KR20050042446A

KR20050042446A - 신규 옥사졸리디논 유도체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20050042446A
Application number: KR1020040082328A
Authority: KR
Inventors: 강재훈; 박천호; 권진선
Original assignee: 일동제약주식회사
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2005-05-09

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

화학식 I

상기식에서,

R은 수소, 에틸카르복실레이트, 아미드, 디에톡시메틸, 알데히드, 하이드록시옥심 또는 니트릴이며, X는 탄소 또는 질소이며, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 강하고 광범위한 항균작용을 갖는 새로운 항균제이다.

Description

신규 옥사졸리디논 유도체 및 그 제조방법{A novel oxazolidinone derivative and manufacturing process thereof}

본 발명은 화학식 I로 표시되는 트리아졸 고리를 포함하는 신규 옥사졸리디논 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 그 수화물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I

상기식에서,

1980년대에 개발한 2개의 옥사졸리디논 항균제는 신 개념의 합성 항균제로서 정균 작용을 하였으며, 다른 항생제와 교차내성이 없는 특징을 갖고 있었다. 이들은 경구용으로 투여가 가능하고, 구조 전환이 용이하여 다양한 유도체 합성이 가능하며, 광범위 활성을 나타내는 장점을 갖고 있다.

1987년에는 Dup-721 (화학식 A) 화합물이 마이코박테리움 투베르큘로시스 뿐만 아니라 MRSA, MRSE를 포함한 그람 양성균에 대하여 우수한 항균 효과를 나타낸 것이 보고 되었다. (EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673 (1989))

[화학식 A]

또한 파마시아 엔드 업죤 (Pharmacia & Upjohn)사에서 화학식 B 혹은 C인 리네졸리드 (U-100766)와 에페레졸리드 (U-100592)를 보고하였다. 이들 화합물들은 DuPont 사에서 개발 중지된 화합물에 대한 추가 연구로 진행되었다고 볼 수 있으며, 이들 화합물의 MRSA를 포함한 스타필로코코스 아우레우스, 스트렙토코카이와 엔테로코카이 등 그람 양성 균주에 대한 항균 활성은 반코마이신과 비슷하였으나, 그람 음성 균주에 대해서는 매우 낮은 활성을 보였다.

[화학식 B]

[화학식 C]

이에 본 발명자들은 새로운 유도체의 개발을 위하여 연구한 결과 본 발명에 따른 화학식 I의 옥사졸리디논 유도체들로서 특히 트리아졸 (triazole)기를 포함하는 옥사졸리디논 유도체들이 강한 항균활성을 나타내는 것을 확인하였다.

상기 본 발명의 화학식 I에 나타낸 바와 같이 트리아졸기가 치환되어 있는 유도체의 제조는 발표된 적이 없을 뿐만 아니라 이러한 화합물들의 항균 스펙트럼이 넓고, 생체 내 (in vivo) 효과도 탁월한 것이 확인됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 트리아졸 고리를 포함하는 신규 옥사졸리디논 유도체를 제공하는 것이다. 옥사졸리디논 치환체에 여러 헤테로 고리를 도입시킨 신규 옥사졸리디논 유도체들은 여러 종의 그람양성균들뿐 아니라 MRSA균주에 대해 유효한 항균활성을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

여기서 본 발명에 따른 대표적 화합물의 예를 들면, 다음과 같다.

화학식 I-1

화학식 I-2

화학식 I-3

화학식 I-4

화학식 I-5

화학식 I-6

화학식 I-7

화학식 I-8

화학식 I-9

화학식 I-10

화학식 I-11

화학식 I-12

화학식 I-13

화학식 I-14

이하 본 발명을 다음에서 상세히 설명한다. 반응식 1~3에 나타낸 바와 같이, 다음 공정에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

반응식 1

상기식에서 R은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다.

