 가열했다. 그 후 상기 정제를 11 내지 13%의 중량이 증가할 때까지 하기 파라미터:(스프레이를 하는 10분 이내에 이루어 지는) 27℃ 내지 33℃의 표적 배출 온도; 8 내지 12rpm의 팬 속도; 180 내지 240 CFM의 공기류 ; 및 2 내지 5 그램/분/kg의 스프레이 속도에 따라 스프레이했다. 상기 원하는 중량 증가를 이룬 후, 열을 차단하고 상기 팬을 상기 정제가 30℃ 이하로 냉각될 때까지 3 내지 5 rpm으로 흔들었다.

상기 정제를 크기 AA 불투명 Swedish 오렌지색의 DB 겔라틴 캡슐에 캡슐화했다 (Capsugel, Greenwood, S. C).

또한 500mg의 정제를 코팅이 25,000 정제의 배치 상에서 8 내지 10%의 중량 증가에 도달할 때까지 하는 것을 제외하고, 상기 기술된 바와 같이 제조했다.

실시예 2: 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 분리

(상기 실시예 1E 및 1F에서 상기 제제를 제조하는데 사용된) 직접적으로 압축가능한 프로안토시아니딘 중합체 조성물은 하기와 같이 상기 크로톤 레치레리 (Croton lechleri)의 라텍스로부터 분리했다.

460 리터의 크로톤 레치레리 (Croton lechleri) 라텍스를 10분 동안 940 리터의 정제수와 혼합하고 그 후 4℃에서 밤동안(12시간) 놓아 두었다. 붉은 색의 상청액을 보유 탱크 (holding tank)로 펌핑하고 상기 잔여물을 제거했다. 그 후 상기 상청액을 10분 동안 혼합하여 200 리터의 n-부탄올로 추출하고 그 후 상기 상(phase)을 분리했다. 상기 n-부탄올 상을 제거하고, 상기 수성 상을 매번 200 리터의 n-부탄올로 2회 이상 추출했다. 추출 후, 상기 수성 상을 1 KDa의 컷-오프 막 (저단백질 결합성 셀룰로오즈막)을 사용한 초여과(ultrafiltration)에 의해 농축하고, 그 후 상기 보유물을 약 37℃(±2℃)의 트레이 건조기에서 건조했다.

컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 위하여, 상기 건조된 6kg의 추출물을 75 리터의 정제수에 용해했고 90분 동안 교반했다. 상기 용해된 물질을 직렬로 연결된 35 리터의 CM-Sepharose 컬럼 (약한 양이온 교환 수지) 및 70 리터의 LH-20 컬럼 (크기배제 수지)로 구성된 두개의 컬럼 크로마토그래피 시스템 상에서 크로파토그래피했다. 상기 물질을 상기 CM-Sepharose 컬럼 상에 적재했고, 140 리터 정제수로 세척했으며, 그 후 375 리터의 30% 아세톤으로 상기 LH-20 컬럼 상으로 용출했다. 이 시점에서, 상기 두 개의 컬럼을 분리했고, 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 상기 LH-20 컬럼 상에서 250 리터의 45% 리터 아세톤으로 용출했다. 분획들을 10 리터 병에 수집했고 UV 검출기로 460nm에서 모니터했다. 460nm에서 검출가능한 흡수도를 갖는 물질을 포함하는 분획을 모으고 1 KDa 컷-오프 막(저단백질 결합성 셀룰로오즈 막)을 사용하여 초여과(ultrafiltration)에 의해 농축했다. 상기 보유물을 약 37℃(±2℃)에서 워터배스의 회전 증발기를 사용하여 건조시켰다.

