KR20050026025A - 라파마이신 하이드록시에스테르를 함유하는 비경구 제형 - Google Patents

라파마이신 하이드록시에스테르를 함유하는 비경구 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산(CCI-779)을 함유하는 라파마이신 42-에스테르의 비경구 제형을 제공한다.

Description

라파마이신 하이드록시에스테르를 함유하는 비경구 제형{Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester}
본 발명은 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산(CCI-779)을 함유하는 라파마이신 42-에스테르의 비경구 제형에 관한 것이다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성된 마크로사이클릭 트리엔 항생제인데, 이는 시험관내 및 생체내에서 특히 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: C. Vein et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sega et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 미국 특허 제3,929,992호; 및 미국 특허 제3,993,749호]. 또한, 라파마이신 단독(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐(picibanil)과의 혼합물(미국 특허 제4,401,653호)은 항암 활성을 갖는 것으로 알려져 왔다.
라파마이신의 면역억제 효과는 공지되어 있다. 기타 마크로사이클릭 분자들인 사이클로스포린 A와 FK-506은 또한 면역억제제로서 유효한 것으로 밝혀져 왔으며, 따라서 이식 거부를 예방하는 데 유용하다[참조: R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); 및 미국 특허 제5,100,899호]. 마르텔 알(R. Martel) 등의 문헌[참조: Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]에는, 라파마이신이 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증 모델, 보조 관절염 모델 및 류마티스성 관절염 모델에 유효하며, IgE형 항체의 형성을 효과적으로 억제하는 것으로 기재되어 있다.
라파마이신은 또한 전신성 홍반성 루푸스(미국 특허 제5,078,999호), 폐 염증(미국 특허 제5,080,899호), 인슐린 의존성 진성 당뇨병(미국 특허 제5,321,009호), 피부 경화증, 예를 들면, 건선(미국 특허 제5,286,730호), 장질환(미국 특허 제5,286,731호), 평활근 세포 증식 및 내막 비대 후 혈관 손상(미국 특허 제5,288,711호 및 제5,516,781호), 성인 T 세포 백혈병/림프종(유럽 공개특허공보 제525,960 A1호), 안구 염증(미국 특허 제5,387,589호), 악성 암종(미국 특허 제5,206,018호), 심장 염증성 질환(미국 특허 제5,496,832호) 및 빈혈(미국 특허 제5,561,138호)의 예방 또는 치료에 유용하다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산(CCI-779)을 함유하는 라파마이신 42-에스테르는 시험관내 및 생체내 모델에서 종양 성장에 상당한 억제 효과가 입증된 라파마이신의 에스테르이다. CCI-779를 포함하는 라파마이신의 하이드록시에스테르의 제조 및 용도는 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있다.
CCI-779는 세포 독성 특성에 대항하는 세포성장 억제제를 나타내며, 종양의 진행 시간 또는 종양 재발 시간을 지연시킬 수 있다. CCI-779는 시롤리머스(sirolimus)와 유사한 작용 기전을 갖는 것으로 생각된다. CCI-779는 세포질 단백질 FKBP와 결합하여 착체를 형성하며, 이는 mTOR 효소[라파마이신의 포유류 표적, FKBP 12-라파마이신 관련 단백질(FRAP)로서 알려짐]를 억제한다. mTOR의 키나제 활성 억제는 시토킨 자극 세포 증식, 세포 주기의 G1상을 조절하는 수 개의 주요 단백질용 mRNA의 해독, 및 G1 내지 S의 세포 주기의 진행 억제를 유도하는 IL-2 유도된 전사를 포함하는 다양한 신호 변환 경로를 억제한다. G1 내지 S상 블럭에서 발생되는 CCI-779의 작용 기전은 항암 약제로는 신규하다.
시험관내에서, CCI-779는 다수의 조직학적으로 다양한 종양 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 중추 신경계(CNS) 암, 백혈병(T 세포), 유방암, 전립선암 및 흑색종 주는 CCI-779에 대해 가장 민감한 화합물들이다. 이러한 화합물은 세포 주기의 G1상의 세포를 포획한다.