3,4-디플로로니트로 벤젠 (1-1)을 피롤리딘과 결합시키고 수소 하에서 팔라디움을 이용하여 환원 시킨 다음, 생성된 화합물을 벤질클로로포메이트와 반응하여 아민이 보호된 화합물 (1-2)을 얻는다. n-부틸 리튬존재 하에서 글리시딜부티레이트를 이용하여 반응을 하면 하이드록시메틸 옥사졸리디논 유도체 (1-3)를 얻고 메탄술포닐클로라이드 (MsCl)와 소디움 아자이드 (NaN₃)와 차례로 반응시켜 화합물 (1-4‘)을 얻은 후에 비닐 아세테이트와 반응시켜서 최종적으로 화학식 I-1의 화합물을 얻는다.

또한 화합물 (1-1)에 피롤리딘 대신에 피롤을 사용하여 위와 유사한 방법으로 반응을 수행하면 최종적으로 화학식 I-2의 화합물을 얻는다.

또한 화합물 (1-1)에 히드라진 수화물을 결합한 후 (에톡시카르보닐)-말론디알데히드와 반응하여 카르브에톡시피라졸 합성한 후 위와 유사한 방법으로 반응을 수행한 다음 암모니아와 시아노칼륨으로 아미드피라졸을 얻고, 티오닐클로라이드를 이용하여 시아노피라졸을 합성하여 최종적으로 화학식 I-14를 얻는다.

반응식 2

상기식에서 R은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다.

또한 본 발명에서는 3,4-디플로로니트로 벤젠 (1-1)을 벤질아민과 결합시키고 수소하에서 플라티늄을 이용하여 환원 시켜 화합물 (2-1)를 얻은 후 벤질클로로포메이트를 이용하여 보호한 다음 n-부틸 리튬존재 하에서 글리시딜부티레이트를 이용하여 반응을 수행하여 하이드록시메틸 옥사졸리디논 유도체 (2-2)를 얻고 메탄술포닐클로라이드 (MsCl)와 소디움 아자이드 (NaN₃)와 차례로 반응시켜 화합물 (2-3)을 얻은 후에 비닐아세테이트와 반응시키고 수소 하에서 팔라디움을 이용하여 탈보호화 시키면 화합물 (2-4)을 얻는다. 이 화합물을 2,5-디메톡시 3-테드라히드로퓨란 카르복시알데히드와 반응하여 화학식 I-3을 얻으며, 화학식 I-3을 히드록시아민 히드로클로라이드와 반응하여 화학식 I-4를 얻을 수 있다. 화학식 I-4를 트리클로로아세틸클로라이드와 반응하여 최종적으로 화학식 I-5를 얻는다.

반응식 3

상기식에서 R은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다.

또한 본 발명에서는 화합물 (2-4)을 염산, 질산나트륨, 소디움아자이드 그리고 소디움아세테이트와 반응하여 화합물 (3-1)을 얻으며, 이 화합물을 비닐아세테이트 또는 프로피올알데히드 디에틸아세탈과 반응하여 화학식 I-6과 화학식 I-8을 각각 얻는다. 그리고 화학식 I-8을 트리플루오로 아세트산을 이용하여 디에틸아세탈을 탈보호한 알데히드 화학식 I-9를 얻고, 히드록시아민 염산염과 반응하여 화학식 I-10을 얻으며, 최종적으로 디클로로메탄 용매하에서 트리클로로아세틸클로라이드와 반응하여 화학식 I-11을 얻는다. 또한 화합물 (2-4)을 소디움아자이드와 트리에톡시올소포메이트와 반응하여 화학식 I-7을 얻었다.

상기 화학식 I을 가지는 본 발명의 옥사졸리디논 유도체들은 일반적으로 비극성 유기 용매나 물에 대한 용해도가 좋지 못하므로 반응물을 물에 가하여 분리하거나, 비극성 유기 용매에 가하여 고체를 얻고, 극성 유기 용매로 재결정하거나 또는 컬럼 크로마토그라피에 의해서 분리 정제할 수 있다.