상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물을 직접적인 압축가능성에 관하여 시험했다. 어떠한 결합제 또는 부형제도 없는 상태에서, 250mg의 상기 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 부분을 정제용 기기에 배치하고 그 후 다양한 두께의 정제로 압축했다(즉, 정제를 형성하기 위해 상기 조성물에 가하는 압력이 커질수록, 상기 결과물인 정제는 더 가늘어짐). 그 후 상기 정제의 강도는 통상적인 강도 시험에서 결정했다. 8 내지 15 kp의 경도를 갖는 정제의 파쇄도는 USP 23<1216>에 기재된 것과 같이 결정했다. 상기 파쇄도는 중량의 0.5% 손실보다 작았다.

실시예 3: 약물 생성물의 성분, 조성, 및 제조방법

3A. 약물 생성물

상기 약물 생성물인, 크로페레머는 크기 00, 불투명 Swedish 오렌지색 겔라틴 캡슐 중에 과-캡슐화되고 미세결정질 셀룰로오즈로 다시 채워진 125mg의 장용-코팅된 정제로 구성된다. 각 캡슐은 1, 2, 또는 4개의 장용-코팅된 정제를 포함한다. 상기 정제 코어는 99.93%의 크로페레머 및 0.07%의 마그네슘 스테아레이트로 구성되고 메타크릴산 공중합체로 코팅된다.

3B. 약물 생성물의 성분

크로페레머는 Napo Pharmaceuticals, Inc.에서 구입했고, 현행 Good Manufacturing Practices (current Good Manufacturing Practices, cGMP) 하에서 제조되었다. 마그네슘 스테아레이트는 Mallinckrodt (또는 동등)에 의해 제조되었고, 27 USP/NF에 기재된 바와 같은, 마그네슘 스테아레이트에 관한 명세서에 부합한다. 상기 마그네슘 스테아레이트는 제조자에 의해 식물성 원(source)으로부터 유래된 것임을 보증받았다. 미세결정질 셀룰로오즈는 FMC (또는 동등)에 의해 제조되었고 27 USP/NF에 기재된 바와 같은, 미세결정질 셀룰로오즈에 관한 명세서에 부합한다. 고-밀도 및 저-밀도 미세결정질 셀룰로오즈 모두를 채택했다. 메타크릴산 공중합체는 제품명 Eudragit^® (L30-D55)로서 DeGussa tinder에 의해 제조되고 27 USP/NF에 기재된 바와 같은, 메타크릴산 공중합체, 유형 C에 관한 명세서에 부합한다. 트리에틸 시트레이트는 Morflex (또는 동등)에 의해 제조되었고 27 USP/NF에 기재된 바와 같은, 트리에틸 시트레이트를 위한 명세서에 부합한다. 활석은 Whittaker, Clark 및 Daniels (또는 동등)에 의해 제조되었고, 27 USP/NF에 기재된 바와 같은, 활석에 관한 명세서에 부합한다. 정제수는 상기 약물 생성물 제조자에 의해 공급되었고 27 USP/NF에 기재된 바와 같은, 정제수에 관한 명세서에 부합한다. Swedish 오렌지색 불투명, 크기 00, 경질 겔라틴 캡슐 몸체 및 캡은 Capsugel, Inc. (Greenwood, SC)에서 구입했다. 상기 제조자는 상기 캡슐이 현행 Good Manufacturing Practices (cGMP). cGMP 하에 겔라틴에 관한 현행 National Formulary (NF)의 요구사항에 부합하는 겔라틴으로부터 제조된 것임을 보증했다.

3C. 약물 생성물의 조성

상기 정제 코어 및 상기 장용-코팅된 정제의 조성은 표 2 및 표 3에 각각 기재되어 있다. 크로페레머 및 마그네슘 스테아레이트의 양은 상기 크로페레머의 수분 함량을 조절하는, 상기 약물 성분의 무수성 강도(potency)에 기초하여 조정되었다. 코팅 후의 중량 증가량은 약 10%이다. 상기 임상적인 배치 크기는 100,000 내지 150,000 장용-코팅된 정제이다. 뒤이어, 1, 2, 또는 4개의 장용-코팅된 정제를 크기 00인 캡슐에 배치하고 각 캡슐의 중량 및 플라세보의 중량을 매치시키기 위해 미세결정질 셀룰로오즈로 다시 채웠다.

