KR20050016410A - 도세탁셀 약제민감성 및 약제내성을 예측하는 특징적인유전자 발현 패턴 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도세탁셀 반응성에 대한 차등 유전자 발현 프로필에 관한 것이다. 본 발명에서는 도세탁셀에 대한 반응 또는 반응 결여를 예측하는 것으로 보이는 원발성 유방암에서의 분자 프로필을 확인한다. 본 발명은 도세탁셀 반응성을 결정하는 데 사용하기 위한 어레이뿐 아니라 도세탁셀 반응성의 예측을 포함하는 방법을 제공한다.

Description

도세탁셀 약제민감성 및 약제내성을 예측하는 특징적인 유전자 발현 패턴{DIFFERENTIAL PATTERNS OF GENE EXPRESSION THAT PREDICT FOR DOCETAXEL CHEMOSENSITIVITY AND CHEMORESISTANCE}

관련 출원의 전후 참조

본 출원은 그 전문이 참고 인용된 2002년 5월 17일에 출원된 미국 가명세서 출원 60/381,141호를 우선권으로 주장한다.

연방 정부가 지원한 연구 또는 개발에 관한 진술

본 발명은 미육군 승인 번호 BC000506호로부터 자금을 지원받아 개발하였다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대한 일정 권리를 갖을 수 있다.

기술 분야

본 발명은 유방암 세포에서의 유전자 발현 프로필에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유방암 세포에서의 도세탁셀 민감성 또는 내성에 관한 것이다.

유방암 수술 후에 최적의 전신 치료(면역증강제 요법)가 유방암 여성의 사망율을 줄이는 데 가장 중요한 인자이다. 면역보강제 화학요법과 호르몬 치료는 모두 유방암 환자의 사망 위험을 낮춘다. 그러나, 호르몬 치료에 대한 반응의 경우에는 에스트로겐 수용체 상태로 예측하지만, 화학요법 반응에 대해서는 임상적으로 유용한 예측 마커가 없다. 따라서, 데노보 약물 내성으로 인해 여러 유방암 환자의 치료가 실패하였지만, 동일한 방식으로 모든 적임 여성을 치료하고 있다. 탁산류인 도세탁셀(Taxotere^TM) 및 파클리탁셀(Taxol^TM)은 안트라사이클린과 같은 오래된 약물보다 더욱 효과적인 새로운 종류의 항-미세관 제제이지만, 탁산과 안트라사이틀린을 병용한 임상 시험 결과 환자 중 일부만이 탁산을 부가하면 유리해진다는 것을 확인하였다. 현재, 탁산에 반응할 것 같은 환자와 그렇지 않은 환자를 구별할 방법이 없으며, 예상되는 평균 이익이 낮다고 하더라도 대부분의 환자에게 면역보강제 치료를 처방하는 것이 관용되고 있으므로, 면역보강제 탁산 요법이 가장 유리할 것 같은 적절한 환자를 선험적으로 선택하는 것이 오늘날 유방암을 임상적으로 관리하는 데 매우 유리하다. 면역보강제 세팅에서의 치료제 효능의 예측인자를 연구하는 데 있어서 생존율에 대한 대용 마커가 없다는 것이 큰 단점이며, 따라서 이들 연구를 수행하기 위해서는 다수의 환자를 장기간 후속 관찰해야 한다.

인간 유방암에서 유전자 발현 분석의 유용성에 대한 공개 문헌은 몇개 없다. van't Veer 등은 프린팅된 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이를 이용하여, 표준 임상 기준 및 조직 기준과 비교할 때 결절-음성 유방암이 있는 78명의 젊은 여성 소집단에서 유전자 발현 프로필로 더욱 정확하게 예후 결과를 진단할 수 있다는 것을 발견하였다. 그 후, 295명의 환자 집단에서 70 유전자 분류자를 검증하였는 데, 상기 환자 중 대부분은 최초 연구에 참여하지 않았었다. 불량한 예후 증후로는 세포 주기, 침입, 전이 및 혈관형성 등을 조절하는 유전자 등이 포함되었다. Perou 등은 cDNA 어레이를 사용하여 "기저" 또는 "발광" 타입인 특징적인 유전자 발현 패턴을 확인하였다. 이들 그룹에서는 임상 결과가 서로 달랐다. 본 발명의 목적은 환자 진단을 취급하는 이전 연구와는 대조적으로, 원발성 유방암 환자에서 특정 화학요법에 대한 반응 또는 반응 결여를 예측하는 유전자 발현 패턴을 제공하는 것이다.

미국 특허 6,107,034호는 도세탁셀 및 기타 탁산에 반응하는 에스트로겐 수용체 양성 종양과 GATA-3 발현과의 관계를 개시하고 있다.

도세탁셀 민감성 및 내성과 관련된 이들 유전자 발현 패턴은 매우 복잡하다. 과거에, 화학요법에 대한 민감성 및 내성을 평가하는 단일 유전자 생물마커를 이용하는 연구에서는 좀처럼 결론을 얻지 못하였다. 예를 들어, 최근 유방암 연구에서, 공통적으로 측정된 예측 및 예후 마커(HER-2, p53, p27 또는 표피 성장 인자 수용체)는 이들 선택된 생물마커와 탁산 민감성 사이의 임의의 상호관계를 발견하지 못하였다. 상이한 암 종류와 관련하여 개시한 공개 문헌에는, β-투불린 이소폼의 발현 레벨 변화는 중요하고 복잡한 탁산 내성 메카니즘을 나타낼 수 있음을 제시하였다. 일부 β-투불린 이소폼의 과다발현은 전부는 아니고 일부 종양에서 도세탁셀 내성과 관련이 있다. 이들 결과는 민감성 및 내성에 대한 유전자 발현 패턴이 복수의 유전자 경로를 포함한다는 것을 나타내며, 이들 경로에서의 다수의 유전자 통합이 약물 민감성 및 내성을 유도한다는 것을 제시한다. 이러한 사실은 몇몇 개별 유전자의 발현 평가가 임상적 유방암 양상의 이질성을 해결하는 데 충분히 유용하지 않지만, 여러 유전자의 발현 패턴은 민감성 종양과 내성 종양을 구별하는 데 더욱 성공적일 것이라는 생각을 지원한다.

본 발명에서는 탁산에 대한 반응을 예측하는 원발성 유방암 표본에서의 유전자 발현 패턴을 확인하였다. 신보강 화학요법(1차 수술전의 치료)으로 유전자 발현 분석을 위한 원발성 종양을 샘플링하고, 처음 수 개월의 치료 과정에서 종양 크기 변화를 추적하여 화학요법에 대한 반응을 직접적으로 평가한다. 신보강 화학요법에 대한 임상적 종양 반응은 생존에 대한 유효한 대용 마커인 것으로 확인되었으며, 중간 반응 또는 임상적으로 명백한 화학요법 내성 질병을 갖는 것과 비교하여 신보강 화학요법 후에 종양이 유의적으로 퇴화한 환자에서 더욱 양호한 결과를 얻었다. 유전자 발현을 고 처리량으로 정량할 수 있게 되어, 상관관계가 있는 상이한 유방암에서의 발현 패턴을 동시에 확인하기 위해 수 천개의 유전자를 평가하고, 이에 의해 치료에 대한 양호한 임상적 반응을 예측할 수 있게 되었다. 이들 프로필은, 질병의 유전적 이질성을 간파하고 각 환자에서 성공할 가능성에 기초하여 상이한 처리 전략을 우선화할 수 있는 높은 잠재력을 갖는다. 따라서, 신보강 화학요법은 화학요법 반응의 예측 마커를 신속하게 발견하기 위한 이상적인 발판을 제공한다. 본 연구에 있어서, 신보강 도세탁셀을 환자에게 투여하기 전에 유전자 발현 프로필에 대하여 원발성 유방암의 핵심 바늘 생검을 분석하였다. 본 발명은 1) 충분한 RNA를 이들 핵심 샘검으로부터 얻어 유전자 발현을 평가하고, 2) 도세탁셀 화학요법에 반응하거나 내성이 있는 원발성 유방암을 구별하는 데 사용되는 유전자 그룹이 있으며, 3) 도세탁셀에 대한 내성 메카니즘에 있어 일부 유전자 경로가 중요하다는 것을 입증하였다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성한 하나 이상의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 포함하는 특허 또는 특허 출원의 카피는 특허청에 요청하고 필요한 요금을 납부하면 제공받을 수 있다. 본 발명의 더욱 완전한 이해를 위해서, 첨부 도면과 함께 하기 설명을 참조한다.

도 1은 2002년에 van't Veer 등이 사용한 방법과 비교한 통계적 분석 방법의 알고리즘을 도시한다. van't Veer 등이 사용한 예후 분석에는 25,000 유전자를 포함하는 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이를 사용하였으며, 이로부터 가변적으로 발현된 5,000개의 유전자를 필터링하여 선택하였다. 이중 231개 유전자가 예후 결과와 유의적으로 관련되어 있다는 것을 발견하였다(│r│>0.3). 이들 231개 유전자에 대해서 상관관계 계수의 크기를 기초로 하여 순위를 매기고 최소 최적 분류자를 구성하기 위해서 5개의 그룹에서 선택하였다. 70개 유전자 분류 세트를 선택하기 위해서 결과와 상관관계가 있는 N=231 유전자를 사용하여 leave-one-out 분석을 실행하였다. 대조적으로, 본 발명의 분석에서는 샘플을 통해 발현이 유의적으로 변하지 않는 유전자 또는 균일하게 낮게 발현하는 유전자를 제외시키기 위해서 시그널 강도에 대해 필터링하여 1,628 유전자 서브셋을 선택하였다. 로그 변환 후에, t-테스트를 사용하여 91개의 차별적인 유전자를 선택하였다. 1,628 필터링된 유전자로 출발하여, 완전한 유전자 선택과 분류자 제작 과정을 외부 leave-one-out 교차 검증에서 반복하여 분류자 성능을 추정하였으며, 그 결과 분류자의 정확도는 88%였다.

도 2는 도세탁셀 반응과 관련된 유전자의 계층 클러스터링이다. 민감성 종양(S)은 잔존 질병이 25% 이하인 것으로 정의되며(청색 막대), 내성 종양(R)은 잔존 질병이 25% 이상인 것으로 정의된다(적색 막대). 발현 레벨은 적색(유전자에 대한 평균 이상의 발현 레벨) 및 청색(유전자에 대한 평균 이하의 레벨)으로 확인된다. 색상 스케일(도면의 아랫 부분 참조)은 평균 아래 3 (이상의) 표준 편차(가장 어두운 청색 부분) 내지 평균 위의 3 표준 편차 범위(가장 어두운 적색 부분)이다. Affymetrix 프로브 세트 동정기와 상응하는 유전자 기호는 우측편에 제시되어 있다.

도 3은 91 유전자 분류자를 사용하여 도세탁셀에 대한 반응을 예측하기 위한 Receiver Operating Characteristic(ROC) 곡선이며, 양성 예측값과 음성 예측값은 각각 92% 및 83%이다. 곡선하 면적은 0.96이다.

발명의 상세한 설명

I. 정의

본 명세서에서 사용된 바와 같이 "부정관사 하나의(a 또는 an)"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 특허청구범위 중에 사용된 바와 같이, 단어 "을 포함하는"과 함께 사용되는 경우 "부정관사 하나의(a 또는 an)"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서 중에 사용된 바와 같이 "또 다른"은 두번 째의 것 또는 그 이상의 것을 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "면역보강제(adjuvant)"는 질병 또는 병태의 1차 치료에 대한 부가 요법으로서 환자에게 제공되는 약리제를 의미한다.

"실질적으로 결합하는"은 프로브 핵산과 표적 핵산 사이의 상보적 하이브리드화를 의미하며 표적 폴리뉴클레오티드 서열의 목적하는 검출을 실현하기 위해 하이브리드화 매체의 엄격도를 감소시켜 도모할 수 있는 작은 부정합을 포함한다.

용어 "배경" 또는 "배경 시그널 강도"는 표지된 표적 핵산과 올리고뉴클레오티드 어레이의 성분(예, 올리고뉴클레오티드 프로브, 조절 프로브, 어레이 기재 등) 사이의 비특이적 결합 또는 기타 상호작용으로부터 생긴 하이브리드화 시그널을 의미한다. 배경 시그널은 어레이 성분 자체의 고유 형광에 의해 형성될 수 있다. 단일 배경 시그널을 전체 어레이에 대해 계산할 수 있거나, 또는 각 표적 핵산에 대해 상이한 배경 시그널을 계산할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 어레이 내의 프로브의 최저 5%∼10%에 대한 평균 하이브리드화 시그널 강도로서 배경을 계산하거나, 또는 각 표적 유전자에 대해 상이한 배경 시그널을 계산하는 경우 각 유전자의 프로브의 최저 5%∼10%에 대한 평균 하이브리드화 시그널 강도로서 배경을 계산한다. 물론, 특정 유전자에 대한 프로브가 양호하게 하이브리드화하여 표적 서열에 특이적으로 결합하는 경우, 그러한 프로브들은 배경 시그널 계산에 사용하지 않아야 한다는 것을 당업자는 알 것이다. 대안적으로, 샘플에서 발견되는 임의의 서열에 상보적이 아닌 프로브(예, 반대 센스의 핵산 또는 샘플이 포유류 핵산인 경우 박테리아 유전자와 같이 샘플 내에서 발견되는 않는 유전자에 대해 유도된 프로브)에 하이브리드화하여 생성된 평균 하이브리드화 시그널 강도로서 배경을 계산할 수도 있다. 적어도 임의의 프로브가 부족한 어레이의 영역에 의해 생성된 평균 시그널 강도로서 배경을 계산할 수 있다. 분석에 따라서, 당업자는 사용할 수 있는 배경 시그널 계산법이 어느 것인지를 알 것이다.

본 명세서에서 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 호환적으로 사용되며 그러한 모든 명명은 자손을 포함한다. 따라서, 용어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 형질전환의 횟수와 관련없이 1차 세포 및 그로부터 유도된 배양물을 포함한다. 모든 자손은 계획하거나 또는 우연히 일어난 돌연변이의 결과로서 DNA 함량에 있어 정확하게 동일하지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 처음 형질전환된 세포에 대해 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 별도로 명명하고자 한 경우에는, 그 문맥으로부터 명백하게 알 수 있을 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 유방의 "핵심(core) 생검"은 핵심 생검으로부터 얻은 유방 조직의 작은 원통형 샘플 또는 그 절차를 의미한다. 유방의 핵심 생검은 진정시킬 필요없이 국소 마취 하에 실시할 수 있다. 핵심 생검 바늘을 유방의 정확한 부위를 향하게 하고, 특수 고안된 장치와 바늘을 사용하여 영향을 받은 부위로부터 몇몇 작은 유방 핵심 조직을 얻는다. 초음파 또는 정위(stereotactic) x-선 안내를 이용하여 핵심 생검 바늘을 유방의 정확한 부위로 안내한다. 일반적으로, 핵심 생검은 개별 세포보다는 유방 조직 조각을 제공하도록 고안된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 "발현 프로필" 또는 "유전자 발현 프로필"은 복수의 mRAN를 측정하여 임의의 특정 전사체의 상대적 풍부성 또는 상대적 발현을 나타내는 것을 포함한다. 임의의 주어진 샘플 중의 임의의 시점에서 샘플링된 모든 mRAN 전사체의 발현량의 편집은 유전자 발현 프로필을 포함한다. 진핵 세포 내에서, 상호연결된 수백 내지 수천 개의 시그널링 경로가 있다. 이러한 이유로, 세포 내의 단백질 레벨 또는 활성 변화는 1차, 2차, 그리고 때로는 3차 경로에 연결된 다른 유전자들의 전사체 및 기타 단백질에 많은 영향을 미친다. 각종 단백질들의 기능들이 광범위하게 상호연결되어 있다는 것은, 임의의 한 단백질이 변경되면 각종 다른 단백질 내에서 이를 보상하는 변화가 일어날 것 가능성이 있음을 의미하는 것이다. 특히, 유전자 카피수(예, 유전자 돌연변이)를 조절하는 질병 상태 또는 약물에의 노출과 같이, 세포 내의 단일 단백질의 부분 파괴로 인해서 다른 유전자의 전사에 특징적인 보상 변화가 일어나며, 전사체의 이러한 변화는 기능 파괴와 관련된 특정 전사체 변형의 "특징적인 발현 프로필"을 정의하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀 내성인 종양 샘플은 도세탁셀 민감성 종양 샘플의 특징적인 유전자 발현 프로필과 다른 특징적인 유전자 발현 프로필을 갖을 것이다.

