KR20050025978A - 장신경근육 기능용 프로바이오틱스 - Google Patents

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베르뒤드베르시끄엘레나
베르씨끄프르미슬
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네스텍소시에테아노님
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Abstract

본 발명은 장-신경근육이상의 예방 또는 치료용 영양 조성물 또는 의약에 있어서의 프로바이오틱스의 용도에 관한 것이다. 이러한 이상은, 예를 들면, 유아의 복통, 일반적 장-통증 또는 장불쾌감과 연관된다. 특히, 본 발명은 감염 후 장신경근육이상의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 프로바이오틱스는 살아있는 상태로 또는 죽은 상태로 투여될 수 있으며, 또한 발효물질의 상층액을 본원에 보고된 효과의 달성을 위해 직접 사용할 수 있다.

Description

장신경근육 기능용 프로바이오틱스{PROBIOTICS FOR GUT NEUROMUSCULAR FUNCTIONS}
본 발명은 장 통증 또는 장 불쾌감, 장 내 운동기능장애, 장신경근육이상 및 장 감염 후의 후유증의 예방 또는 치료용 영양 조성물 또는 의약의 제조를 위한 선별된 프로바이오틱스의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 나아가 장 통증 또는 장 불쾌감 및 장내의 지속적인 운동기능장애의 예방법 또는 치료법에 관한 것이다.
프로바이오틱스란 통상적으로 장내 미생물의 균형을 개선시킴으로써 숙주인 인간 또는 동물에게 이로운 작용을 하는 생균 음식 보조제로서 정의된다. 프로바이오틱스에 대한 몇가지 서로 다른 유리한 효과가 지금까지 보고 또는 제안되었는 바, 예컨대 헬리코박터(Helicobacter) 감염의 대체(displacement) (EP 0577,903), 특히 클로스트리듐 (Clostridium) 종과 관련한 전이증식 내성의 강화, 혈청 콜레스테롤 감소, 숙주의 면역 시스템, 예를 들면 체액성 및 세포성 면역 시스템 수준에 대한 작용이 있다.
EP 0768,375 는 장내 균총에 착상할 수 있는 비피도박테리아 (Bifidobacteria) 가 장내 세포에 붙어서 장내 세포상의 병원성 박테리아를 경쟁적으로 배척함을 개시하고 있다.
WO 98/00035 에는 몇가지 젖산 박테리아를 함유한 장관 조성물이 개시되어 있는데, T CD4+ 말초혈 림프구의 수로 측정한 바로는 이것이 면역 시스템을 자극함을 보여준다.
인간 및 포유 동물이 장 불쾌감 또는 장 통증에 시달릴 경우, 이는 종종 장 운동장애 증상, 또는 다른 말로, 장신경근육의 이상 증상이다.
임의의 나이 및 다양한 환경의 인간들이 장신경근육이상으로 고통받고 있다. 그 예로는, 대장 또는 복부의 반복적 통증으로 고통받는 아기, 호르몬 주기로 인한 장 통증에 시달리는 여자 등 다양하다.
과민성 장 증후군(IBS)에 있어서, 선행 기술은 상기한 특정 증후군에 대한 프로바이오틱스의 효과에 대해 그 설명에 일관성이 없다. 최근의 한 연구 (Niedzielin K 등, A controlled, double-blind, randomized study on the efficacy of Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome, European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001, 13:1143-1147) 에서, 프로바이오틱스가 장의 운동성 조절에 있어서 어떤 역할을 할 수 있음이 밝혀졌다.
반면, O'Sullivan MA 및 O'Morain 의 논문 (Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome. A randomized double-blind placebo-controlled crossover study, Dig Liv Dis 2000 May; 32(4):302-4) 에서, 락토바실러스 카제이 (Lactobacillus casei) 균주 GG 와 플라세보 실험 사이에 주요한 차이가 없음을 발견하였다. 다른 선행 기술이 후자의 발견을 확인한다.
Thompson WG (Probiotics for irritable bowel syndrome: a light in the darkness?, Eur J gastroenterol Hepatol 13:1135-1136, 2001) 는 프로바이오틱스를 이용한 IBS 의 치료 가능성을 검토한다.
본 발명의 목적은 장 내의 변형된 신경근육 조절 및 운동 기능과 관계된 고통 또는 불쾌감을 완화하기 위한 것이다.
본 발명의 전반적 목적은 개인의 삶에 있어서 임의의 가능한 환경과 연관된 장-신경근육이상을 감소 및/또는 완화하기 위한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 선충에 의해 감염되어 감염 후 10 일만에 다른 프로바이오틱이 공급된 숙주 유기체 및 대조군으로부터의 근육 조직의 수축 강도에 대한 곡선 아래 면적 (AUC)을 나타낸다. 상이한 농도의 카르바콜 (carbachol) 로 자극하였다 (상세한 것은 실시예 2를 참조). 상기 AUC는 장 근육 수축 강도 및 지속성 (pertinacity)를 측정하기 위한 것이며, 감염 동안 전개된 장신경근육이상의 정도를 측정하기 위한 것이다. 부호는 하기의 의미를 갖는다: ◆ 대조군, ■ 락토바실러스 애시도필루스 (Lactobacillus acidophilus) 존소니이(Johnsonii), × 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum), * 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis), ▲ 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei). 이것은 프로바이오틱은 통상적으로 ACU를 감소시키고, 이로써 다른 종도 다소 뚜렷한 효과를 갖는다는 것을 보여줄 수 있다.
도 2 는 도 1 에 기재된 것과 같은 근육 조직이지만 자장에 의해 자극되고, 생존 상태 (L.p.), 죽은 상태 (dead L.P.) 및 단지 매질의 상층액 (Sn)의 프로바이오틱 균주인 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) (CNCM I-2116)를 공급한 숙주 유기체에 비교된 근육 조직의 긴장성(tonic) 수축 (A) 및 위상성 (phasic) 수축 (B)를 나타낸다. 긴장 증가 및 위상성 수축이라는 용어는 실시예 2 및 도 3에서 설명된다. 알 수 있듯이, 모든 프로바이오틱-유도 공급물 (생존 또는 죽은 박테리아, 상층액) 은 대조군 (MRS) 에 비해 명백하게 낮은 긴장 증가 및 위상성 수축을 나타내었다.
도 3 은 감염 후의 신경근육이상을 측정하기 위해 사용된 방법의 개념을 시각화한 것이다. 곡선은 시험관 내에서의 근육의 자극에 대한 기록을 나타낸다. 자극 전에 기준 긴장 (1) 및 기준 위상 (4) 을 기록하였다. 자극 후에 근육의 수축이 발생하였으며, 이는 자극된 긴장 (2) 및 자극된 위상성 수축 (5) 으로 기록되었다. 또한, 곡선 아래 면적 (AUC) 이 계산될 수 있다 (7). 통계학적으로, 대조군 대 처리군의 긴장성 수축 (3), 위상성 수축 (6) 및 AUC (7)을 비교하였다.
