KR20040107499A

KR20040107499A - 신규의 피리미돈 유도체

Info

Publication number: KR20040107499A
Application number: KR10-2004-7016152A
Authority: KR
Inventors: 아가르왈쉬브쿠마르; 타디파르시라비쿠마르; 아가르왈파완; 사비시리 쉬바쿠마르; 데벤드라나스 데이; 나그비스와지트
Original assignee: 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드
Priority date: 2002-04-10
Filing date: 2003-04-10
Publication date: 2004-12-20
Also published as: CN1656080A; US20040009975A1; US20060194799A1; US7399760B2; CA2513414A1; US7101873B2; CA2481825A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 보다 특히 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체를 제공한다:

화학식 I

Description

신규의 피리미돈 유도체{NOVEL PYRIMIDONE DERIVATIVES}

사이클로옥시게나제 효소는 3 가지 동형, 즉 COX-1, COX-2 및 COX-3으로 존재하는 것으로 보고되었다. COX-1 효소는 필수적이며 주로 위액의 조절에 기여하는 반면 COX-2 효소는 기저 수준으로 존재하고 염증 반응을 위한 프로스타글란딘 합성에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 상기 프로스타글란딘은 체내에서 염증을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, COX-2 효소를 억제함으로써 이들 프로스타글란딘의 합성을 중단시키면, 염증 및 이와 관련된 질환들은 치료될 수 있다. COX-3은 글리코실화-의존성 사이클로옥시게나제 활성을 갖는다. 개 COX-3의 쥐 COX-1 및 COX-2와의 활성 비교는 상기 효소가 진통/해열제, 예를 들어 아세트아미노펜, 펜아세틴, 안티피란, 및 디피론에 의해 선택적으로 억제되며 일부 비 스테로이드성 소염제에 의해 강하게 억제됨을 입증하였다. 따라서, COX-3의 억제는 상기 약물들이 통증 및 가능하게는 열을 감소시키는 1 차적인 주요 기전을 나타낼 수 있었다. 최근의 보고는 COX-1 효소의 억제제가 위궤양을 일으키는 반면, 선택적인 COX-2 및 COX-3 효소 억제제는 이러한 작용이 없으며 따라서 안전한 것임을 보이고 있다.

본 발명은 면역 질환 또는 염증의 치료에 관한 것으로, 특히 상기와 같은 질환은 사이토킨 또는 사이클로옥시게나제에 의해 매개된다. 면역계의 주요한 요소는 대식세포 또는 항원-제공세포, T 세포 및 B 세포이다. 다른 면역 세포, 예를 들어 NK 세포, 호염기구, 비만 세포 및 가지 세포의 역할은 공지되어 있으나, 1 차 면역 질환에서 이들의 역할은 불분명하다. 대식세포는 염증과, T 세포 자극 및 증식에 필요한 "도움"을 제공하는 것 모두에 대해 중요한 매개체이다. 가장 중요하게는 대식세포는 IL-1, IL-12 및 TNF-α를 만들며, 이들 모두는 효능 있는 염증 전 분자이고 또한 T 세포에 도움을 준다. 또한, 대식세포의 활성화로 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 및 사이클로옥시게나제-3(COX-3), 유도성 산화 질소 신타제(iNOS)와 같은 효소가 유도되고 정상 세포를 손상시킬 수 있는 유리 라디칼이 생성된다. 다수의 인자들, 예를 들어 세균 산물, 초항원 및 인터페론 감마(IFNγ)가 대식세포를 활성화시킨다. 포스포티로신 키나제(PTK) 및 다른 아직 정의되지 않은 세포 키나제들이 상기 활성화 과정에 관여하는 것으로 여겨진다.

사이토킨은 면역 반응을 매개하는데 중요한 면역 세포에 의해 분비되는 분자이다. 사이토킨 생산으로 다른 사이토킨들이 분비되고, 세포 기능, 세포 분할 또는 분화가 변경될 수 있다. 염증은 손상 또는 감염에 대한 신체의 정상적인 반응이다. 그러나, 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에서, 병적인 염증 과정은 질병과 사망에 이르게 할 수 있다. 사이토킨 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)는 염증 반응에서 중심 역할을 하며 염증 질환의 중재점으로서 표적화되었다. TNF-α는 활성화된 대식세포 및 다른 세포에 의해 방출되는 폴리펩티드 호르몬이다. 저 농도에서 TNF-α는 백혈구를 활성화시키고 이들이 혈관외 염증 부위로 이동하는 것을 촉진시킴으로써 보호성 염증 반응에 관여한다(Moser et al., J Clin Invest, 83, 444-55, 1989). 보다 높은 농도에서, TNF-α는 효능 있는 발열원으로서 작용하여 다른 염증 전 사이토킨들의 생성을 유도할 수 있다(Haworth et al., Eur J Immunol, 21, 2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2, 244-7, 1989). TNF-α는 또한 급성기 단백질의 합성을 자극한다. 미국 성인 집단의 약 1%가 걸린 만성 및 진행성 염증 질환인 류마티스성 관절염에서, TNF-α는 사이토킨 연쇄 증폭 반응을 매개하여 관절의 손상과 파괴를 일으킨다(Arend et al., Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995). TNF-α의 억제제, 예를 들어 가용성 TNF 수용체(에타너셉트)(Goldenberg, Clin Ther, 21, 75-87, 1999) 및 항-TNF-α 항체(인플릭시맵)(Luong et al., Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000)는 최근에 류마티스성 관절염 치료용 약제로서 미국 식품 의약품 안전청(FDA)에 의해 승인되었다.

상승된 수준의 TNF-α는 또한 다수의 다른 질환 및 질병 상태, 예를 들어 악액질, 패혈 쇼크 증후군, 골관절염, 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병 및 궤양성대장염 등에 연루되었다.

기저 수준에 비해 상승된 수준의 TNF-α 및/또는 IL-1은 다수의 질병 상태, 예를 들어 류미타스성 관절염; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수 백혈병; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 강직 척추염; 통풍 관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알러지성 비염; 궤양성 대장염; 과민증; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 악액질; I 형 및 II 형 당뇨병; 골 흡수 질환; 허혈성 재 관류 손상; 죽상경화증; 뇌 외상; 다발성 경화증; 대뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 감염으로 인한 근육통 및 발열의 매개 또는 악화에 연루되었다. HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함) 및 헤르페스 대상포진 바이러스도 또한 TNF-α에 의해 악화된다.

TNF-α의 억제제는 광범위하게 다양한 질환의 치료에 잠재적으로 유용함을 알 수 있다. TNF-α를 억제하는 화합물이 다수의 특허들에 개시되었다.

IL-6의 과잉 생산은 다수의 질병 상태와 관련 있으며, IL-6 분비를 억제하는 화합물을 개발하는 것이 매우 바람직하다. IL-6을 억제하는 화합물들이 미국 특허 제 6,004,813; 5,527,546 및 5,166,137 호에 개시되었다.

사이토킨 IL-1β는 또한 염증 반응에 관여한다. 상기는 흉선 세포 증식, 섬유아세포 증식 인자 활성, 및 윤활 세포로부터 프로스타글란딘의 방출을 자극한다. 상승 또는 조절되지 않은 수준의 사이토킨 IL-1β는 다수의 염증 질환과 다른 질병 상태, 예를 들어 비 제한적으로 성인 호흡곤란증후군, 알러지, 알쯔하이머병등과 관련이 있다. IL-1β의 과생산은 다수의 질병 상태들과 관련이 있기 때문에, IL-1β의 생산 또는 활성을 억제하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.

동물의 류마티스성 관절염 모델에서, IL-1의 수회 관절 내 주입은 급성 및 파괴적인 형태의 관절염을 유발시켰다(Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990). 배양된 류마티스성 윤활 세포를 사용한 연구에서 IL-1은 TNF-α보다 더 효능 있는 스트로멜리신의 유도인자이다(Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992). 국소 주입 부위에서, 호중구, 림프구 및 단핵구 유주(emigration)가 관찰되었다. 상기 유주는 케모킨(예를 들어 IL-8)의 유도 및 유착 분자의 상향 조절에 기인한다(Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994).