누드 마우스의 생체내 연구에서는 CCI-779가 다양한 조직학적 유형의 사람 종양 이종이식에 대한 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 신경아교종은 CCI-779에 대해 매우 특히 민감하며 이러한 화합물은 누드 마우스의 동소성 신경아교종 모델에서 활성이다. 시험관내에서 사람 아교모세포종 세포주의 성장 인자 유도된(혈소판 유도된) 자극은 CCI-779에 의해 현저하게 억제되었다. 생체내에서 연구된 2개의 유방암주 중의 하나 뿐만 아니라 누드 마우스에서 수 개의 사람 췌장암의 성장은 또한 CCI-779에 의해 억제되었다.
비경구 투여 형태로서 CCI-779 제형에 대한 주요 장애는 수용해도가 1㎍/ml 미만으로 낮다. 이러한 약제는 비전해질이며 pH 조절제 및 염 제형과 같은 수단은 수용해도를 향상시키기에 유용하지 않다. CCI-779는 약제학적으로 허용되는 식물성 오일 속에서 용해도가 낮지만, 이는 비경구 투여에 허용되는 특정한 수혼화성 유기 용매 속에서 용해된다. 이는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 디메틸아세트아미드를 포함한다. 이러한 유기 용매 속에서 CCI-779 제형에 관하여 두 가지 문제 또는 제한이 존재한다. 첫째, 화학적 불안정성이 실제로 모든 용매 속에서 주목된다. 불안정성은 CCI-779의 산화 분해 또는 락톤 결합의 분열로 인해 발생할 수 있으며, 그 결과 개환된 seco-CCI-779가 형성된다. 둘째, 유기 용매 속에서 CCI-779 제형은 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로즈 주사액과 같은 수성 주입 용액으로 또는 혈액으로 희석시에 첨전된다. 이는 수불용성이 높은 화합물용 부형제로서 사용되는 경우, 공용매라고도 언급된 수혼화성 유기 용매의 사용에 대한 주요 한계이다.
발명의 요약
본 발명은 CCI-779를 용액 속에서 산화방지제 및/또는 킬레이트제의 존재로 인해 수반된 비경구적으로 허용되는 공용매로 용해시킴으로써 위에서 언급한 문제점을 피한다. 비경구 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다.
한 가지 국면에 있어서, 본 발명은 CCI-779, 알콜성 용매 및 산화방지제를 포함하는 CCI-779 공용매 농축액을 제공한다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 CCI-779, 알콜성 용매, 산화방지제, 희석제 용매 및 계면활성제를 포함하는 비경구 제형을 제공한다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 CCI-779를 비경구적으로 허용되는 용매 및 산화방지제와 혼합하여 공용매 농축액을 제공하는 단계; 희석제 용매와 계면활성제를 혼합하여 희석액을 제공하는 단계; 공용매 농축액과 희석액을 혼합하여 CCI-779 비경구 제형을 제공하는 단계에 의해 비경구 CCI-779 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 기타 국면 및 이점은 본 발명의 상술한 상세한 설명으로부터 용이하게 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 위에서 언급한 바와 같은 비경구적으로 허용되는 용매와 산화방지제를 포함하는 CCI-779 공용매 농축액과 CCI-779, 비경구적으로 허용되는 공용매, 산화방지제, 희석제 용매 및 계면활성제로 구성된 CCI-779를 함유하는 비경구 제형을 제공한다.
본 발명의 임의의 소정의 제형은 각각의 성분 그룹의 다성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 비경구적으로 허용되는 용매는 비알콜성 용매, 알콜성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 비알콜성 용매의 예로는, 예를 들면, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함한다. "알콜성 용매"는 당해 제형의 알콜성 용매 성분으로서 하나 이상의 알콜을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 유용한 용매의 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 이러한 공용매는 산화를 통한 분해 및 락톤 분열이 이러한 공용매에 대해 낮은 정도로 발생하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 에탄올과 프로필렌 글리콜을 혼합하여 인화성이 낮은 제품을 제조할 수 있지만, 당해 혼합물 속에서 대량의 에탄올은 일반적으로 화학적 안정성이 보다 우수하다. 당해 혼합물 속에서 에탄올 30 내지 100용적/용적%의 농도가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 비경구적으로 허용되는 알콜성 공용매 속에서 CCI-779의 안정성은 산화방지제를 당해 제형에 첨가함으로써 향상된다. 허용되는 산화방지제는 시트르산, d,l-α-토코페롤, BHA, BHT, 모노티오글리세롤, 아스코르브산, 프로필 갈레이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 일반적으로, 본 발명의 제형은, 산화방지제 성분(들)을 공용매 농축액의 0.001 내지 1중량/용적% 또는 0.01 내지 0.5중량/용적%의 농도 범위로 함유하지만, 이보다 낮거나 높은 농도가 바람직할 수 있다. 산화방지제 중에서, d,l-α-토코페롤이 특히 바람직하며, 공용매 농축액의 0.01 내지 0.1중량/용적%의 농도로 사용되며, 0.075중량/용적%가 바람직하다.