용어 "∼에 특이적으로 하이브리드화하는"은, 특정 서열이 복합 혼합물(예, 총 세포) DNA 또는 RNA 내에 존재하는 경우 엄격한 조건 하에 그 뉴클레오티드 서열에만 분자가 결합, 이중가닥형성 또는 하이브리드화하는 것을 의미한다. "엄격한 조건"이란 프로브가 표적 부분서열에는 하이브리드화하지만 다른 부분서열에는 하이브리드화하지 않는 조건을 의미한다. 엄격한 조건은 서열 의존성이며, 상이한 환경에서 달라질 것이다. 당업자는 그러한 조건을 선택하는 방법을 알 것이다. 서열이 길 수록 더 고온에서 특이적으로 하이브리드화한다. 일반적으로, 엄격한 조건은 소정의 이온 강도 및 pH에서 특정 서열에 대한 열 융점(Tm)보다 약 5℃ 낮도록 선택한다. Tm은, (소정의 이온 강도, pH 및 핵산 농도 하에) 표적 서열에 상보적인 프로브의 50%가 평형시 표적 서열에 하이브리드화하는 온도이다. (표적 서열이 일반적으로 Tm에서 과량으로 존재하기 때문에, 평형 상태에서 프로브의 50%를 점유한다). 통상적으로, 엄격한 조건은, 염 농도가 pH 7.0∼8.3에서 적어도 약 0.01∼1.0 M Na 이온 농도(또는 기타 염)이고 온도가 짧은 프로브(예, 10∼50 뉴클레오티드)에 대해 약 30℃ 이상인 조건이다. 엄격한 조건은 포름아미드와 같은 탈안정화제를 첨가하여 실현할 수 있다.

용어 "부정합 대조군"은 특정 표적 서열에 정확하게 상보적이지 않도록 고의로 선택한 서열을 갖는 프로브를 의미한다. 부정합 대조군은 통상적으로 동일한 특정 표적 서열에 완전히 상보적인 상응하는 테스트 프로브를 갖는다. 부정합은 하나 이상의 염기를 포함할 수 있다. 부정합 프로브 내 어떤 위치에서도 부정합(들)이 위치할 수 있지만, 말단 부정합은 표적 서열의 하이브리드화를 막을 가능성이 적으므로 말단 부정합은 덜 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 부정합을 프로브 중심 또는 그 부근에 위치시키면, 이 부정합이 테스트 하이브리드화 조건 하에 표적 서열과의 듀플렉스를 탈안정화시킬 가능성이 가장 높다.

용어 "mRNA"는 유전자 전사체를 의미한다. 전사체는 RNA, 예를 들어 번역 준비가 된 성숙 메신저 RNA, 전사체 프로세싱의 각종 단계의 생성물이다. 전사체 프로세싱은 스플라이싱 및 분해를 포함할 수 있다.

용어 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체를 의미하며, 달리 제한된 바 없으면 천연 뉴클레오티드와 동일한 방식으로 작용할 수 있는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 포함한다.

"올리고뉴클레오티드"는 길이가 2∼약 500 염기인 단일 가닥의 핵산이다.

용어 "과다발현"은 다른 샘플과 비교하여 어느 한 샘플 중에서 특정 유전자에 대한 상대적 발현이 더 높은 것을 의미한다. 과다발현에 대한 매개변수는 특정 알고리즘에 대해 필요에 따라 바뀔 수 있다. 예를 들어, 대조군 샘플보다 적어도 1.2, 1.5, 2 또는 3배 높지 않다면 유전자가 과다발현된 것으로 간주하지 않는 것을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "폴리펩티드"는 용어 "단백질"과 호환적으로 사용되며, 하나 이상의 아미노산 서브유닛을 포함하는 분자로 정의된다. 폴리펩티드는 완전한 단백질일 수 있다. 또는 폴리펩티드는 단백질의 단편(예, 펩티드 또는 올리고펩티드)일 수 있다. 폴리펩티드는 아미노산 서브유닛에 대한 변형, 예컨대 메틸화 또는 아세틸화된 것을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "프로브"는 하나 이상의 화학 결합, 일반적으로 상보성 염기 쌍형성, 일반적으로 수소 결합 형성을 통해 상보성 서열의 표적 핵산에 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드로서 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드 프로브는 천연(즉, A, G, C 또는 T) 또는 변형된 염기(7-데아자구아노신, 이노신 등)를 포함할 수 있다. 또한, 당업자는 하이브리드화를 저해하지 않는 한 포스포디에스테르 결합 외의 결합에 의해 올리고뉴클레오티드 프로브 내의 염기를 연결시킬 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 올리고뉴클레오티드 프로브는, 포스포디에스테르 결합 외에 펩티드 결합으로 구성성분의 염기들을 연결시킨 펩티드 핵산일 수 있다.

용어 "정량하는"은, 유전자의 전사 레벨을 정량하는 데 사용되는 경우 절대적 또는 상대적 정량을 의미할 수 있다. 절대적 정량은, 기지 농도(들)의 하나 이상의 표적 핵산(예, Bio B와 같은 대조군 핵산 또는 기지량의 표적 핵산 자체)을 포함시키고, (예컨대, 표준 곡선의 형성을 통해) 공지된 표적 핵산과 미지의 것의 하이브리드화 강도를 비교하여 실시할 수 있다. 대안적으로, 2개의 유전자 사이, 또는 하이브리드화 강도 및 그 관련성에 의해 전사 레벨의 변화를 정량하기 위한 2가지의 처리 사이의 하이브리드화 시그널을 비교하여 상대적 정량을 실시할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "상대적 유전자 발현" 또는 유전자와 관련한 "상대적 발현"은 상이한 세포 또는 조직 유형에서의 동일한 유전자 발현 생성물, 일반적으로 mRAN의 상대적 풍부성을 의미하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 종양 샘플 내의 유전자 발현을 상이한 시점에서 취한 동일한 환자에서 얻은 종양 샘플과 비교하거나, 또는 상이한 환자로부터 취한 종양 샘플과 비교한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 종양 샘플은 원발성 유방 종양이고, 상대적 유전자 발현을 이용하여 도세탁셀 민감성 또는 내성을 결정한다.

본 명세서 중에 사용된 용어 "샘플"은 하나 이상의 세포를 포함하는 환자 샘플을 의미한다. 조직 또는 세포 샘플을 거의 모든 신체 일부로부터 분리할 수 있다. 샘플을 얻는 가장 적절한 방법은 의심되거나 또는 진단받은 암 종류에 따라 달라진다. 생검법은 바늘, 내시경 및 절제를 포함한다.

"부분서열"은 더 긴 핵산 서열의 일부를 포함하는 핵산 서열을 의미한다.

용어 "표적 핵산"은, 올리고뉴클레오티드 프로브가 특이적으로 하이브리드화하도록 고안된 핵산(종종 생물학적 샘플로부터 유도됨)을 의미한다. 표적 핵산의 존재 또는 부재를 검출하거나, 또는 표적 핵산의 양을 정량한다. 표적 핵산은 표적에 대해 유도된 상응하는 프로브의 핵산 서열에 상보적인 서열을 갖는다. 용어 표적 핵산은 프로브가 유도된 더 큰 핵산의 특정 부분 서열, 또는 검출하기를 바라는 발현 레벨을 갖는 전체 서열(예, 유전자 또는 mRAN)을 의미할 수 있다. 그 차이는 문맥상 분명히 알 수 있다.

II. 본 발명

바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 질병 상태에서 발현이 변형된 핵산의 발현(전사) 레벨을 모니터링하는 데 사용된다. 예를 들어, 유방암은 특정 마커의 과다 발현을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 도세탁셀 내성 또는 민감성과 같은 특정 임상 환경과 관련된 각종 유전자의 발현을 모티터링한다. 단순히 하나의 특정 유전자가 과다발현 또는 과소발현되는 가를 묻지 않고, 최종 상태(end point description)가 복합적인 것이지 여부를 조사하는 것이 약물 연구에 특히 유용하다. 따라서, 질병 상태 또는 약물의 작용 방식이 잘 특성규명되어 있지 않은 경우에, 본 발명의 방법으로 특별히 관련된 유전자를 신속하게 결정할 수 있다.

본 발명에서는 도세탁셀 민감성 또는 내성과 관련된 유전자 발현 패턴을 동정 및 확인한다. 인간 유방암의 작은 핵심 생검으로부터 충분한 RNA를 얻어서 개별 종양에서의 유전자 발현 패턴을 평가하였다. 본 발명에서는 원발성 유방암의 유전자 발현 패턴을 사용하여 분자 프로필을 확인하여 화학요법에 대한 반응 또는 반응의 결여를 정확하게 예측한다. 이 결과는 본 명세서에 개시된 바와 같이 분자 프로필링이 원발성 유방암 환자에서의 도세탁셀 반응을 정확하게 예측할 수 있다는 것을 제시한다.

본 발명은 신뢰성 있게 측정할 수 있는 유전자에 초점을 맞추고 임의의 샘플 중에서 발현될 것 같지 않은 유전자를 배제하는 것이다. 이 연구는 도세탁셀 반응/내성에 대한 특정 유전자를 발견하기 위해 고안된 것이 아니며, 그 보다는 다수의 유전자를 검출하고, 이 때 다수의 유전자의 발현 패턴을 유방암 환자에 대한 임상적 예측 테스트로서 사용하기 위해 고안된 것이다. 따라서, 일부 생물학적으로 주목받는 유전자, 예컨대 AURORA-A는 전체 발현량이 낮기 때문에 배제될 것이다.

유방암이 매우 이종원성이지만, 유전자 분류 리스트는 일부 종양에서의 민감성 및 내성의 메카니즘에 대한 단서를 제공한다. 일반적으로, 내성 종양은 단백질 번역, 세포 주기 및 RNA 전사 기능과 관련된 유전자를 과다발현하는 반면에, 민감성 종양은 스트레스/아폽토시스, 세포골격/부착, 단백질 수송, 시그널 형질도입 및 RNA 스플라이싱/수송과 관련된 유전자를 과다발현하였다. 탁산에 대한 아폽토시스 유도 작용 방식과 일치하여, 민감성 종양에서는 아폽토시스 관련 단백질(예, BAX, UBE2M, UBCH10, CUL1)의 RNA 발현이 더 높았다. 도세탁셀 민감성 종양에서의 DNA 손상 관련 유전자 발현(예, CSNK2B, DDB1, ABL의 과다발현과 PRKDC의 과소발현)도 도세탁셀 민감성에 기여하는 것으로 보인다.

또한, 민감성 종양에서 스트레스 관련 경로와 연관된 유전자, 특히 열 충격 단백질(HSP)의 과다 발현이 발견되었다. 열 충격 단백질 27(HSP27)의 과다발현은 MDA-MB-231 유방암 세포주에서의 아드리아마이신 내성과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 대조적으로, 동일 연구진들에 의해, HSP27을 과다발현하는 세포주는 도세탁셀에 대한 민감성이 남아 있는 것으로 입증되었는 데, 이것이 시사하는 바는 상이한 비-교차-내성제가 상이한 민감성 및 내성의 유전자 패턴을 갖을 수 있다는 것이다. 따라서, 특정 유전자 발현 패턴은 범용되는 약물 중 그 우선 순위를 정하는 도구로서 유용할 수 있다.

leave-one-out 교차 검증 절차에 있어서, 공칭값 p ≤0.001에서 선택된 유전자를 기초로 한 분류자는 암의 거의 90%에서 민감성 또는 내성으로서 종양을 정확하게 분류하였다. 또한, 이들 분류자의 예측 값을, 매우 바람직하게는 유방암에서 거의 유일하게 검증된 예측 인자인 에스트로겐 수용체(ER)와 비교한다. ER은 약 60%의 호르몬 요법에 반응하여 양성 예측 값과 약 90%의 음성 예측값을 갖는다. 유방암의 약 70%가 ER+인 경우, 호르몬 반응성 및 비반응성에 대한 민감성 및 특이성은 각각 약 93% 및 50%이며, ER에 대한 ROC 곡선 하의 면적은 약 0.72에 불과하다. 도세탁셀 분류자의 양성 및 음성 예측 값은 각각 92% 및 83%이며 ROC 곡선 하의 면적은 0.96이다(도 3). 이것은 유전자 발현계 분류자가 다른 임상적으로 검증된 예측 마커와 바람직하게 견주어질 수 있다는 것을 제시한다.

본 발명은 발현 어레이 기법이 도세탁셀 화학요법에 대한 반응 또는 내성에 따라 종양을 효과적으로 재현가능하게 분류할 수 있다는 것을 입증한다.

III. 유전자 발현 분석

일반적으로, 유전자 발현 데이타는 당업자에게 이용가능한 방법으로 모을 수 있다. 본 명세서 중에 제공된 여러 방법이 매우 유사한 데이타 수집 시스템에 의해 얻어진 데이타 분석을 위한 효과적인 도구이지만, 그러한 다수의 방법은 더욱 전통적인 방법에 의해 모여진 데이타 분석에 동등하게 유용하다. 보통, 수 개의, 심지어 수 천개 이상의 상이한 전사체에 하이브리드화하는 프로브의 어레이를 사용하여 유전자 발현 데이타를 얻는다. 그러한 어레이는 마이크로어레이 또는 마크로어레이로서 분류되며, 이러한 분류는 어레이 상에서의 각 위치 크기에 따라 달라진다.

일 구체예에서, 본 발명은 핵산 프로브를 조직화된 어레이 내의 고체 또는 반고체 지지체에 상에 또는 그 내부에 고정시키는 방법을 제공한다. 올리고뉴클레오티드는 각종 방법, 예컨대 리소그래피로 지지체에 결합시킬 수 있으며, 지지체가 고체인 경우 그러한 어레이를 "칩" 이라고 하는 것이 당업계의 통례이며, 그렇다고 하여 지지체가 규소거나 또는 임의의 유용한 전도성 성질을 갖는 것을 의미하는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예는 (1) 하나 이상의 표적 유전자(들)의 RNA 전사체(들)를 포함하는 표적 핵산의 풀, 또는 RNA 전사체(들)로부터 유도된 핵산을 제공하는 단계; (2) 핵산 샘플을 프로브 어레이(대조군 프로브 포함)에 하이브리드화시키는 단계; 및 (3) 하이브리드화된 핵산을 검출하고 상대적 발현(전사) 레벨을 계산하는 단계로 유전자 발현을 모니터링하는 것을 포함한다.

A. 핵산 샘플의 제공

유전자(들)의 전사 레벨(과 이에 따른 발현 레벨)을 측정하기 위해서 유전자(들)의 mRNA 전사체(들)를 포함하는 핵산 샘플, 또는 mRAN 전사체(들)로부터 유도된 핵산을 제공하는 것이 바람직하다는 것을 당업자는 알 것이다. 본 명세서 중에 개시된 바와 같이, mRAN 전사체로부터 유도된 핵산이란, 그 합성을 위해 mRNA 전사체 또는 이의 부분서열이 궁극적으로 주형으로서 작용하는 핵산을 의미한다. 따라서, mRNA로부터 역전사된 cDNA 또는 그 cDNA로부터 전사된 RNA, 또는 cDNA로부터 증폭된 DNA, 증폭된 DNA로부터 전사된 RNA 등은 모두 mRNA 전사체로부터 유도된 것이며, 그렇게 유도된 생성물의 검출은 샘플 내에 본래 전사체의 존재 및/또는 풍부성을 나타내는 것이다. 따라서, 적절한 샘플의 비제한적인 예로는, 유전자의 mRNA 전사체(들), mRNA로부터 역전사된 cDNA, cDNA로부터 전사된 cRNA, 유전자로부터 증폭된 DNA, 증폭된 DNA로부터 전사된 RNA 등이 있다.