류마티스성 관절염에서, IL-1 및 TNF-α는 모두 윤활막 세포 및 연골 세포가 콜라게나제와 중성 프로테아제를 생산하도록 유도하며, 이는 관절염 관절 내에 조직 파괴를 일으킨다. 관절염 모델(래트 및 마우스에서 콜라겐 유발된 관절염(CIA))에서, CIA 유발 전 또는 후의 TNF-α의 관절 내 투여는 관절염의 가속화된 개시와 보다 중증의 질병 과정을 유발시킨다(Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992; 및 Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244, 1992).

IL-8은 염증 또는 손상(예를 들어 허혈) 부위로 여과된 다량의 호중구가 IL-8의 화학주성 성질을 매개하는 다수의 질병 상태, 예를 들어 비 제한적으로 천식, 염증성 장 질환, 건선, 성인 호흡곤란증후군, 심장 및 신장 재 관류 손상, 혈전증 및 사구체신염의 악화 및/또는 유발에 연루되었다. 호중구에 대한 화학주성 효과이외에, IL-8은 또한 호중구를 활성화시키는 능력을 갖는다. 따라서, IL-8 수준의 감소는 호중구 침입의 감소를 유도할 수 있다.

가장 가까운 화합물을 개시하는 소수의 선행 참고문헌을 하기에 제공한다:

i) 미국 특허 제 5,726,124 호 및 5,300,477 호에는 하기 화학식 IIa의 신규의 제초제 화합물이 개시되어 있다:

화학식 IIa

상기 식에서,

R₂는 치환되거나 비 치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비 치환된 헤테로방향족 그룹(예를 들어 탄소수 4 내지 5, 및 질소, 황 및 산소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 고리 구조)이고;

R₃은 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 할로알케닐, 폴리할로알케닐, 알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 폴리할로알키닐, 알콕시알킬, 디알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 옥소알킬, 트리메틸실릴알키닐, 시아노알킬 또는 아릴 그룹이고;

R₅는 수소, 할로, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알콕시이미노, 알콕시카보닐알킬, 디알콕시알킬, 포르밀, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시이미노, 폴리할로알킬, 폴리할로알케닐, 폴리할로알키닐, 폴리할로알콕시, 트리메틸실릴알키닐, 알콕시알콕시, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 시아노알킬, 하이드록시 또는 시아노 그룹이고;

R₆은 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 할로알킬티오, 폴리할로알킬, 폴리할로알케닐, 폴리할로알키닐, 폴리할로알콕시, 폴리할로알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노카보닐, 또는 시아노 그룹이고;

X는 산소 또는 황이다.

상기 화합물의 예를 하기 화학식 IIb로 나타낸다:

화학식 IIb

ii) 미국 특허 제 5,474,996 호에는 하기 화학식 IIc의 신규의 화합물이 개시되어 있다:

화학식 IIc

상기 식에서,

는또는이고;

R₅는 단일 결합 또는 --(CH₂)_m--, -NH- 등이고;

m은 0 내지 4의 정수이고;

Y는 Y₁-B-Y₂이고, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 6 원 고리의 모노사이클릭 아릴 또는 8 내지 10 원 고리의 축합된 고리이고;

R₁₀및 R₁₁은 함께 옥소 그룹을 형성하고;

R₂는 수소, 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 시아노, 니트로, 포르밀, 벤조일, 탄소수 1 내지 6의 아실, 알킬, 알케닐, 알콕시, 탄소수 10 이하의 알킬티오, 페닐, 페녹시, 나프틸, 벤질, 페닐티오, 비페닐, 비페닐메틸 및 인돌로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R₃은 카복시 또는 에스테르화된 카복시로 치환된 알킬이다.

상기 화합물의 예를 하기 화학식 IId로 나타낸다:

화학식 IId

iii) 미국 특허 제 6,420,385 호 및 6,410,729 호에는 하기 화학식 IIe의 신규의 화합물이 개시되어 있다:

화학식 IIe

상기 식에서,

는또는를 나타내고;

X는 O, S 또는 NR₅이고;

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 --Y 또는 --Z--Y를 나타내고,

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 --Z--Y이거나, 또는

R₃은 수소 라디칼이나; 단

R₄는 치환된-아릴, (치환된-아릴)메틸 또는 (치환된-아릴)에틸 라디칼 이외의 것이고;

각각의 Z는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Y는 독립적으로 수소; 할로, 시아노, 니트로 등이고;

R₅는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 등이고;

R₁₁및 R₁₂는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.

상기 화합물의 예를 하기 화학식 IIf로 나타낸다:

화학식 IIf

iv) 미국 특허 제 4,771,040 호에는 하기 화학식 IIg의 6-옥소피리미디닐(티오노)-포스페이트 살충제 화합물이 개시되어 있다:

화학식 IIg

상기 식에서,

R₂는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 알콕시, 알킬티오, 디알킬아미노 또는 아릴을 나타내고;

R₃은 알킬 또는 아릴을 나타내고;

R₄는 수소, 할로겐 또는 알킬을 나타낸다.

상기 화합물의 예를 하기 화학식 IIh로 나타낸다:

화학식 IIh

v) DE 2142317에는 하기 화학식 IIi의 최면성 우라실 유도체가 개시되어 있다:

화학식 IIi

상기 식에서,

R₁은 H, 알킬, 알케닐, 디알킬아미노알킬 또는 아르알킬이고;

R₂는 H, 알킬, 아릴 또는 할로겐이고;

R₃은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬, 아르알케닐 또는 아릴이고;

R₄는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 등이다.

상기 화합물의 예를 하기 화학식 IIj로 나타낸다:

화학식 IIj

vi) 미국 특허 제 5,470,975 호에는 하기 화학식 IIk의 디하이드로피리미딘 유도체가 개시되어 있다:

화학식 IIk

상기 식에서,

R₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, NR₄R₅등이고;

R₂는 수소, 할로겐, SR₄등이고;

R₃은 R₄, --COOR, --CONH₂, CN 등이고;

R₄, R₅는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 등 중에서 선택되거나, 또는 R₄및 R₅는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 형성하고;

R₆은 --CN, 알킬, 아실옥시, SO₂NH₂, 아릴, 푸릴이고;

R₇은 H, 할로겐 등이고;

R₈은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시 등이다.

상기 화합물의 예를 하기 화학식 IIl로 나타낸다:

화학식 IIl

발명의 목적

본 출원인들은 통상적으로 소염제와 관련된 임의의 부작용이 없는 선택적인 COX-2 및 COX-3 억제제를 동정하는데 연구의 초점을 맞추었다. 본인들의 지속적인 노력의 결과 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체가 생성되었다. 상기 유도체는 염증 및 면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 사이토킨, 예를 들어 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8, 및 사이클로옥시게나제, 예를 들어 COX-2 및 COX-3에 의해 매개되는 염증 및 면역 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스성 관절염; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수 백혈병; 허혈성 심장 질환; 죽상경화증; 암; 허혈-유발된 세포 손상; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 강직 척추염; 통풍 관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알러지성 비염; 궤양성 대장염; 과민증; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 악액질; I 형 및 II 형 당뇨병; 골 흡수 질환; 허혈성 재 관류 손상; 죽상경화증; 뇌 외상; 다발성 경화증; 대뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 감염으로 인한 근육통 및 발열; 및 HIV-1; HIV-2;HIV-3; 거대세포바이러스(CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함) 및 헤르페스 대상포진 바이러스에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

X는 산소, 황 또는 NR이고, 여기에서 R은 수소, 하이드록실, 아실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 하이드록실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알콕시아미노 그룹을 나타내며;

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹은 SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고;

R³은 수소, SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 여기에서 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타내며; R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내며;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내며;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 COR⁹를 나타내며, 이때 R⁹는 하이드록실, 아미노, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 그룹을 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 신규의 피리미돈 유도체는 염증 및 면역 질환의 치료에 유용하다. 특히 본 발명의 화합물은 사이토킨, 예를 들어 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8, 및 사이클로옥시게나제, 예를 들어 COX-2 및 COX-3에 의해 매개되는 염증 및 면역질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스성 관절염; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수 백혈병; 허혈성 심장 질환; 죽상경화증; 암; 허혈-유발된 세포 손상; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 강직 척추염; 통풍 관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알러지성 비염; 궤양성 대장염; 과민증; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 악액질; I 형 및 II 형 당뇨병; 골 흡수 질환; 허혈성 재 관류 손상; 죽상경화증; 뇌 외상; 다발성 경화증; 대뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 감염으로 인한 근육통 및 발열; 및 HIV-1; HIV-2; HIV-3; 거대세포바이러스(CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함) 및 헤르페스 대상포진 바이러스에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다.