특정 양태에 있어서, 본 발명의 제형의 산화방지제 성분은 또한 킬레이트 활성을 나타낸다. 이러한 킬레이트제의 예로는, 예를 들면, 시트르산, 아세트산, 및 아스코르브산(이는 본 발명의 제형에서 전통적인 산화방지제 및 킬레이트제로서 작용할 수 있다)을 포함한다. 기타 킬레이트제는 용액 속에서 금속 이온과 결합할 수 있는 이러한 물질, 예를 들면, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염을 포함할 수 있거나, 아미노산, 예를 들면, 글리신은 CCI-779의 안정성을 향상시킬 수 있다.
몇몇 양태에 있어서, 킬레이트 활성을 갖는 성분들은 "산화방지제 성분" 단독으로서 본 발명의 제형 속에 포함된다. 전형적으로, 이러한 금속 결합 성분은 킬레이트제로서 작용하는 경우, 본원에 제공된 산화방지제 성분에 대한 농도 범위의 낮은 말단에서 사용된다. 하나의 실시예에서, 시트르산은 0.01중량/용적% 미만의 농도로 사용되는 경우, CCI-779의 안정성을 향상시킨다. 고농도는 덜 안정한 용액이며, 따라서 액체 형태로 장기간 보관되는 제품에는 바람직하지 않다. 따라서, 이러한 킬레이트제는 본 발명의 산화방지제 성분의 부분으로서 기타 산화방지제와 혼합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 허용되는 제형은 시트르산과 d,l-α-토코페롤을 모두 함유할 수 있다. 선택된 산화방지제(들)의 최적 농도는, 본원에 제공된 정보에 근거하여, 당해 분야의 숙련가가 용이하게 측정할 수 잇다.
유리하게는, 본 발명의 제형에서, 수성 주입 용액 또는 혈액으로 희석시에 CCI-779의 침전은 희석 용액 속에 함유된 계면활성제를 사용함으로써 방지된다. 가장 중요한 희석 성분은 비경구적으로 허용되는 계면활성제이다. 하나의 특히 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 레시틴과 임의로 혼합되는 담즙산의 염(예: 타우콜레이트, 글리코콜레이트, 콜레이드, 데옥시콜레이트 등)으로부터 기타 적합한 계면활성제를 용이하게 선택할 수 있다. 대안으로, 에폭시화 식물성 오일, 예를 들면, 페길레이트 피마자유[예: 바스프(BASF)가 제조한 상표명 크레모포르(Cremophor) EL로 시판되는 PEG-35 피마자유], 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TGPS) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체는 폴리소르베이트 그룹(예: 폴리소르베이트 20 또는 60)의 기타 성분 뿐만 아니라 계면활성제로서 희석액 속에서 사용될 수 있다. 기타 희석제 성분은 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 400, 폴리에틸렌 600, 폴리에틸렌 1000, 또는 하나 이상의 이들 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 기타 비경구적으로 허용되는 공용매 또는 제제를 함유하는 블렌드를 포함함으로써 염화나트륨, 락토즈, 만니톨 또는 기타 비경구적으로 허용되는 당, 폴리올 및 전해질과 같은 용액의 오스몰농도를 조절할 수 있다. 계면활성제가 희석제 용액을 2 내지 100중량/용적%, 5 내지 80중량/용적%, 10 내지 75중량/용적%, 15 내지 60중량/용적% 및 바람직하게는 5중량/용적% 이상 또는 10중량/용적% 이상 포함하는 것으로 예상된다.