본 발명에 따르는 상기 화학식 I 화합물들은 염기 또는 산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있으며, 본 발명에는 이들 염도 포함된다. 상기 화학식 I-1~14화합물들의 약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염 등의 무기염; 약제학적으로 허용되는 아민을 사용한 암모늄염, 트리에틸아민염, 피리딘염, N, N-디메틸에탄올아민염 등의 유기아민과의 염; 상기 화학식 I의 화합물들에 존재하는 아민과 염을 형성할 수 있는 산부가염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산부가염, 또는 포름산, 아세트산, 주석산 (tartaric acid), 시트르산, 2-히드록시펜탄다이오익산, 메틸설폰산, 락트산, 써크닉산, 벤젠설폰산 등과 같은 유기산 부가염이 포함된다.

한편, 본 발명의 화합물은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 엔테로코카이, 스트렙토코카이와 같은 그람 양성 호기성 박테리아뿐만 아니라, 박테로이데스 종, 클로스티리디아 종과 같은 혐기성 생물과 아이코박데리움 투메르쿨로시스, 마이코 박테리움 아비움 등의 마아코 박테리움 종과 같은 항산성 미생물균주들에게 강한 항균력을 보여주므로 임상적으로 각종 박테리아 감염증의 치료제로서, 경구 또는 주사제로 유용하게 사용할 수 있다.

본 발명은 다음 실험예 및 실시예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

실험예 1

시험관내 항균활성 측정

문헌 (Chemotheraphy, 1981, 29(1), 76)에 기재된 방법에 따라 본 발명의 화합물에 대해 한천희석법 (agar dilution)에 의한 최소 발육저지 농도 (MIC:㎍/㎖)를 측정하였으며, 이때 리네졸리드 (Linezolid)를 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 아래 표 1과 표 2에 나타낸 바와 같다.

표 1

표 2

상기 표 1과 표 2의 결과로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물들은 그람 양성균뿐 아니라 MRSA 균주에서 우수한 항균활성을 보였다.

실험예 2

급성 독성 시험

또한, 본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 본 발명의 화합물에 대해서 급성독성 시험을 실시하였다.

이 화합물들을 50% PEG에 용해시키고 경구투여 하여 2 주일간 관찰하였으며, 그 결과는 다음 표 3에 나타낸 바와 같다.

표 3

이 실험에서 사용한 본 발명의 화합물들은 경구투여에서 LD₅₀치가 >4000mg/kg 이상을 나타내어 의약품으로서의 안정성이 높다는 것을 명백하게 입증하고 있다

따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 활성 성분으로 하여 인간과 각종 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 임상에서 매우 유용하게 사용할 수 있는 항균제 조성물은 통상적으로 사용하는 부형제와 함께 배합하여 약제학 분야에서 사용하는 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 현탁제, 액제 등의 경구용제제, 주사용 용액 또는 현탁제로서의 주사용 제제 또는 좌제, 연고제, 크림제 등의 국소용 제제로 제형화 할 수 있다. 바람직하게는, 경구용 정제, 정맥주사 또는 근육 주사제로 제형화 시키는 것이 적합하다. 주사제의 수소 이온 완충제로는 리신, 아르기닌, N-메틸그루카민, 시트르산나트륨, 중조, 트리소듐오르쏘포스페이트 등을 사용할 수 있다.

다음에 본 발명의 제제실시예를 예시한다.

제제실시예 1

성분 양

실시예 1의 화합물 400.0mg

옥수수 전분 NF 40.0mg

미결정 셀룰로오스 NF 16.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) NF 2.08mg

미결정 셀룰로오스 NF 70.0mg

크로스카멜로오스 나트륨 NF 30.0mg

스테아린산마그네슘 NF 5.6mg

정제수 USP 22.0% 비코팅된 젱제 wt

필름코팅상

오파드라이 화이트 YS-1-18202-A 16.8mg

정제수 USP 129.2mg

연마상

카르나우바 왁스 NF 0.0224mg

제조예

실시예 1

3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메킬-옥사졸리딘-2-온(I-1):