도 1 및 2는 MCF-7 유방암 세포에서 세포 증식의 억제를 나타내고,

도 3 및 4는 MDA-MB-231 유방암 세포의 세포 증식의 억제를 나타낸다.

A 및 B로 나타낸 적합한 고리 시스템은 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피롤릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴 등 중에서 선택된다.

R¹로 나타낸 적합한 그룹은 SR⁷및 S(O)_pR⁸중에서 선택된다. R³으로 나타낸 적합한 그룹은 수소, SR⁷및 S(O)_pR⁸중에서 선택된다.

R²및 R⁴로 나타낸 적합한 그룹은 수소, 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드; 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 할로알킬, 예를 들어 클로로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디클로로메틸, 디클로로에틸 등; 아실 그룹, 예를 들어 -C(=O)CH₃, -C(=O)C₂H₅, -C(=O)C₃H₇, -C(=O)C₆H₁₃, -C(=S)CH₃, -C(=S)C₂H₅, -C(=S)C₃H₇, -C(=S)C₆H₁₃, 벤조일; 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등; 모노알킬아미노 그룹, 예를 들어 NHCH₃, NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆H₁₃등; 디알킬아미노그룹, 예를 들어 N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H₅), N(C₂H₅)₂등; 아실아미노 그룹, 예를 들어, NHC(=O)CH₃, NHC(=O)C₂H₅, NHC(=O)C₃H₇, NHC(=O)C₆H₁₃등; 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등; 알킬설포닐 그룹, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소-프로필설포닐 등; 알킬설피닐 그룹, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소-프로필설피닐 등; 알킬티오 그룹, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오 등; 알콕시알킬 그룹, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등; 카복실산 또는 그의 유도체, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 산 할라이드 중에서 선택된다.

R⁵및 R⁶으로 나타낸 적합한 그룹은 수소, 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드; 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 할로알킬, 예를 들어 알킬이 상기 정의된 바와 같은 것; 아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸 등; 아르알킬, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 등; 아릴옥시 그룹, 예를 들어 페녹시, 나프톡시 등; 아르알콕시 그룹, 예를 들어 페닐메톡시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시 등; 헤테로아릴 그룹, 예를 들어 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피롤릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등; 헤테로사이클릴 그룹, 예를 들어 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등; 아실 그룹, 예를 들어 -C(=O)CH₃, -C(=O)C₂H₅, -C(=O)C₃H₇, -C(=O)C₆H₁₃, -C(=S)CH₃, -C(=S)C₂H₅, -C(=S)C₃H₇, -C(=S)C₆H₁₃, 벤조일; 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등; 모노알킬아미노 그룹, 예를 들어 NHCH₃, NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆H₁₃등; 디알킬아미노 그룹, 예를 들어 N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H₅), N(C₂H₅)₂등; 아실아미노 그룹, 예를 들어, NHC(=O)CH₃, NHC(=O)C₂H₅, NHC(=O)C₃H₇, NHC(=O)C₆H₁₃등; 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등; 알킬설포닐 그룹, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소-프로필설포닐 등; 알킬설피닐 그룹, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소-프로필설피닐 등; 알킬티오 그룹, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오 등; 알콕시알킬 그룹, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등 또는 COR⁹(여기에서 R⁹는 하이드록실, 아미노, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노를 나타낸다) 그룹 중에서 선택된다.

R⁹로 나타낸 적합한 그룹은 하이드록실, 아미노, 할로겐, 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등; 모노알킬아미노 그룹, 예를 들어 NHCH₃, NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆H₁₃등(이들은 치환될 수도 있다); 디알킬아미노 그룹, 예를 들어 N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H₅), N(C₂H₅)₂등; 아릴옥시 그룹, 예를 들어 페톡시, 나프톡시 등; 아릴아미노, 예를 들어 페닐아미노, 나프틸 아미노 등 중에서 선택된다.

R⁵및 R⁶으로 나타낸 그룹들을 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 및 카복실산 및 그의 유도체 중에서 선택된 치환체들에 의해 치환시킬 수도 있다. 상기 치환체들은 상기 정의된 바와 같다.

R⁷로 나타낸 적합한 그룹은 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 아릴 그룹, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 중에서 선택된다.

R⁸로 나타낸 적합한 그룹은 아미노, 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 아릴 그룹, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 중에서 선택된다.

R로 나타낸 적합한 그룹은 수소, 하이드록실, 아미노, 하이드록실아미노, 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알킬 그룹, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등; 선형 또는 분지된(C₁-C₆)알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등; 아릴 그룹, 예를 들어 페닐, 나프틸 등; 아실 그룹, 예를 들어 -C(=O)CH₃, -C(=O)C₂H₅, -C(=O)C₃H₇, -C(=O)C₆H₁₃, -C(=S)CH₃, -C(=S)C₂H₅, -C(=S)C₃H₇, -C(=S)C₆H₁₃, 벤조일; 아릴 그룹, 예를 들어 페닐 또는 나프틸; 알킬아미노 그룹, 예를 들어 NHCH₃, NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆H₁₃, N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H₅), N(C₂H₅)₂등; 아실아미노 그룹, 예를 들어, NHC(=O)CH₃, NHC(=O)C₂H₅, NHC(=O)C₃H₇, NHC(=O)C₆H₁₃등; 아릴아미노, 예를 들어 페닐아미노, 나프틸 아미노 등; 알콕시아미노, 예를 들어 메톡시아미노, 에톡시아미노, 프로폭시아미노 등 중에서 선택된다.

m 및 n은 0 내지 2 범위의 정수이다.

본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염에는 알칼리 금속 염, 예를 들어 Li, Na 및 K 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 Ca 및 Mg 염, 유기 염기의 염, 예를 들어 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 구아니딘, 콜린 등, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염이 포함된다. 염은 또한 아미노산 염, 예를 들어 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌 등을 포함한다.염은 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 하이드록시나프토에이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 하이드레이트이거나 또는 알콜과 같은 다른 결정화 용매를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 전형적인 화합물들로는 하기의 것들이 있다:

5-시아노-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐-2-(4-메틸설포닐-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-설파모일-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-1-(4-설파모일-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

2-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸설파닐-6-옥소-1-(4-메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카복실산;

2-(4-메탄설파닐-페닐)-4-메틸설파닐-6-옥소-1-(4-메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카복실산;

2-(4-플루오로-페닐)-4-메틸설파닐-6-옥소-1-(4-메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카복실산;

5-카복시-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-카바모일-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-클로로-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

2-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

1-(4-메틸페닐)-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

4-(5-시아노-4-메틸티오-6-옥소-2-페닐-6H-피리미딘-1-일)-벤젠설폰아미드;

4-(5-시아노-4-메틸티오-6-옥소-2-(4-메틸페닐)-6H-피리미딘-1-일)-벤젠설폰아미드 및

4-(5-카복시-4-메틸티오-6-옥소-2-페닐-6H-피리미딘-1-일)-벤젠설폰아미드.

본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 화학식 I(이때 모든 기호는 앞서 정의한 바와 같다)의 신규의 피리미돈 유도체의 제조 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R은 (C₁-C₃)알킬 그룹을 나타내고,

X, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같다)

(상기 식에서,

모든 기호는 상기 정의한 바와 같다).

화학식 Ia 화합물과 화학식 Ib 화합물의 반응을 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 3 급-부틸알콜, 아세트산, 프로피온산 등, 이들의 혼합물 등을 사용하여 수행하거나, 또는 순수한 반응에 의해 수행할 수 있다. 축합 반응을 무기산 또는 유기산을 사용하는 산성 조건, 또는 염기성 조건, 즉 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 카보네이트, 비카보네이트, 하이드라이드, 하이드록사이드, 알킬 및 알콕사이드 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 상 전이 촉매, 즉 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 수소설페이트, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드(aliquat 336) 등을 사용하여 수행할 수도 있다. 상기 반응을 대개는 환류 조건으로 냉각 하에서 수행한다. 최종 생성물을 크로마토그래피 기법 또는 재결정에 의해 정제한다. 반응을 2 내지 20 시간 범위의 기간 동안 수행할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 하기 화학식 Ic의 화합물을 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 화학식 I(이때 모든 기호는 앞서 정의한 바와 같다)의 신규의 피리미돈 유도체의 제조 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R은 (C₁-C₃)알킬 그룹을 나타내고,

다른 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다)

(상기 식에서,

모든 기호는 상기 정의한 바와 같다).