비경구 제형은 단일 용액으로서 제조될 수 있거나, 바람직하게는 CCI-779, 알콜성 용매, 및 희석제 용매와 적합한 계면활성제를 함유하는 희석액과 후속적으로 혼합되는 산화방지제를 포함하는 공용매 농축액으로서 제조할 수 있다. 사용 전에, 공용매 농축액은 희석제 용매와 계면활성제를 포함하는 희석액과 혼합된다. CCI-779가 본 발명에 따르는 공용매 농축액으로서 제조되는 경우, 당해 농축액은 CCI-779 농도를 0.05, 2.5, 5, 10 또는 25 내지 약 50mg/mL 이하로 포함할 수 있다. 농축액은 희석액 1부에 대해 농축액 약 1부 이하의 희석액과 혼합하여 CCI-779 농도가 1, 5, 10, 20 내지 약 25mg/mL 이하인 비경구 제형을 수득할 수 있다. 예를 들면, 비경구 제형에서 CCI-779 농도는 약 2.5 내지 10mg/mL일 수 있다. 본 발명은 또한 공용매 농축액 속에 CCI-779 농도가 낮은 제형과 CCI-779 농도가 최저 검출 농도 이하인 CCI-779 비경구 제형에 대해 농축액 1부가 희석액 1부 이상과 혼합되는(예를 들면, 농축액: 희석액의 비율이 약 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 또는 1:9용적/용적 등) 제형을 포함한다.
전형적으로, 산화방지제는 당해 제형을 약 0.0005 내지 0.5중량/용적% 포함할 수 있다. 계면활성제는, 예를 들면, 당해 제형을 약 0.5 내지 약 10중량/용적% 포함할 수 있다. 알콜성 용매는, 예를 들면, 당해 제형을 약 10 내지 약 90중량/용적% 포함할 수 있다.
본 발명의 비경구 제형은 정맥내 주입용 멸균 주입액에 직접 주입하거나 첨가함에 의해 투여하기에 적합한 투여 형태를 제조하는 데 사용할 수 있다.
다음은 본 발명의 제형의 대표적인 예를 제공한다. CCI-779의 제조방법은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있다. CCI-779의 위치 선택적 제조방법은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,277,983호에 기재되어 있다.
약제를 직접 주사에 의해 투여하는 경우, 주로 수성 희석제 제형이 가장 적합하다(실시예 3 참조). 약제를 멸균 주입 용액에 첨가함에 의해 투여하는 경우, 희석제 제형은 주로 수성, 예를 들면, 물, 글루코즈 용액, 식염수, 완충 식염수 등, 또는 비수성일 수 있다. 후자의 경우, 수혼화성 공용매는 희석액 속에서 물을 대신한다. 실시예 4는 비수성이며 염화나트륨 주사액 0.9%, 덱스트로즈 주사액 5%, 락테이트 링거 주사액, 및 정맥내 주입을 통해 투여하기 전에 기타 통상 사용되는 정맥내 주입 용액 등의 멸균 주입 용액에 첨가되는 제형이다.
공용매 농축액
실시예 1
CCI-779 25mg
시트르산, 무수물 0.005중량/용적%
탈수 에탄올, USP 1.0mL가 되게 하는 양
위의 제형을 질소/공기 헤드스페이스(headspace)를 갖는 유리 앰플 속에 팩킹하고 2 내지 8℃에서 저장하는 경우에 저장 기간이 18 내지 30개월이다.
실시예 2
CCI-779 25mg
탈수 에탄올, USP 0.395g
시트르산, 무수물, USP 0.025mg[0.0025중량/용적%]
d,l-α-토코페롤, USP 0.75mg[0.075중량/용적%]
프로필렌 글리콜, USP 1.0mL가 되게 하는 양
위의 제형을 질소/공기 헤드스페이스를 갖는 바이알 속에 팩킹한다. 2 내지 8℃ 및 실온에서 24개월 동안 저장한 후에 안정성이 우수한 것으로 입증되었다. 5℃에서 24개월 후에 유의적인 저하가 관찰되지 않는다. 실시예 1 및 2에서 제시된 제형은 모두 무균 여과에 의해 멸균시킬 수 있다.
실시예 3은 주요 부형제로서 비알콜성 공용매를 포함하는 처방이다:
실시예 3
CCI-779 25mg
시트르산, 무수물 0.025mg
d,l-α-토코페롤, USP 0.75mg
N,N-디메틸아세트아미드 1.0mL가 되게 하는 양
단기간 온도 부하에의 노출은 위의 처방이 안정함(24시간 이상 동안 부하 온도 조건(예: 70℃)에 노출한 후 97% 이상의 효능이 유지되었다)을 나타냈다.