5-(아지도메틸)-3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)옥사졸리딘-2-온 [Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 353-360] (50mg, 0.16mmol)을 비닐아세테이트 3.5ml에 녹인 다음 30시간동안 110℃에서 가열한다. 반응의 완결을 확인한 다음 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산 = 10/1)로 분리하여 목적 화합물 (40mg, 0.12mmol, 74%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (2H, dd), 7.27 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 6.58 (1H, dd), 5.01 (1H, m), 4.77 (2H, dd), 4.10 (1H, dd), 3.83 (1H, dd), 3.33 (4H, dd), 2.01 (4H, dd)

실시예 2

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐)옥사조리딘-2-온(I-2):

(R)-5-(아지도메틸)-3-(3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐)옥사조리딘-2-온 [J. Med. Chem. 2000, 43, 953-970] (176mg, 0.585mmol)을 비닐아세테이트 12.5ml에 녹인 다음 30시간동안 110℃에서 가열한다. 반응의 완결을 확인한 다음 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산 = 10/1)로 분리하여 목적 화합물 (148mg, 0.45mmol, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.18 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 7.56 (2H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.10 (2H, dd), 6.25 (2H, dd), 5.17 (1H, m), 4.85 (2H, dd), 4.27 (1H, dd), 3.92 (1H, dd)

실시예 3

벤질 4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐벤질카바메이트:

벤질 4-((R)-5-(아지도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐벤질카바메이트 (185mg, 0.39mmol)을 비닐아세테이트 8.3ml에 녹이고 30시간 동안 고온,고압 반응한다. 반응 완결을 확인 한 후 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산 = 3/1)를 이용하여 목적 화합물 (150mg, 0.3mmol, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.45-6.50 (13H, m), 4.95 (1H, m), 4.92 (2H, dd), 4.73 (2H, dd), 4.67 (2H, dd), 4.28 (2H, dd), 4.01 (1H, dd), 3.78 (1H, dd)

실시예 4

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온:

벤질 4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐벤질카바메이트 (150mg, 0.3mmol)을 에탄올 9.3ml에 녹인 후 10% Pd/C를 첨가하고 7.5시간 동안 수소화 반응한다. 그리고 Pd/C 6.1mg를 첨가한 다음 15.5 시간 동안 다시 수소화 반응하여 반응 완결을 확인 한 후 celite filter하고 감압증류 하여 목적 화합물 (69mg, 0.25mmol, 83%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.02 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 6.80 (2H, dd), 5.09 (1H, m), 4.82 (2H, dd), 4.18 (1H, dd), 3.87 (1H, dd)

실시예 5

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드(I-3):

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (48mg, 0.17mmol)을 아세트산 1.2ml에 녹인 후 2,5-디메톡시-3-테트라히드로퓨란 카르보알데히드 (34㎕, 0.24mmol)을 적가 한 다음 24시간 동안 가열환류 한다. 반응의 완결을 확인 한 후 톨루엔을 약간 넣어 아세트산을 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4:/1)를 이용하여 목적 화합물 (45mg, 0.12mmol, 73%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.85 (1H, s), 7.79-6.80 (8H, dd), 5.12 (1H, m), 4.83 (2H, dd), 4.18 (2H, dd)

실시예 6

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 옥심(I-4):

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (74mg, 0.21mmol)을 메틸렌클로라이드/메탄올 (0.5ml/0.5ml)에 녹이고 실온에서 히드록실아민 염산염 (10mg, 0.15mmol)와 탄산칼륨 (15mg, 0.11mmol)를 첨가 후 밤새 교반한다. 반응 완결 후 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 (48mg, 0.13mmol, 63%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.58 (1H, s), 8.17-6.47 (8H, dd), 5.17 (1H, m), 4.84 (2H, dd), 4.27 (1H, dd), 3.95 (1H, dd)

실시예 7

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴(I-5):