화학식 Ic 화합물과 화학식 Id 화합물의 반응을 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 3 급-부틸알콜, 아세트산, 프로피온산 등, 이들의 혼합물 등을 사용하여 수행하거나, 또는 순수한 반응에 의해 수행할 수 있다. 축합 반응을 무기산 또는 유기산을 사용하는 산성 조건, 또는 염기성 조건, 즉 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 카보네이트, 비카보네이트, 하이드라이드, 하이드록사이드, 알킬 및 알콕사이드 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 상 전이 촉매, 즉 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 수소설페이트, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드(aliquat 336) 등을 사용하여 수행할 수도 있다. 상기 반응을 대개는 환류 조건으로 냉각 하에서 수행한다. 최종 생성물을 크로마토그래피 기법 또는 재결정에 의해 정제한다. 반응을 30 분 내지 10 시간 범위의 기간 동안 수행할 수있다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에 따라, 적합한 산화제를 사용함으로써 R¹또는 R³그룹이 SR⁷을 나타내고, 이때 R⁷이 알킬 또는 아릴을 나타내는 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체를 R¹또는 R³그룹이 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2를 나타내고 R⁸이 알킬 또는 아릴을 나타내는 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체로 전환시키는 방법을 제공한다. 상기 산화제는 칼륨 퍼옥시모노설페이트(Oxone), 과산화 수소, 3 급-부틸퍼옥사이드, 존스 시약, 과산(예를 들어 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 등), 크롬산, 칼륨 퍼망가네이트, 알칼리 금속 퍼요오데이트(예를 들어 나트륨 퍼요오데이트 등), 마그네슘 모노 퍼옥시프탈레이트, 오스뮴 테트록사이드/N-메틸모르폴린-N-옥사이드, 나트륨 텅스테이트 등 중에서 선택될 수 있다. 상기 산화를 대개는 상기 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 아세트산, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 물, 알콜(예를 들어 메탄올, 에탄올 등), 이들의 혼합물 등 중에서 수행한다. 반응 온도는 대개 환류 조건으로 냉각 하에 수행한다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에 따라, 문헌[Huang et al. Tetrahedron Lett., 39, 7201, 1994]에 개시된 과정을 사용하여 R¹또는 R³이 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2이고 R⁸이 알킬 또는 아릴을 나타내는 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체를 R¹또는 R³이 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2이고 R⁸이 아미노를 나타내는 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체로 전환시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 Ie의 화합물을 클로로설폰산 및 암모니아와 반응시킴을 포함하는, R¹또는 R³이 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2의 정수를 나타내고 R⁸이 아미노 그룹 나타내며 다른 모든 기호들은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

다른 모든 기호들은 상기 정의한 바와 같다.

상기 화학식 Ie의 화합물과 클로로설폰산 및 암모니아와의 반응을 용매, 예를 들어 아세트산, 디클로로메탄, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 물 및 알콜 등, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 수행할 수있다. 상기 반응을 2 내지 12 시간 범위의 기간 동안 50 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, A 및 B로 나타내는 고리들이 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고; R¹및 R³이 상이하게 수소, SR⁷(이때 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타낸다) 또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 R⁸이 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p가 1 또는 2의 정수를 나타내고; R²및 R⁴가 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내고; m이 0 내지 2의 정수이고, n이 0 내지 2의 정수인 하기 화학식 Ib의 신규의 중간체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

화학식 Ib

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 Ib-2의 화합물을 메틸화시킴을 포함하는, 화학식 Ib의 신규 중간체의 제조 방법을 제공한다:

상기 Ib-2의 메틸화를 염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 메톡사이드, 수소화 나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등의 존재 하에 용매, 예를 들어 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올, 물 등 중에서 메틸화제, 예를 들어 메틸요오다이드, 디메틸설페이트 및 디아조메탄 등으로 처리함으로써 수행할 수 있다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 Ib-3의 화합물을 하기 화학식 Ib-4의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ib-2의 신규 중간체의 제조 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R₁및 R₂는 모두 상기 정의한 바와 같다)

(상기 식에서,

모든 기호는 상기 정의한 바와 같다).

상기 화학식 Ib-3 화합물과 화학식 Ib-4 화합물의 반응을 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 3 급-부틸알콜, 아세트산, 프로피온산 등, 이들의 혼합물 등 중에서 수행하거나 또는 순수한 반응에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응을 30 분 내지 5 시간 범위의 기간 동안 0 내지 200 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, A 및 B로 나타내는 고리들이 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고; R¹및 R³이 상이하게 수소, SR⁷(이때 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타낸다) 또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 R⁸이 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p가 1 또는 2의 정수를 나타내고; R²및 R⁴가 동일하거나 상이할 수있으며, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내고; m이 0 내지 2의 정수이고, n이 0 내지 2의 정수인 하기 화학식 Id의 신규의 중간체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

화학식 Id

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 Ib-3의 화합물을 하기 화학식 Id-1의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 Id의 신규 중간체의 제조 방법을 제공한다:

화학식 Ib-3

(상기 식에서,

R₁및 R₂는 모두 상기 정의한 바와 같다)

(상기 식에서,

모든 기호는 상기 정의한 바와 같다).

상기 화학식 Ib-3 화합물과 화학식 Id-1 화합물의 반응을 촉매, 예를 들어 염화 알루미늄, 트리에틸 알루미늄, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아민, 나트륨 비스 트리메틸실릴아미드, 리튬 비스 트리메틸실릴아미드의 존재 하에 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 3 급-부틸알콜, 아세트산, 프로피온산 등, 이들의 혼합물 등 중에서 수행하거나 또는 순수한 반응에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응을 30 분 내지 10 시간 범위의 기간 동안 50 내지 200 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

상기 언급한 반응들 중 임의의 반응에서, 적합한 분자 중의 임의의 반응성 그룹을 통상적인 화학적 실행에 따라 보호할 수도 있음이 인식된다. 상기 언급한 반응들 중 임의의 반응에서 적합한 보호 그룹은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 것들이다. 상기와 같은 보호 그룹의 형성 및 제거 방법은 보호되는 분자에 적합한 통상적인 방법들이다.

약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I의 화합물을 1 내지 4 당량의 염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수소화 나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 용매, 예를 들어 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등 중에서 반응시킴으로써 제조한다. 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 유기 염기, 예를 들어 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 구아니딘, 콜린 등, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염. 아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌 등을 아미노산 염의 제조에 사용할 수 있다. 한편으로, 적용 가능하다면 산 부가염을 산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 하이드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠설폰산, 타르타르산으로, 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 알콜, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등 중에서 처리함으로써 제조한다. 용매들의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 일부를 형성하는 화합물들의 입체 이성체들을, 가능하다면 어떠한 방법에서라도 반응물들을 그들의 단일 거울상 이성체 형태로 사용하거나 또는 상기 반응을 시약 또는 촉매의 존재 하에서 이들의 단일 거울상 이성체 형태로 수행하거나 또는 입체 이성체들의 혼합물을 통상적인 방법에 의해 분리시킴으로써 제조할수 있다. 일부 바람직한 방법들은 적용 가능하다면 키랄산, 예를 들어 만델산, 캄포르설폰산, 타르타르산, 락트산 등 또는 키랄 염기, 예를 들어 브루신, 신코나 알칼로이드 및 이들의 유도체 등과 형성된 부분 입체 이성체성 염을 분리시키는 미생물 분리를 사용함을 포함한다. 통상적으로 사용되는 방법들이 문헌[Jaques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981]에 편집되어 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물을 키랄 아민, 아미노산, 아미노산으로부터 유도된 아미노알콜로 처리함으로써 부분 입체 이성체성 아미드의 1:1 혼합물로 전환시킬 수 있고; 통상적인 반응 조건을 사용하여 산을 아미드로 전환시킬 수 있으며; 부분 입체 이성체를 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있고; 화학식 I 화합물의 입체 이성질체를 순수한 부분 입체 이성체성 아미드의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 일부를 형성하는 화학식 I 화합물의 다양한 다형체들을 상이한 조건 하에서 화학식 I 화합물의 결정화에 의해, 예를 들어, 재결정에 통상적으로 사용되는 상이한 용매 또는 이들의 혼합물의 사용; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 도중 매우 빠른 냉각에서부터 매우 느린 냉각 범위의 다양한 방식의 냉각에 의해 제조할 수 있다. 다형체들을 또한 화합물을 가열 또는 용용시킨 다음 점진적이거나 빠른 냉각에 의해 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 nmr 분광학, ir 분광학, 차동 주사 열량측정, 분말 X-선 회절 또는 상기와 같은 다른 기법들에 의해 측정할 수 있다.

