KR20050045770A - 메트릭스 메탈로프로테이나제-9의 발현과 파골세포 형성을억제하는 에피갈로카테친 갈레이트 - Google Patents

메트릭스 메탈로프로테이나제-9의 발현과 파골세포 형성을억제하는 에피갈로카테친 갈레이트 Download PDF

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Abstract

본원발명은 MMP-9(matrix metalloproteinase 9)의 활성을 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)에 관한 것이다. 또한, 본원발명은 파골세포의 형성을 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)에 관한 것이다. 또한, 본원발명은 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)를 함유하는 치주질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

메트릭스 메탈로프로테이나제-9의 발현과 파골세포 형성을 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트{EPIGALLOCATECHIN GALLATE INHIBITING THE EXPRESSION OF MMP-9 AND THE FORMATION OF OSTEOCLASTS}
본원발명은 MMP-9(matrix metalloproteinase 9)의 활성을 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)에 관한 것이다. 또한, 본원발명은 파골세포의 형성을 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)에 관한 것이다. 또한, 본원발명은 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)를 함유하는 치주질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
치주질환은 치은연하치태 내에 존재하는 세균에 의하여 야기되는 염증성 질환이며, 치아를 지지하고 있는 치조골 파괴로 치아가 상실되는 주원인이다. 이러한 치조골 파괴는 골흡수를 동반하며, 골흡수는 골기질의 유기물과 무기물의 제거를 의미하다.
치주질환에 의한 치조골 파괴, 즉 골흡수는 파골세포가 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 파골세포 및 조골세포로부터 형성되는 MMP 또한 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그 중 파골세포는 부-파골성 흡수영역(sub-osteoclastic resorption zone)을 산성화시켜 광물질을 용해하고, 유기물은 MMP와 시스테인 프로테아제(cystein proteinase)와 같은 단백분해 효소에 의해서 분해한다. 또한 조골세포도 골표면 유골층(osteoid layer) (주로 타입-1 콜라겐)을 분해하는 MMP를 분비함으로써 골흡수 초기에 중요한 역할을 수행한다. 이는 광화된 골 표면에 파골세포가 도달하는 것을 용이하게 하는 것이다. 이러한 파골세포와 조골세포의 골 유기물 분해에 MMP 중 MMP-2, 9(gelatinase), 13(collagenase)이 주로 관여하는 것으로 밝혀져 있다. 아울러, MMP-9은 단백질 분해뿐만 아니라, 파골세포의 유도 및 분화에도 관여하고 있는 것으로 알려져 있다.
치주질환에 관여하는 다양한 MMP군은 그람 음성균인 포르피로모나스 긴기발리스(P. Gingivalis)에 의해 그 발현과 활성이 자극되는 것으로 보고되었다. 따라서, 치아에 서식하는 포르피로모나스 긴기발리스에 의해 발현과 활성이 자극되는 MMP를 차단한다면 치주질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다. 또한, 치조골 흡수의 주 원인이 파골세포 형성을 차단한다면 치주질환에 의한 골 흡수를 억제할 수 있을 것이다. 본원발명은 조골세포에서 P.긴기발리스에 의해 자극된 MMP-9에 대한 발현이 녹차폴리페놀 EGCG에 의해 억제됨을 발견함에 기초를 두고 있다. 또한, 파골세포 형성이 녹차폴리페놀 EGCG에 의해 억제됨을 발견함에 기초를 두고 있다.
녹차는 건조중량의 약 30%가 폴리페놀(카테친)으로 주로 구성되어 있다. 카테친의 주요성분은 (-)에피갈로카테친 갈레이트(EGCG), (-)에피갈로카테친(EGC), (-)에피카테친 갈레이트(ECG), (-)에피카테친(EC) 및 (+)카테친(C)이다. 이들 폴리페놀중에, EGCG가 가장 풍부하게 존재하며, 가장 많이 연구되어 있다. 녹차 및 그 성분의 생물학적 활성에 대해 많은 연구가 있었는데, 항암 작용, 항염증 작용, 심혈관 질환의 억제 등에 효과가 있음이 보고되어 있다. 최근의 연구에 의해 EGCG가 콜라게나제 및 겔라티나제(MMP-2 및 MMP-9)의 발현 및 활성을 저해하고, 파골세포의 세포 고사를 유도하는 것이 증명되었다. 치의학에서, 치주칠환은 P. 긴기발리스와 같은 치주병원균에 의해 야기되는데, P. 긴기발리스는 치주조직의 파괴 및 다양한 경로를 통하여 치조골 흡수를 유도한다. 또한, P. 긴기발리스에 의한 생성물은 여러 종류의 MMP의 발현 및 활성을 유도하는 것으로 보고되어 있다. 그러나, EGCG 및 P. 긴기발리스가 조골세포의 MMP에 미치는 영향에 대해서는 보고된 바 없었다.