특히 바람직한 구체예에서, 샘플 내에 하나 이상의 유전자의 전사 레벨(과 이에 따른 발현 레벨)을 정량하는 것이 바람직한 경우, 핵산 샘플은 유전자(들)의 mRNA 전사체(들)의 농도 또는 mRNA 전사체(들)로부터 유도된 핵산의 농도가 그 유전자의 전사 레벨(과 이에 따른 발현 레벨)에 비례하는 것이다. 유사하게, 하이브리드화 시그널 강도가 하이브리드화된 핵산량과 비례하는 것이 바람직하다. 비례는 비교적 엄격한 것이 바람직하지만(예컨대, 전사율을 2배로 하면 샘플 핵산 풀 내의 mRNA 전사체가 2배가 되고 하이브리드화 시그널도 2배가 됨), 당업자는 비례 관계가 다소 완화되거나 심지어 비선형일 수 있음을 알 것이다. 따라서, 예를 들어 표적 mRNA의 농도의 5배 차이가 하이브리드화 강도의 3∼6배 차이를 초래하는 분석이 대부분의 목적에 충분하다. 더욱 정확한 정량이 필요한 경우에는, 본 명세서에 개시된 바와 같이 샘플 제조 및 하이브리드화에 도입된 편차에 대해 보정하기 위해 적절한 대조군을 이용할 수 있다. 또한, "표준" 표적 mRNA의 일련의 희석을 이용하여 당업자들에게 공지된 방법에 따라 검정 곡선을 만들 수 있다. 물론, 전사체의 존재 또는 부재와 관련한 단순 검출이 필요한 경우, 복잡한 대조군 또는 검정은 필요하지 않다.

가장 간단한 구체예에서, 그러한 핵산 샘플은 생물학적 샘플로부터 분리된 총 mRNA이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "생물학적 샘플"은 유기체 또는 유기체의 성분(예, 세포)으로부터 얻은 샘플을 의미한다. 샘플은 임의의 생물학적 조직 또는 유체일 수 있다. 종종, 샘플은 환자로부터 취해진 샘플인 "임상 샘플"일 것이다. 그러한 샘플의 비제한적인 예로는, 타액, 혈액, 혈액 세포(예, 백혈구), 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플, 소변, 복강액 및 늑막액과, 이로부터 얻은 세포 등이 있다. 생물학적 샘플은 조직학적 목적으로 취한 냉동 절편과 같은 조직 절편을 포함할 수 있다.

핵산 (게놈 DNA 또는 mRNA)을 당업자들에게 공지된 임의의 각종 방법에 따라 샘플로부터 분리할 수 있다. 당업자는 유전자 카피수의 변화를 검출하고자 하는 경우 게놈 DNA를 분리하는 것이 바람직하다는 것을 알 것이다. 반대로, 유전자(들)의 발현 레벨을 검출하고자 하는 경우, 바람직하게는 RNA(mRNA)를 분리한다.

총 mRNA를 분리하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 핵산의 분리 및 정제 방법은 문헌[Chapter 3 of Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology: Hybridization With Nucleic Acid Probes, Part 1. Theory and Nucleic Acid Preparation, P. Tijssen, ed. Elsevier, N. Y. (1993) 및 Chapter 3 of Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology: Hybridization with Nucleic Acid Probes, Part I. Theory and Nucleic Acid Preparation, P. Tijssen, ed. Elsevier, N. Y. (1993))]에 개시되어 있다.

바람직한 구체예에서, 예를 들어 산 구아니디늄-페놀-클로로포름 추출 방법을 사용하여 주어진 샘플로부터 총 핵산을 분리하고, 폴리A mRNA는 올리고 dT 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 (dT)n 자기 비드를 사용하여 분리한다[예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, (1989), or Current Protocols in Molecular Biology, F. Ausubel et al., ed. Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York (1987)) 참조].

종종, 하이브리드화 전에 핵산 샘플을 증폭시키는 것이 바람직하다. 당업자는 정량 결과가 필요할 때 어떠한 증폭 방법을 사용하든지, 증폭된 핵산의 상대적 빈도를 유지 또는 조절하는 방법을 사용하는 데 주의를 기울여야 한다는 것을 알 것이다.

"정량적" 증폭 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 정량적 PCR은 동일한 프라이머를 사용하여 대조군 서열의 기지량을 동시에 공동 증폭시키는 것을 포함한다. 이것은 PCR 반응을 검정하는 데 사용할 수 있는 내부 표준을 제공한다. 그 다음 어레이는 증폭된 핵산의 정량을 위한 내부 표준에 특이적인 프로브를 포함할 수 있다.

하나의 바람직한 내부 표준은 합성 AW106 cRNA이다. AW106 cRNA를, 당업자들에게 공지된 표준 방법에 따라 샘플로부터 분리된 RNA와 합한다. 그 다음 역전사효소를 사용하여 RNA를 역전사시켜 카피 DNA를 제공한다. 이어서, cDNA 서열을 표지된 프라이머를 사용하여 (예컨대 PCR에 의해) 증폭시킨다. 통상 전기 영동으로 증폭 생성물을 분리하고, (증폭된 생성물의 양에 비례하는) 방사성의 양을 결정한다. 샘플 중의 mRNA의 양은 공지된 AW106 RNA 표준에 의해 생성된 시그널과 비교하여 계산한다. 정량적 PCR에 관한 상세한 프로토콜은 문헌[PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, Innis et al., Academic Press, Inc. N. Y., (1990)]에 제시되어 있다.

다른 적절한 증폭 방법의 비제한적인 예로는, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) (Innis, et al., PCR Protocols. A guide to Methods and Application. Academic Press, Inc. San Diego, (1990)), 리가제 연쇄 반응(LCR) (Wu and Wallace, Genomics, 4: 560 (1989), Landegren, et al., Science, 241: 1077 (1988) 및 Barringer, et al., Gene, 89: 117 (1990) 참조), 전사 증폭(Kwoh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 1173 (1989)), 및 자가 지속형(self-sustained) 서열 복제(Guatelli, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 87: 1874 (1990) 참조) 등이 있다.

특히 바람직한 구체예에서, 단일 가닥 DNA 주형을 제공하기 위해서 올리고 dT와 파지 T7 프로모터를 암호화하는 서열로 구성된 프라이머 및 역전사 효소로 샘플 mRNA를 역전사시킨다. 제2 DNA 가닥은 DNA 폴리머라제를 사용하여 중합시킨다. 이중 가닥의 cDNA를 합성한 후에, T7 RNA 폴리머라제를 첨가하고 cDNA 주형으로부터 RNA를 전사시킨다. 각 단일 cDNA 주형으로부터 연속 회의 전사 결과 증폭된 RNA를 얻는다. 시험관내 중합 방법은 당업계에 공지되어 있으며(예, Sambrook, 상기 문헌 참조), 이의 구체적인 방법은 이러한 방법에 따른 시험관내 증폭이 각종 RNA 전사체의 상대적 빈도를 보존한다는 것을 입증한 Van Gelder 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 1663-1667 (1990)]에 상세히 설명되어 있다. 또한, Eberwine 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:3010-3014]은 본래 출발 물질의 10⁶ 배 이상의 증폭을 실현하기 위해 시험관내 전사를 통해 2회의 증폭을 사용한 프로토콜을 제공하여, 생물학적 샘플이 제한될 때에서도 발현을 모니터링할 수 있게 한다.

상기 개시된 직접적인 전사 방법이 안티센스 (aRNA) 풀을 제공한다는 것을 당업자는 알 것이다. 표적 핵산으로서 안티센스 RNA를 사용하면, 어레이 중에 제공된 올리고뉴클레오티드 프로브는 안티센스 핵산의 부분서열에 상보적인 것으로 선택한다. 반대로, 표적 핵산 풀이 센스 핵산의 풀인 경우, 올리고뉴클레오티드 프로브는 센스 핵산의 부분서열에 상보적인 것으로 선택한다. 마지막으로, 핵산 풀이 이중 가닥인 경우, 표적 핵산이 센스 및 안티센스 가닥을 포함하기 때문에 프로브는 센스일 수 있다.

상기 인용한 프로토콜은 센스 또는 안티센스 핵산의 풀을 생성하는 방법을 포함한다. 실제로, 하나의 방법을 사용하여 목적하는 대로의 센스 또는 안티센스 핵산을 형성할 수 있다. 예를 들어, cDNA를 벡터(예, 스트라타젠의 pBluscript II KS (+) 파지미드)로 유도적으로 클로닝하여 T3 및 T7 프로모터에 의해 인접하도록 할 수 있다. T3 폴리머라제에 의한 시험관내 전사는 하나의 센스(삽입 방향에 따름)의 RNA를 형성하며, T7 폴리머라제를 이용한 시험관내 전사는 반대 센스를 갖는 RNA를 형성할 것이다. 다른 적절한 클로닝 시스템은 Cre-loxP 플라스미드 서브클로닝에 대해 고안된 파지 람다 벡터를 포함한다(예컨대 Palazzolo et al., Gene, 88:25-36 (1990) 참조).

특히 바람직한 구체예에서, 고활성 RNA 폴리머라제(예를 들어, 에피센터 테크노로지스에서 시판되는 T7의 경우 약 2500 유닛/㎕)를 사용한다.

B. 핵산 표지화

바람직한 구체예에서, 하이브리드화된 핵산은 샘플 핵산에 부착된 하나 이상의 표지를 검출함으로써 검출한다. 상기 표지들은 당업자에게 널리 알려진 다수의 수단중 임의의 수단에 의해 혼입될 수 있다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 상기 표지는 샘플 핵산 제조의 증폭 단계 중 동시에 혼입된다. 따라서, 예를 들어 표지된 프라이머 또는 표지된 뉴클레오티드를 이용하는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)은 표지된 증폭 생성물을 제공할 것이다. 바람직한 구체예에서, 상기한 바와 같이 표지된 뉴클레오티드(예를 들어, 플루오레세인-표지된 UTP 및/또는 CTP)를 이용하는 전사 증폭은 표지를 전사된 핵산내로 혼입시킨다.

대안으로, 표지는 원래 핵산 샘플(예를 들어, mRNA, 폴리A mRNA, cDNA 등) 또는 증폭이 완료된 후의 증폭 생성물에 직접적으로 첨가할 수 있다. 핵산에 표지를 부착하는 수단은 당업자에게 공지되어 있으며, 그 예로는 닉 번역 또는 키나제에 의한 핵산의 연결 및 표지(예를 들어, 플루오로포어)에 샘플 핵산을 연결하는 핵산 링커의 후속 부착(연결)에 의한 말단-표지화(예를 들어, 표지된 RNA를 이용함)를 들 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 검출가능한 표지는 분광광도법, 광화학적 수단, 생화학적 수단, 면역화학적 수단, 전기적 수단, 광학적 수단 또는 화학적 수단에 의해 검출할 수 있다. 본 발명에서 유용한 표지는 표지된 스트렙타비딘 컨쥬게이트로 염색하기 위한 비오틴, 자기 비드(예를 들어, DynabeadsTM), 형광 염료 예를 들어, 플루오레세인, 텍사스 레드, 로다민, 녹색 형광 단백질 등), 방사능표지(예를 들어, .sup.3 H, .sup.125 I, .sup.35 S, .sup.14 C 또는 .sup.32 P), 효소(예를 들어, 호스 래디시 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 및 ELISA에서 통상적으로 사용되는 다른 효소), 및 비색성 표지, 예를 들어 콜로이드성 골드 또는 착색된 유리 또는 플라스틱(예를 들어, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드 등을 들 수 있다. 이러한 표지에 대해 설명하고 있는 특허들은 다음과 같다: 미국 특허 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 및 4,366,241.

이러한 표지를 검출하는 방법은 당업자에게는 널리 공지된 것이다. 따라서, 예를 들어, 방사능표지는 사진 필름 또는 섬광 계수기를 이용하여 검출할 수 있고, 형광 마커는 방출된 광을 검출하는 광검출기를 이용하여 검출할 수 있다. 효소 표지는 전형적으로 기질과 함께 효소를 제공하고 상기 기질에 대한 효소의 작용에 의해 생성된 반응 생성물을 검출함으로써 검출하고, 비색 표지는 단순히 착색된 표지를 시각화함으로써 검출한다.

표지는 하이브리드화 이전 또는 이후에 표적(샘플) 핵산(들)에 첨가할 수 있다. 소위 "직접 표지(direct label)"는 하이브리드화 이전에 표적(샘플) 핵산에 부착되거나 표적(샘플) 핵산 내로 혼입된 검출가능한 표지이다. 종종, 소위 "간접 표지"는 하이브리드화 이전에 표적 핵산에 부착된 결합 부분에 부착된다. 따라서, 예를 들어, 표적 핵산은 하이브리드화 이전에 비오티닐화될 수 있다. 하이브리드화후, 아비딘-컨쥬게이트된 플루오로포어는 비오틴 보유 하이브리드 이중체에 결합하여 용이하게 검출될 수 있는 표지를 제공할 것이다. 핵산 표지화 및 표지된 하이브리드화 핵산의 검출 방법에 대한 상세한 설명은 문헌[참조: Laboratory Techniques in Biochemistry 및 Molecular Biology, Vol. 24: Hybridization With Nucleic Acid Probes, P. Tijssen, ed. Elsevier, N. Y., (1993)]을 참고할 수 있다.

형광 표지가 바람직하며, 시험관내 전사 반응 중에 용이하게 첨가된다. 바람직한 구체예에서, 플루오레세인 표지된 UTP 및 CTP는 상기한 바와 같이 시험관내 전사 반응에서 생성된 RNA 내로 혼입된다.

C. 신호/노이즈 비를 개선시키기 위한 샘플의 변형

핵산 샘플은 샘플 복잡성을 개선시키기 위한 고 밀도 프로브 어레이에 하이브리드화 이전에 개질함으로써 백그라운드 신호를 감소시키고 측정 감도를 증가시킬 수 있다. 한 구체예에서, 복잡성 감소는 백그라운드 mRNA의 선택적인 분해에 의해 획득된다. 이는 샘플 mRNA(예를 들어, 폴리A RNA)와 에레이내 프로브가 특이적으로 하이브리드화하는 영역에 특이적으로 하이브리드화하는 DNA 올리고뉴클레오티드 풀과 하이브리드화시킴으로써 수행된다. 바람직한 구체예에서, 올리고뉴클레오티드 풀은 어레이 내에서 확인된 것과 동일한 프로브 올리고뉴클레오티드로 구성된다.

올리고뉴클레오티 풀은 샘플 mRNA에 하이브리드화하여 다수의 2본쇄(하이브리드 이중체) 핵산을 형성한다. 이어서, 하이브리드화된 샘플은 RNase A(1본쇄 RNA를 특이적으로 분해하는 뉴클레아제)로 처리한다. 이어서, RNase A는 프로테아제 및/또는 시판되는 RNase 억제제를 이용하여 억제하고, 2본쇄 핵산은 분해된 1본쇄 RNA로부터 분리된다. 이 분리는 당업자에게 공지된 다수의 방법으로 수행할 수 있으며, 그러한 방법의 예로는 전기영동, 구배 원심분리를 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 그러나, 바람직한 구체예에서, DNA 올리고뉴클레오티드 풀은 핵산 친화성 컬럼을 형성하는 비드에 부착한다. RNase A로 분해한 후, 하이브리드화된 DNA는 단지 하이브리드 이중체를 변성시키고(예를 들어, 가열하거나 염을 첨가하여) 이전에 하이브리드화된 mRNA를 용출 버퍼 내에서 세척해 냄으로써 제거한다.