본 발명의 일부를 형성하는 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 용매들의 혼합물, 예를 들어 아세톤:물, 디옥산:물, N,N-디메틸포름아미드:물 등, 바람직하게는 물 중에 용해시키고 상이한 결정화 기법을 사용하여 재결정시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명은 염증, 관절염, 통증, 발열, 건선, 알러지성 질환, 천식, 염증성 장 증후군, 위장 궤양, 심혈관 질환, 예를 들어 허혈성 심장 질환, 죽상 경화증, 암, 허혈 유도된 세포 손상, 특히 발작에 의해 유발된 뇌 손상, 유리 라디칼과 관련된 다른 병적인 질환들의 치료에 유용한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체 이성체, 다형체, 약학적으로 허용 가능한 수화물 및 용매화물을 통상 약학적으로 사용되는 담체, 희석제 등과 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 현탁액 등으로 있을 수 있으며, 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제, 또는 주입 가능한 용액 또는 현탁액을 형성하는 적합한 멸균 매질 중에 풍미제, 감미제 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 조성물은 전형적으로는 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 유효 화합물을 함유하고, 상기 조성물의 나머지는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 용매이다.

본 발명은 하기에 제공된 실시예에 의해 제공되며, 이들 실시예는 단지 예시적일 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

제조예 1

N-(4-메틸티오-페닐)-4-클로로벤즈아미딘의 합성

미분된 무수 염화 알루미늄(0.83 g, 6 밀리몰)을 30 분의 기간에 걸쳐 4-클로로벤조니트릴(0.6875 g, 5 밀리몰) 및 4-메틸티오아닐린(0.695 g, 5 밀리몰)의 교반된 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 180 내지 190 ℃에서 3 시간 동안 교반하면서 가열하고 50 ℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 연마하고 수산화 나트륨(20%) 용액으로 염기성으로 만들었다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.6 g, 43.4%, HPLC에 의한 순도 98.8%)을 수득하였다; mp 148-150 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.48(s, 3H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.11-7.41(m, 4H), 7.74(bs, 2H). MS m/z:277.0(M⁺).

제조예 2

N-(4-메틸티오-페닐)-4-플루오로벤즈아미딘의 합성

표제 화합물을 제조예 1에 개시된 과정에 따라 4-플루오로벤조니트릴(2.176 g, 17.98 밀리몰) 및 4-메틸티오아닐린(2.5 g, 17.98 밀리몰)으로부터 제조하였다(2.06 g, 44.1%, HPLC에 의한 순도 98.8%); mp 121-124 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.48(s, 3H), 4.82(bs, 2H, D₂O 교환 가능함), 6.91-6.93(d, 2H), 7.1-7.14(m, 2H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.86(bs, 2H). MS m/z: 261.1(M⁺).

제조예 3

N-(4-메틸티오-페닐)벤즈아미딘의 합성

표제 화합물을 제조예 1에 개시된 과정에 따라 벤조니트릴(3.705 g, 35.97 밀리몰) 및 4-메틸티오아닐린(5.0 g, 35.97 밀리몰)으로부터 제조하였다(3.66 g, 42.1%, HPLC에 의한 순도 99.8%); mp 129-131 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.49(s, 3H), 4.84(bs, 2H), 6.94-6.96(d, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.45-7.49(m, 3H), 7.87-7.88(d, 2H). MS m/z: 243.2(M⁺).

제조예 4

N-(4-메틸티오-페닐)-4-트리플루오로메틸벤즈아미딘의 합성

표제 화합물을 제조예 1에 개시된 과정에 따라 4-트리플루오로메틸벤조니트릴(0.62 g, 3.6 밀리몰) 및 4-메틸티오아닐린(0.5 g, 3.6 밀리몰)으로부터 제조하였다(0.495 g, 44.4%, HPLC에 의한 순도 98.3%); mp 144-146 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.49(s, 3H), 4.8(bs, 2H), 6.93-6.95(d, 2H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.70-7.72(d, 2H), 7.99-8.01(d, 2H). MS m/z: 311.1(M⁺).

제조예 5

N-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오벤즈아미딘의 합성

표제 화합물을 제조예 1에 개시된 과정에 따라 4-메틸티오벤조니트릴(0.50 g, 33.6 밀리몰) 및 4-플루오로아닐린(0.372 g, 33.6 밀리몰)으로부터 제조하였다(0.43 g, 49.3%, HPLC에 의한 순도 94.7%); mp 145-147 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.52(s, 3H), 6.93-6.94(m, 3H), 7.17-7.32(m, 5H). MS m/z: 261.1(M⁺).

제조예 6

N-(4-메틸페닐)-4-메틸티오벤즈아미딘의 합성

표제 화합물을 제조예 1에 개시된 과정에 따라 4-메틸티오벤조니트릴(2.50 g, 16.78 밀리몰) 및 4-메틸아닐린(1.789 g, 16.78 밀리몰)으로부터 제조하였다(2.05 g, 47.6%, HPLC에 의한 순도 79%); mp 143-145 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.33(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.75(bs, 2H, D₂O 교환 가능함), 6.87-6.89(d, 2H), 7.14-7.16(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H), 7.7-7.79(d, 2H). MS m/z: 257.1(M⁺).

제조예 7

4-메틸설포닐벤조니트릴의 합성

수(70 ㎖) 중의 옥손(18.42 g, 0.03 몰) 용액을 20 ℃에서 메탄올(50 ㎖) 중의 4-메틸티오벤조니트릴(1.49 g, 0.01 몰)의 격렬하게 교반된 용액에 적가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.3 g, 72.2%, mp 145-149 ℃)을 수득하였다. 상기 화합물을 다음 단계에 임의의 정제 없이 사용하였다.¹H-NMR(CDCl₃): δ 3.1(s, 3H), 7.8-7.9(d, 2H), 8.08-8.1(d, 2H).

제조예 8

N-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐벤즈아미딘의 합성

표제 화합물을 제조예 1에 개시된 과정에 따라 4-메틸설포닐벤조니트릴(2.00 g, 11 밀리몰)(제조예 7에 개시된 과정에 따라 수득됨) 및 4-메틸아닐린(1.18 g, 11 밀리몰)으로부터 제조하였다(1.25 g, 39.3%, HPLC에 의한 순도 90.7%); mp 187-189 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.34(s, 3H), 3.07(s, 3H), 4.92(bs, 2H, D₂O 교환 가능함), 6.87-6.89(d, 2H), 7.18-7.20(d, 2H), 8.01-8.03(d, 2H), 8.08-8.1(d, 2H). MS m/z: 289.1(M⁺).

실시예 1

5-시아노-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(1.345 g, 6.2 밀리몰) 및 N-(4-메틸티오-페닐)-4-클로로벤즈아미딘(1.7 g, 6.2 밀리몰)(제조예 1에 개시된 과정에 따라 수득됨)의 혼합물을 110 내지 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기와 같이 수득된 검질 덩어리를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.1 g, 수율 44.4%, HPLC에 의한 순도 94.6%); mp 206-207 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.47(s, 3H), 2.66(s, 3H), 6.99-7.01(d, 2H), 7.18-7.30(m, 6H). IR(KBr)㎝^-1: 2218(-CN), 1672(-C=O). MS m/z: 400.1(M⁺).