본원발명에 의해서, SPEs(P. 긴기발리스 초음파분쇄 추출물)는 마우스 두개골 1기 조골세포에서 MMP-9의 발현을 자극하며, EGCG는 이러한 자극을 억제함이 발견되었다. EGCG 단독으로는 MMP-9의 전사에 영향을 주지 않기 때문에 EGCG는 SPEs에 의해 자극된 MMP의 발현만을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본원발명에 의해서, 비타민 D3(1,25(OH)2D3)(10-8M)에 의해 유도된 파골세포의 형성이 EGCG에 의해 억제됨이 발견되었다.
세포 활성에 대한 EGCG의 영향
MTT 분석을 수행함으로써 EGCG의 세포의 활성에 대한 영향(세포독성)을 조사하고, 사용될 EGCG의 적정 농도를 결정하였다. 도1에서 보는 바와 같이, EGCG가 1기 조골세포 및 동시 세포 배양에 3일간 처리 되었을때, EGCG를 첨가하지 않은 세포와 비교시 20uM의 농도까지 세포의 활성에 영향을 주지 않았다. 그러나, 50uM 및 100uM의 농도에서는 세포의 성장을 저해하였다. 따라서, 본원발명은 20uM이하의 농도의 EGCG를 사용하였다.
POB 세포에서 MMP-2, -9, 및 -13 mRNA의 발현에 대한 SPEs 및 EGCG의 영향
마우스 두개골 1기 조골 세포(POB cells)을 단일밀생충(confluence)이 얻어질 때까지 배양한 후, 하기와 같이 세포를 24시간동안 처리하였다.
1) 비처리, 2) 20uM EGCG 단독처리,
3) 1㎍/ml SPEs 단독처리, 4) 20uM EGCG + 1 ㎍/ml SPEs 동시처리
도 2에서 보는 바와 같이, MMP-2, -9, 및 13의 발현은 RT-PCR분석에 의해 모든 처리 그룹에서 탐지되었다. SPEs(1㎍/ml)의 처리는 처리하지 않은 샘플에 비해 MMP-9 mRNA의 발현을 밀도분석에서 215%의 비율로 증가시켰다. 또한 이러한 증가는 EGCG(20uM)에 의해 크게 저해되어, MMP-9 mRNA 발현이 EGCG가 처리하지 않은 샘플의 수준으로 감소되었다. 그러나, EGCG 단독 처리는 MMP-9 mRNA의 발현에 영향을 주지 않았고, MMP-2 및 MMP-13 mRNA은 거의 SPEs 및 EGCG에 의해 영향을 받지 않았다 (도 3).
파골세포 형성에 대한 EGCG의 영향
파골세포 생성에 대한 EGCG의 영향을 측정하기 위하여, POB 세포와 골수 세포의 동시배양을 1,25(OH)2D3 (10-8M)의 존재하에서 다양한 농도의 EGCG로 처리하였다. 1,25(OH)2D3 (10-8M)의 처리는 파골세포의 분화를 유도하기 위한 양성대조군으로 사용되었다. 많은 수의 타르트레이트-저항성 산인산효소(tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP))-양성 파골세포가 1,25(OH)2D3(10-8M)을 4일간 처리한 배양에서 생성되었다. 10% FBS을 함유하는 α-MEM (α- minimum essential medium)를 음성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군에서는 TRAP-양성 파골세포가 생성되지 않았다(도4). 20uM의 EGCG를 배양액에 첨가하였을 때, 파골세포의 수는 양성 대조군 수의 약 32%로 상당히 감소됨을 보였다. 추가적으로, 동시세포배양에 대한 EGCG의 세포독성을 검증하기 위해 상기와 같은 배양 조건하에서 MTT분석을 통해 EGCG가 동시세포배양의 세포활성에 미치는 영향을 재분석하였다. MTT 분석은 EGCG이 20uM보다 낮은 농도에서는 동시세포배양에 대해 독성이 없음을 보여주었다 (도 4).