본 발명의 요약
놀랍게도, 프로바이오틱 미생물체, 이의 대사산물 및/또는 생장기질은 장내 신경근육의 조절에 영향을 미친다. 특히, 특정 프로바이오틱스는, 특히 감염 후, 위장관 내의 신경근육의 이상을 감소시키는 데 유용하다는 사실이 알려졌다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 장 통증 또는 장 불쾌감의 치료 또는 예방용 영양 조성물 또는 의약의 제조에 있어서, 선별된 프로바이오틱스 또는 선별된 프로바이오틱스의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 2 관점은 장내의 운동장애를 예방 또는 치료하기 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조에 있어서 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바이오틱의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3 관점은 장신경근육이상을 예방 또는 치료하기 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조에 있어서 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바이오틱의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 4 관점은 장의 감염 후의 후유증을 치료 또는 저감시키기 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조에 있어서 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바이오틱의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바이오틱의 혼합물의 유효량을 인간 또는 동물에 투여함으로써 장 통증 또는 장 불쾌감을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바이오틱의 혼합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 장 내의 운동장애 또는 후감염성 과수축 (hyper-contractility) 을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이점은 장신경근육이상 및 이와 관련된 증상, 장의 탈 또는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위한 가능성을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 이점은 약제학적 약물의 투여없이, 식품 등급의 프로바이오틱 미생물 또는 그의 유도체를 기초로 하여, 장신경근육이상을 치료 또는 예방하기 위한 가능성을 제공하는 것에 있다.
본 명세서의 문맥에서, 단어 "함유한다" 는 "다른 것 중에 포함한다"를 의미하는 것이다. "단지 구성된다" 로서 해석되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "선별된 프로바이오틱 미생물" 또는 단순히 "선별된 프로바이오틱" 은 본 발명에 보고된 유익한 효과를 발휘할 수 있는 임의의 미생물 또는 그러한 프로바이오틱의 배합물 또는 혼합물을 나타내는 것이다. 따라서, 프로바이오틱은 공지된 프로바이오틱 종으로부터 선택될 수 있을 것이다. 그러나, 프로바이오틱 물성을 갖는다고 알려지지 않은 미생물도 본 발명에 따른 유익한 효과를 가지는 것으로 증명될 수 있을 것이며, 따라서, 용어 프로바이오틱에 포함된다.
본 발명의 문맥에 있어서, 용어 "영양 조성물" 에는 임의의 소비가능한 물질이 포함되도록 의도된다. 따라서, 이는 인간이 소비하기 위한 제품일 수 있지만, 상기 용어에는 또한 동물, 예를 들어 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼, 기니아픽, 마우스, 래트, 새 (예를 들어 앵무새), 파충류 및 어류가 소비하기 위한 제품도 포함된다. 그러나, 상기 용어에는 또한 다른 사육 동물이 소비하기 위한 음식, 예를 들어 가축, 예를 들어 소, 말, 돼지, 양, 염소, 들소, 낙타 등의 사료 제품도 또한 포함된다.
영양 조성물은 인간 소비를 위한 음식 제품, 예를 들어, 음료, 드링크, 바, 스낵, 아이스크림, 유제품, 예를 들어 냉장 또는 상온저장 유제품, 과자류 제품, 시리얼 제품, 예컨대 아침식사용 시리얼, 마이크로웨이브 또는 오븐 내 가열 후 소비하기 위한 냉동 제품, 즉시 먹을 수 있는 제품, 패스트푸드 또는 영양 포뮬라일 수 있다.
영양 포뮬라에는 임의의 영양 완전 포뮬라 또는 보조 포뮬라가 포함된다. 이는 일반적으로 적용가능한 영양 포뮬라, 유아 포뮬라 또는 영아 포뮬라, 노인 환자, 집중 관리 환자용 영양 포뮬라 또는 예를 들어 특정 질환을 앓는 환자용의 특별히 적용되는 영양 포뮬라 일 수 있다. 약간만 언급한다면, 예를 들어 영양 포뮬라는 영양 연관 문제점, 예컨대 크론병, 고혈당증, 비만, 체중 감소, 설사, 변비, 페닐케톤뇨증, 간염, 급성 또는 만성 신부전을 앓는 환자에 적용될 수 있다. 상기 영양 포뮬라는 재구성가능, 즉 건조 형태로 존재하거나, 또는 예를 들어 액체포뮬라의 형태로 즉시 음용가능할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "장-신경근육이상"은 모든 통증 및 불쾌감과 관련된 증상으로 이는 비정상 또는 교란된 장-근육수축, 수측성 또는 운동성에 연관된다. 예를 들면, 이러한 이상은 예를 들면 기생충, 예컨대 선충 및 병원성 박테리아로 장 감염 후, 교란된 팽창 또는 배변, 유아 및/또는 영아 복통, 인간 및 동물에서의 장함입, 교란된 전체 장통과시간과 관련되어 있다.
본 발명의 문맥에서 추가의 장-신경근육이상에는, 예를 들어 영아 복통의 문제 분야에 있어서 유아기와 연관된 것들, 운동 유도 경련 및 과도한 운동 및 경기에 연관된 신경근육 문제와 연관된 것들, 임신 및 출산 관련 장애와 연관된 것들, 비관련 손상, 외상 및 감염을 보유하지만 그 임상 치료 또는 상황이 항생제, 고정 및 비경구 또는 장내 공급을 포함하는 장신경근육 기능의 손실을 유도하는 임상 환자와 연관된 것들, 활동성 감소, 섬유소가 적은 식사 및 미생물총의 변화와 연관된 신경근육 조절 손실 및 노화와 연관된 것들, 에탄올 소비, 신경근육 부작용을 나타내는 약물, 비행사의 중력 변형, 과도한 열 또는 냉기 및 재수화 문제점을 포함하는 비일반적 식이 또는 생활양식 습관과 연관된 것들이 포함된다.
"운동 기능장애" 는 병원성 유기체, 예컨대 편충, 촌충 및 특정 박테리아, 예를 들어 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori) 또는 살모넬라 (Salmonella) 에 의한 인간 또는 동물 위장관 감염에 전형적으로 수반되는 장-신경근육이상과 동등한 것이다. 운동 기능장애는 또한 다른 원인으로 인한 감염 도중 또는 이후에 발생할 수 있다.
많은 경우에 있어서, 장-신경근육이상 또는 운동 기능장애는 지속되며, 장시간 계속된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용도는 장근육장애에 관련되거나 연관된 장 통증 또는 불쾌함에 관련된다.