실시예 2

5-시아노-2-(4-플루오로메틸)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

표제 화합물을 실시예 1에 개시된 과정에 따라 에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(1.25 g, 5.76 밀리몰) 및 N-(4-메틸티오-페닐)-4-플루오로벤즈아미딘(1.50 g, 5.76 밀리몰)(제조예 2에서 수득됨)으로부터 제조하였다(1.8 g, 81.8%, HPLC에 의한 순도 99.4%); mp 204-207 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.46(s, 3H), 2.67(s, 3H), 6.94-7.01(m, 4H), 7.17-7.26(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H). IR(KBr)㎝^-1: 2218(-CN), 1678(-C=O). MS m/z: 384(M⁺).

실시예 3

5-시아노-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

표제 화합물을 실시예 1에 개시된 과정에 따라 에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(1.345 g, 6.2 밀리몰) 및 N-(4-메틸티오-페닐)벤즈아미딘(1.50 g, 6.2 밀리몰)(제조예 3에서 수득됨)으로부터 제조하였다(1.28 g, 수율 56.6%, HPLC에 의한 순도 98.8%); mp 204-205 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.45(s, 3H), 2.67(s, 3H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.15-7.17(m, 2H), 7.26-7.37(m, 5H). IR(KBr)㎝^-1: 2218(-CN), 1682(-C=O). MS m/z: 366(M⁺).

실시예 4

5-시아노-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

표제 화합물을 실시예 1에 개시된 과정에 따라 에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(1.0 g, 4.6 밀리몰) 및 N-(4-메틸티오-페닐)-4-트리플루오로메틸벤즈아미딘(1.50 g, 4.8 밀리몰)(제조예 4에 개시된 과정에 따라 수득됨)으로부터 제조하였다(1.6 g, 80.1%, HPLC에 의한 순도 99.3%); mp 228-229 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.46(s, 3H), 2.66(s, 3H), 6.99-7.01(d, 2H), 7.17-7.19(d, 2H),7.46-7.48(d, 2H), 7.54-7.56(d, 2H). IR(KBr)㎝^-1: 2215(-CN), 1680(-C=O). MS m/z: 434.2(M⁺).

실시예 5

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

표제 화합물을 실시예 1에 개시된 과정에 따라 에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(0.334 g, 1.54 밀리몰) 및 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오벤즈아미딘(0.40 g, 1.54 밀리몰)(제조예 5에서 수득됨)으로부터 제조하였다(0.32 g, 54.3%, HPLC에 의한 순도 99.2%); mp 219-221 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.46(s, 3H), 2.68(s, 3H), 7.05-7.12(m, 6H), 7.23-7.27(m, 2H). IR(KBr)㎝^-1: 2218(-CN), 1667(-C=O). MS m/z: 384(M⁺).

실시예 6

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

표제 화합물을 실시예 1에 개시된 과정에 따라 에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(0.848 g, 3.9 밀리몰) 및 N-(4-메틸페닐)-4-메틸티오벤즈아미딘(1.0 g, 3.9 밀리몰)(제조예 6에서 수득됨)으로부터 제조하였다(0.68 g, 46%, HPLC에 의한 순도 99.3%); mp 196-198 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.34(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.67(s, 3H), 6.99-7.01(d, 2H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.26-7.28(m, 2H). IR(KBr)㎝^-1: 2215(-CN), 1688(-C=O). MS m/z: 380.4(M⁺).

실시예 7

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

표제 화합물을 실시예 1에 개시된 과정에 따라 에틸 2-시아노-3,3-디메틸티오아크릴레이트(0.378 g, 1.74 밀리몰) 및 N-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐벤즈아미딘(0.5 g, 1.74 밀리몰)(제조예 8에서 수득됨)으로부터 제조하였다(0.43 g, 59.6%, HPLC에 의한 순도 99.1%); mp 242-244 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.34(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.04(s, 3H), 6.95-6.97(d, 2H), 7.15-7.17(d, 2H), 7.51-7.54(d, 2H), 7.82-7.84(d, 2H). IR(KBr)㎝^-1: 2217(-CN), 1696(-C=O). MS m/z: 412(M⁺).

실시예 8

5-카복시-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로피리미딘-6-온의 합성

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온(2.5 g, 6.59 밀리몰)(실시예 6에 개시된 과정에 따라 수득됨) 및 수산화 칼륨(40%, 25 ㎖) 용액의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙-수에 붓고, 묽은 염산으로 중화시키고 여과하였다. 상기와 같이 수득된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.12 g, 80.8%, HPLC에 의한 순도 91.6%); mp 173-175 ℃.¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.34(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.69(s, 3H), 7.16-7.18(d, 2H), 7.26-7.37(m, 4H), 7.92-7.94(d, 2H), 14.0(s, 1H, D₂O 교환 가능함). IR(KBr)㎝^-1: 3311(-COOH), 1702(-C=O). MS m/z: 398.5(M⁺).

본 발명의 화합물의 효능을 찾기 위해 사용된 약물학적 분석에 대한 실시예가 그의 프로토콜 및 결과와 함께 하기 개시되어 있다.

래트 카라기난 발 부종 시험

카라기난 발 부종 시험을 문헌[Winter et al., Proc. Soc. Exp Biol Me., 111, 544, 1962]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 수컷 위스타 래트를 선택하였으며 체중은 각 그룹 내에서 균등하였다. 래트를 물에 자유롭게 접근시키면서 18 시간 동안 금식시켰다. 상기 래트에게 0.5% 메틸셀룰로즈를 함유하는 비히클 중에 현탁된 시험 화합물을 경구로 투여하였다. 대조용 래트에게는 상기 비히클 만을 투여하였다. 1 시간 후에 상기 래트에게 0.9% 염수 중의 1% 카라기난 용액0.1 ㎖을 오른쪽 뒷발의 발바닥 아래 표면에 주입하였다. 발 두께를 0 시간째, 2 및 3 시간 후에 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 약물 처리된 동물들의 평균 발 팽창을 대조용 동물의 것과 비교하였다. 소염 활성을 대조용 그룹과 비교된 부종의 억제 %로서 나타내었다(Arzneim-Forsch/Drug Res 43(I), 1, 44-50, 1993; Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAID, In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, J. Lombardino, ed. 1985). 본 발명에서 선택된 화합물들의 데이터를 표 I에 요약한다. 궤양 형성에 대한 상기 화합물들의 역할을 평가하기 위해서, 동물들을 경부 탈구에 의해 죽이고 위를 회수하여 1% 포르말린(10 ㎖)으로 플러시시켰다. 상기 위를 보다 큰 곡률로 개방하였다. 출혈성 반점과 고랑이 육안으로 확인되었다. 위 병변의 존재 또는 부재를 기록하였다. 궤양의 발생률을 하나 이상의 위 궤양 또는 출혈성 미란이 나타난 래트의 수로부터 계산하였다.

실시예 번호	래트 발 부종 모델억제%(10 ㎎/체중 ㎏)	위궤양 유발 가능성(궤양 발병률%)
1	10	29
2	10	39
4	10	38.5
6	10	40.2

사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제 활성에 대한 생체 외 평가

본 발명의 화합물은 COX-2의 생체 외 억제를 나타내었다. 실시예에 예시된 화합물들의 COX-2 억제 활성을 하기의 방법에 의해 측정하였다.

인간 전혈 분석

인간 전혈은 선택적인 COX-2 억제제와 같은 소염 화합물의 생화학적 효능의 연구에 적합한 단백질 및 세포 풍부 환경을 제공한다. 인간 혈액에서 리포폴리사카라이드(LPS)는 COX-2 생산을 유도한다.

방법

신선한 혈액을 남성 지원자로부터 정맥 천자에 의해 칼륨 EDTA를 함유하는 튜브에 채혈하였다. 상기 대상자는 외견상 염증 상태가 없어야 하며 채혈 전 최소한 7 일 동안 NSAID를 취하지 않아야 한다. 혈액을 생체 외에서 아스피린으로 처리하여(10 ㎍/㎖, 0 시간) COX-1을 불활성화시키고, 이어서 시험 약제 또는 비히클과 함께 LPS(10 ㎍/㎖)로 처리하였다. 상기 혈액을 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하고, 그 후에 상기 튜브를 원심분리시키고, 혈장을 분리시켜 -80 ℃에서 보관하였다(J Pharmacol Exp Ther271, 1705, 1994; Proc Natl Acad Sci USA 96, 7563, 1999). 상기 혈장을 제조사(Cayman Chemicals, Ann Arbor, USA)에 의해 개략된 과정에 따라 캐이만 ELISA 키트를 사용하여 PGE2에 대해 분석하였다. 상기 혈장을 또한 제조사(Cayman Chemicals, Ann Arbor, USA)에 의해 개략된 과정에 따라 적합한 인간 ELISA 키트를 사용하여 TNF-α, IL-1β 및 IL-6에 대해 시험하였다. COX-2 억제에 대한 전형적인 결과를 표 II에 나타낸다.