실시예
1. P. 긴기발리스 배양 및 초음파분쇄된 P. 긴기발리스 추출물(Sonicated P. Gingivalis Extracts: SPEs)의 제조
P. 긴기발리스 균주 ATCC 33277를 80% N2, 10% H2, 및 10% CO2를 함유하는 대기하, 37℃에서, 혐기성 챔버내 5 mg/ml의 헤민(hemin)과 0.5 mg/ml의 Vitamin K를 함유하는 뇌심장 침출 배양액(brain heart infusion (BHI) broth)으로 배양하였다. 이틀 후, 균주를 원심분리(3,200 X g, 20분, 4℃)하여 수집하고, 3회 세척(PBS)하였다. 균주를 초음파 분쇄하여 추출물(SPEs)를 제조하였다(Misonix Inc., Farmingdale, NY). 원심분리(12,000 X g, 5분, 4℃)에 의해 불용성 세포잔해를 제거하였다. 상충액을 멤브레인 필터(pore size:0.22㎛)로 여과하였다. SPEs의 단백질함량을 단백질 분석 키트 (Pierce, Rockford, IL)에 의해 측정하였다. SPEs를 -70℃에 보관하였다.
2. 1기 조골세포(primary osteoblastic cell, POB cell) 및 골수세포의 분리
POB 세포를 기존에 발표된 방법(수다 등(Suda et al.))에 의해 1 또는 2일된 ICR(Institiute of cancer research) 마우스 (Samtako Inc., O-San, Kyung-gi-Do, Korea)의 두개골로부터 분리하였다. 10마리의 마우스로부터 제거된 두개골을 0.2% 콜라게나제(collagenase)(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) 및 0.1% 디스파제(dispase)(Gibco BRL, Life Technologies, Grand Island, NY, USA)를 사용하여 20분의 주기로 4회 동안, 37℃의 항온수조 내에서 분해하였다. 첫 번째 분해에서 얻어진 POB 세포는 버리고, 두 번째에서 네 번째에 얻어진 POB 세포를 수거하여, 37℃, 5% CO2로 10cm 배양 접시에서 10% FBS (fetal bovine serum) 및 항생제 (100 units/ml 페니실린 G 나트륨, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 설페이트, 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B) (Gibco BRL, Life Technologies)를 함유하는 알파 최소 필수 배지(alpha minimum essential medium(α-MEM))로 단일밀생충(confluence)이 얻어지도록 배양했다. 이어서, 세포를 트립신-EDTA(Gibco BRL, Life Technologies)로 처리하여 배양접시로부터 분리하였고, 원심분리에 의해 수거하였다.
골수세포를 4 내지 8 주된 ICR 마우스의 대퇴골 및 경골로부터 회수하였다. 대퇴골 및 경골의 끝을 제거하고, 25 게이지 바늘을 사용하여 끝부분에 서서히 배지을 주입하여 골수 공동(marrow cavity)을 넘치게 하였다. 수거된 골수세포를 세척하고 적혈구 세포를 10mM Tris-HCl, 0.83% 염화암모늄으로 처리하여 제거하였다.
3. 독성 분석
MTT 분석(MTT assay)에 의해 EGCG 처리후의 세포 활성을 측정하였다. POB 세포(104 cells/well)을 96-well 플레이트에 담고, 10% FBS를 함유하는 α-MEM에서 배양하였다. 세포를 다양한 농도의 EGCG (Calbiochem, La Jolla, CA)로 3일간 처리하였다. 또한, POB 세포(5 X 103 cells/well)를 골수세포(5 X 104 cells/well)와 10% FBS를 함유하는 α-MEM으로 96-well 플레이트에서 3일간 동시배양하였다(동시세포 배양). 이후 다양한 농도의 EGCG를 각 웰에 첨가하고, 3일간 더 배양하였다. 3일 배양후, MTT용액 (5 mg/ml) 50㎕를 각각의 웰에 첨가하고 4시간동안 37℃에서 인큐베이트했다. 상충액을 버리고, 200㎕의 DMSO를 각 웰에 첨가하여 포르마잔 결정(formazan crystals)을 용해하였다. 포르마잔 용액의 광학 농도를 570 nm에서 측정하였다.
4. 역전사 중합체인반응 (RT-PCR)
POB 세포를 35mm 배양접시에 2 X 105 cells/dish의 밀도로 두고, 10% FBS를 함유하는 α-MEM에서 단일밀생충(confluence)이 얻어지도록 키웠다. 세포를 1 mg/ml BSA (Gibco BRL, Life Technologies)를 함유하는 무혈청 α-MEM에서 24시간동안 예비 배양하고, 이어서, 24시간 동안 각각 1) 비처리, 2) EGCG 단독처리, 3) SPEs 단독처리, 4) EGCG + SPEs 동시처리하였다.