"후유증" 은 기생충 또는 다른 감염원이 숙주에서 제거된 후에도, 감염 후 건강한 상태로부터의 일탈 또는 장애이다. 이들은 일반적으로 숙주에 야기된 비가역적 손상으로 여겨진다.
본 발명의 문맥에 있어서, "프로바이오틱-유래 물질" 에는 생 (living) 또는 사 (dead) 프로바이오틱, 프로바이오틱로의 발효로 수득되는 물질, 발효 후 물질에서 발견되는 대사물 및 그 유도체, 예컨대 농축물, 예를 들어 발효 기질, 예를 들어 여과 또는 원심분리에 의한 프로바이오틱 박테리아의 제거 후 상기 배지의 상층액 및/또는 잔류물이 포함된다.
본 발명의 한 구현예에서, 장 통증 또는 불쾌감, 운동기능장애 또는 장신경근육이상은 병원체에 의한 장의 감염에 의해 초래된다.
본 발명의 문맥에서의 병원체에는, 개인의 장을 감염시키고 질환 상태를 초래할 수 있는 미생물이 포함된다. 이에 따라, 상기 용어 병원체에는 예를 들어 기생충, 박테리아, 바이러스, 다세포 유기체, 예컨대 선충류 및 기타 충류가 포함된다.
프로바이오틱의 선별
프로바이오틱으로서, 임의의 적합한 미생물이 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 프로바이오틱은 인간 또는 동물에서 보건 및 복지 상에 유익한 효과를 발하는 미생물로부터 선택된다.
문헌은 본 발명에 따른 프로바이오틱이 선택될 수 있는 소정의 미생물을 언급한다. 예를 들어, EP O 862 863 A2, 특히 제 3 쪽, 제 25 - 37 열에서는, 본 발명에 따라 선택될 수 있는 프로바이오틱의 목록을 포함한다.
적합한 프로바이오틱 미생물의 예에는, 효모류, 예컨대 사카로마이세스 (Saccharomyces), 데바로마이세스 (Debaromyces), 칸디다 (Candida), 피키아 (Pichia) 및 토룰롭시스 (Torulopsis), 곰팡이, 예컨대, 아스페르길루스 (Aspergillus), 리조푸스 (Rhizopus), 뮤코르 (Mucor) 및 페니실리움 (Penicillium) 및 토룰롭시스 (Torulopsis) 및 박테리아, 예컨대 비피도박테리움 (Bifidobacterium), 박테로이데스 (Bacteroides), 클로스트리디움 (Clostridium), 푸소박테리움 (Fusobacterium), 멜리소코코스 (Melissococcus), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 스트렙토코코스 (Streptococcus), 엔테로코코스 (Enterococcus), 락토코코스 (Lactococcus), 코쿠리아 (Kocuria), 스타플로코코스 (Staphylococcus), 펩토스트렙포코코스 (Peptostrepococcus), 바실러스 (Bacillus), 페디오코코스 (Pediococcus), 미크로코코스 (Micrococcus), 류코노스톡 (Leuconostoc), 웨이셀라 (Weissella), 아에로코코스 (Aerococcus), 오에노코코스 (Oenococcus) 및 락토바실러스 (Lactobacillus) 속 (屬) 의 것들이 포함된다.
적합한 프로바이오틱 미생물의 구체적 예는 하기이다: 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에 (A. oryzae), 바실러스 코아굴란스 (Bacillus coagulans), 바실러스 렌투스 (B. lentus), 바실러스 리체니포르미스 (B. licheniformis), 바실러스 메센테리쿠스 (B. mesentericus), 바실러스 푸밀루스 (B. pumilus), 바실러스 서브틸리스 (B. subtilis), 바실러스 나토 (B. natto), 박테로이데스 아밀로필루스 (Bacteroides amylophilus), 박테로이데스 카필로수스 (Bac. capillosus), 박테로이데스 루미노콜라 (Bac. ruminocola), 박테로이데스 수이스 (Bac. suis), 비피도박테리움 아돌레센티스 (Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 아니말리스 (B. animalis), 비피도박테리움 브레베 (B. breve), 비피도박테리움 비피둠 (B. bifidum), 비피도박테리움 인판티스 (B. infantis), 비피도박테리움 락티스 (B. lactis), 비피도박테리움 롱굼 (B. longum), 비피도박테리움 슈도롱굼 (B. pseudolongum), 비피도박테리움 써모필룸 (B. thermophilum), 칸디다 핀토레페시이 (Candida pintolepesii), 클로스트리디움 부티리쿰 (Clostridium butyricum), 엔테로코코스 크레모리스 (Enterococcus cremoris), 엔테로코코스 디아세틸라티스 (E. diacetylactis), 엔테로코코스 파에시움 (E. faecium), 엔테로코코스 인테르메디우스 (E. intermedius), 엔테로코코스 락티스 (E. lactis), 엔테로코코스 문트디 (E. muntdi), 엔테로코코스 써모필루스 (E. thermophilus), 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli), 클루이베로마이세스 프라길리스 (Kluyveromyces fragilis), 락토바실러스 애시도필루스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 알리멘타리우스 (L. alimentarius), 락토바실러스 아밀로부러스 (L. amylovorus), 락토바실러스 크리스파투스 (L. crispatus), 락토바실러스 브레비스 (L. brevis), 락토바실러스 카세이 (L. casei), 락토바실러스 쿠르바투스 (L. curvatus), 락토바실러스 셀로비오수스 (L. cellobiosus), 락토바실러스 델브루에키, 즉 불가리쿠스 (L. delbrueckii ss. bulgaricus), 락토바실러스 파르시미니스 (L. farciminis), 락토바실러스 페르멘툼 (L. fermentum), 락토바실러스 가세리 (L. gasseri), 락토바실러스 헬베티쿠스 (L. helveticus), 락토바실러스 락티스 (L. lactis), 락토바실러스 플란타럼 (L. plantarum), 락토바실러스 존소니이 (L. johnsonii), 락토바실러스 류테리 (L. reuteri), 락토바실러스 람노수스 (L. rhamnosus), 락토바실러스 사케이 (L. sakei), 락토바실러스 살리바리우스 (L. salivarius), 류코노스톡 메센테로이데스 (Leuconostoc mesenteroides), 페디오코코스 세레비시에 (P. cereviseae) (damnosus), 페디오코코스 애시딜락티시 (Pediococcus acidilactici), 페디오코코스 펜토사쿠스 (P. pentosaceus), 프로피오니박테리움 프루덴류이치이 (Propionibacterium freudenreichii), 프로피오니박테리움 세르마니이 (Prop. shermanii), 사카로마이세스 세레비시에 (Saccharomyces cereviseae), 스타필로코코스 카르노수스 (Staphylococcus carnosus), 스타필로코코스 자일로수스 (Staph. xylosus), 스트렙토코코스 인판타리우스 (Streptococcus infantarius), 스트렙토코코스 살리바리우스, 즉 써모필루스 (Strep. salivarius ss. thermophilus), 스트렙토코코스 써모필루스 (Strep. thermophilus), 스트렙토코코스 락티스 (Strep. lactis).