이어서, 어레이내 프로브에 하이브리드화될 분해되지 않은 mRNA 단편은 RNA 리가제를 이용하여 RNA 링커에 부착된 플루오로포어로 말단 표지화하는 것이 바람직하다. 이 과정은 어레이내 프로브에 상응하지 않는 핵산이 제거되고 백그라운드 신호에 기여할 수 없는 표지된 샘플 RNA 풀을 생성한다.

샘플 복잡성을 감소시키는 다른 방법은 에레이 프로브가 유도되는 영역의 어느 한 측면과 경계를 이루는 영역에 하이브리드화하는 데옥시올리고뉴클레오티드와 mRNA를 하이브리드화시키는 과정을 포함한다. RNase H 처리는 2본쇄(하이브리드 이중체)를 분해하여 데옥시올리고뉴클레오티드 프로브에 의해 이전에 결합된 및 어레이 프로브의 표적과 어레이의 프로프의 표적 사이의 영역에 상응하는 더 긴 mRNA 서열에 상응하는 짧은 영역(예를 들어, 20량체)에 상응하는 1본쇄 mRNA의 풀을 생성한다. 이어서, 짧은 RNA 단편은 긴 단편으로부터 분리하고(예를 들어, 전기영동에 의해), 필요에 따라 상기한 바와 같이 표지하고, 그 다음 고 밀도 프로브 어레이와 하이브리드화시키기 위해 준비한다.

제3의 방법에서, 샘플 복잡성 감소는 특정(기선택된) mRNA 메세지의 선택적인 제거 과정을 포함한다. 구체적으로, 어레이내 프로브에 의해 특이적으로 탐침되지 않는 고 발현된 mRNA 메세지는 제거하는 것이 바람직하다. 이 방법은 3'(폴리A) 단부에 근접한 기선택된 메세지에 특이적으로 하이브리드화하는 올리고뉴클레오티드 프로브와 폴리A mRNA를 하이브리드화시키는 과정을 포함한다. 프로브는 높은 선택성 및 낮은 교차 반응성을 제공하기 위해 선택할 수 있다. 하이브리드화된 메세지/프로브 복합체를 RNase H로 처리하면 2본쇄 영역을 분해하여 메세지의 잔여부로부터 폴리A 꼬리를 효과적으로 제거한다. 이어서, 샘플은 폴리A RNA(예를 들어, 올리고 dT 컬럼 또는 (dT)n 자기 비드)를 특이적으로 보유 또는 증폭시키는 방법으로 처리한다. 이러한 방법은 선택된 메세지(들)를 보유하거나 증폭시키지 않을 것인데, 그 이유는 이들이 폴리A.sup.+꼬리와 더 이상 회합하지 않기 때문이다. 이들 로 발현된 메세지는 샘플로부터 효과적으로 제거하여 감소된 백그라운드 mRNA를 보유하는 샘플을 제공한다.

IV. 하이브리드화 어레이 디자인

A. 프로브 조성

당업자는 다수의 어레이 다자인이 본 발명의 실시를 위해 적합하다는 것을 이해할 것이다. 어레이는 전형적으로 검출하고자 하는 핵산 발현물에 특이적으로 하이브리드화하는 다수의 프로브를 포함할 것이다. 바람직한 구체예에서, 상기 어레이는 하나 이상의 대조군 프로브를 포함할 것이다.

1) 테스트 프로브

가장 간단한 구체예에서, 어레이는 "테스트 프로브"를 포함한다. 이들은 길이가 약 5개 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 더 바람직하게는 약 10개 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 가장 바람직하게는 약 15개 내지 약 40개의 뉴클레오티드 범위인 올리고뉴클레오티드이다. 이들 올리고뉴클레오티드 프로브는 유전자의 발현을 검출하기 위해 구성된 발현 유전자의 특정 하부 서열에 상보적인 서열을 보유한다. 따라서, 테스트 프로브는 그들이 검출하고자 하는 표적 핵산에 특이적으로 하이브리드화할 수 있다.

소정의 표적 핵산(들)에 결합하는 테스트 프로브 이외에, 상기 어레이는 다수의 대조군 프로브를 함유할 수 있다. 대조군 프로브는 3개의 카테고리, 즉 (a) 표준화 대조군; (b) 발현 수준 대조군; 및 (c) 부정합 대조군으로 분류된다.

(a) 표준화 대조군

표준화 대조군은 핵산 샘플에 첨가된 표지된 참조 올리고뉴클레오티드에 완전히 상보적인 올리고뉴클레오티드 프로브이다. 하이브리드화후 표준화 대조군으로부터 얻은 신호는 하이브리드화 조건, 표지 세기, "판독" 효율 및 완전 하이브리드화의 신호가 어레이 사이에서 변화될 수 있도록 할 수 있는 다른 요인의 변화에 대한 대조군을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 어레이내 모든 다른 프로브로부터 판독한 신호(예를 들어, 형광 세기)는 대조군 프로브로부터 판독한 신호(예를 들어, 형광 세기)로 나누어 측정치를 표준화한다.

실질적으로 임의의 프로브는 표준화 대조군으로 작용할 수 있다. 그러나, 하이브리드화 효율은 염기 조성 및 프로브 길이에 따라 달라진다. 바람직한 표준화 프로브는 어레이 내에 존재하는 다른 프로브의 평균 길이를 반영하기 위해 선택하는 것이지만, 이들은 임의의 길이 범위를 포괄할 수 있도록 선택할 수 있다. 또한, 표준화 대조군(들)은 어레이내 다른 프로브의 (평균) 염기 조성을 반영하기 위해 선택할 수 있지만, 바람직한 구체예에서, 단지 하나 또는 수개의 표준화 프로브를 사용하며, 상기 표준화 프로브는 그들이 하이브리드화하고(즉, 2차 구조를 형성하지 않음) 및 임의의 표적 특이성 프로브와 정합하지 않도록 선택된다.

표준화 프로브는 어레이내 임의의 위치 또는 어레이 전체의 다수 위치에 국소화되어 하이브리드화의 공간 변동을 효과적으로 조절할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 표준화 대조군은 어레이의 코너 또는 가장자리 뿐만 아니라 중앙에 위치한다.

(b) 발현 수준 대조군

발현 수준 대조군은 생물학적 샘플 내에서 구성적으로 발현된 유전자와 특이적으로 하이브리드화하는 프로브이다. 발현 수준 대조군은 세포의 전체적인 건강 및 대사 활성을 조절하기 위해 구성된다. 표적 핵산 서열의 발현 수준과 함께 발현 수준 대조군의 공분산 조사는 유전자의 발현 수준에서 측정된 변화 또는 변이가 그 유전자의 전사 속도 또는 세포 건강의 일반적인 변동에 기인하는 것인지 여부를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 세포의 건강이 좋지 않다거나 중요한 대사물질이 결여되어 있는 경우, 활성 표적 유전자 및 구성적으로 발현된 유전자 둘 다의 발현 수준은 감소될 것으로 생각된다. 또한, 반대의 경우도 사실이다. 따라서, 발현 수준 대조군 및 표적 유전자 둘 다의 발현 수순이 둘 다 감소하거나 또는 둘 다 증가하는 경우, 변화는 전체적으로 세포의 대사 활성에 기인하는 것이지 소정의 표적 유전자의 차등 발현에 기인하는 것은 아니다. 반대로, 표적 유전자 및 발현 수준 대조군의 발현 수준이 동시에 변화되지 않는 경우, 표적 유전자의 발현 수준의 변동은 그 유전자의 발현 차이에 기인하는 것이며, 상기 세포의 대사 활성의 전체적인 변이에 기인하는 것은 아니다.

실질적으로 임의의 구성적으로 발현된 유전자는 발현 수준 대조군을 위해 적합한 표적을 제공한다. 전형적으로 발현 수준 대조군 프로브는 구성적으로 발현된 "하우스키핑 유전자" 의 하부서열을 보유하는데, 상기 하우스키핑 유전자의 예로는 β-액틴 유전자, 트랜스페린 수용체 유전자, GAPDH 유전자 등을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.

(c) 부정합 대조군

또한, 부정합 대조군은 발현 수준 대조군 또는 표준화 대조군을 위한 표적 유전자에 프로브를 제공할 수 있다. 부정합 대조군은 하나 이상의 부정합된 염기의 존재를 제외하고 그들의 상응하는 테스트 프로브 또는 대조군 프로브와 동일한 올리고뉴클레오티드 프로브이다. 부정합된 염기는 프로브가 특이적으로 하이브리드화하는 표적 서열내의 상응하는 염기에 비상보적이도록 선택된 염기이다. 하나 이상의 부정합은 적합한 하이브리드화 조건 하에서(예를 들어, 엄격한 조건 하에서) 테스트 또는 대조군 프로브가 그의 표적 서열과 하이브리드화하도록 선택되나, 부정합 프로브는 하이브리드화하지 않는다(또는 현저히 적은 정도로 하이브리드화한다). 바람직한 부정합 프로브는 중앙 부정합을 함유한다. 따라서, 예를 들어 프로브가 20량체인 경우, 상응하는 부정합 프로브는 위치 6 내지 14중 임의의 위치에서 단일 염기 부정합(예를 들어, A의 G, C 또는 T로의 치환)을 제외한(중앙 부정합) 동일한 서열을 보유할 것이다.

따라서, 부정합 프로브는 비특이적인 결합 또는 프로브가 유도되는 표적 이외의 샘플내 핵산에 교차 하이브리드화에 대한 대조군을 제공한다. 따라서, 부정합 프로브는 하이브리드화가 특이적인지 아닌지 여부를 나타낸다. 예를 들어, 표적이 존재하는 경우, 완전 정합 프로브는 부정합 프로브 보다 일관되게 더 밝아야만 한다. 또한, 모든 중앙 부정합이 존재하는 경우, 부정합 프로브는 돌연변이를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 최종적으로, 본 발명에 의해 완전한 정합 프로브와 부정합 프로브 사이의 세기 차이(I(PM)-I(MM))가 하이브리드화된 물질 농도의 양호한 측정치를 제공함이 확인되었다.

2) 샘플 제조/증폭 대조군

또한, 상기 어레이는 샘플 제조/증폭 대조군 프로브를 포함할 수 있다. 이들은 선택된 대조군 유전자의 하부서열에 상보적인 프로브인데, 그 이유는 이들이 분석되는 특정 생물학적 샘플의 핵산내에서 보통 발생하지 않기 때문이다. 적합한 샘플 제조/증폭 대조군 프로브는 예를 들어, 박테리아 유전자(예를 들어, Bio B)에 대한 프로브인데, 이때 문제의 샘플은 진핵세포로부터 유래한 생물학적 물질이다.

이어서, RNA 샘플은 처리 이전에 샘플 제조/증폭 대조군 프로브가 유도되는 공지된 양의 핵산으로 스파이킹한다. 샘플 제조/증폭 대조군 프로브의 하이브리드화의 정량화는 처리 단계(예를 들어, PCR, 역전사, 시험관내 전사 등)에 의해 유발된 다량의 핵산내의 변경에 대한 측정을 제공한다.

B. "테스트 프로브" 선택 및 최적화

바람직한 구체예에서, 어레이내 올리고뉴클레오티드 프로브는 이용된 특정 하이브리드화 조건 하에서 비특이성 결합 또는 교차 하이브리드화를 최소화 하면서 그들이 유도된 핵산 표적에 특이적으로 결합하도록 선택된다.

그러나, 특정 mRNA에 독특하지 않은 20량체 하부서열이 존재할 수 있다. 이들 하부서열에 유도된 프로브는 샘플 게놈의 다른 영역 내에서 그들의 상보 서열에 교차 하이브리드화하는 것으로 생각된다. 유사하게, 다른 프로브는 단지 하이브리드화 조건 하에서 효과적으로 하이브리드화하지 않는다(예를 들어, 2차 구조 또는 기질 또는 다른 프로브와의 상호작용에 기인함). 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기한 바와 같은 낮은 특이성 또는 하이브리드화 효율을 나타내는 프로브를 동정하고, 어레이 자체(예를 들어, 어레이의 조립중) 또는 하이브리드화후 데이타 분석중에 포함되지 않을 수 있다.

따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 특정 유전자의 검출을 위해 프로브 세트를 최적화하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 이 방법은 표적 유전자에 의해 전사된 mRNA의 하부 서열에 상보적인 하나 이상의 특정 길이(들)의 다수 프로브를 함유하는 어레이를 제공하는 과정을 포함한다. 한 구체예에서, 어레이는 특정 mRNA에 상보적인 특정 길이의 모든 프로브를 함유할 수 있다. 이어서, 어레이의 프로브는 그들의 표적 핵산과만 하이브리드하고, 이어서 프로브에 상보적인 표적을 함유하지 않는 고농도의 핵산 샘플과 높은 복잡성으로 하이브리드화한다. 따라서, 예를 들어 표적 핵산이 RNA인 경우, 프로브는 먼저 그들의 표적 핵산과만 하이브리드화하며, 이어서 cDNA 라이브러리(예를 들어, 역전사된 폴리A mRNA)로부터 제조된 RNA와 하이브리드화하는데, 여기서 하이브리드화된 RNA의 센스는 표적 핵산의 센스와 반대이다(이는 고 복잡성 샘플은 프로브에 대한 표적을 함유하지 않게 하기 위함이다). 표적에 대해 강한 하이브리드화 신호를 나타내고, 높은 복잡성 샘플에 대해 교차반응성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는 프로브는 본 발명의 어레이 내에서 사용하기에 바람직한 프로브이다.

상기 어레이는 테스트하려는 각각의 프로브에 대한 부정합 대조군을 추가적으로 포함한다. 바람직한 구체예에서, 부정합 대조군은 중앙 부정합을 포함한다. 부정합 대조군 및 표적 프로브 둘 다가 높은 수준의 하이브리드화를 나타내는 경우(예를 들어, 부정합에 대한 하이브리드화는 상응하는 테스트 프로브에 대한 하이브리드화와 거의 동일하거나 그 이상이다), 테스트 프로브는 어레이에서 사용하지 않는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 구체예에서, 표적 핵산 서열의 하부서열에 상보적인 다수의 올리고뉴클레오티드 프로브를 함유하는 어레이가 제공된다. 올리고뉴클레오티드 프로브는 단일 길이의 것일 수 있거나, 또는 5개 내지 50개의 뉴클레오티드 범위의 다양한 길이에 걸칠 수 있다. 상기 어레이는 특정 mRNA에 상보적인 특정 길이의 모든 프로브를 함유할 수 있거나, 또는 특정 mRNA의 여러 영역으로부터 선택된 프로프를 함유할 수 있다. 각각의 표적 특이성 프로브의 경우, 어레이는 부정합 대조군 프로브를 함유하며; 바람직하게는 중앙 부정합 대조군 프로브를 함유한다.

상기 올리고뉴클레오티드 어레이는 상기 올리고뉴클레오티드 프로브에 상보적인 하부서열을 보유하는 표적 핵산을 함유하는 샘플에 하이브리드화하며, 각각의 프로브와 그의 부정합 대조군 프로브 사이의 하이브리드 세기의 차이를 결정한다. 프로브와 그의 부정합 대조군 사이의 차이가 하이브리드화 세기를 초과하는(예를 들어, 바람직하게는 백그라운드 신호 세기의 10% 초과, 더 바람직하게는 백그라운드 신호 세기의 20% 초과 및 가장 바람직하게는 백그라운드 신호 세기의 50% 초과) 프로브만을 선택한다. 따라서, 그들의 부정합 대조군과 비교하여 강한 신호를 나타내는 프로브만을 선택한다.