세포를 수거하고, RNA를 TRIzol (Gibco BRL, Life Technologies)을 사용하여 POB 세포로부터 추출하였다. 수득된 RNA의 농도는 260 과 280 nm에서 광학농도(OD)를 측정함으로써 결정되었다. MMP-2, -9, -13 및 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로지나제(GAPDH) mRNA에 대한 RT-PCR을 단일스텝 RNA-PCR 키트(Takara Shuzo co., Ltd.)를 사용하여 수행하였다. 각 샘플에서 분리된 총 RNA(1㎍)을 cDNA 합성용 템플리트로 사용하였다. 총 RNA의 cDNA로의 역전사 및 이어지는 증폭은 50㎕의 반응혼합물을 함유하는 단일 튜브에서 수행하였다. 각 반응튜브는 1㎍의 RNA; 0.1 unit/㎕ 아비안 마이엘로블라스토시스 바이러스 (Avian Myeloblastosis Virus (AMV)) RTase, 0.1 unit/㎕ Taq DNA 중합효소, 0.8 unit/㎕ RNase 저해제, 5 mM MgCl2, 1mM dNTPs 및 단일스텝 RNA PCR 버퍼 내 0.4 M 전사 및 역전사용 올리고뉴클레오티드 프라이머(표1)를 함유하고 있다. RT-PCR은 thermocycler (Tgrdient, Biometra, Germany)에 의해 수행되었다. 순환조건은 50℃에서 30분(reverse transcription), 94℃에서 2분(reverse transcriptase inactivation)이었고, 35회의 정규적인 PCR을 수행하였는데, 각 사이클은 95℃에서 30초, 60℃에서 45초 및 72℃에서 1분이었다. PCR 생성물(각 10㎕)을 1.5% 아가로스 겔 전기영동으로 분석하였다. 각 밴드의 밀도는 Tina Image software (Raytest, Wilmington, NC, USA)에 의하여 컴퓨터 분석되어, GAPDH에 대한 MMP의 상대적인 밀도가 계산되었다.
5. 생체외 파골세포의 생성
POB 세포(104 cells/well)를 골수 세포(105 cells/well)와 10% FBS를 함유하는 α-MEM로 48-well 플레이트(200 ㎕/well)에서 동시배양하였다(동시세포배양). 모든 배양을 5%의 CO2 를 함유하는 습윤 대기하, 37℃에서 유지하였다. 3일후 배지를 교환 후, EGCG 또는 1,25(OH)2D3(10-8M)(Sigma Chemical Co.)를 동시세포배양에 즉시 첨가하였고, 추가적으로 4일간 배양한 후, 세포를 고정하고, 산 인산효소 키트(Sigma Chemical Co.)를 사용하여 타르트레이트 저항성 산 인산효소(tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP))에 대한 염색을 시행하였다. 3개 이상의 핵을 갖는 TRAP-양성 다핵세포를 파골세포로 보았다.
표 1. RT-PCR에 사용된 합성 올리고뉴클레오티드 프라이머
본원발명에 의해, EGCG가 치주세균에 의해 자극되는 MMP-9의 발현을 감소시키며, 파골세포의 분화를 저해한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 이러한 EGCG의 새로운 용도의 발견으로 인해 치주염등의 치주질환을 치료하는데 EGCG가 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 치과질환 치료용 주사액, 연고 및 가글형태의 약학 조성물로서 EGCG함유 제제가 제조되어 사용될 수 있을 것이다. 또한, 치조골 흡수 및 치주조직 파괴를 억제하며, 다른 한편으로는 골 재생을 포함하는 치주조직재생을 유도하는 약학 조성물로서 제조되어 사용 될 수 있을 것이다.
도 1은 MTT 분석에 따른 EGCG의 농도에 따른 조골세포 및 동시 세포 배양(조골세포와 골수세포)의 세포활성을 도시한다.
도 2는 EGCG 및 P. 긴기발리스 초음파분쇄 추출물 (Sonicated P.gingivalis extracts: SPEs) 처리에 의한 MMP-2, -9, 13, 및 GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)의 발현의 정도를 아가로스 겔 전기영동에 의해 도시한 사진이다.
도 3은 EGCG 및 SPEs 처리에 의한 MMP-2, -9, 및 13의 발현에 대한 영향을 도시한다.
도 4는 TRAP 염색실험 결과 및 MTT분석에 따른 EGCG에 의한 파골세포 수의 감소를 도시한다.

Claims (3)

  1. 치주세균에 의한 조골세포의 MMP-9 발현증가를 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG).
  2. 파골세포의 형성을 억제하는 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG).
  3. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 청구항 제1항 또는 제2항에 따른 에피갈로카테친 갈레이트(EGCG)를 함유하는 약학 조성물.
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