약물 생성물인 125mg의 정제 코어의 조성

성분	등급	목적	양적 조성	이론적 mg/유닛용량
크로페레머	cGMP	활성	99.93%	125 mg
마그네슘 스테아레이트	27 USP/NF	윤활제	0.07%	0.13 mg
합계			100%	125.13 mg

약물 생성물인 125mg의 장용-코팅된 정제의 조성

성분	등급	목적	양적 조성	이론적 mg/유닛용량
크로페레머 정제	cGMP	활성	90.0%	125.13 mg
Eudragit L-30 D55	27 USP/NF	코팅	7.4%	34.5 mg (10.4 mg 고체)
트리에틸 시트레이트	27 USP/NF	가소제	0.8%	1.05 mg
활석	27 USP/NF	분산성	1.8%	2.6 mg
정제수*	27 USP/NF	용매	N/A*	21.9 mg
합계			100%	136.4 mg

*정제수는 과정 중 제거됨.

3D. 상기 약물 생성물을 제조하는 방법

I. 정제 코어의 제조

수분량을 조절하는 무수물 기준(anhydrous basis)으로 한, 크로페레머의 강도에 기초하여, 충분한 양의 크로페레머 및 마그네슘 스테아레이트를 제조하기 전에 준비했다. 크로페레머를 상기 블렌더에 첨가했고 마그네슘 스테아레이트를 스크린하고 상기 크로페레머에 첨가했다. 상기 크로페레머 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 대표적인 혼합된 샘플을 취하여, 수율을 결정했다. 수율은 100±3% 여야 한다. 혼합 균일성은 상기 혼합물이 99.9% 활성이기 때문에, 필요한 경우를 제외하고는 결정하지 않았다. 상기 혼합물을 1/a 인치 원형 오목 펀치를 사용하여, 회전 정제 압축기 상에서 직접적으로 압축했다. 종료된 정제 코어는 먼지를 제거하고 코팅을 기다리며 용기에 배치했다. 제조 진행과정의 개시 전, 선-생산 과정을 수행하여 상기 표적된 정제-코어 중량, 두께, 및 강도에 부합하기 위해 속도 및 상기 압축기의 압력을 조절했다. 또한, 파쇄도 및 분해도를 측정했다. 상기 제조 진행과정 동안, 정제-코어 샘플을 주기적인 간격으로 획득하여 상기 정제가 상기 표적된 정제 중량, 두께, 및 강도에 부합하는지를 확인했다. 대표적인 정제 코어를 강도, 두께, 중량, 파쇄도, 및 분해도에 관하여 추가적인 시험을 하기 위해 상기 제조 진행과정의 초기, 중기, 및 종기 동안에 획득했다. 평균 정제-코어 중량은 상기 표적된 정제-코어 중량의 ±5% 여야 한다. 정제 코어, 샘플 정제 코어, 정제-코어 폐기물, 및 혼합물 폐기물의 수를 조정하고 백분율 어카운터빌러티(accountability)를 계산했다. 상기 백분율 어카운터빌러티는 95% 보다 작지 않아야 하고 103% 보다 크지 않아야 한다. 상기 정제 코어 제조 과정의 진행도는 하기에서 표현된다.