희석액
실시예 4
폴리소르베이트 80, NF 5중량/용적%
폴리에틸렌 글리콜 400NF 5중량/용적%
주사용 물, USP 100%가 되게 하는 양
이러한 제형은 바이알 속에 팩킹하고, 밀봉시키고 오토클레이빙에 의해 멸균시킨다. 위의 제형은 바람직하게는 실시예 1 또는 2의 공용매 농축액과 9:1용적/용적의 비율로 혼합되어 농도가 2.5mg/ml인 CCI-779 용액을 제조할 수 있다. 생성된 혼합물은 염화나트륨 주사액 0.9% 또는 덱스트로즈 주사액 5%로 직접 주입하거나 추가로 희석시켜 정맥내 주입용 용액을 제공할 수 있다. 이러한 혼합물은 실온에서 수 시간 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정하다. 위의 희석액은 실시예 1 및 2에서 CCI-779 제형과 혼합하는 경우, 직접 정맥내 주사 또는 정맥내 주입을 통해 CCI-779 0.5 내지 500mg의 투여량을 전달하는 데 사용한다.
주로 수성 조성물을 갖는 희석액 처방의 추가의 예는 다음과 같다:
실시예 5
크레모포르 EL 10중량/용적%
주사용 물 100중량/용적%가 되게 하는 양
이러한 실시예에서, 희석액은 동용적의 CCI-779 농축액(위의 실시예 2 참조)과 혼합하여 실온에서 수 시간 동안 물리적으로 안정한 주로 수성인 부형제를 제조한다. 이러한 혼합물은 직접 정맥내 주사에 적합하다.
실시예 6
비타민 E TPGS NF 10중량/용적%
주사용 물, USP 100중량/용적%가 되게 하는 양
위의 처방은 동용적의 CCI-779 농축액(위의 실시예 2 참조)과 혼합하여 실온에서 수 시간 동안 물리적으로 안정한 주로 수성인 부형제를 제조한다. 생성된 농축액-희석액 혼합물은 또한 약제 침전의 흔적 없이 염화나트륨 주사액 0.9%로 희석한다.
실시예 6은 CCI-779(예: IV 푸시)의 직접 정맥내 주사 또는 정맥내 주입 후 멸균 주입 용액 속에서 희석시키기에 적합한 희석액이다.
실시예 7
폴리소르베이트 20 10중량/용적%
주사용 물, USP 100중량/용적%가 되게 하는 양
실시예 7에서 희석액은 동용적의 CCI-779 농축액(실시예 2 참조)과 혼합하여 실온에서 수 시간 동안 물리적으로 안정한 혼합물을 제조한다. 농축액-희석액 혼합물은 IV 푸시를 통해 CCI-779의 투여에 사용할 수 있다.
실시예 8
폴리소르베이트 80, NF 40중량/용적%
탈수 에탄올, USP 19.9중량/용적%
폴리에틸렌 글리콜 400, NF 100중량/용적%가 되게 하는 양
위의 제형은 무균 여과에 의해 멸균시킨다. 위의 처방은 바람직하게는 용적비 1.5:1에서 실시예 1 또는 2의 공용매 농축액과 혼합하여 CCI-779를 10mg/ml 함유하는 용액을 제조한다. 이는 염화나트륨 주사액 0.9% 또는 덱스트로즈 주사액 5%로 추가로 희석시켜 정맥내 주입용 용액을 제공한다. 이러한 혼합물은 실온에서 수 시간 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정하다. 위의 희석액은 실시예 1 및 2에서 CCI-779 제형과 혼합하는 경우 정맥내 주입을 통해 2 내지 500mg의 투여량을 전달하는 데 유용하다.
실시예 9
폴리소르베이트 20 20중량/용적%
폴리에틸렌 글리콜 400 100중량/용적%가 되게 하는 양
위의 처방은 동용적의 CCI-779 농축액(실시예 2 참조)과 혼합하여 투명 혼합물을 제조한다. 농축액-희석액 혼합물은 염화나트륨 주사액 0.9%로 희석시켜 실온에서 수 시간 동안 물리적으로 안정한 혼합물을 제조한다. 실시예 9는 정맥내 주입을 통해 CCI-779를 투여하는 데 사용할 수 있다.
본원의 실시예는 본 발명의 제형 및 이의 제조방법을 설명하지만, 이를 제한하는 것은 아니다. 기타 용매, 산화방지제, 희석제 및/또는 계면활성제가 본 발명에서 사용될 수 있음은 용이하게 이해된다. 또한, 당해 실시예에 대한 수많은 변경은 다음 청구의 범위의 범주에 포함된다. 본원에서 확인된 모든 문서는 참고로 인용된다.