프로브 최적화 과정은 필요에 따라 두번째의 선택 과정을 포함할 수 있다. 이 선택에서, 올리고뉴클레오티드 프로브 어레이는 상기 프로브에 상보적인 서열을 함유하는 것으로 생각되지 않는 핵산 샘플과 하이브리드화한다. 따라서, 예를 들어 상기 프로브가 RNA 센스 스트랜드에 상보적인 경우, 안티센스 RNA의 샘플이 제공된다. 물론, 다른 샘플, 예를 들어 특정 유전자가 결여된 것으로 공지된 유기체 또는 세포주 또는 특정 유전자를 발현하지 않는 것으로 공지된 유기체 또는 세포주로부터 유래한 샘플이 제공될 수도 있다.

프로브 및 그의 부정합 대조군 둘 다가 한계치 미만(예를 들어, 백그라운드 신호 세기의 약 5배 미만, 바람직하게는 백그라운드 신호 세기의 약 2배 이하, 더 바람직하게는 백그라운드 신호 세기의 약 1배 이하, 가장 바람직하게는 백그라운드 신호 세기의 약 1/2 이하)의 하이브리드화 세기를 나타내는 프로브만을 선택한다. 이러한 방식에서, 최소 비특이성 결합을 나타내는 프로브를 선택한다. 최종적으로, 바람직한 구체예에서, 상기한 2가지 선택 기준 모두를 만족시키며 각각의 표적 유전자에 대해 가장 큰 하이브리드화 세기를 보유하는 n개의 프로브(이때, n은 각각의 표적 유전자를 위해 요망되는 프로브의 수)는 어레이내의 혼입을 위해 선택되거나, 또는 어레이 내에 이미 존재하고 있는 경우, 후속 데이타 분석을 위해 사용한다. 물론 당업자는 상기 선택 기준중 하나만을 이용하여 프로브를 선택할 수도 있을 것이다.

이 방식에서 20량체 프로브를 위한 한 세트의 하이브리드화 규칙은 다음과 같다: (a) 9 미만의 As 수; (b) 10 미만 및 0 초과의 Ts 수; (c) As, Gs 또는 Ts의 최대 실행값(run)은 한 열에서 4개의 염기 미만; (d) 임의의 2개의 염기의 최대 실행값은 11개의 염기 미만; (e) 회문 수치는 6 미만; (f) 클럼핑 수치는 6 미만; (g) As의 수 + Ts의 수는 14 미만; (h) As의 수 + Gs의 수는 15 미만. 상기 규칙 (d)에서, 임의의 2개의 염기의 최대 실행값을 요구하는 것은 임의의 12개의 연속 뉴클레오티드내에 3개 이상의 상이한 염기가 나타남을 보장한다. 회문 수치는, 올리고뉴클레오티드가 자가 상보성을 최대화하는 지점에서 폴딩되는 경우 상보적인 염기의 최대 수이다. 따라서, 예를 들어 완전히 자가-상보성인 20량체는 10의 회문 수치를 보유할 것이다. 클럼핑 수치는 주어진 서열에서 동일한 염기로 이루어진 3량체의 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, 5개의 동일한 염기의 1회 수행은 클럼핑 수치 3을 나타낼 것이다(염기 1-3, 염기 2-4 및 염기 3-5). 임의의 프로브가 상기 조건((a) 내지 (h))중 하나를 만족시키지 못하는 경우, 상기 프로브는 칩 상에 위치한 프로브의 부분세트의 구성원이 아니다. 예를 들어, 가상 프로브가 5'-AGCTTTTTTCATGCATCTAT-3'인 경우, 상기 프로브는 칩 상에서 합성될 수 없는데, 그 이유는 이는 4개 이상 염기의 1회 실행값을 보유하기 때문이다(즉, 6개의 1회 실행값). 20량체에 대해 개발된 교차 하이브리드화 규칙은 다음과 같다: (a) Cs의 수는 8 미만; (b) 8개의 염기로 이루어진 임의의 창 내의 Cs의 수는 4 미만. 따라서, 임의의 프로브가 하이브리드화 규칙((a) 내지 (h)) 또는 교차 하이브리드화 규칙((a) 및 (b))중 임의의 규칙을 만족시키지 못하는 경우, 상기 프로브는 칩 상에 위치된 프로브의 부분세트의 구성원이 아니다. 이들 규칙은 강하게 교차하이브리드화하거나 또는 낮은 하이브리드화를 나타내는 다수의 프로브를 배제한다.

C. 고체 표면에 대한 핵산의 부착

핵산 또는 유사체는 고형 지지체에 부착되는데, 고형 지지체는 유리, 플라스틱(예를 들어, 폴리프로필렌, 나일론), 폴리아크릴아미드, 니트로셀룰로즈 또는 기타 물질로 제조할 수 있다. 표면에 핵산을 부착하는 바람직한 방법은 문헌[참조: Schena et al., 1995 (Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray, Science 270: 467-470)]에 일반적으로 기재된 바와 같이 유리 플레이트 상에 인쇄하는 것이다. 이 방법은 cDNA의 마이크로어레이를 제조하는 데 특히 유용하다. 또한, 문헌[참조: DeRisi et al., 1996 (Use of a cDNA microarray to analyze gene expression patterns in human cancer, Nature Genetics 14: 457-460; Shalon et al., 1996, A DNA microarray system for analyzing complex DNA samples using two-color fluorescent probe hybridization, Genome Res. 6: 639-645; 및 Schena et al. , 1995, Parallel human genome analysis; microarray-based expression of 1000 genes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 10614-10619)]을 참고할 수 있다. 상기한 문헌은 본원에 전적으로 참고 인용한 것이다.

마이크로어레이를 제조하기 위한 두번째 바람직한 방법은 고밀도 올리고뉴클레오티드 어레이를 제조하는 것이다. 원위치 합성을 위한 포토리소그래픽 기법을 이용하여 표면 상의 정해진 위치에 정해진 서열에 상보적인 수천개의 올리고뉴클레오티드를 함유하는 어레이를 제조하기 위한 기법은 공지되어 있다[참조: Fodor et al. , 1991, Light-directed spatially addressable parallel chemical synthesis, Science 251: 767-773; Pease et al. , 1994, Light-directed oligonucleotide arrays for rapid DNA sequence analysis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 5022-5026; Lockhart et al., 1996, Expression monitoring by hybridization to high-density oligonucleotide arrays, Nature Biotech 14: 1675; 미국 특허 5,578,832; 5,556, 752; 및 5,510, 270, 이들 모두는 본원에 참고 인용한 것이다]. 또는, 정해진 올리고뉴클레오티드의 신속한 합성 및 침착을 위한 다른 방법[참조: Blanchard et al., 1996, High-Density Oligonucleotide arrays, Biosensors & Bioelectronics 11: 687-90]을 이용할 수도 있다. 이들 방법을 사용하는 경우, 공지된 서열의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, 20량체)는 유도체화된 유리 슬라이드와 같은 표면 상에서 직접 합성할 수 있다. 일반적으로, 제조된 어레이는 과잉이며, RNA 당 수개의 올리고뉴클레오티드 분자를 보유한다. 올리고뉴크레오티드 프로브는 교호 스플라이싱된 mRNA를 검출하기 위해 선택할 수 있다. 마이크로어레이를 제조하는 다른 바람직한 방법은 고형 상 위에서 직접 올리고뉴클레오티드를 합성하기 위해 잉크젯 인쇄 과정을 이용하는 것이다.

예를 들어, 마스킹(참조: Maskos 및 Southern, 1992, Nuc. Acids Res. 20: 1679-1684)에 의해 마이크로어레이를 제조하는 다른 방법을 이용할 수도 있다. 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 하이브리드화 부피가 작아질 수록 매우 작은 어레이는 바람직함에도 불구하고, 원칙적으로, 임의 유형의 어레이, 예를 들어 나일론 하이브리드화 막 상의 도트 블롯[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning--A Laboratory Manual (2nd Ed.), Vol. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1989, 본원에 참고로 인용함]을 사용할 수도 있다.

V. 마이크로어레이 데이타 분석

마이크로어레이 분석은 RNA 샘플 내에서 수천개의 유전자의 발현 수준을 결정함에도 불구하고, 이들 유전자중 단지 수개만이 특정 변이의 도입시 차등 발현될 것이다. 본 발명의 경우, 유방 조직은 도세탁셀 민감성 또는 내성이다. 임상적인 결과를 예상하기 위한 분류를 위해 필요한 유전자의 동정은 본 발명의 목적이다.

클러스터 분석에 의한 유전자세트 분류

본 발명의 다수의 적용을 위해, 여러가지 다양한 조건에 걸쳐 동시 조절되는 기본적인 유전자 세트를 확인하는 것이 바람직하다. 이는 예상된 특성이 잘 한정되지 않는 큰 부류의 프로필에 대해 본 발명의 방법이 효과적으로 수행되는 것을 가능하게 해준다. 이러한 기본적인 유전자 세트를 동정하기 위한 바람직한 구체예는 클러스터링 알고리즘을 포함하는데, 이는 당업자에게는 널리 알려져 있다. 클러스터링 알고리즘에 대해서는 예를 들어 문헌[참조: Fukunaga, 1990, Statistical Pattern Recognition, 2nd Ed. , Academic Press, San Diego; Everitt, 1974, Cluster Analysis, London: Heinemann Educ. Books; Hartigan, 1975, Clustering Algorithms, New York : Wiley; Sneath 및 Sokal, 1973, Numerical Taxonomy, Freeman; Anderberg, 1973, Cluster Analysis for Applications, Academic Press: New York)]을 참고할 수 있다.

여러가지 다양한 조건에 걸쳐 동시 변화하는 유전자를 함유하는 기본적인 유전자 세트를 얻기 위해, 다수의 유전자를 분석한다. 바람직한 구체예에서, 10개 이상, 바람직하게는 50개 이상의 유전자를 분석한다. 다른 구체예에서, 91개 이상의 유전자를 분석한다. 클러스터 분석은 차원 mxk(이때, m은 클러스터링하는 군의 총 수(본 발명에서, 2개의 군이 고려되는데, 도세탁셀 내성군과 도세탁셀 민감성군이다)이며, k는 측정된 유전자의 수이다)를 보유하는 데이타 테이블에 대해 수행한다.

다수의 클러스터링 알고리즘이 클러스터링 분석을 위해 유용하다. 클러스터링 알고리즘은 클러스터 형성시 물체 사이의 비유사성 및 거리를 이용한다. 몇몇 구체예에서, 사용된 거리는 I(x,y)가 유전자 X와 유전자 Y 사이의 거리인 다차원 공간에서, 당업자에게 잘 알려진 유클리드 거리(Euclidean distance)이며; X_i 및 Y_i는 섭동 i에서 유전자 발현 반응이다. 유클리드 거리는 더 멀리 떨어진 물체에 대해 점진적으로 더 큰 중량을 위치시키기 위해 제곱할 수 있다. 대안으로, 상기 거리 측정은 맨하탄 거리일 수 있는데, 이는 당업자에게 예를 들어 유전자 X 및 Y 사이의 거리로 공지되어 있다. 다시, X_i 및 Y_i는 섭동 i에서 유전자 발현 반응이다. 거리에 대한 몇몇 다른 정의는 체비체프 거리(Chebychev distance), 파워 거리 및 불일치율(percent disagreement)이다. 세포 반응의 관점에서 특히 유용한 다른 유용한 거리 정의는 I = 1-r인데, 이때 r은 반응 벡터 X, Y 사이의 상관 계수이며, 표준화된 벡터 내적 XY/｜X｜｜Y｜라고도 칭한다.

여러가지 클러스터 연결 규칙은 본 발명의 방법을 위해 유용하다. 단일 연결, 최근 인접 방법(nearest neighbor method)은 가장 가까운 두 물체 사이의 거리를 측정한다. 대조적으로, 완전 연결 방법은 상이한 클러스터 내에서 임의의 두 물체 사이의 가장 큰 거리에 의해 거리를 측정한다. 이 방법은 유전자 또는 다른 세포 구성물이 자연적으로 구별되는 "클럼프"를 형성하는 경우에 특히 유용하다. 대안으로, 비가중 평균 결합법(unweighted pair group average)은 2개의 상이한 클러스터내의 물체의 모든 쌍 사이의 평균 거리로서 거리를 정의한다. 또한, 이 방법은 유전자 또는 다른 세포 성분들을 클러스터링하여 자연적으로 구별되는 "클럼프"를 형성하는 데 매우 유용하다. 최종적으로 가중 평균 결합법(weighted pair group average)도 사용할 수 있다. 이 방법은 비가중 평균 결합법과 동일하나, 단 각각의 클러스터의 크기는 중량으로서 사용한다. 이 방법은 클러스터 크기가 크게 변화되는 것으로 생각되는 구체예를 위해 특히 유용하다(참조: Sneath 및 Sokal, 1973, Numerical taxonomy, San Francisco. W. H. Freeman & Co.). 다른 클러스터 연결 규칙, 예를 들어 비가중 및 가중 중심 결합법(unweighted 및 weighted pair group centroid) 및 워드법(Ward's method)을 본 발명의 몇몇 구체예를 위해 사용할 수 있다(참조: 예를 들어, Ward, 1963, J. Am. Stat Assn. 58: 236, Hartigan, 1975, Clustering algorithms, New York: Wiley).

상기 클러스터 분석은 hclust routine(참조: 예를 들어, 'hclust'routine from the software package S-Plus, MathSoft, Inc., Cambridge, Mass.)을 이용하여 수행할 수 있다. 유전자 세트는 상이한 레벨에서 트리를 횡으로 절단하여 얻은 소수의 큰 가지 또는 트리의 다수의 작은 가지에 기초하여 정의할 수 있다(도 6의 점선을 참조할 것). 절단 레벨의 선택은 예상되는 현저한 반응 경로의 수와 부합하도록 이루어진다. 경로의 수에 대한 사전 정보가 거의 없거나 없는 경우, 트리는 실제 현저한 다수의 가지로 나누어야 한다. '실제 현저한(truly distinct)'은 개개의 가지 사이의 최소 거리 값에 의해 정해질 수 있다. 바람직하게는, '실제 현저한'은 트리내 각 분기점에 대해 통계학적 유의성의 객관적인 테스트를 이용하여 정할 수 있다. 본 발명의 한 관점에서, 실험 세트에 걸쳐 각각의 세포 성분에 대한 실험 지수의 몬테 카를로 무작위화(Monte Carlo randomization)를 이용하여 객관적인 테스트를 정의할 수 있다.

조직 분류에 유의적으로 기여하는 중요 유전자를 동정하기 위해 마이크로어레이 실험을 수행한 후, 수천개의 데이타 포인트의 분석은 여러가지 방법으로 수행할 수 있다. 한가지 방법은 비지도 클러스터링 기법(unsupervised clustering technique), 예를 들어 계층 구조 클러스터링일 수 있는데, 이는 실험을 통해 유사한 거동의 상관된 유전자 세트를 동정하나 트리 유사 구조의 수천개의 클러스터를 산출한다. 자가 구성 지도 또는 SOM은 클러스터의 기특정된 수 및 초기 공간 구조를 필요로 한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 유방 조직 샘플로부터 얻은 마이크로어레이 데이타는 지도 클러스터링 알고리즘에 의해 분석한다. 임의 수의 적합한 알고리즘을 사용할 수 있다. 예를 들어, Dettling 등의 문헌(2002)을 참고할 수 있다. 이러한 알고리즘은 사용자에 의해 구성될 수 있거나, 또는 마이크로어레이 데이타 분석 소프트웨어 시스템내에 이미 포장되어 있을 수 있다.