예를 들어, 프로바이오틱 균주 또는 균주들은, 예를 들어 바실러스 리체니포르미스 (Bacillus licheniformis) (DSM 5749), 바실러스 서브틸리스 (B. subtilis) (DSM 5750), 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) (DSM20215), 엔테로코코스 파에시움 (Enterococcus faecium) 의 균주 (예를 들어, NCIMB 10415; NCIMB 11181; NCIMB 30098; DSM 3520; DSM 4788; DSM 4789; DSM 5464; DSM 7134; CECT 4515), 엔테로코코스 먼드티이 (E. mundtii) (CNCM MA 27/4E), 사카로마이세스 세레비시에 (Saccharomyces cereviseae) 의 균주 (예를 들어, BCCM/MUCL 39885; CBS 493 94; CNCM I-1077; CNCM I-1079; NCYC Sc47), 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei) (NCIMB 30096), 락토바실러스 파르시미니스 (L. farciminis) (CNCM MA 67/4 R), 락토바실러스 존소니이 (L. johnsonii) (I-1225 CNCM), 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) (I-2116 CNCM), 락토바실러스 플라타룸 (L. plantarum) (CNCM I-840), 락토바실러스 람노수스 (L. rhamnosus) (DSM 7133), 페디오코코스 애시딜락티시 (P. acidilactici) (CNCM MA 18/5 M), 스트렙토코코스 인판타리우스 (Streptococcus infantarius) (CNCM 1-841), 스트렙토코코스 써모필루스 (Streptococcus thermophilus) (Chr. Hansen) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
예시된 프로바이오틱 종들에 더하여, 본 발명에 따른 종의 기탁된 균주는 락토바실러스 류테리 (Lactobacillus reuteri) (CNCM I-2452, CNCM I-2448, CNCM I-2450, CNCM I-2451), 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus) (CNCM I-2449), 락토바실러스 애시도필루스 (Lactobacillus acidophilus) (CNCM I-2453), 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 단락에서 상기 언급된 균주들은 애완동물에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 유효한 프로바이오틱은 상기 열거된 목록으로부터의 스크리닝법에 의해 선택될 수 있다. 임의의 적합한 스크리닝법이 잠재적으로 활용될 수 있지만, [Barbara G, Vallance BA, Collins SM Persistent intestinal neuromuscular dysfunction after acute nematode infection in mice, Gastroenterology 1997; 113: 1224-1232] 에서 개발된 방법이 비교적 신속한 것으로 나타났다. 상기 참고문헌은 장신경근육이상 정도 측정을 위한 모델을 개시한다.
따라서, 적절한 프로바이오틱은 하기의 단계에 의해서 선택될 수 있다:
- 장-신경근육에 이상이 있는 단일 동물종 또는 인간중 하나 이상의 유기체를 선택함,
- 프로바이오틱-유도된 물질을 유기체의 장에 투여함,
- 유기체의 장 근육 조직으로부터 첫 번째 수축성을 측정함,
- 첫 번째 수축성과 음성 대조군의 두 번째 수축성을 비교함, 및
- 프로바이오틱을 소비한 유기체의 근육 조직이 음성 대조군과 비교하여 첫 번째 수축성을 감소시킨 프로바이오틱 균주를 선택함.
특이적 프로바이오틱 균주를 선택하기 위한 스크리닝의 맥락에서 용어 "음성 대조군" 은 장-신경근육에 이상이 있는 유기체로부터의 장 근육 조직을 의미하는 의도로 상기 유기체는 프로바이오틱 유도된 물질이 장내 투여되지 않았다.
스크리닝은 유기체의 장 근육 조직으로부터 첫 번째 수축성을 측정하는 단계, 및 또한 첫 번째 수축성과 음성 대조군의 두 번째 수축성을 비교하는 단계를 포함한다.
수축성은 임의의 적절한 방법에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들면, Barbara G, Vallance BA, Collins SM 의 방법 (상기 참조) 이 사용된다. 특히, 본원에서 참고로 인용되는 장(chapter) "Tissue Preparation for Contractility Studies", "Measurement of Contraction" "Parameters of Electrical Field stimulation", "Drugs and Solutions" 및 "Data Expression and Statistical Analysis", 1225-1226 쪽을 참고하라.
따라서, 수축성은 생체밖에서, 즉 예를 들어 인접하는 공장의 장 단편을 절개하고, 조직 조(Bath)내에서 적절한 방식으로 단편을 고정시키고, 예를 들어 화학적 또는 전기적 자극제에 의한 근육 수축을 유도하고, 조직 조(Bath)내에서 적절한 방식으로 상기 단편을 고정시키고, 적절한 데이터 처리 장치로 수축을 기록함으로써 측정된다.
도 3 에 도시된, 기초 긴장 (1), 자극된 긴장 (2) 및 강직성 수축 (3), 및 기초 상 (4), 자극된 상 수축 (5), 상 수축 (6) 및 곡선 아래의 면적 (7) 의 측정값이 수축성의 파라미터로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 선별된 프로바이오틱은 상기 스크리닝 이후에, 예를 들면 장-신경근육에 이상이 있는 유기체에서, 예를 들어 음성 대조군과 비교해서 장-근육 수축성을 감소시키는 프로바이오틱이다.
본 발명의 양태에 있어서, 선별된 프로바이오틱은 마우스 모델에서, Th2-방출된 사이토카인을 유의하게 감소시키는 병원체-유도된 면역 반응에 영향을 줄 수 있는 프로바이오틱이다. 바람직하게는, Th2 방출된 사이토카인은 IL-4 및/또는 IL-13 이다.
본 발명의 문맥에서, "유의한" 은 음성 대조군과 프로바이오틱 (처리) 이 공급된 감염된 마우스를 비교할 때 수득되는 통계적으로 유의한 차이 P<0.1, 바람직하게는 p<0.05 를 나타낸다.
통상적으로, 사이토카인은 감염후 소정 기간에서 세로의 장근근육(longitudinal myenteric muscle) 제제 (LMMP) 에서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 사이토카인은 감염 14 일후 LMMP 에서 측정된다. 사이토카인 농도는 상업적으로 수득 가능한 키트 및 하기의 제조사 사용법을 사용하여 측정될 수 있다.