정제 코어 제조 과정의 진행도

Ⅱ. 정제 코어의 코팅

Eudragit^®, 트리에틸 시트레이트, 활석, 및 정제수의 양을 명목상 10% 정제-코어 중량 증가에 기초하여 계산하고 준비했다. 정제수를 고-전단 혼합기가 장착된 적절한 용기에 채웠다. 상기 트리에틸 시트레이트 및 활석을 상기 용기에 첨가하고 균일화될 때까지 혼합했다. 프로펠러 혼합기가 장착된 별개 용기에, 상기 Eudragit^ⓒ 분산물을 채우고 혼합했다. 상기 트리에틸 시트레이트 및 활석 분산물을 Eudragit^® 분산물에 첨가하고 스프레이 과정 동안 계속적으로 교반했다. 상기 팬-코팅기 기기의 파라미터를 적절하게 조절하고 상기 라인(line)을 상기 코팅 분산물로 채웠다. 상기 정제 코어를 코팅 팬에 채우고 상기 코팅 팬이 흔들리는 동안 35℃ 내지 40℃로 가열했다. 일단 상기 온도에서, 상기 정제 코어의 평균 중량을 기록하고 상기 표적된 코팅된 정제 중량을 계산했다. 뒤이어, 상기 정제 코어에 대하여 스프레이했고 상기 표적된 중량 증가에 부합할 때까지 주기적으로 중량을 확인했다. 상기 표적된 스프레이 속도 (정제 코어의 4 내지 8그램/분/kg), 상기 표적된 배출 온도 (35 내지 40℃), 및 유입 온도를 빈번한 간격으로 모니터했다. 상기 정제를 45 내지 50℃에서 30분 동안 경화했고, 그 후 냉각시켰다. 대표적인 장용-코팅된 샘플을 시험을 위해 취했다. 상기 평균 장용 코팅된 정제 중량은 상기 표적된 장용-코팅된 정제 중량의 ±5% 이내여야 한다.

장용-코팅된 정제, 장용-코팅된 정제 샘플의 중량, 및 장용-코팅된 정제의 이론적인 정량을 결정했고 상기 백분율 카운터블 수율을 계산했다. 상기 백분율 카운터블 수율은 95%보다 작지 않아야 하고 103%보다 크지 않아야 한다. 상기 정제-코어 스프레이-코팅 과정은 하기에서 설명된다.

정제-코어 스프레이-코팅 과정

Ⅲ. 과캡슐화된 장용 -코팅된 정제의 제조

상기 장용-코팅된 정제 및 미세결정질 셀룰로오즈를 각 캡슐 강도의 과캡슐화하기 위해 개별적으로 준비했다. 캡슐화되는 미세결정질 셀룰로오즈의 양은 정확한 투여 제형 (125 mg, 250 mg, 또는 500 mg)에 따라, 명목상 600 내지 800 mg 캡슐 중량을 이루기 위해 계산했다. 상기 캡슐의 평균 중량은 100개의 캡슐의 평균 값을 기초로 계산했다. 상기 캡슐을 크기 00의 변동부가 설치되고 적당한 양의 정제 및 미세결정질 셀룰로오즈의 전달을 위해 조정된 반-자동 과-캡슐화 기기를 사용하여 채웠다. 예비-생산 진행과정을 상기 표적된 그로스(gross) 캡슐 중량 (캡슐 껍질 + 정제 및 미세결정질 셀룰로오즈)에 부합하기 위해 트레이 충전 중량, 탬퍼(tampe) 상의 회전수, 및 정해진(tamped) 시간수를 조절하기 위해 수행했다. 각 트레이를 상기 캡슐 트레이에 상기 캡슐 몸체를 배치시켜 준비했다. 각 캡슐 몸체를 상기 정제 및 미세결정질 셀룰로오즈의 표적된 양으로 채워 표적된 충전이 되도록 했다. 상기 캡을 상기 몸체 상에 배치하여 폐쇄했다. 상기 캡슐을 상기 트레이로부터 제거하고 먼지를 제거했다. 각 트레이로부터 캡슐의 복합물을 내부-과정 및 방출 시험을 위해 수집하고 중량을 측정했다. 상기 평균 캡슐 중량은 상기 표적된 캡슐 중량의 ±5% 이내였다. 그 후 상기 과정을 원하는 수의 캡슐이 채워질 때까지 반복했다. 손상된 캡슐, 장용-코팅된 정제 폐기물, 및 미세결정질 셀룰로오즈 폐기물을 최종 생성물 조정(reconciliation)을 위해 수집했다. 상기 최종 캡슐의 복합물은 방출 시험을 위해 보냈다. 최종 캡슐, 샘플 캡슐, 손상된 캡슐, 및 약물 물질 폐기물의 수를 조정하고 상기 백분율 카운터빌러터를 계산했다. 상기 백분율 카운터빌러터는 95%보다 작지 않고 103%보다 크지 않아야 한다. 상기 장용-코팅된 정제의 과-캡슐화의 진행도는 하기에 표현된다.