0℃에서 1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 옥심 (78mg, 0.22mmol)를 메틸렌클로라이드 1ml에 녹이고 트리에틸아민 (60㎕, 0.43mmol)를 적가한 후 트리클로로아세틸 클로라이드를 메틸렌클로라이드 1ml에 녹여 천천히 적가한다. 실온에서 밤새교반한 후 메틸렌클로라이드, 물 그리고 소금물로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드/메탄올 = 9/1)를 이용하여 목적 화합물 (34mg, 0.1mmol, 45%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.97-6.60 (8H, dd), 5.18 (1H, m), 4.88 (2H, dd), 4.29 (1H, dd), 4.01 (1H, dd)

실시예 8

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아지도-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온:

0℃에서 (R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (61mg, 0.22mmol)를 염산 0.5ml, 물 0.5ml에 녹이고 질산나트륨 (17mg, 0.24mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 교반한 다음 소디움아자이드와 소디움아세테이트를 천천히 적가한 다음 1시간 동안 동 온도에서 교반한다. 반응 완결 후 에틸 아세테이트, 물 그리고 소금물로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류 하여 소량의 에틸 아세테이트로 고체화 하여 목적 화합물 (45mg, 0.15mmol, 67%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, dd), 7.30 (2H, dd), 5.13 (1H, m), 4.82 (2H, dd), 4.21 (1H, dd), 3.87 (1H, dd)

실시예 9

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(I-6):

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아지도-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (36mg, 0.12mmol)을 비닐 아세테이트 2.6ml에 녹이고 30시간 동안 고온,고압 반응한다. 반응 완결을 확인 한 후 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4/1)를 이용하여 목적 화합물 (40mg, 0.12mmol, 99%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.22 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.86 (2H, dd), 7.75 (2H, dd), 7.35 (1H, dd), 5.20 (1H, m), 4.92 (2H, dd), 4.33 (1H, dd), 4.06 (1H, dd)

실시예 10

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(2H-테드라졸-2-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(I-7):

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (36mg, 0.13mmol)을 아세트산 0.68ml에 녹이고 소디움아지드 (13mg, 0.19mmol)와 트리에틸올소포메이트 (34㎕, 0.2mmol)를 첨가한 다음 가열환류 한다. 반응 완결 후 식힌 후 찬 물 1.4ml을 첨가한 다음 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 에틸 아세테이트, 물 그리고 소금물로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류 하여 소량의 에틸 아세테이트로 고체화 하여 목적 화합물 (27mg, 0.08mmol, 63%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.91 (1H, s), 8.17 (1H, dd), 7.91-7.50 (4H, m), 5.19 (1H, m), 4.85 (2H, dd), 4.31 (1H, dd), 3.98 (1H, dd)

실시예 11

3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메킬-옥사졸리딘-2-온 염산염:

화학식 I-1의 화합물 (32mg, 0.10mmol)을 클로로포름 1ml에 녹인 다음 염산이 포화된 에테르를 3ml 첨가한 다음 감압 증류한다. 그리고 물 3ml를 첨가하여 녹인 다음 불순물을 여과한뒤 여과액을 동결건조 하여 목적 화합물 (28mg, 0.08mmol, 79%)을 얻었다.

실시예 12

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐)옥사조리딘-2-온 염산염:

화학식 I-2의 화합물 (30mg, 0.09mmol)을 실시예 11과 유사한 방법을 이용하여 목적화합물 (31mg, 94%)을 얻었다.

실시예 13

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 염산염:

화학식 I-5의 화합물 (32mg, 0.09mmol)을 실시예 11과 유사한 방법으로 목적화합물 (30mg, 86%)을 얻었다.

실시예 14

3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메킬-옥사졸리딘-2-온 황산염:

화학식 I-1의 화합물 (30mg, 0.09mmol)을 이소프로필알코올 1ml에 녹인 다음 황산을 1ml 첨가한 다음 감압 증류한다. 다시 이소프로필 알코올을 첨가하고 재결정하여 목적 화합물 (32mg, 82%)을 얻었다.