Claims (30)

  1. CCI-779, 비경구적으로 허용되는 용매 및 산화방지제 성분을 포함하는, CCI-779 공용매 농축액.
  2. 제1항에 있어서, 비경구적으로 허용되는 용매가 디메틸아세트아미드인, CCI-779 공용매 농축액.
  3. 제1항에 있어서, 비경구적으로 허용되는 용매가 알콜성 용매인, CCI-779 공용매 농축액.
  4. 제3항에 있어서, 알콜성 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600 또는 폴리에틸렌 글리콜 1000을 포함하는, CCI-779 공용매 농축액.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 산화방지제 성분이 시트르산, 글리신, d,l-α-토코페롤, BHA, BHT, 모노티오글리세롤, 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함하는, CCI-779 공용매 농축액.
  6. CCI-779, 시트르산 및 탈수 에탄올을 포함하는, CCI-779 공용매 농축액.
  7. CCI-779, 탈수 에탄올, d,l-α-토코페롤 및 프로필렌 글리콜을 포함하는, CCI-779 공용매 농축액.
  8. 제7항에 있어서, 시트르산을 추가로 포함하는, CCI-779 공용매 농축액.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, CCI-779가 약 0.05 내지 약 50mg/mL을 구성하는, CCI-779 공용매 농축액.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, CCI-779가 약 25mg/mL을 구성하는, CCI-779 공용매 농축액.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 산화방지제가 약 0.001 내지 1.0중량/용적%를 구성하는, CCI-779 공용매 농축액.
  12. CCI-779, 알콜성 용매, 산화방지제, 희석제 용매 및 계면활성제를 포함하는, 비경구 제형.
  13. 제12항에 있어서, 알콜성 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600 또는 폴리에틸렌 글리콜 1000인, 비경구 제형.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 산화방지제가 시트르산, 글리신, d,l-α-토코페롤, BHA, BHT, 모노티오글리세롤, 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트인, 비경구 제형.
  15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 희석제 용매가 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000 또는 프로필렌 글리콜인, 비경구 제형.
  16. 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 담즙산, 레시틴, 에톡시화 식물성 오일, 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 석시네이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체인, 비경구 제형.
  17. 제12항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, CCI-779가 약 1 내지 약 25mg/mL을 구성하는, 비경구 제형.
  18. 제12항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, CCI-779가 약 2.5 내지 약 10mg/mL을 구성하는, 비경구 제형.
  19. 제12항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 산화방지제가 약 0.0005 내지 0.5중량/용적%를 구성하는, 비경구 제형.
  20. 제12항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 약 0.5 내지 약 10중량/용적%를 구성하는, 비경구 제형.
  21. 제12항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 약 10 내지 약 90중량/용적%를 구성하는, 비경구 제형.
  22. CCI-779를 비경구적으로 허용되는 용매 및 산화방지제 성분과 혼합하여 공용매 농축액을 제공하는 단계(a),
    희석제 용매와 계면활성제를 혼합하여 희석액을 제공하는 단계(b) 및
    공용매 농축액과 희석액을 혼합하여 CCI-779 비경구 제형을 제공하는 단계(c)를 포함하는, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600 또는 폴리에틸렌 글리콜 1000을 포함하는 알콜성 용매인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 산화방지제 성분이 시트르산, d,l-α-토코페롤, BHA, BHT, 모노티오글리세롤, 아스코르브산 또는 프로필 갈레이트를 포함하는, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 희석제 용매가 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000 또는 프로필렌 글리콜인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 담즙산, 레시틴, 에톡시화 식물성 오일, 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 석시네이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  27. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 탈수 에탄올이고, 산화방지제가 시트르산이고, 희석제 용매가 물 및 폴리에틸렌 글리콜 400이고, 계면활성제가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  28. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 탈수 에탄올이고, 산화방지제가 시트르산이고, 희석제 용매가 탈수 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜 400이고, 계면활성제가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  29. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 탈수 에탄올 및 프로필렌 글리콜이고, 산화방지제가 d,l-α-토코페롤이고, 희석제 용매가 물 및 폴리에틸렌 글리콜 400이고, 계면활성제가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
  30. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 탈수 에탄올 및 프로필렌 글리콜이고, 산화방지제가 d,l-α-토코페롤이고, 희석제 용매가 탈수 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜 400이고, 계면활성제가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인, 비경구 CCI-779 제형의 제조방법.
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