장용 -코팅된 정제의 과-캡슐화의 진행도

실시예 4: 설사 우세형 과민성 대장 증후군을 앓고 있는 환자에 대한 장용으로 코팅된 프로안토시아니딘 중합체 조성물의 효과

4A. 치료

연구는 설사 우세형 과민성 대장 증후군 (dIBS)을 갖는 환자에 있어서 16-주, 복수-중심, 상 2(Phase 2), 무작위적, 이중-맹검(double-blind), 프라세보(placebo) 조절된 연구였다. 과민성 대장 증후군의 진단에 관한 Rome Ⅱ 기준에 의해 지지되는 것과 같은 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)의 정의에 부합하는, 246명의 개체를 4개의 군: 플라세보, 125mg 1일 2회 투여군(bid), 250 mg 1일 2회 투여군, 및 500 mg 1일 2회 투여군으로 무작위로 선정했다. 상기 연구는 2주의 치료가 없는 스크리닝 기간, 12주의 맹검 치료 기간, 뒤이어 2주의 치료가 없는 추적(follow-up) 기간으로 구성된다.

상기 2주의 스크리닝 기간 동안, 개체는 그의 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)의 증상의 상태에 대한 정보를 터치-톤 전화 다이어리(touch-tone telephone diary)를 통해 날마다 자가-보고했다. 이는 복부 통증 및 불편, 배변 빈도, 굳기 및 절박성에 관한 정보를 포함한다. 만약 상기 개체가 상기 스크리닝 기간의 종료시까지 계속해서 상기 기준의 사항에 부합하고, 상기 스크리닝 기간 동안 상기 다이어리에서 얻어진 정보가 그들이 활성인 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)을 갖는 것으로 나타나면[날마다의 배변 빈도 평균 ≥ 2; 통증 점수 ≥ 1; 대변 굳기 ≥ 3 (통증 및 굳기에 관한 5-포인트 Lickert 규모)], 개체를 컴퓨터로 생성되는 중심 무작위 스키마(computer-generated central randomization schema)에 따라 4개의 군 중의 하나로 무작위로 선정했다.

상기 12주의 이중-맹검 치료 기간 동안, 개체는 지시된 바와 같이 터치-톤 전화 다이어리 시스템을 통해 날마다 기록하고 주마다 평가하는 것을 계속 했다. 개체를 연구 평가 방문을 위하여 추가적인 연구 약물을 받는 시점인 상기 치료 기간 동안의 매 4주마다 관찰했다.

상기 2주의 치료가 없는 추적 기간 동안, 개체는 날마다 기록하고 주마다 평가하는 것을 계속했다.

결과:

약물과 관련된 심한 부작용은 없었다. 부작용 비율은 표 4에 보이는 바와 같이 모든 용량의 군 사이에서 유사했다. 변비에 있어서 어떠한 약물 또는 용량과 관련된 차이점은 없었다.