프로바이오틱이 Th2-방출된 사이토카인을 유의하게 감소시킬 수 있는 지의 여부를 분석하는 바람직한 방법은 마우스 모델을 포함하며, 하기에 제공된다.
암컷 NIH 스위스 마우스 (6-8 주령) 각각에 트리키넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis) 의 유충 375 마리를 위관 공급한다 (상기 Barbara G. 등의 방법 참조).
프로바이오틱의 영향을 측정하기 위해서, 감염된 마우스에 1010 프로바이오틱 미생물 (박테리아, 효모 등) 100 ㎕ 를, 음성 대조군에는 100 ㎕ MRS 를, 감염후 10 내지 21 일부터 매일 위관 공급하였다.
전체 공장 (空腸)을 절개하고, 냉 멸균 PBS 에서 린스하고 4 조각으로 절단하여 LMMP를 제조할 수 있다. 장간막을 제거하고 장 단편을 유리 로드상에 준비한다. 근육층을 깨끗한 면봉을 사용하여 긁어제거하고, 급히 냉동시키고 -70℃에서 분석할 때가지 저장한다. 근육을 성공적으로 분리한 것은 조직 평가에 의해 확인할 수 있다. 근육 조직은 10% NP-40, 이소프로판올 중 10 mg/ml PMSF, 1 mg/ml 아프로티닌 및 1 mg/ml 루펩틴 (leupeptin)를 함유하는 융해 버퍼 (lysis buffer) 1ml 중에 넣는다. 조직을 균질화한 후, 총 단백질 농도를 측정하고 (Bio-RAD protein assay, Hercules, CA, USA) 샘플을 균등하게 나누어 추가 분석을 위해 -70℃에서 저장한다.
시판되는 키트 (Quantikine M Murine, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 제조업자의 방법대로 IL-4 및 IL-13 (Th2-사이토카인) 및 기타 염증성 매개인자 TGF-b1 및 PGE2의 농도는 LMMP 중에서 측정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 프로바이오틱은, 마우스 모델에서, LMMP 중에서 COX-2, TGF-β1 또는 PGE2 발현 또는 농도를 유의하게 감소시키는 병원체-유도된 염증에 영향을 미칠 수 있는 프로바이오틱이다.
IL-4 및 IL-13에 대해 상기 지적한 바와 같이 TGF-β1 또는 PGE2 농도는 시중에서 구입할 수 있는 키트를 사용하여 LMMP를 분석함으로써 측정될 수 있다.
감염된 마우스의 LMMP에서의, 특히 TGF-β1 및 COX-2 발현의 유의한 차이를 평가하는 바람직한 방법은 하기와 같다:
TGF-β및 COX-2 의 메신저 RNA 발현을 감염 14일 후 LMMP 중에서 측정한다. 총 RNA를 단일단계 방법 (Chonczynski P, Sacci N "Single step method of RNA isolation by acid guandium thiocyanate-phenol-chloroform extraction," Ann Biochem 162: 156-159; 1987)을 사용하여 LMMP로부터 분리한다.
역전사 및 PCR 반응을 문헌, Verdu EF et al, Modulatory effect of estrogen in two murine models of experimental colitis. Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2000; 283: G27-36 에 기재된 바에 따라 수행한다.
하기 프라이머를 사용한다. HPRT (하이포잔틴 구아닌 포스포라이보실트랜스퍼라아제-표준화를 위한 대조군으로서 사용됨): 센스 5'-GTT GGA TAC AGG CCA GAC TTT GTT G-3', 안티센스 5'-GAT TCA ACT TGC GCT CAT CTT AGG C-3' (Svetic A, "Cytokine expression after immunization", J Immun 147: 2391-7). TGFβ: 센스 5'-TCA CCC GCG TGC CTA ATG GT-3' 및 안티센스 5'-GGA GCT GAA GCA ATA GTT GG-3' (Derynck R, Rhee L, Nucleic Acid Res 1987; 15: 3187-97; COX-2: 센스 5'-TGG TGC CGG GTC TGA TGA TG-3' 안티센스 5'-GCA ATG CGG TTC TGA TAC TG-3' (Gustafson-Svard et al, Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 gene expression in human colorectal adenocarcinomas and azomethane induced colonic tumours in rats. Gut 1996; 38: 79-84);
상기 샘플을 오염시키는 게놈 DNA의 증폭을 배제시키기 위해, PCR을 위한 기질로서 RNA를 사용하여 실험을 수행한다. 증폭 후, PCR 생성물 15㎕를 분리하여 2% 아가로스겔에서 전기영동에 의해 분리하고, 애티듐 브로마이드로 염색하여 가시화시키고 폴라로이드 랜드 필름 타입 55 (Polaroid land film type 55, Kodak, Rochester, NY)를 사용하여 사진촬영한다. 네거티브는 Kodak Digital Science 1D 2.0 Image Analysis Software를 사용하여 밴드 강도의 덴시토메트리 정량(densitometrical quantification of band intensity)을 위해 사용한다. 결과를 하우스키핑 HPRT 유전자로 표준화하고 사이토카인 대 HPRT mRNA 발현의 비로 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 선별된 프로바이오틱은 비피도박테리움 (Bifidobacterium)이다. 바람직하게, 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) 또는 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum)이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 선별된 프로바이오틱은 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei)이다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태에서, 선별된 프로바이오틱은 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum) (CNCM I-2170), 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) (German Culture Collection: DSM20215), 락토바실러스 파라카제이 (Lactobacillus paracasei) (CNCM I-2116, CNCM I-1292) 및 그의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선별된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 프로바이오틱은 죽은 프로바이오틱 박테리아, 발효 기질 및/또는 프로바이오틱-유도된 물질이다.
선택적으로, 프로바이오틱은 또한 프리바이오틱과 같은, 그의 발효 기질을 포함한다. 당업자는 통상 프로바이오틱, 예컨대 비피도박테리아(Bifidobacteria)의 발효 기질을 알고 있고, 발효 기질로서 이눌린 및/또는 올리고프록토스를 이용할 수 있다.
프로바이오틱 제조
당업자는 선별된 프로바이오틱 미생물을 제조하는 방법을 알고 있다. 이들은 시중에서 구입될 수 있거나, 발효 과정, 및 선택적으로 건조에 의해서 일반적으로 제조될 수 있다. 특정의 종이 종종 특별한 배지 또는 기질 선호도를 가질수 있으며, 이에 대해서는 당업자가 알고 있다.