R-SVM은 마이크로어레이 유전자 발현 데이타를 이용하여 지도 패턴 인식(분류)을 수행하기 위한 지원된 벡터 머신(SVM) 기초한 방법이다. 이 방법은 분류에 용이하며, 분류에서 그들의 상대적인 기여에 따라 관련된 유전자의 부분세트를 선택하기 위해 유용하다. 이 방법은 반복 수행하며, 분류의 정확성은 독립적인 테스트 데이타 세트 또는 동일한 데이타 세트에 대한 교차 확인에 대해 평가할 수 있다. 또한, R-SVM은 성능의 유의성을 평가하기 위한 순열 실험용 옵션을 포함한다.

VI. 유전자 설명

본 발명에 기재된 유전자는 도세탁셀에 대해 민감한 유방 종양과 도세탁셀에 대해 내성이 있는 유방 종양 사이에서 발현이 기설정된 양 만큼 변화하는 유전자이다. 본 발명의 관심의 대상인 유전자에 대한 상세한 설명은 후술한다. 유전자의 상동체 및 다형태성 변이체도 고려함을 주목해야 할 것이다. 상기한 바와 같이, 이들 유전자의 상대적인 발현 기여는 마이크로어레이 분석을 통해 측정할 수 있다. 그러나, 유전자의 발현을 측정하는 다른 방법도 고려된다. 또한, 주목해야 할 것은 하기 유전자에 대한 프로브는 전장 유전자의 임의의 적합한 단편을 이용하여 구성할 수 있다는 점이다.

발명의 개요

본 발명의 구체예는 환자로부터 종양 샘플을 얻는 단계; 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 10개 이상의 RNA에서의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 단계; 및 각 핵산의 상대적 발현을 클러스터링 알고리즘으로 처리하는 단계를 포함하는, 환자의 도세탁셀 요법에 대한 반응을 스크리닝하는 방법으로서, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 내성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 내성이고, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 민감성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 민감성이다. 일 구체예에서, 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 50개의 발현 레벨이 결정된다. 특정 구체예에서, 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91의 발현 레벨이 결정된다.

특정 구체예에서, 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 18, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 43, 서열 번호 53, 서열 번호 63, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 78, 및 서열 번호 87로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 핵산의 종양 샘플 내에서의 상대적 과다발현은 도세탁셀 내성과 관련이 있다. 또 다른 특정 구체예에서, 과다발현은 2.5배 이상이다.

또 다른 특정 구체예에서, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 핵산의 종양 조직 샘플 내에서의 상대적 과다발현은 도세탁셀 민감성과 관련이 있다.

또 다른 특정 구체예에서, RNA에서의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 것은 고체 표면에 결합된 복수의 프로브를 제공하는 단계[상기 복수의 프로브 중 적어도 10개, 50개 또는 91개는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 서열에 상보적임]; 상기 프로브를 종양 조직 샘플로부터 얻은 RNA와 접촉시키는 단계; 및 프로브에 대한 RNA의 결합을 검출하여 핵산의 상대적 발현차를 확인하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 고체 표면은 유리 또는 니트로셀룰로스이고 결합의 검출 단계는 형광 또는 방사성 표지를 검출하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 종양 조직 샘플은 원발성 유방 종양이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 종양 조직 샘플은 핵심 생검이고, 핵심 생검은 파라핀 포매되어 있다.

본 발명의 구체예는 도세탁셀 요법을 실시하는 동안 각종 시점에서 환자로부터 종양 조직 샘플을 얻는 단계; 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 50개 이상의 샘플 내 RNA에서의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 단계; 샘플의 각 핵산의 상대적 발현을 클러스터링 알고리즘으로 처리하는 단계를 포함하는 도세탁셀 요법으로 치료받는 암 환자를 모니티렁하는 방법으로서, 클러스터링 알고리즘이 기지의 도세탁셀 내성 종양 샘플과 기지의 도세탁셀 민감성 종양 샘플의 유전자 프로필의 분석으로부터 유도되며, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 내성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 내성이고, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 민감성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 민감성이다. 특정 구체예에서, 임의의 각 샘플이 도세탁셀 내성과 관련된 유전자 발현 프로필을 나타내는 경우, 도세탁셀 요법을 중단한다.

본 발명의 구체예는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 50개 이상에 대해 고체 표면에 부착된 상보성 핵산 프로브를 포함하는, 환자의 도세탁셀에 대한 내성을 스크리닝하기 위한 어레이이다.

하기의 본 발명의 상세한 내용을 더욱 잘 이해할 수 있도록 본 발명의 특징 및 기술적 장점을 다소 광범위하게 상기에 요약하였다. 본 발명의 추가의 특징 및 장점은 이하의 본 발명의 특허청구범위에 개시되어 있다. 당업자는 개시된 구상 및 특정 구체예가 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 구조를 고안하거나 또는 변형시키기 위해서 기초로서 쉽게 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 그러한 등가의 구성은 첨부된 특허청구범위 중에 설명된 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는다는 것을 인지해야 한다. 본 발명의 특질이라고 생각되는 조직화 및 조작 방법에 대한 신규한 특징은 추가의 목적 및 장점과 함께 첨부되는 도면을 참조하여 이해하면 하기 설명된 내용으로부터 이해될 것이다. 그러나, 각 도면은 단지 예시 및 설명의 목적으로 준비된 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아님을 명확히 이해해야 한다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하기 위한 것이다. 당업자라면 실시예에 개시된 기법은 본 발명의 효과적으로 실시하기 위해 본 발명자들에 의해 발견된 것이며, 따라서 그의 실시를 위한 최적 모드를 고려할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러나, 본 발명의 개시 내용에 따라 당업자는 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 개시된 특정 구체예에서 다수의 변형 실시를 수행하여 유사한 결과를 얻을 수 있을 것이다. 더 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 관련된 특정 제제는 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다면 본원에 개시된 제제를 대체하여 사용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 당업자에게 명백한 이런 유사한 대체 및 변경은 첨부하는 특허청구의 범위에 의해 정해지는 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.

실시예 1

연구 계획

1999년 9월부터 2001년 6월까지, 국소 진행된 유방암 환자(4 cm 보다 큰 원발성 암 또는 임상적으로 명백한 겨드랑이 전이를 가진 환자)는 신보조제 도세탁셀을 이용한 2기 연구를 위해 고려하였다. 포함 기준은 다음과 같다: 1) 18세 초과 연령 및 핵심 니들 생검(core needle biopsy)에 의해 확인된 유방암 진단, 2) 적절한 피임을 수반한 폐경전 상태, 3) 적절한 성능 상태, 및 4) 적절한 간 및 신장 기능 테스트(모두 정상 상한치의 1.5배 내임). 제외 기준은 1) 만성 질환 또는 질병을 심하게 알았는지 여부 및 2) 연구 중 다른 화학치료제를 이용한 치료를 포함한다.

원발성 종양의 임상적인 단계 및 크기는 각각의 사이클에서 치료 초기 및 화학요법의 4 사이클 완료후에 기록하였다. 신보조 화합요법 이전 및 4 사이클 수행후 측정한 종양 크기(2개의 최대 수직 직경의 곱)를 이용하여 잔여 질병의 백분율을 계산하였다. 이어서, 평균 잔여 질병을 계산하고, 이어서 반응 정도를 이용하여 암을 유전자 발현 분석 이전에 거의 동일한 수로 이루어진 민감성 카테고리와 내성 카테고리의 두 군으로 나누었다.

원발성 암의 핵심 생검은 신보조제 치료로서 도세탁셀 단일 제제의 투여 이전에 수행하였다. 도세탁셀 100 mg/m²은 총 4회 사이클 동안 매 3주마다 투여하였으며, 12주에서 4회째 사이클후 임상 반응을 평가하였다. 관리 표준으로서, 환자들에 대해서는 종양 크기가 25%를 초과하여 증가하는 진행성 질병의 명백한 증거가 존재하지 않는 한 완전히 4 사이클을 통해 신보조제 화학요법을 계속 수행하였다. 이어서, 일차 수술 및 표준 보조 요법은 신보조제 도세탁셀의 투여 완료후 수행하였다. 충분한 조직을 얻을 가능성을 최대화하기 위해, Bard MaxCore 생검 장비(#MC1410)를 이용하여 약 6개의 핵심 생검을 취했다. 생검은 국소 마취하에서 수행하였으며, 동일한 진입 포인트를 이용하였으나 바늘을 재배향하였다. 3개의 생검 시편중 2개는 cDNA 어레이 분석을 위해 -80℃에서의 급속 냉동을 위해 이전하였다. 잔여 시편은 진단 분석 및 가능한 면역조직화학 분석을 위해 포르말린 내에 고정시켰다.

실시예 2

RNA 추출 및 증폭

전체 RNA는 진칩(GeneChip; 상표명) 실험을 위해 아피메트릭스(캘리포니아 산타 클라라 소재)에 의해 추천된 프로토콜에 따라 냉동된 핵심 생검 시편으로부터 분리하였다. 전체 RNA는 TRIzol 시약(캘리포니아 칼스바드 소재의 인비트로겐 코포레이션)을 이용하여 분리하였다. 후속적으로, 샘플은 RT-반응 및 하이브리드화 질(ECW, 미공개 데이타)에 영향을 미치는 것으로 확인된 소 단편의 제어를 위해 퀴아젠 RNeasy 컬럼(캘리포니아 발렌시아 소재의 퀴아젠) 상에 통과시켰다. 각각의 핵심 생검은 전체 RNA 3 내지 6 ㎍을 산출하였다. RNA 회수후, 2본쇄 cDNA는 100 pm/㎕의 농도로 올리고-dT 및 T7 RNA 폴리머라제 프로모터를 이용하여 키메라 올리고뉴클레오티드로 합성하였다. 역전사는 시판되는 버퍼 및 단백질(캘리포니아 칼스바드 소재의 인비트로겐 코포레이션)을 이용하고 아피메트릭스(캘리포니아 산타 클라라 소재)에 의해 추천된 프로토콜에 따라 수행하였다. 역전사 반응 생성물의 비오틴 표지화 및 페놀-클로로포름 세정후의 약 250배 선형 증폭은 8 시간의 반응 시간에 걸쳐 시험관내 전사(뉴욕 뉴욕 소재의 엔조 바이오켐)에 의해 수행하였다. 이어서, 각각의 생검으로부터 표지된 cRNA 15 ㎍을 아피메트릭스 U95Av2 진칩(상표명) 상에 예비하이브리드화를 위해 추천된 과정에 따라 하이브리드화시키고, 세척하고, 스트렙타비딘-피코에리트린(SAPE)으로 염색하였다. 항체 증폭은 염소-IgG(미주리 세인트 루이스 소재의 시그마) 차단 항체와 함께 비오틴-결합된 항-스트렙타비딘 항체(캘리포니아 버린게임 소재의 벡터 레보러토리즈)을 이용하여 수행하였다. SAPE 염료의 제2 적용은 추가 세척 단계에 후속하여 수행하였다. 자동화 염색 및 세척 프로토콜(아피메트릭스 프로토콜 EukGE-2v4)에 따라, 상기 어레이는 아피메트릭스 진칩 스캐너(캘리포니아 팔로 알토 소재의 아길런트)로 스캐닝하고, 마이크로어레이 스윗 V5.0(캘리포니아 산타 클라라 소재의 아피메트릭스)을 이용하여 정량화하였다. 아피메트릭스 U95Av2 진칩(상표명)은 약 12,625개의 프로브 세트를 포함하는데, 각각은 약 16개의 완전한 정합 및 상응하는 부정합 25량체 올리고뉴클레오티드프로브를 함유하며, 이는 기능 또는 질병 관련의 관점에서 특징적인 대부분의 서열(유전자)을 나타낸다. 이어서, 가공되지 않은 비표준화 프로브 수준의 데이타는 최종 표준화 및 모델링을 위해 디칩(dChip)으로 분석하였다. 평균 세기는 24개의 어레이의 표준화를 위해 사용하였으며, 완전 정합/부정합(PM/MM) 모델링 알고리즘을 사용하였다.

실시예 3

반정량적 RT-PCR

유전자 발현 수준의 반정량적 RT-PCR(QRT-PCR) 측정은 진칩에 하이브리드화된 동일한 증폭된 cRNA를 이용하여 수행하였다. 20개의 유전자는 발현 수준에서 그들의 높은 간섭에 기초한 분석을 위해 선택하였다. 프라이머는 자유롭게 이용할 수 있는 서열 및 프라이머 구성을 위한 프라이머3 알고리즘을 이용하여 이들 유전자 좌에 대해 구성하였다. 생성물 크기는 짧게(<150 bp) 유지하여 cRNA 품질에 상대적인 조건을 변화시키면서 작동할 수 있는 그들의 능력을 최대화하였다. 15개의 이중 반응물을 준비하고, 샘플은 15개 내지 33개 사이의 교호 사이클 수에서 획득하였는데, 이는 sqRT-PCR 반응 생성물이 선형 범위의 축적에 존재하는 것을 보장한다. 이어서, 이들 샘플은 오름 차순으로 정렬하고, 10 ㎕의 로딩 버퍼로 희석하고, 각각의 샘플 3 ㎕를 6% 변성 아크릴아마이드 겔 상에 로딩하였다. 60W에서 2 시간 동안 또는 크실렌 시아놀 및 브로모페놀 청색 염료의 충분한 분리가 이루어질 때 까지 전기영동을 수행하였다. 이어서, 겔을 고정하고, 후방 플레이트로부터 제거하고, 필터 페이퍼에 이전하고 건조하였다. 이들 건조 겔은 오토래디오그래피로 초기 분석하고(∼8 시간 노출, 강화 없음), 이어서 분석 가능한 겔은 포스포이미징 스크린에 노출시켰다. 신호를 생성하지 못하는 프라이머, 즉 투명한 밴드는 여러가지 어닐링 온도에서 재시도하였다.

선택한 20개의 프라이머중 15개는 이 방법에 적합하고 깨끗한 분석용 단일 밴드를 제공하는 것으로 확인되었다. 나머지 5개는 적절히 최적화하지 못했으며, 임의의 추가 분석에 포함시키지 않았다. 고 사이클 샘플은 필연적으로 픽셀 포화를 달성하므로, 주의를 기울여 각각의 세트내 전체 사이클의 대다수에서 정보성 범위내에 세기를 유지하기 위해 노출 시간을 최소화하였다. 15개 프라이머의 선형 범위는 수집된 절대 세기의 엑셀 기초한 그래픽 함수를 이용하여 결정하였다. 이어서, 포스포이미저 정량 분석(캘리포니아 허큘리스 소재의 바이오라드 레보러토리즈)을 수행하고, RT-PCR 생성물 밴드 세기는 아피메트릭스 진칩 데이타로부터 얻은 발현의 모델 기초한 추산치와 정량적으로 비교하였다.

실시예 4

통계학적 분석

본 연구에서 사용한 분석 방법(도 1)은 당업자에게 공지된 방법과 유사한 것이다. 마이크로어레이 스윗(미국 캘리포니아 산타 클라라 소재의 아피메트릭스)을 이용하는 스캐닝 및 저수준 정량화후, DNA-칩 분석기를 이용하여 상기 어레이를 통상적인 기준에 대해 표준화하고, Li 등의 PM-MM 모델을 이용하여 발현을 추산하였다. 샘플의 30% 이상에 "존재"하지 않는 유전자는 배제하고, 추가 필터링 및 분석을 위해 BRB 어레이툴에 잔여 6849 유전자에 대한 발현 데이타를 보냈다. PM-MM 모델에서, 14개 내지 20개의 프로브 쌍을 이용하여 각각의 유전자를 조사하였으며, 각각의 유전자 쌍은 완전 정합(PM) 및 부정합(MM) 신호를 보유하였으며, 프로브 세트에서 모든 프로브 쌍에 대한 PM-MM 차이의 평균("평균 차이"라 칭함)은 표적 유전자에 대한 발현 지수로서 사용하였다. 상기 모델은 개별적인 프로브 특이성 효과 및 이상치와 이미지 가공물의 자동 검출에 대한 설명을 가능하게 해준다. 로그를 취하여 모든 데이타를 변환한 후, 유전자는 모두 24개의 샘플에 대해 변이성을 기준으로 순위를 매겼으며, 평균 간섭 보다 유의적으로 더 가변성인 유전자는 보유하였다(N=1628).