부작용의 요약¹

	플라세보	125mg 비드 (bid)	250mg 비드	500mg 비드
환자수/군	61	62	59	62
1이상의 부작용을 갖는 환자수(≥1AE)	14	12	15	15
GI 부작용의 수		10	10	10
GI 사항
복부 팽만	0	1	0	1
복부 통증	1	2	1	2
복부 압통(tenderness)	0	0	1	0
변비(constipation)	1	3	2	1
설사	1	2	1	0
건조 입	0	0	0	2
트림	0	0	0	1
위창자내공기참(flatulence)	1	1	3	1
혈변배설(haematochezia)	0	0	1	0
치질	0	1	0	0
구역질	3	0	1	1
절박성	0	0	0	1
다른 부작용의 수	11	12	15	14
다른 사항(> 1 부작용/군)
현기증	1	0	3	0
두통	2	2	1	3
불안	2	0	0	1
불면	0	0	2	1
발진	1	2	0	0

¹가능함, 예상됨, 또는 관련성 있음.

일반적으로, 표 5에 나타난 바와 같이, 크로페레머 125 mg 비드(bid)는 여성에 있어서 가장 효능있는 종점 사이에 일관된 반응성을 보였다. 남성에 있어서 거의 효능이 없는 것으로 나타났다. 그러나, 군 크기가 너무 작아서 개별적으로 분석할 수는 없었다(13-16/군). 크로페레머는 변비를 일으키지 않기 때문에, 대변 굳기 점수는 정상(normal)에 도달하고 플라세보와 다르지 않았다. 모든 다른 종점(빈도, 절박성, 적절한 경감(adequate relief), 및 통증)에서, 각각의 연속적인 달에서 활성의 개선이 존재했고 2주의 치료가 없는 추적 기간 동안에는 증상이 예상했던 것과 같이 기준선 수준에 도달하기 시작했다. 또한 500 mg의 크로페레머비드(bid)도 통증에 대하여 통계학적으로 유의한 효과를 가졌다(통증 점수에서 0.48 감소; 통증이 없는 날은 22.44% 증가). 이 연구에 사용된 상기 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS) 집단에서 대표성이 없는 5명의 여성 질병 이상치(outlier)(기준선에서 9 배변/일보다 큰 값을 가졌고 무작위된 모든 여성 개체의 평균 배변 빈도에서 3보다 큰 표준 편차를 보임)가 존재하여 개략적으로 표현된 모든 분석물에서 제외했다.

표 6에 나타낸 바와 같이, 250 mg 및 500 mg 비드(bid)에서의 크로페레머는 상기 플라세보 군보다 빈도 및 굳기에 대해 더 낮은 효과를 가졌다. 크로페레머 500 mg 비드로 치료된 개체는 플라세보와 비교하여 배변 빈도에 있어서 일당 배변 평균 증가의 절반보다 더 큰 값을 가졌다. 평균 배변 굳기는 플라세보와 비교하여 0.22점이 더 높았다(느슨한 굳기에 더 가까움).

As shown in Table 6, crofelemer at 250 mg and 500 mg bid had less of an effect on frequency and consistency than the placebo group. Subjects treated with crofelemer 500 mg bid had a greater than half of stool per day mean increase in stool frequency as compared to placebo; there mean stool consistency was 0.22 points higher (closer to loose consistency) as compared to placebo.

여성에 있어서 크로페레머 125 mg 1일 2회 투여의 효능

(Δ 플라세보로부터의) 종점	결과¹
굳기 점수	-0.03
빈도(배변/일)	-0.7
절박성이 없는 날	11.2%
통증 점수	-0.42
통증이 없는 날	12.76%
적절한 경감(adequate relief)	16%

¹달 3의 결과; 모든 군에서 배제된 질병 이상치(outlier)를 갖는 분석 사례가 관찰됨(평균 기준선 빈도 > 9 배변/일). * p<0.05에서 통계학적으로 유의함.

대변 굳기 및 빈도에 관한 크로페레머 250 및 500 mg 비드(bid)의 효과

(Δ 플라세보로부터의) 종점	250 mg 비드¹	500 mg 비드¹
굳기 점수	0.19	0.22
빈도(배변/일)	0.24	0.60

¹달 3의 결과; 모든 군에서 배제된 질병 이상치를 갖는 분석 사례가 관찰됨(평균 기준선 빈도 > 9 배변/일).