실시예 15

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐)옥사조리딘-2-온 황산염:

화학식 I-2의 화합물 (32mg, 0.1mmol)을 실시예 14와 유사한 방법을 이용하여 목적화합물 (36mg, 87%)을 얻었다.

실시예 16

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 황산염:

화학식 I-5의 화합물 (31mg, 0.09mmol)을 실시예 14와 유사한 방법으로 목적화합물 (31mg, 79%)을 얻었다.

실시예 17

3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메킬-옥사졸리딘-2-온 시트르산 염:

화학식 I-1의 화합물 (30mg, 0.09mmol)을 이소프로필알코올 1ml에 녹인 다음 시트르산 1당량 첨가한 다음 감압 증류한다. 다시 이소프로필 알코올을 첨가하고 재결정하여 목적 화합물 (31mg, 65%)을 얻었다.

실시예 18

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐)옥사조리딘-2-온 시트르산 염:

화학식 I-2의 화합물 (30mg, 0.09mmol)을 실시예 17와 유사한 방법을 이용하여 목적화합물 (29mg, 62%)을 얻었다.

실시예 19>

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 시트르산 염:

화학식 I-5의 화합물 (30mg, 0.08mmol)을 실시예 17와 유사한 방법으로 목적화합물 (30mg, 65%)을 얻었다.

실시예 20

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-(4-(디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(I-8)

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-아지도-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (320mg, 1.15mmol)를 벤젠 3ml에 녹이고 프로피올알데히드 디에틸아세탈 333㎕ (2.3mmol)를 첨가한 후 30시간 동안 가열환류한다. 반응의 완결을 확인한 후 감압증류하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4/1)를 이용하여 목적화합물 (266mg, 0.62mmol, 58%)를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ ppm: 8.08 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 5.80 (2H, dd), 5.15 (1H, m), 4.84 (2H, dd), 4.25 (1H, dd), 4.10 (1H, dd), 3.70 (4H, dd), 1.28 (6H, dd)

실시예 21

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드(I-9)

(R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-(4-(디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (75mg, 0.17mmol)을 클로로포름 1.0ml에 녹이고 0℃ 냉각한 다음 50% 트리플루오로아세트산 수용액 (350㎕, 4.5mmol)을 첨가한 다음 90분 동안 동온도에서 교반한다. 반응의 완결을 확인한 후 메틸렌 클로라이드, 물 그리고 탄산수소 나트륨으로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 감압증류하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4/1)를 이용하여 목적화합물 (26mg, 0.07mmol, 42%)를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 10.13 (1H, dd), 9.34 (1H, dd), 8.19 (1H, dd), 7.75 (3H, dd), 7.50 (1H, dd), 5.21 (1H, m), 4.87 (2H, dd), 4.31 (1H, dd), 3.97 (1H, dd)

실시예 22

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 옥심(I-10)

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (55mg, 0.15mmol)를 메탄올/메틸렌클로라이드(1/1) 혼합용매 4ml에 녹인 후 히드록시아민 염산염 (15mg, 0.23mmol)과 탄산칼륨 (32mg, 0.23mmol)을 첨가한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결 후 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물 (45mg, 0.12mmol, 80%)을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 10.11 (1H, dd), 9.34 (1H, dd), 8.18 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.75 (2H, dd), 7.51 (1H, dd), 5.21 (1H, m), 4.87 (2H, dd), 4.31 (1H, dd), 3.97 (1H, dd)

실시예 23

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴(I-11)

0℃에서 1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 옥심 (45mg, 0.12mmol)를 메틸렌클로라이드 1ml에 녹이고 트리에틸아민 (34㎕, 0.24mmol)를 적가한 후 트리클로로아세틸 클로라이드 (14㎕, 0.13mmol)를 메틸렌클로라이드 1ml에 녹여 천천히 적가한다. 실온에서 밤새교반한 후 메틸렌클로라이드, 물 그리고 소금물로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4/1)를 이용하여 목적 화합물 (9mg, 0.025mmol, 20%)을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 9.55 (1H, dd), 8.18 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.79 (2H, dd), 7.53 (1H, dd), 5.21 (1H, m), 4.86 (2H, dd), 4.31 (1H, dd), 3.97 (1H, dd)