실시예 번호	농도(μM)	COX-2 억제%
2	1	53.38
4	10	50.07
5	1	40.55
6	1	55.71

종양 괴사 인자 알파(TNF-α)

본 분석은 인간 단핵구로부터 TNF-α의 생산에 대한 시험 화합물의 효과를 측정한다. 화합물을 활성화된 단핵구에서 TNF-α의 생산을 하향 조절하는 능력에 대해 시험하였다. 시험 화합물을 인간 단핵구와 함께 3, 6 및 24 시간 동안 배양하였다. 리포폴리사카라이드를 사용하여 상기 단핵구를 자극하였다. TNF-α의 수준을 96 웰 포맷으로 수행된 효소-결합된 면역흡수 분석을 사용하여 정량 분석하였다. TNF-α 억제에 대한 전형적인 결과를 표 III에 나타낸다.

실시예 번호	농도(μM)	TNF-α 억제%
6	1	28.83

인터류킨-6(IL-6)

본 분석은 인간 단핵구로부터 IL-6의 생산에 대한 시험 화합물의 효과를 측정한다. 화합물을 활성화된 단핵구에서 IL-6의 생산을 하향 조절하는 능력에 대해 시험하였다. 시험 화합물을 인간 단핵구와 함께 3, 6 및 24 시간 동안 배양하였다. 리포폴리사카라이드를 사용하여 상기 단핵구를 자극하였다. 인터류킨-6의 수준을 96 웰 포맷으로 수행된 효소-결합된 면역흡수 분석을 사용하여 정량 분석하였다. IL-6 억제에 대한 전형적인 결과를 표 IV에 나타낸다.

실시예 번호	농도(μM)	IL-6 억제%
2	0.25	44.96
4	0.25	48.36
5	0.25	51.05
6	0.25	41.37

아주반트 관절염에 대한 억제 작용

화합물을 문헌[Theisen-Popp et al., Agent Actions 42, 50-55, 1994]에 따라 아주반트 유발된 관절염 래트에 대한 활성에 대해 분석하였다. 6 내지 7 주된 위스타 래트의 체중을 측정하고, 표시하고 그룹들, 즉 관절염이 유발되지 않은 음성 대조용 그룹(비-아주반트 대조용 그룹), 비히클 처리된 관절염 대조용 그룹, 시험 물질 처리된 관절염 그룹으로 할당하였다. 아주반트 유발된 관절염을 액체 파라핀 중에 현탁된 마이코박테리움 부티리컴(Mycobacterium butyricum)(Difco)을 오른쪽 뒷발의 발바닥 하부 영역에 주입함으로써 유발시켰다(J Pharmacol Exp Ther, 284, 714, 1998). 체중, 대측성 발 부피를 모든 그룹들에 대해 다양한 일수(0, 4, 14, 21)에서 측정하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 아주반트 주입 후 시작하여 21 일 동안 계속해서 경구 투여하였다. 21 일째에, 체중 및 오른쪽 및 왼쪽 뒷발의 발 부피, 비장 및 흉선 중량을 측정하였다. 또한, 양쪽 뒷발의 방사선 사진을 촬영하여 경골-발목뼈 관절의 완전성을 평가하였다. 뒷 무릎 관절 아래의 다리를 제거하여 1% 포르말린 염수에서 고정시켰다. 상기 실험의 끝에서, 혈장 샘플을 사이토킨, 인터류킨 및 프로스타글란딘에 대해 분석하였다. 위 병변의 존재 또는 부재를 또한 관찰하였다.

'시간'에 따라 반복된 측정을 사용한 변화에 대한 2-인자('처리' 및 '시간') 분석을 체중 및 발 부피에 대한 변화%에 적용시켰다. 후 hoc 던네트(Dunnett)의 시험을 수행하여 비히클에 대한 처리 효과를 비교하였다. 변화에 대한 일방 분석을 흉선과 비장 중량에 적용시킨 다음 상기 던네트의 시험을 수행하여 비히클에 대한 처리 효과를 비교하였다. 4, 14 및 21 일째에 발 부피에 대한 억제 %의 용량반응 곡선을 비 선형 최소 제곱 회귀를 사용하여 4-변수 로지스틱 함수에 합치시켰다. ID₅₀은 비히클로부터 50% 감소에 상응하는 용량으로서 정의되었으며 이를 상기 합치된 4-변수 식으로부터 내삽법에 의해 유도하였다.

생체 외 항암 활성

본 발명의 화합물을 또한 항암 활성에 대해 시험하였다. 각각의 시험 화합물을 8 개의 기관으로부터 얻은 한 벌의 60 개 인간 세포 주에 대해 스크리닝하였다. 상기 세포 현탁액을 특정 세포 유형에 따라 희석하고 표적 세포 밀도(세포 생육 특징을 기준으로 웰 당 5000 내지 40,000 개 세포)를 96-웰 미세 적정 플레이트에 가하였다. 접종물을 안정화를 위해 37 ℃에서 24 시간 동안 예비 배양시켰다. 목적하는 시험 농도의 2 배 희석물을 100 ㎕ 분액으로 0 시간 째에 미세 적정 플레이트 웰에 가하였다. 대개는 시험 화합물을 5 개의 10 배 희석액으로 평가하였다. 상기 시험에 사용된 최고의 웰 농도는 10^-4M이다. 이어서 상기 세포들을 시험 화합물의 존재 하에 5% CO₂분위기 및 100% 습도에서 추가로 48 시간 동안 배양시켰다. 상기 배양 기간의 완료 후에 부착 세포들을 트리클로로아세트산에 의해 상기 플레이트에 고정시켰다. 3 내지 5 회 세척 후에, 세포 층을 단백질 염색제인 설포르호다민 B로 처리하였다. 이어서 단백질 질량에 비례하는 광학 밀도를 515 ㎚의 파장에서 분광광도측정 플레이트 판독기에 의해 판독하였다. 항암 활성을 도 1 내지 4에 나타낸다.

Claims

하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X는 산소, 황 또는 NR이고, 여기에서 R은 수소, 하이드록실, 아실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 하이드록실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알콕시아미노 그룹을 나타내며;

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹은 SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고;

R³은 수소, SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 여기에서 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타내며; R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내며;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내며;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 COR⁹를 나타내며, 이때 R⁹는 하이드록실, 아미노, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 그룹을 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다.
제 1 항에 있어서,

A 및 B로 나타낸 고리 시스템이 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴,티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피롤릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴 중에서 선택되는 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체.
제 1 항에 있어서,

하기 중에서 선택되는 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체:

5-시아노-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐-2-(4-메틸설포닐-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-설파모일-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-1-(4-설파모일-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

2-(4-메탄설포닐-페닐)-4-메틸설파닐-6-옥소-1-(4-메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카복실산;

2-(4-메탄설파닐-페닐)-4-메틸설파닐-6-옥소-1-(4-메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카복실산;

2-(4-플루오로-페닐)-4-메틸설파닐-6-옥소-1-(4-메틸페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카복실산;

5-카복시-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-카바모일-2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-클로로-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

2-(4-클로로페닐)-4-메틸티오-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

2-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

1-(4-메틸페닐)-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

4-(5-시아노-4-메틸티오-6-옥소-2-페닐-6H-피리미딘-1-일)-벤젠설폰아미드;

4-(5-시아노-4-메틸티오-6-옥소-2-(4-메틸페닐)-6H-피리미딘-1-일)-벤젠설폰아미드 및

4-(5-시아노-4-메틸티오-6-옥소-2-페닐-6H-피리미딘-1-일)-벤젠설폰아미드.
하기 화학식 Ia의 화합물을 산성 조건 하에서 적합한 용매를 사용하여 하기화학식 Ib의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:

화학식 I

(상기 식에서,

X는 산소, 황 또는 NR이고, 여기에서 R은 수소, 하이드록실, 아실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 하이드록실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알콕시아미노 그룹을 나타내며;

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹은 SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고;