도 4에 도시된 바와 같이, 크로페레머 125 mg 비드로 치료된 여성 개체는 배변 빈도에 있어서 임상적으로 유의한 감소를 가졌다. 크로페레머의 사용은 하루 한 번의 배변보다 더 많은 감소를 일으켰다. 배변 빈도에 있어서 상기 달에서 달로의 개선은 수치가 기준선에 도달하면서 달 2에서 감소하는 상기 플라세보 효과에 의해 대조되었다. 상기 치료가 없는 기간이 달 3의 종점에서 시작했을 때, 상기 개체는 크로페레머를 섭취하는 것을 중단했고 상기 효과는 예상했던 것과 같이 사라지기 시작했다.

도 5에서 도시한 바와 같이, 크로페레머는 절박성이 없는 일수에 있어서 증가를 나타냈다. 달 3에서, 상기 플라세보 군에서 관찰된 절박성이 없는 날의 23.9% 증가 대비 상기 크로페레머 군에서 절박성이 없는 날의 35.1% 증가가 있었다. 공통적으로 도시된 바와 같이, 달에서 달로의 개선이 존재했다. 상기 플라세보 효과는 달 2에서 절정이었고 수치가 기준선에 도달하기 시작하면서 급하게 감소했다. 상기 치료가 없는 기간이 달 3의 종점에서 시작했을 때, 상기 개체는 크로페레머를 섭취하는 것을 중단했고 상기 효과는 예상했던 것과 같이 사라지기 시작했다.

도 6에 도시된 바와 같이, 크로페레머의 투여는 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS) 증상의 적절한 경감을 기록하는 개체의 백분율에 있어서 증가를 나타냈다. 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)은 증상이 있는 군으로 구성되기 때문에, 상기 적절한 경감(adequate relief) 종점은 상기 치료가 그들의 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS) 증상을 얼마나 잘 처리하는가에 관한 환자에 의한 전체적인 평가이다. 125 mg 비드에서 크로페레머는 상기 플라세보 군과 비교하여 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS) 증상의 적절한 경감에 있어서 16%의 증가를 야기했다. 상기 관찰된 분석으로, 크로페레머의 활성에 있어서 달에서 달로의 증가, 즉, 환자가 크로페레머를 오래 섭취하면 할수록, 증상의 경감은 더 커졌다. 이전 다른 종점에서 나타낸 바와 같이, 상기 플라세보 효과는 달 2에서 절정이었고 그 후 감소했다.

설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)은 통증의 배변 습관(bowel habit)의 변화와 밀접한 연관성에 의해 많은 기능성 장 질환과 구별된다. 과민성 대장 증후군의 진단에 관한 상기 Rome Ⅱ 기준에 의해 정의되는 바와 같이, 통증은 비정상적인 배변 습관과 연관되어 있고 상기 배변 습관의 개선은 통증의 개선과 연관되어 있다. 이러한 연구에서 0은 통증이 없는 것이고 5는 심한 통증이 있는 것인, 5-포인트 규모를 갖는 통증 점수 및 통증이 없는 날의 존재를 측정했다. 도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 크로페레머 (125 및 500 mg 비드)로 치료된 여성 개체가 통증 점수 및 통증이 없는 날에 있어서 임상적으로 및 통계학적으로 유의한 감소 (p<0.05)를 갖는다. 상기 효과는 도 6에서 도시된 주간별 통증 점수의 결과에서 관찰된 것과 같이 매우 일관적이다. 통증 경감에 관한 이러한 효과는 예기치 찮은 것이며 놀라운 것이다.