실시예 24

에틸1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(I-12)

에틸 1-(4-((R)-5-(아지도메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200mg, 0.53mmol)을 비닐아세테이트 12ml에 녹인 다음 30시간동안 110℃에서 가열한다. 반응의 완결을 확인한 다음 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 6/6/1)로 분리하여 목적 화합물 (184mg, 0.46mmol, 86%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.97-7.20 (7H, dd), 5.10 (1H, m), 4.72 (2H, dd), 4.69 (2H, q), 4.40 (1H, dd), 4.05 (1H, dd), 1.42 (3H, t)

실시예 25

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보아미드(I-13)

에틸1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (184mg, 0.46mmol)을 암모니아가 포화된 메탄올에 녹이고 시아노칼륨 (7.5mg, 0.115mmol)을 첨가한 다음 50℃에서 가열반응 한다. 반응의 완결을 확인한 다음 감압증류 하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4/1)로 분리하여 목적 화합물 (72mg, 0.19mmol, 42%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.97-7.20 (7H, dd), 5.05 (1H, m), 4.70 (2H, dd), 4.32 (1H, dd), 4.09 (1H, dd)

실시예 26

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(I-14)

1-(4-((R)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보아미드 (72mg, 0.19mmol)를 DMF에 녹이고 0℃로 냉각한다. 그리고 질소 하에서 SOCl₂ (21㎕, 0.28mmol)를 천천히 적가한 다음 실온에서 30분간 교반한 후 다시 SOCl₂ (21㎕, 0.28mmol)를 첨가한 후 30분간 교반한다. 반응의 완결을 확인한 후 메틸렌 클로라이드, 물 그리고 탄산수소 나트륨으로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 감압증류하여 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트/헥산/메탄올 = 4/4/1)를 이용하여 목적화합물 (46mg, 0.13mmol, 68%)를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.97-7.20 (7H, dd), 5.07 (1H, m), 4.74 (2H, dd), 4.34 (1H, dd), 4.05 (1H, dd)

본 발명의 화학식 I의 트리아졸이 치환된 옥사졸리디논의 유도체는 그람 양성균, 그람 음성균, 녹농균 등에 대한 광범위한 항균력을 가질 뿐만 아니라 기존의 베타락탐, 퀴놀론, 반코마이신 등의 내성균에 대해서도 강한 항균력을 가지므로, 광범위한 각종 세균들의 감염증을 치료하는데 매우 효과적으로 사용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 나타내는 신규 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물.

화학식 I

상기식에서,

R은 수소, 에틸카르복실레이트, 아미드, 디에톡시메틸, 알데히드, 하이드록시옥심 또는 니트릴이며, X는 탄소 또는 질소이며, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
하기 화학식 1-4의 화합물을 비닐아세테이트와 반응시켜서 하기 화학식 I의 신규 옥사졸리디논 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 1-4]

화학식 I

상기식에서,

R은 수소, 에틸카르복실레이트, 아미드, 디에톡시메틸, 알데히드, 하이드록시옥심 또는 니트릴이며, X는 탄소 또는 질소이며, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
하기 화학식 2-4의 화합물을 2,5-디메톡시 3-테트라히드로퓨란 카르복시알데히드와 반응시키거나; 소디움 아자이드 및 트리에톡시올소포르메이트와 반응시키거나; 또는 소디움 아자이드 및 비닐 아세테이트와 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 2-4]

화학식 I

상기식에서,

R은 수소, 에틸카르복실레이트, 아미드, 디에톡시메틸, 알데히드, 하이드록시옥심 또는 니트릴이며, X는 탄소 또는 질소이며, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.