미생물은 건조 형태, 또는 예를 들어 포자를 형성하는 미생물용 포자 형태일 수 있다. 발효에 의한 제조 이후의 미생물의 건조는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 분쇄 건조 과정이 기재되어 있는 EP 0 818 529 (SOCIETE DES PRODUITS NESTLE), 또는 WO 0144440 (INRA)를 참조한다. 일반적으로, 박테리아 미생물은 매체로부터 농축되고 분무 건조, 유동화 베드 건조(fluidised bed drying), 감압하 동결 건조(냉동 건조) 또는 다른 적절한 건조 과정에 의해서 건조된다. 예를 들어, 미생물은, 건조 동안 또는 건조 전에, 예를 들면 수크로스, 락토스 또는 말토덱스트린과 같은 탄수화물, 지질, 또는 예를 들면 우유 분말과 같은 단백질 등의 담체물질과 혼합된다.
그러나, 미생물은 반드시 건조된 형태로서 존재할 필요는 없다. 식품과 함께 발효시킨 후에 바로 그들을 혼합하여, 선택적으로 그 이후에 건조 과정을 수행하는 것도 적합할 수 있다. 이러한 접근은 WO 02065840 (SOCIETE DES PRODUITS NESTLE)에 개시되어 있다. 마찬가지로, 프로바이오틱은 이론적으로 발효 후 바로 소비될 수 있다. 예를 들면, 편의 식품의 제조를 위한 추가의 절차는 프로바이오틱의 유익한 성질을 위한 필수 조건은 아니다.
본 발명을 실시하기 위한 많은 적절한 프로바이오틱이 시중에서 구입할 수 있고, 다양한 공급자들로부터 분쇄 형태로 구입할 수 있으며, 예를 들어, 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) (DSM 20215)는 Ch. Hansen으로부터 구입할 수 있다.
당업자는 프로바이오틱의 많은 다른 공급자들을 알고 있다. 어떤 공급자들은, 위장관을 통과하는 동안 또는 제품의 저장 또는 재고 기간 동안에 미생물의 고생존율을 보장하기 위하여 프로바이오틱을 특정한 캡슐화된 형태로 제공한다.
과도한 손실이 없이 향상된 저장 안정성을 갖는 미생물을 포함하는 제품의 예는 EP 0 180 743 및 또한 WO 02065840(SOCIETE DES PRODUITS NESTLE)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 프로바이오틱은 임의의 형태로 장에서 소비될 수 있다. 이들은 식품과 같은 영양 조성물에 첨가될 수 있다. 다른 한편으로는, 이들은, 예컨대 건조된 형태로 직접 소비되거나, 발효에 의한 생물 자원(biomass)의 생성 직후 소비될 수 있다.
예를 들어, 프로바이오틱은, 냉장된 유제품, 요거트, 또는 생치즈와 같은 발효된 유제품의 형태로 소비될 수 있다. 후자의 경우에, 프로바이오틱은 발효 제품 자체를 제조하기 위하여 직접 사용될 수 있고, 따라서 최소한 이중의 기능을 갖는다: 본 발명의 맥락에 따른 프로바이오틱 기능 및 요거트를 제조하기 위한 우유와 같은 기질을 발효시키는 기능.
프로바이오틱이 영양 포뮬라(a nutritional formula)에 첨가되면, 당업자는 이의 달성 가능성을 안다. EP 0 818 529 에 개시된 방법에 의해 수득될 수 있는 것과 같은 건조된, 예를 들어, 분무 건조된 박테리아는, 분말 형태로 영양 포뮬라에, 또는 다른 어떤 것, 선택적으로는 건조된 식품에 직접 첨가될 수 있다. 예를 들어, 분말의 프로바이오틱 제제는 소비되기 전에 영양 포뮬라, 아침식사용 시리얼, 샐러드, 빵 조각에 첨가될 수 있다.
특정 프로바이오틱을 포함하는 영양 포뮬라는 현재 시중에서 구입할 수 있다. 예를 들어, "NAN2 또는 NIDINA2- 비피더스 함유" 제품과 같은 프로바이오틱을 포함하는 포뮬라들은 네슬레에 의해서 상업화되어 있고, 특히 유아들에게 적용되고, 효과적인 양이 제공되는 한, 본 발명의 목적에 맞게 사용될 수 있다.
다르게는, 건조된 프로바이오틱은 액상 제품, 예컨대, 음료 또는 술에 첨가될 수 있다. 박테리아를 살아있는 상태로 섭취하고자 한다면, 프로바이오틱스를 함유하는 액상 제품은 프로바이오틱스의 첨가 후에 비교적 신속하게 섭취해야 한다. 그러나, 박테리아가 보관 안정성 제품에 첨가되는 경우에는, 프로바이오틱스가 음료 또는 드링크 제품 중에서 안정한 한, 신속한 섭취는 필요치 않을 수 있다.
WO 98 10666 호에는 식품 조성물 및 프로바이오틱 박테리아의 배양액을 함께 건조시키는 방법이 개시되어 있다. 따라서, 프로바이오틱스는 예를 들면 쥬스, 유제품 또는 식물성 유제품과 함께 동시에 건조될 수 있으며, 예를 들면 프로바이오틱스를 이미 함유하는 건조 제품을 수득할 수 있다. 상기 제품은 후에 수성 액체로 재구성 될 수 있다.
프로바이오틱스의 양
필수적이지는 않으나, 프로바이오틱 박테리아는 프로바이오틱 미생물이 소장 및 대장에 온전한 상태로 도달하고, 대장에서 콜로니를 형성하게 하려는 의도로써 살아있는 상태로 섭취될 수 있다. 이러한 경우, 성공적인 콜로니 형성을 위해 충분한 복용량의 살아있는 박테리아를 보통 매일 섭취한다. 당업자는 상기 일일 복용량에 대해 잘 알고 있을 것인데, 상기 복용량은 미생물에 따라 다르지만 일반적으로 일일 106 내지 1014, 바람직하게는 107 내지 1013 cfu의 범위에 해당한다.
본 발명의 맥락에서, 체중이 약 65 ㎏인 인간에게 투여될 살아있는 프로바이오틱의 유효량은 바람직하게는 일일 1010 내지 1014, 더욱 바람직하게는 1011 내지 1013, 가장 바람직하게는 1-4 ×1012 cfu의 범위 내일 것이다.
살아있는 프로바이오틱의 바람직한 양은 대략 시판되는 것과 같은, 프로바이오틱 균주로 제조된 2 ㎗ 요구르트병으로 일일 한 병에 해당한다. 보통, 식품을 하루에 일회 섭취하거나 또는 만약 하루 수회 섭취가 바람직하다면, 총 섭취량 모두를 유효량의 상술한 프로바이오틱스로 농후화시킨다.
그러나, 본 발명의 교시는 또한 사균 프로바이오틱스, 발효 배지 또는 단순히 프로바이오틱스를 위한 기질 (이는 보통 프리바이오틱 섬유소이다)에 의해서도 달성될 수 있다.