결론적으로, 125 mg 비드의 크로페레머는 안전하고 그의 투여는 여성 개체에 있어서 통증, 적절한 경감, 빈도, 및 절박성의 효능있는 종점에서 개선점을 보였다. 250 및 500 mg 비드의 크로페레머는 안전하고, 플라세보와 비교했을 때, 굳기 및 빈도의 설사 증상을 악화시키는 것으로 나타났다. 125 및 500 mg 비드의 크로페레머는 설사 우세형 과민성 대장 증후군(d-IBS)을 갖는 여성 개체에 있어서 통증 점수 및 통증이 없는 날에 통계학적으로 유의한 감소를 나타냈다.

실시예 5: 크로페레머 작용 기작의 조사

크로페레머의 작용 기작을 더 조사하기 위하여, 10 및 100 ㎍/㎖의 크로페레머를 세포성 시토킨 분비 분석 (ILlα; TNF-α-유도된 및 IL-1-유도된 PGE2 분비; IFN-γ; IL-2, IL-4; IL-5; IL-6; IL-8; IL10 및 TNF-α) 및 분자 분석 (COX-1 및 COX-2 효소 분석, 및 글루코코르티코이드, 세로토닌 5HT3, δ-오피오드, κ-오피온드, μ-오피오드, 및 비-선택적 오피오드 수용체 결합 분석)의 선택된 패널에서 측정했다. 또한 크로페레머를 TNF-α- 및 IL-1- 유도된 PGE 분비 분석에 해당하는 세포독성 분석 뿐만 아니라 ConA- 및 LPS-유도된 시토킨 분비 분석에 해당하는 세포독성 분석에서 시험했다.

10 및 100 ㎍/㎖에서, 크로페레머는 COXl 및 COX2 효소 분석에서 각각, 73% 및 100% 저해성을 야기했다.

또한. 크로페레머는 10 및 100 ㎍/㎖에서 TNF-α-유도된 및 IL-1-유도된 PGE2 분비 분석 뿐만 아니라 IFN-γ; IL-2, IL-4; IL-6; IL-8; IL-IO 및 TNF-α 시토킨 분비 분석(즉, IL-5를 제외한 모든 시토킨 분비 분석)에서도 유의한 (> 50%) 저해성을 나타냈다. 또한 크로페레머는 ConA-매개된 시토킨 분비 분석 (IFN-γ, IL-2, IL-4 및 IL-10) 및 IL-1-유도된 PGE2 분비 분석에서 일반적인 세포독성 때문일 수 있는 ConA 및 IL-1-유도된 PGE2 세포독성 분석에서 유의한 세포독성 활성을 나타냈다.

실시예 6: 동물 독성 연구

동물 독성 연구에서, 크로페레머는 개에게 175 mg/kg/일 및 600 mg/kg/일의 투여량으로 설사를 야기하는 것으로 입증되었다.

별개의 실시예에서, 설사는 상 I 연구(a phase I study)에서 2000 mg/일의 복용량으로 건강한 인간 지원자에게 야기되었다.

본 발명의 많은 변형 및 변화는 그 사상 및 범위로부터 벗어남없이 실시될 수 있고, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서에 기재된 구체적 구체예는 오로지 실시예를 통해 제공되고 본 발명은 청구범위에 권리화된 동등물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구범위의 용어에 의해서만 제한된다. 상기 변형은 상기 첨부된 청구범위의 보호범위 이내에서 부여되는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 인용된, 특허 및 비-특허의 모든 참조 문헌은 각각의 개별적인 공개문헌 또는 특허 또는 특허출원이 모든 목적을 위해 구체적으로 및 개별적으로 그 전체로 참조에 의하여 포함되는 것으로 지적된 바와 같은 정도로 그 전체로서 및 모든 목적을 위하여 참조에 의하여 본 명세서에 포함된다.

Claims

크로톤 종(Croton spp ..) 또는 칼로필럼 종(Calophyllum spp .)을 이용하여 변비 우세형 과민성 대장 증후군(c-IBS)을 치료하는 방법.