분석은 몇몇 단계에서 수행하였다. 먼저, 차등 발현 유전자의 수가 우연히 예상치를 초과하는지 여부를 결정하였다. 차등 발현 유전자는 2개의 샘플 t-테스트를 이용하여 필터링된 유전자 리스트로부터 선택하였다. 전체 순열 테스트는 유의적인 유전자의 관찰된 수가 우연히 일어났을 가능성에 대한 전체적인 다중 무비교 평가를 위해 사용하였다. 본 테스트에서, 유의적으로 차등 발현된 유전자의 관찰된 수는 샘플의 표지를 반복적으로 교환하고 특정 수준의 유의성에서 t-테스트를 재수행함으로써 생성된 차등 발현 유전자의 수의 분포와 비교하였다.

다음, 반응을 예상하기 위해 분류자를 개발하였다. 식별력있는 유전자 및 그들의 관련 t-값을 이용할 수 있는 경우, Radmacher 등의 화합물 공간섭 예상자법(Compound Covariate Predictor method)을 이용하여 선형 분류자를 구성하였다. 상기 분류자가 그것을 생성하기 위해 사용된 동일한 샘플에 적용되는 경우, 분류 성공의 재치환 추산치는 변함없이 편향되었다. 따라서, 외부 교차-확인 과정은 분류 성공의 더 비편향 추산치를 생성하였다. 부류 멤버쉽에 무관하게 필터링된 평균 분산 보다 유의적으로 더 분산성인 1628개의 유전자로 시작하는 경우, 전체적인 유전자 선택 및 분류자 구성 과정은 리브-원-아웃 교차 검증(leave-one-out cross validation)에서 반복하여 분류자 성능을 추산하였다. 최종적으로, 성공적인 분류의 관찰된 정도가 우연히 일어난 것인지 여부를 확인하기 위해, 전체적인 교차 확인 과정은 N=2000회 반복하였으며, 매회 샘플 표지를 교환하였다. 이어서, 관찰된 교차 확인된 분류 성공률은 순열 분석에서 분류 성공 분포와 비교하였다. 교차 확인된 성능은 관찰된 감도와 특이성, 및 관련된 정확한 이항 신뢰도 간격으로 요약하였다. 또한, 재치환 분류자 값을 이용하여 수용자 작동 특성 곡선(ROC 곡선)을 생성하고, 상기 곡선 아래 면적을 추산하였다.

상기 분류자는 동일한 임상 시험에서 치료한 6명의 환자로 이루어진 독립적인 연속 세트에 대해 부분적으로 확인하였다. RNA는 전처리 생검으로부터 얻었으며, 트레이닝 샘플에 대해 상기한 바와 같이 아피메트릭스 HgU95av2 유전자 칩에 하이브리드화시켰다. 프로브 수준 데이타는 트레이닝 세트와 동일한 기준 어레이에 표준화시켰으며, 유전자 발현 값은 트레이닝 샘플로부터 계산된 이미 추산된 프로브 감도값을 이용하여 계산하였다. 이어서, 각각의 새로운 샘플에 91개의 유전자 분류자를 적용하여 반응을 예상하였다.

실시예 5

임상 반응의 평가

2기 신보강 연구(neoadjuvant study)에 등록한 24명 환자의 임상적인 특성은 표 1에 나타냈다. 치료 전, 평균 종양 크기는 8 cm(4 내지 30 cm)였다. 유전자 발현 분석 이전에, 감도 및 내성은 치료후의 잔여 질병의 백분율을 기준으로 정했다. 화학 요법후 평균 잔여 질병은 30% 였다. 이어서, 민감성 종양은 25% 이하의 잔여 질병을 가진 것으로, 내성 종양은 25%를 초과하는 잔여 질병을 가진 것으로 임의적으로 정했는데, 이러한 한계치는 환자의 수를 통계학적 비교를 위한 2개의 군으로 거의 동일하게 나눴다. 또한, 존재하는 종양은 국소적으로 진행된 유방암에 대한 본 연구에서 컸으며, 화학요법후 75% 이상의 종양 퇴행은 거의 확실이 임상적으로 반응성 질병을 나타냈다. 신보강 화학요법후 대형 종양 퇴행은 장기간의 생존 가능성과 직접적인 상관관계가 있는 것으로 확인되었다.

24명의 환자중 11명은 도세탁셀에 대해 민감성이었으며(46%), 13명은 내성이었다(54%). 민감성 종양중, 5명의 환자(5/11, 45%)는 최소 잔여 질병을 보유한 반면(<10% 잔여 종양), 내성 종양중 7명의 환자는 잔여 종양 ≥60%(7/13, 58%)을 보유하였으며, 이들 여성중 3명(3/13, 23%)은 기준의 100% 이상인 잔여 종양을 보유하였다.

실시예 6

핵심 생검 및 RNA 수율

처리 이전에, 6개의 핵심 생검은 각각의 초기 유방암으로부터 얻었다. 2개 내지 3개의 핵심 생검 시편은 즉시 cDNA 어레이 분석을 위해 -80℃에서 순간 냉동하고, 나머지 핵심은 병리학적 평가를 위해 처리하였다. 각각의 핵심 생검은 약 1 cm x 1 cm로 측정되었다. 이들 생검은 미세절단하기에는 너무 작기 때문에, 종양 세포성은 전처리 핵심 생검으로 확인하였다. 일반적으로, 핵심 생검은 양호한 종양 세포성을 나타냈으며, 평균 종양 세포성은 75%였다(40% 내지 100% 범위).

각각의 냉동된 핵심 생검은 3 내지 6 ㎍의 전체 RNA를 산출하였으며, 이는 제조사의 표준 프로토콜을 이용하여 아피메트릭스 HgU95Av2 유전자 칩을 이용하는 하이브리드화에 필요한 표지된 cRNA 20 ㎍을 생성하기에 충분한 양 이상의 양이다.

실시예 7

식별력있는 유전자의 선택

민감성 종양 및 내성 종양에서의 발현 데이타는 2개의 군 사이에서 유의적으로 차등 발현된 유전자를 동정하기 위해 비교하였다(도 2). 먼저, 후보 유전자의 부분세트는 1628개의 유전자를 보유하는 샘플에서 유의적으로 변화되지 않는 유전자 또는 일정하게 낮게 발현되는 유전자를 배제하기 위해 신호 세기에 대해 필터링함으로써 선택하였다. 로그 변환후, t-테스트를 사용하여 식별력있는 유전자를 선택하였다. 다중 비교에 기인한 비논리적인 결과의 가능성을 평가하기 위해, 단지 우연히 차등 발현 유전자의 관찰된 수(또는 그 이상)를 획득할 통계학적 가능성을 평가하는 전체 순열 테스트를 수행하였다. 공칭 P 값 0.001, 0.01 및 0.05를 이용하는 T-테스트는 각각 "차등 발현"으로 91개, 300개 및 551개의 유전자를 선택하였다. 이들 유전자의 수가 단지 우연히 선택될 가능성은 각각 0.0015, 0.001 및 <0.001로 예상되었다.

실시예 8

실별력있는 유전자의 기능적 분류

공칭 P 값 <0.001에서 가장 유의적으로 "차등 발현"으로 분류된 91개의 유전자는 표 1에 나타냈다. 이들 유전자는 내성 종양 대 민감성 종양에서 발현의 4.2-2.6배 감소 또는 2.5-15.7배 증가를 나타냈다. 이들 차등 발현된 유전자의 기능적 부류는 스트레스/아폽토시스(21%), 세포 부착/세포골격(16%), 단백질 수송(13%), 신호 전달(12%), RNA 전사(10%), RNA 스플라이싱/수송(9%), 세포 주기(7%) 및 단백질 번역(3%)을 포함하며, 나머지(9%)는 밝혀지지 않은 기능이다.

91개의 유전자중 단지 14개의 유전자만 각각 밝혀지지 않은 기능, 단백질 번역, 세포 주기 및 RNA 전사를 포함하는 중요한 카테고리를 가진 내성 클러스터 내에서 과발현되었다. β-튜불린 동형태는 도세탁셀 내성과 관련되어 있다. 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 18, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 43, 서열 번호 53, 서열 번호 63, 서열 번호 69, 서열 번호 73,, 서열 번호 75, 서열 번호 78, 서열 번호 87로 나타낸 유전자는 내성 클러스터에서 과발현되었다.

도세탁셀 민감성 종양에서 과발현된 77개의 유전자중, 중요한 카테고리는 스트레스/아폽토시스, 부착/세포골격(내성 종양에서 과발현된 것은 없음), 단백질 수송, 신호 전달 및 RNA 스플라이싱/수송이었다. 민감성 종야에서, 아폽토시스(예를 들어, BAX, UBE2M, UBCH10, CUL1의 과발현) 및 DNA 손상 관련 유전자 발현(예를 들어, CSNK2B, DDB1 및 ABL의 과발현, 및 PRKDC의 과소발현)에 관련된 유전자는 도세탁셀 민감성에 기여하는 것으로 나타났다.

상기 분석은 저 발현되는 몇몇 차등 유전자를 배제할 것이다. 예를 들어, 방추사 체크포인트 기능이상(spindle checkpoint dysfunction)은 인간 암에서 이수성의 중요한 원인인 것으로 제안되어 왔다. 세린-트레오닌 키나제 유전자 AURORA-A는 방추사 체크포인트 조절이상의 메카니즘을 구성할 수 있으며, 그의 증폭은 탁산에 대한 내성을 예상하는 것으로 확인되었다. 그럼에도 불구하고, 이 유전자는 그의 전체적인 저 발현으로 인해 91개 유전자 분류 리스트의 일부분이 아니었다. 이 분류 리스트는 도세탁셀 민감성 및 내성과 관련된 모든 유전자를 포함하지는 않으나, 오히려 예후성 임상 테스트로서 사용될 수 있는 다수의 유전자의 패턴을 동정하였다.

실시예 9

리브-원-아웃 교차 검증

공칭 P 값 0.001 이상으로 유전자에 기초한 선형 분류자를 이용한 표현형 예상의 용이성은 리브-원-아웃 교차 검증을 이용하여 테스트하였다. 이 분석은 선택 편향을 극복하기 위해 모두 1628개의 필터링된 유전자를 이용하여 시작하였다. 매회 각각의 관찰은 "리브 아웃"시켰으며(left out), 잔여 샘플은 차등 발현 유전자를 선택하는데 사용하였으며, 화합물 공간섭 예상자를 구성하고, 이어서 리브 아웃된 샘플을 분류하는 데 사용하였다. 11개의 민감성 종양중 10개(특이성 = 91%, 정확한 이상 분포 95% CI 0.59-1.00) 및 13개의 내성 종양중 11개(민감성 = 85%, 95% CI 0.55-0.98)은 전체 정확성 88%(95% CI = 68%-97%)에 대해 정확하게 분류하였다. 순열 테스트는 이러한 높은 교차 확인된 분류 정확성이 매우 유의적(P=0.008)임을 나타낸다. 91개의 유전자를 이용하여 구성된 유사 예상자는 이미 모두 24개의 샘플을 이용하여 선택하였으며, 동일한 분류 성공률을 나타냈다. 이 예상자를 이용하여 도세탁셀에 대한 반응에 대한 양성 및 음성 예후값은 각각 92% 및 83%였으며, 일반적인 수용자 작동 특성(ROC) 곡선 아래 면적은 0.96이었다(도 3).

실시예 10

발현 측정치의 확인

RNA 레벨의 측정을 확인하기 위해, 표준화된 아피메트릭스 데이타로부터 유도된 발현 값은 15개의 가변 발현 유전자에 대한 반정량적 RT-PCR(QRT-PCR)로부터 얻은 값과 상관관계가 있었다. 스피어만 랭크 상관관계는 13개의 유전자에 대해서는 양성이었으며, 15개의 유전자중 6개에 대해서는 유의적으로 양성이었다.

실시예 11

독립적인 코호트(cohort)의 확인

상기 장래 임상 연구에 등록된 6명의 추가 환자를 연구하여 91개 유전자 예후 분류자을 부분적으로 확인하였다. 이 작은 세트에서, 모두 6명의 환자는 민감성 종양을 보유하였으며(잔여 질병은 25% 미만), 이 분류자에 의해 정확하게 분류되었다.

참고 문헌

본 명세서 언급한 모든 특허 및 공개 문헌은 당업자의 수준에서 이해할 수 있는 것들이다. 본원에 언급한 모든 특허 및 공개 문헌은 각각의 특허 및 문헌을 기재할 때에 밝힌 바와 같이 모두 참고로 인용한 것임을 재삼 밝혀둔다.

특허:

6,107,034

6,203,987

5,510,270

5,811,231

5,645,988

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이상과 같이 본 발명 및 이의 유익함을 상세하게 기술하였지만, 후술하는 특허 청구의 범위에 의해 정해지는 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않은 한도내의 여러가지 다양한 변화, 대체 및 변경이 가능함을 이해해야 할 것이다. 더욱이, 본 발명의 범위는 본원에 언급한 공정, 기계, 제조사, 물질의 조성, 수단, 방법 및 단계의 특정 구체예로 제한되는 것은 아니다. 당업자는 본원의 개시 내용을 통해 본 발명을 용이하게 실시할 수 있기 때문에, 본원에 개시한 공정, 기계, 제조사, 물질의 조성, 수단, 방법 및 단계 뿐만 아니라, 본원에 기재한 상응하는 구체예와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 동일한 결과를 획득하는 향후 개발된 공정, 기계, 제조사, 물질의 조성, 수단, 방법 및 단계도 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 후술하는 특허청구범위는 그러한 공정, 기계, 제조사, 물질의 조성, 수단, 방법 및 단계의 범위 내에 포함되는 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Chang, Jenny O'Connell, Peter <120> Differential Patterns of Gene Expression that Predict for Docetaxel Chemosensitivy and Chemoresistance <130> HO-P2482US1/10205813 <140> Not Assigned <141> 2003-05-16 <150> US 60/381,141 <151> 2002-05-17 <160> 91 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 2808 <212> DNA <213> Human <400> 1 gcggcggcgg cggcgcagtt tgctcatact ttgtgacttg cggtcacagt ggcattcagc 60 tccacacttg gtagaaccac aggcacgaca agcatagaaa catcctaaac aatcttcatc 120 gaggcatcga ggtccatccc aataaaaatc aggagaccct ggctatcata gaccttagtc 180 ttcgctggta tactcgctgt ctgtcaacca gcggttgact ttttttaagc cttctttttt 240 ctcttttacc agtttctgga gcaaattcag tttgccttcc tggatttgta aattgtaatg 300 acctcaaaac tttagcagtt cttccatctg actcaggttt gcttctctgg cggtcttcag 360 aatcaacatc cacacttccg tgattatctg cgtgcatttt ggacaaagct tccaaccagg 420 atacgggaag aagaaatggc tggtgatctt tcagcaggtt tcttcatgga ggaacttaat 480 acataccgtc agaagcaggg agtagtactt aaatatcaag aactgcctaa ttcaggacct 540 ccacatgata ggaggtttac atttcaagtt ataatagatg gaagagaatt tccagaaggt 600 gaaggtagat caaagaagga agcaaaaaat gccgcagcca aattagctgt tgagatactt 660 aataaggaaa agaaggcagt tagtccttta ttattgacaa caacgaattc ttcagaagga 720 ttatccatgg ggaattacat aggccttatc aatagaattg cccagaagaa aagactaact 780 gtaaattatg aacagtgtgc atcgggggtg catgggccag aaggatttca ttataaatgc 840 aaaatgggac agaaagaata tagtattggt acaggttcta ctaaacagga agcaaaacaa 900 ttggccgcta aacttgcata tcttcagata ttatcagaag aaacctcagt gaaatctgac 960 tacctgtcct ctggttcttt tgctactacg tgtgagtccc aaagcaactc tttagtgacc 1020 agcacactcg cttctgaatc atcatctgaa ggtgacttct cagcagatac atcagagata 1080 aattctaaca gtgacagttt aaacagttct tcgttgctta tgaatggtct cagaaataat 1140 caaaggaagg caaaaagatc tttggcaccc agatttgacc ttcctgacat gaaagaaaca 1200 aagtatactg tggacaagag gtttggcatg gattttaaag aaatagaatt aattggctca 1260 ggtggatttg gccaagtttt caaagcaaaa cacagaattg acggaaagac ttacgttatt 1320 aaacgtgtta aatataataa cgagaaggcg gagcgtgaag taaaagcatt ggcaaaactt 1380 gatcatgtaa atattgttca ctacaatggc tgttgggatg gatttgatta tgatcctgag 1440 accagtgatg attctcttga gagcagtgat tatgatcctg agaacagcaa aaatagttca 1500 aggtcaaaga ctaagtgcct tttcatccaa atggaattct gtgataaagg gaccttggaa 1560 caatggattg aaaaaagaag aggcgagaaa ctagacaaag ttttggcttt ggaactcttt 1620 gaacaaataa caaaaggggt ggattatata cattcaaaaa aattaattca tagagatctt 1680 aagccaagta atatattctt agtagataca aaacaagtaa agattggaga ctttggactt 1740 gtaacatctc tgaaaaatga tggaaagcga acaaggagta agggaacttt gcgatacatg 1800 agcccagaac agatttcttc gcaagactat ggaaaggaag tggacctcta cgctttgggg 1860 ctaattcttg ctgaacttct tcatgtatgt gacactgctt ttgaaacatc aaagtttttc 1920 acagacctac gggatggcat catctcagat atatttgata aaaaagaaaa aactcttcta 1980 cagaaattac tctcaaagaa acctgaggat cgacctaaca catctgaaat actaaggacc 2040 ttgactgtgt ggaagaaaag cccagagaaa aatgaacgac acacatgtta gagcccttct 2100 gaaaaagtat cctgcttctg atatgcagtt ttccttaaat tatctaaaat ctgctaggga 2160 atatcaatag atatttacct tttattttaa tgtttccttt aattttttac tatttttact 2220 aatctttctg cagaaacaga aaggttttct 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gagctcacct 960 acaacctaga gaagaagcga gatgagcgca gtgtgaagag cacagctgtg cgggtggtag 1020 actttggcag tgccaccttt gaccatgagc accatagcac cattgtctcc actcgccatt 1080 accgagcacc agaagtcatc cttgagttgg gctggtcaca gccttgtgat gtgtggagta 1140 taggctgcat catctttgaa tactatgtgg gattcaccct cttccagacc catgacaaca 1200 gagagcatct agccatgatg gaaaggatct tgggtcctat cccttcccgg atgatccgaa 1260 agacaagaaa gcagaaatat ttttaccggg gtcgcctgga ttgggatgag aacacatcag 1320 ctgggcgcta tgttcgtgag aactgcaaac cgctgcggcg gtatctgacc tcagaggcag 1380 aggaacacca ccagctcttc gatctgattg aaagcatgct agagtatgaa ccagctaagc 1440 ggctgacctt gggtgaagcc cttcagcatc ctttcttcgc ccgccttcgg gctgagccgc 1500 ccaacaagtt gtgggactcc agtcgggata tcagtcggtg acgatcaggc cctgggcccc 1560 cctgcatctt ttatagcagt gggtgtccag tccaggacac tggtgctttt ttatacaaga 1620 gaacgagcca gagttcactc cttcctcctg gctctctata tacctgtgaa tatgtgaaat 1680 agtgtaaata tgaaagaact tgtacctatc acttcaaccc ctgccttgta cataatacta 1740 ttccatccac acagtttcca ccctcacctg ccccctcata cggagttgga 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gagaacctgc 720 tggactttat caaacacaac cagctgcccc ttgtcatcga gttcaccgag cagacagccc 780 cgaagatttt tggaggtgaa atcaagactc acatcctgct gttcttgccc aagagtgtgt 840 ctgactatga cggcaaactg agcaacttca aaacagcagc cgagagcttc aagggcaaga 900 tcctgttcat cttcatcgac agcgaccaca ccgacaacca gcgcatcctc gagttctttg 960 gcctgaagaa ggaagagtgc ccggccgtgc gcctcatcac cctggaggag gagatgacca 1020 agtacaagcc cgaatcggag gagctgacgg cagagaggat cacagagttc tgccaccgct 1080 tcctggaggg caaaatcaag ccccacctga tgagccagga gctgccggag gactgggaca 1140 agcagcctgt caaggtgctt gttgggaaga actttgaaga cgtggctttt gatgagaaaa 1200 aaaacgtctt tgtggagttc tatgccccat ggtgtggtca ctgcaaacag ttggctccca 1260 tttgggataa actgggagag acgtacaagg accatgagaa catcgtcatc gccaagatgg 1320 actcgactgc caacgaggtg gaggccgtca aagtgcacag cttccccaca ctcaagttct 1380 ttcctgccag tgccgacagg acggtcattg attacaacgg ggaacgcacg ctggatggtt 1440 ttaagaaatt cctggagagc ggtggccagg atggggcagg ggatgatgac gatctcgagg 1500 acctggaaga agcagaggag ccagacatgg aggaagacga tgatcagaaa gctgtgaaag 1560 atgaactgta atacgcaaag ccagacccgg gcgctgccga gacccctcgg gggctgcaca 1620 cccagcagca gcgcacgcct ccgaagcctg cggcctcgct tgaaggaggg cgtcgccgga 1680 aacccaggga acctctctga agtgacacct cacccctaca caccgtccgt tcacccccgt 1740 ctcttccttc tgcttttcgg tttttggaaa gggatccatc tccaggcagc ccaccctggt 1800 ggggcttgtt tcctgaaacc atgatgtact ttttcataca tgagtctgtc cagagtgctt 1860 gctaccgtgt tcggagtctc gctgcctccc tcccgcggga ggtttctcct ctttttgaaa 1920 attccgtctg tgggattttt agacattttt cgacatcagg gtatttgttc caccttggcc 1980 aggcctcctc ggagaagctt gtcccccgtg tgggagggac ggagccggac tggacatggt 2040 cactcagtac cgcctgcagt gtcgccatga ctgatcatgg ctcttgcatt tttgggtaaa 2100 tggagacttc cggatcctgt cagggtgtcc cccatgcctg gaagaggagc tggtggctgc 2160 cagccctggg gcccggcaca ggcctgggcc ttccccttcc ctcaagccag ggctcctcct 2220 cctgtcgtgg gctcattgtg accactggcc tctctacagc acggcctgtg gcctgttcaa 2280 ggcagaacca cgacccttga ctcccgggtg gggaggtggc caaggatgct ggagctgaat 2340 cagacgctga cagttcttca ggcatttcta tttcacaatc gaattgaaca cattggccaa 2400 ataaagttga aattttacca ccaaaaaaaa aaaaaaaa 2438 <210> 91 <211> 2291 <212> DNA <213> Human <400> 91 ggcacgaggc agcgctggcc gcagtctgac aggaaaggga cggagccaag atggcggcgg 60 ccgacggcga cgactcgctg taccccatcg cggtgctcat agacgaactc cgcaatgagg 120 acgttcagct tcgcctcaac agcatcaaga agctgtccac catcgccttg gcccttgggg 180 ttgaaaggac ccgaagtgag cttctgcctt tccttacaga taccatctat gatgaagatg 240 aggtcctcct ggccctggca gaacagctgg gaaccttcac taccctggtg ggaggcccag 300 agtacgtgca ctgcctgctg ccaccgctgg agtcgctggc cacagtggag gagacagtgg 360 tgcgggacaa ggcagtggag tccttacggg ccatctcaca cgagcactcg ccctctgacc 420 tggaggcgca ctttgtgccg ctagtgaagc ggctggcggg cggcgactgg ttcacctccc 480 gcacctcggc ctgcggcctc ttctccgtct gctacccccg agtgtccagt gctgtgaagg 540 cggaacttcg acagtacttc cggaacctgt gctcagatga cacccccatg gtgcggcggg 600 ccgcagcctc caagctgggg gagtttgcca aggtgctgga gctggacaac gtcaagagtg 660 agatcatccc catgttctcc aacctggcct ctgacgagca ggactcggtg cggctgctgg 720 cggtggaggc gtgcgtgaac atcgcccagc ttctgcccca ggaggatctg gaggccctgg 780 tgatgcccac tctgcgccag gccgctgaag acaagtcctg gcgcgtccgc tacatggtgg 840 ctgacaagtt cacagagctc cagaaagcag tggggcctga gatcaccaag acagacctgg 900 tccctgcctt ccagaacctg atgaaagact gtgaggccga ggtgagggcc gcagcctccc 960 acaaggtcaa agagttctgt gaaaacctct cagctgactg tcgggagaat gtgatcatgt 1020 cccagatctt gccctgcatc aaggagctgg tgtccgatgc caaccaacat gtcaagtctg 1080 ccctggcctc agtcatcatg ggtctctctc ccatcttggg caaagacaac accatcgagc 1140 acctcttgcc cctcttcctg gctcagctga aggatgagtg ccctgaggta cggctgaaca 1200 tcatctctaa cctggactgt gtgaacgagg tgattggcat ccggcagctg tcccagtccc 1260 tgctccctgc cattgtggag ctggctgagg acgccaagtg gcgggtgcgg ctggccatca 1320 ttgagtacat gcccctcctg gctggacagc tgggagtgga gttctttgat gagaaactta 1380 actccttgtg catggcctgg cttgtggatc atgtatatgc catccgcgag gcagccacca 1440 gcaacctgaa gaagctagtg gaaaagtttg ggaaggagtg ggcccatgcc acaatcatcc 1500 ccaaggtctt ggccatgtcc ggagacccca actacctgca ccgcatgact acgctcttct 1560 gcatcaatgt gctgtctgag gtctgtgggc aggacatcac caccaagcac atgctaccca 1620 cggttctgcg catggctggg gacccggttg ccaatgtccg cttcaatgtg gccaagtctc 1680 tgcagaagat agggcccatc ctggacaaca gcaccttgca gagtgaagtc aagcccatcc 1740 tagagaagct gacccaggac caggatgtgg acgtcaaata ctttgcccag gaggctctga 1800 ctgttctgtc tctcgcctga tgctggaaga ggagcaaaca ctggcctctg gtgtccaccc 1860 tccaaccccc acaagtccct ctttggggag acactggggg gcctttggct gtcactccct 1920 gtgcatggtc tgaccccagg ccccttcccc cagcacggtt cctcctctcc ccagcctggg 1980 aagatgtctc actgtccacc tcccaacggg ctaggggagc acggggttgg acaggacagt 2040 gaccttggga ggaaggggct actccgccca cgtcagggag agatgtgagc atcccgggtc 2100 actggatcct gctgctgtaa tgggaacccc tcccccattt acttctccac ctcccgtcct 2160 ccccatcatt ggtttttttt tgtgtgtcaa ctgtgccgtt tttattttat tccttttatt 2220 ttcccccttt tcacagagaa ataaaggtct agaagtaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa a 2291

Claims (26)

1. 환자의 도세탁셀 요법에 대한 반응을 스크리닝하는 방법으로서,

   환자로부터 종양 샘플을 얻는 단계;

   샘플로부터 RNA를 분리하는 단계;

   서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 10개 이상의 RNA에서의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 단계; 및

   각 핵산의 상대적 발현을 클러스터링 알고리즘으로 처리하는 단계

   를 포함하고, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 내성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 내성이고, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 민감성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 민감성인 방법.
2. 제1항에 있어서, 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 50개 이상의 RNA에서의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91의 상대적 발현을 측정하는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 18, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 43, 서열 번호 53, 서열 번호 63, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 78, 및 서열 번호 87로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 핵산의 종양 샘플 내에서의 상대적 과다발현이 도세탁셀 내성과 관련되어 있는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 과다발현이 2.5배 이상인 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 핵산의 종양 조직 샘플 내에서의 상대적 과다발현이 도세탁셀 민감성과 관련되어 있는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 과다발현이 2.5배 이상인 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 클러스터링 알고리즘이 통제형 클러스터링 알고리즘인 것인 방법.
9. 제1항에 있어서, RNA 내의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 것이 고체 표면에 결합한 복수의 프로브를 제공하는 단계[상기 복수의 프로브 중 10개 이상은 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 핵산 군에서 선택된 서열에 상보적임];

   상기 프로브를 종양 조직 샘플로부터 얻은 RNA와 접촉시키는 단계; 및

   프로브에 대한 RNA의 결합을 검출하여, 핵산의 상대적 발현차를 확인하는 단계를 포함하는 것인 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 복수의 프로브 중 50개 이상이 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 핵산 군 중에서 선택된 서열에 상보적인 것인 방법.
11. 제9항에 있어서, 상기 복수의 프로브 중 91개 이상이 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 핵산 군 중에서 선택된 서열에 상보적인 것인 방법.
12. 제9항에 있어서, 고체 표면이 유리 또는 니트로셀룰로스인 것인 방법.
13. 제9항에 있어서, 결합의 검출이 형광 또는 방사성 표지의 검출을 포함하는 것인 방법.
14. 제1항에 있어서, 종양 조직 샘플이 원발성 유방 종양인 것인 방법.
15. 제1항에 있어서, 종양 조직 샘플이 핵심 생검인 것인 방법.
16. 제15항에 있어서, 핵심 생검이 파라핀 포매된 것인 방법.
17. 도세탁셀 요법이 실시 중인 암 환자를 모니터링하는 방법으로서,

    도세탁셀 요법을 실시하는 동안 각종 시점에서 환자로부터 종양 조직 샘플을 얻는 단계;

    샘플로부터 RNA를 분리하는 단계;

    서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 50개 이상의 샘플 내의 RNA에서의 각 핵산의 상대적 발현을 측정하는 단계; 및

    샘플의 각 핵산의 상대적 발현을 클러스터링 알고리즘으로 처리하는 단계

    를 포함하고, 클러스터링 알고리즘 결과 샘플 내의 각 핵산의 상대적 발현이 도세탁셀 내성 종양의 특징을 나타내는 경우 샘플은 도세탁셀 내성인 것인 방법.
18. 제17항에 있어서, 임의의 각 샘플이 도세탁셀 내성과 관련된 유전자 발현 프로필을 나타내는 경우, 도세탁셀 요법을 중단시키는 것인 방법.
19. 제17항에 있어서, 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 12, 서열 번호 18, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 43, 서열 번호 53, 서열 번호 63, 서열 번호 69, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 78 및 서열 번호 87로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 핵산의 종양 샘플 내에서의 상대적 과다발현이 도세탁셀 내성과 관련이 있는 것인 방법.
20. 제15항에 있어서, 과다발현이 2.5배 이상인 것인 방법.
21. 제14항에 있어서, 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 핵산의 종양 조직 샘플 내에서의 상대적 과다발현이 도세탁셀 민감성과 관련되어 있는 것인 방법.
22. 제17항에 있어서, 과다발현이 2.5배 이상인 것인 방법.
23. 환자의 도세탁셀에 대한 내성을 스크리닝하기 위한 어레이로서

    서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 10개 이상에 대해 고체 표면에 부착된 상보성 핵산 프로브를 포함하는 어레이.
24. 제23항에 있어서, 어레이는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로 구성된 군에서 선택된 핵산 중 50개 이상을 포함하는 것인 어레이.
25. 제23항에 있어서, 어레이는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91를 포함하는 것인 어레이.
26. 제23항에 있어서, 고체 표면은 유리 또는 니트로셀룰로스를 포함하는 것인 어레이.