따라서, 프로바이오틱스는 본질적으로 없으나 프로바이오틱스의 대사산물을 함유하는 발효 배지도 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 것이다.
다시 말하면, 사균 또는 살아있는 프로바이오틱스, 이들의 배지, 기질 또는 대사산물이 상기 살아있는 프로바이오틱스에 대해 보다 구체적으로 기술된 바와 동일하거나 유사한 방식으로 식료품에 직접 첨가될 수 있다. 발효 배지, 기질 또는 대사산물은 발효 후, 예를 들면 원심분리 또는 여과에 의해 박테리아로부터 분리될 수 있다. 상층액 또는 여과액은 이어서 농축, 냉각, 동결, 건조, 예를 들면 분무 건조되거나, 개개인에 대한 장투여에 직접 사용될 수 있다. 발효 배지가 건조되는 경우에는, 분말화되고, 상기 살아있는 프로바이오틱스에 대해 기술한 바와 같이 임의의 식료품에 첨가될 수 있다.
상층액 또는 발효 배지가 인간에게 투여되는 경우에는, 유효량은 0.5 내지 3 ㎗, 바람직하게는 1 내지 2 ㎗ 범위의 성장 배지를, 30 내지 50 시간, 바람직하게는 45 내지 50 시간의 박테리아 성장 후에 수확한 것이다. 박테리아의 밀도가 OD 600 ㎚에서 측정되며, 2 내지 7의 OD가 통상적으로 수득되며, 이는 각각 ㎖ 당 2 내지 7 ×108 마리의 박테리아의 성장을 나타낸다. 상층액은 예를 들면 여과에 의해 박테리아를 제거한 후 투여될 수 있다.
상층액의 유효량은, 시판되는 것과 같은, 선별된 프로바이오틱으로 제조된 1 내지 2 ㎗ 요구르트의 일일 한 병에 해당한다.
애완동물과 같은 동물에 대해서는, 살아있는 박테리아 또는 상층액의 상응하는 유효량이 체중의 함수로서 계산된다.
프로바이오틱스를 포함하는 발효 배지를 균질화하고, 배지와 함께 통상적으로 파괴된 프로바이오틱스를 추가 가공하는 것이 가능하다.
이미 언급했듯이, 프로바이오틱스의 기질, 예컨대 특정 프로바이오틱스를 성장 촉진시키는 식이섬유가 본 발명의 실시에 사용될 수도 있다. 이는 본 발명에 따른 효과를 간접적으로 달성하는 방법이다. 장관 내에서 특정 프로바이오틱 균주의 성장을 촉진시킴으로써, 본원에 보고된 바와 동일한 효과가 달성될 수 있다.
하기 실시예들은 설명을 위해 제시되며, 본원 발명의 주제를 제한하려는 것은 아니다.
하기 실시예 1 및 2는, 일반적으로 일시적 장점막 감염 후에 발현되는 장 이상 및 장-신경근육 이상이 프로바이오틱 보충에 의해 억제되거나 치료될 수 있는지를 조사하기 위한 것이다.
상기 문제를 조사하기 위해, 트리치넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis) 의 급성 감염 후 지속저인 신경근육이상의 특징을 갖는 마우스 모델이 사용되었다.
따라서, 프로바이오틱 박테리아는 장 감염 후 장-신경근육이상을 회복시킬 수 있다.
상기 결과는 프로바이오틱 박테리아가 장 감염 동안 기생충 로드(load)를 방해할 수 있다는 것으로 처음으로 나타낸다. 또한, 상기 감염들로부터 발생되는 장기적 위장 합병증의 일부가, 기생충 감염의 확립 후에 복용이 시작되더라도 프로바이오틱스에 의해 회복될 수 있다. 이러한 효과들은, 처음 나타낸 바와 같이, 사용되는 특정 프로바이오틱에 크게 의존한다.
실시예 1: 마우스에서의 티.스피랄리스( T. spiralis ) 감염의 예방을 위한 프로바이오틱스
물질 및 방법
하기 "Collection Nationale de Cultures de Microorganismes" (CNCM)에 기탁된 균주 뿐 아니라 구입가능한 프로바이오틱 균주들이 본 실험에 사용되었다:
락토바실러스 애시도필루스(Lactobacillus acidophilus (johnsonii)) (CNCM I-1225)
락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei) (CNCM I-2116)
비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum) (CNCM I-2170)
비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) (German Culture Collection: DSM20215, Christian Hansen Biosystems A/S (CHL), 10-12 Boge Alle, P.O. Box 407, DK-2970 Horsholm, Denmark로부터 구입).
프로바이오틱 제제 및 두 개의 대조군, 배지 (medium, MRS) 또는 인산완충용액(PBS)을 암컷 NIH 스위스 마우스 (군 당 n=5)에게 티.스피랄리스(T. spiralis) 감염 (375 개 유충) 전에 매일 10일 동안 위관 공급하였다. 프로바이오틱 투여를 실험동안 계속하였다. 티.스피랄리스(T. spiralis) 감염 후 9 일에, 충계수(worm count) 및 미엘로퍼옥시다제 활성 (MPO)를 위해 마우스를 안락사시켰다.
매일 위관 공급된 양은 각 박테리아, 1x109 박테리아/100 ㎕ 성장 배지/마우스/일 및 상층액만으로의 실험에서는 100 ㎕ 성장 배지/마우스/일이었다.
결과
MRS 또는 PBS로 예방적으로 처리된 마우스들간의 충 수에는 차이가 없었으며, 따라서 이후 모든 실험에서 단일 대조군으로서 MRS를 사용하였다.
비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis)로 예비처리된 마우스가 MRS 및 PBS로 예비처리된 마우스보다 더 적은 충 수를 갖는 경향이 있는 것을 발견하였다. 반면, 상기 락토바실러스 애시도필루스(Lactobacillus acidophilus) 균주는, 충 로드의 증가를 나타낸다. 상기 균주의 나머지는- 시험된 기간 및 투여량-충 로드에 현저한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
결론적으로, 상이한 프로바오틱 균주는 예방적으로 투여된 경우 충 로드에 상이한 효과를 갖는다는 것이 발견되었다. 특정 프로바이오틱 균주, 예를 들면, 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) 균주는 장 기생충, 예컨대, 선충에 의한 감염-로드를 감소시킬 수 있다.
실시예 2. 마우스에서의 티. 스피랄리스 ( T.spiralis )의 후유증 치료용 프로바이오틱스
물질 및 방법
제2실험에서, 마우스들을 먼저 트리치넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis) (375 개 유충)으로 감염시키고, 상기 5 개 프로바이오틱 또는 MRS를 감염 후 10 내지 21일 동안 매일 위관 공급한 후, 안락사시키고, 조직을 체외 수축성 실험을 위해 채취하였다. 티. 스피랄리스 모델에서, 감염 10 내지 21일 후 기생충 축출 및 점막 장 감염 해결에도 불구하고, 신경근육이상 (과수축성)이 지속된다.
근육 조에 놓인 장 조직의 약물 (카르바콜) 또는 전기 자극 (EFS) 후 시험관 내 수축성 측정에 의해 신경근육 작용을 평가하였다. 사용된 방법은 [Barbara G, Vallance BA, Collins SM Persistent intestinal neuromuscular dysfunction after acute nematode infection in mice. Gastroenterology 1997; 113; 1224-1232] 에 따른 것이다. 특히, "Tissue Preparation for Contractility Studies" 및 "Measurement of Contraction" 장을 참조하라.
따라서, 마우스로부터 작은 창자 부위를 취한 후, 37 ℃ 에서 산소처리된 (95% O2/ 5% CO2) Krebs 용액에 배열하였다. 상기 창자 부위의 양 끝을 묶었다. 상기 조직의 한쪽 끝을 등척성 힘 변환장치 (모델 FT03C; Grass, Quincy, MA) 에 연결하고, 다른 쪽 끝을 조의 접극자에 연결하였다. Grass 7E 폴리그라프로 반응을 기록하였다. 자극은 EFS 및 카르바콜로 하였다 (구체적인 것은 상기 문헌을 참조 바람). 자극에 의한 수축을 컴퓨터로 분석함으로써, 수축 직후 기저 긴장, 위상성 수축, 긴장성 수축 및 최대 장력을 측정한 후, 곡선 아래의 면적을 계산하였다.
도 3 은 기저 긴장도 (1), 자극에 의한 긴장 (2) 및 긴장성 수축 (3), 기저 위상 (4), 자극에 의한 위상성 수축 (5), 위상성 수축 (6) 및 곡선 아래 면적 (7) 의 개념을 시각화하였다.
결과
도 1 은 곡선 아래의 면적을 보여주는데, 자극 후 수축 시간 및 이 시간 내의 수축 장력을 고려하였다. 상술된 프로바이오틱 균주를 공급한 마우스와 대조군 사이의 명확한 차이가 발견되었는데, 이는 첫번째 경우에 자극 후 수축이 더 짧고/짧거나 긴장이 적다는 것을 나타낸다. 도 1 내 기호들은 다음의 의미를 갖는다: ◆ 대조군, ■락토바실러스 애시도필루스 (존소니이) (Lactobacillus acidophilus (johnsonii), ×비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum), * 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis), ▲락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei).
도 2 는, 도 1 에 대해 기술된, 그러나 전기장에 의해 자극된 근육 조직의 긴장성 수축 (A) 및 위상성 수축 (B) 을 보여주는데, 프로바이오틱 균주인 락토바실러스 파라카세이 (NCM I-2116) (L.p.)를 살아있는 상태, 죽은 상태 (죽은 L.p.) 그리고 단지 배지 상층액 (Sn)을 공급한 숙주 생물을 비교하고 있다. 대조군은 MRS 배지이다. 감염 21일 후, 프로바이오틱 유도된 공급물을 먹인 마우스 (살아있는 상태, 죽은 상태, Sn)의 장 근육 내 수축 장력이, 단지 MRS 만을 공급한 마우스와 비교하여, 뚜렷하게 감소하였음을 볼 수 있었다. 수치는 비감염 마우스의 수치에 접근하였다.
결론
상기 결과로부터, 프로바이오틱스가 창자 근육의 후감염 과수축 상태를 정상화시킬 수 있다는 결론이 도출된다. 즉, 프로바이오틱스는 위장관계의 감염 후 지속되는 후유증을 감소시켜 준다. 상기 효과는 균주에 따라 상이한데, 본 실험에서는, 프로바이오틱 락토바실러스 파라카세이 (NCM I-2116)의 경우에 가장 크고, 실험용으로 선별된 모든 비피더스 균주에서 나타났다.
상기 실험으로부터의 전반적인 결론은, 특정 프로바이오틱 균주, 예컨대 락토바실러스 파라카세이 (NCM I-2116)가 근육 수축성에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다는 점이다. 이러한 일반적인 발견은, 일반적으로 개체의 생존 동안 많은 경우에 발생하는 위장관 신경근육이상 (장 수축)이 적당한 프로바이오틱스 투여에 의해 치유, 치료 및/또는 예방될 수 있다는 결론을 갖는다.
비정상적인 장 수축은 복통, 장 통증 또는 장 불쾌감, 그리고 IBS 에 기술된 것과 같은 것들로부터 고통받는 아기, 유아, 청소년, 청년 및 성인에게 발생한다. 비정상적인 장 수축은 인간 및 애완동물에게 장 중첩증을 야기할 수 있으며, 이는 장 팽창 및 불규칙적이고 부적절한 장 통과 시간을 유발할 수 있다.
프로바이오틱스의 투여에 의해 이와 같은 경우에 통상적 경감이 달성될 수 있다고 결론지을 수 있다.

Claims (11)

  1. 장통증 또는 장불쾌감의 예방 또는 치료를 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조를 위한 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바아오틱스 혼합물의 용도.
  2. 장운동기능장애의 예방 또는 치료를 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조를 위한 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바아오틱스 혼합물의 용도.
  3. 장신경근육이상의 예방 또는 치료를 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조를 위한 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바아오틱스 혼합물의 용도.
  4. 장의 감염 후유증의 감소 또는 치료를 위한 영양 조성물 또는 의약의 제조를 위한 선별된 프로바이오틱 또는 선별된 프로바아오틱스 혼합물의 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장통증 또는 불쾌감, 상기 장운동기능장애 또는 상기 장신경근육이상은 병원체에 의한 장의 감염에 의해 유발된 것인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선별된 프로바이오틱은 마우스모델에서, 병원체 유도된 면역반응에 영향을 미쳐 Th2-방출 사이토카인을 유의하게 감소시킬 수 있는 프로바이오틱인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로바이오틱은 마우스모델에서, 병원체 유도된 염증에 영향을 미쳐 세로 장근근육(longitudinal myenteric muscle)에서의 COX-2, TGF-β1 또는 PGE2 발현 또는 농도를 유의하게 감소시킬 수 있는 프로바이오틱인 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선별된 프로바이오틱은 비피도박테리움(Bifidobacterium)인 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선별된 프로바이오틱은 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei)인 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선별된 프로바이오틱은 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum)(CNCM I-2170), 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis)(German Culture Collection: DSM20215),락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei)(CNCM I-2116, CNCM I-1292), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선별되는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로바이오틱은 죽은 프로바이오틱 박테리아, 발효 기질 및/또는 프로바이오틱-유도된 물질을 포함하는 용도.
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