R³은 수소, SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 여기에서 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타내며; R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내며;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내며;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 COR⁹를 나타내며, 이때 R⁹는 하이드록실, 아미노, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 그룹을 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다)

화학식 Ia

(상기 식에서,

R은 (C₁-C₃)알킬 그룹을 나타내고,

X, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같다)

화학식 Ib

(상기 식에서,

모든 기호는 상기 정의한 바와 같다).
하기 화학식 Ic의 화합물을 산성 조건 하에서 적합한 용매를 사용하여 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:

화학식 I

(상기 식에서,

X는 산소, 황 또는 NR이고, 여기에서 R은 수소, 하이드록실, 아실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 하이드록실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알콕시아미노 그룹을 나타내며;

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹은 SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고;

R³은 수소, SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 여기에서 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타내며; R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내며;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내며;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐,알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 COR⁹를 나타내며, 이때 R⁹는 하이드록실, 아미노, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 그룹을 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다)

화학식 Ic

(상기 식에서,

R은 (C₁-C₃)알킬 그룹을 나타내고,

다른 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다)

화학식 Id

(상기 식에서,

다른 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다).
산화제를 사용하여, R¹및 R³그룹 중 임의의 하나가 SR⁷을 나타내고, 이때 R⁷이 알킬 또는 아릴을 나타내며, 다른 모든 기호가 제 1 항에 정의된 바와 같은 제 1 항에서 청구된 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체를 R¹및 R³그룹 중 임의의 하나가 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2를 나타내고 R⁸이 알킬 또는 아릴을 나타내고 다른 모든 기호가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체로 전환시키는 방법:

화학식 I
R¹및 R³그룹 중 임의의 하나가 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2를 나타내고 R⁸이 알킬 또는 아릴을 나타내고 다른 모든 기호가 제 1 항에 정의된 바와 같은 제 1 항에 청구된 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체를 R¹및 R³그룹중 임의의 하나가 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p가 1 또는 2이고 R⁸이 아미노 그룹을 나타내고, 다른 모든 기호가 제 1 항에 청구된 바와 같은 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체로 전환시키는 방법:

화학식 I
하기 화학식 Ie의 화합물을 클로로설폰산 및 암모니아와 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 정의한 바와 같은 하기 화학식 I의 신규의 피리미돈 유도체의 전환 방법:

화학식 I

(상기 식에서,

R¹및 R³그룹 중 어느 하나는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 p는 1 또는 2의 정수를 나타내고 R⁸은 아미노 그룹을 나타내며,

다른 모든 기호는 제 1 항에 정의한 바와 같다)

화학식 Ie

(상기 식에서,

R¹또는 R³은 수소를 나타내고,

다른 모든 기호는 제 1 항에 정의한 바와 같다).
하기 화학식 Ib의 화합물, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 Ib

상기 식에서,

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹및 R³은 상이하게 수소, SR⁷(이때 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타낸다) 또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내고;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다.
하기 화학식 Ib-2의 화합물을 메틸화제를 사용하여 메틸화시킴을 포함하는, 제 9 항에 정의된 화학식 Ib 화합물의 제조 방법:

화학식 Ib-2

상기 식에서,

모든 기호들은 제 9 항에 정의된 바와 같다.
하기 화학식 Ib-3의 화합물을 하기 화학식 Ib-4의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ib-2의 중간체의 제조 방법:

화학식 Ib-3

(상기 식에서,

R₁및 R₂는 모두 제 9 항에 정의한 바와 같다)

화학식 Ib-4

(상기 식에서,

모든 기호는 제 9 항에 정의한 바와 같다).
하기 화학식 Id의 화합물, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 Id

상기 식에서,

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹및 R³은 상이하게 수소, SR⁷(이때 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타낸다) 또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 이때 R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내고;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다.
하기 화학식 Ib-3의 화합물을 촉매 및 용매의 존재 하에서 하기 화학식 Id-1의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 12 항에 정의된 바와 같은 화학식 Id 화합물의 제조 방법:

화학식 Ib-3

(상기 식에서,

R₁, R₂및 m은 제 12 항에 정의한 바와 같다)

화학식 Id-1

(상기 식에서,

모든 기호는 제 12 항에 정의한 바와 같다).
제 1 항에 정의한 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물:

화학식 I
제 13 항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태인 약학 조성물.
제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태인 약학 조성물.
류마티스성 관절염; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수 백혈병; 허혈성 심장 질환; 죽상경화증; 암; 허혈-유발된 세포 손상; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 강직 척추염; 통풍 관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알러지성 비염; 궤양성 대장염; 과민증; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 악액질; I 형 및 II 형 당뇨병; 골 흡수 질환; 허혈성 재 관류 손상; 죽상경화증; 뇌 외상; 다발성 경화증; 대뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 감염으로 인한 근육통 및 발열; HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함) 및 헤르페스 대상포진 감염의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.
류마티스성 관절염; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 및 만성 골수 백혈병; 허혈성 심장 질환; 죽상경화증; 암; 허혈-유발된 세포 손상; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 강직 척추염; 통풍 관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알러지성 비염; 궤양성 대장염; 과민증; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 악액질; I 형 및 II 형 당뇨병; 골 흡수 질환; 허혈성 재 관류 손상; 죽상경화증; 뇌 외상; 다발성 경화증; 대뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 감염으로 인한 근육통 및 발열; HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함) 및 헤르페스 대상포진 감염의 예방 또는 치료를 위한, 제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
류마티스성 관절염; 파제트 병; 골다공증; 다발성 골수종; 포도막염; 급성 또는 만성 골수 백혈병; 췌장 β 세포 파괴; 골관절염; 강직 척추염; 통풍 관절염; 염증성 장 질환; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 건선; 크론병; 알러지성 비염; 궤양성 대장염; 과민증; 접촉 피부염; 천식; 근육 퇴행; 악액질; 라이터 증후군; I 형 및 II 형 당뇨병; 골 흡수 질환; 이식편 대 숙주병; 알쯔하이머병; 발작; 심근 경색; 허혈성 재 관류 손상; 죽상경화증; 뇌 외상; 다발성 경화증; 대뇌 말라리아; 패혈증; 패혈 쇼크; 독성 쇼크 증후군; HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스로 인한 근육통, 발열, 헤르페스 바이러스 또는헤르페스 대상포진 감염의 예방 또는 치료를 위한, 제 14 항에 청구된 바와 같은 조성물의 용도.
TNF-α 및 IL-1 중 어느 하나 또는 이들 모두의 혈장 농도를 강하시키기 위한 제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.
TNF-α 및 IL-1 중 어느 하나 또는 이들 모두의 혈장 농도를 강하시키기 위한 제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
TNF-α 및 IL-1 중 어느 하나 또는 이들 모두의 혈장 농도를 강하시키기 위한 제 14 항에 청구된 바와 같은 조성물의 용도.
IL-6 및 IL-8 중 어느 하나 또는 이들 모두의 혈장 농도를 강하시키기 위한 제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.
IL-6 및 IL-8 중 어느 하나 또는 이들 모두의 혈장 농도를 강하시키기 위한 제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
IL-6 및 IL-8 중 어느 하나 또는 이들 모두의 혈장 농도를 강하시키기 위한 제 14 항에 청구된 바와 같은 조성물의 용도.
통증 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도

.
통증 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
통증 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 14 항에 청구된 바와 같은 조성물의 용도.
프로스타글란딘 생산을 감소시키기 위한 제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.
프로스타글란딘 생산을 감소시키기 위한 제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
프로스타글란딘 생산을 감소시키기 위한 제 14 항에 청구된 바와 같은 조성물의 용도.
사이클로옥시게나제 효소 활성을 감소시키기 위한 제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.
제 34 항에 있어서, 사이클로옥시게나제 효소가 COX-2 또는 COX-3인 화합물의 용도.
사이클로옥시게나제 효소 활성을 감소시키기 위한 제 3 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
제 35 항에 있어서, 사이클로옥시게나제 효소가 COX-2 또는 COX-3인 화합물의 용도.
하기 화학식 Ie의 화합물, 그의 유도체, 동족체, 토오토머형, 입체이성체, 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 Ie

상기 식에서,

X는 산소, 황 또는 NR이고, 여기에서 R은 수소, 하이드록실, 아실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 하이드록실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알콕시아미노 그룹을 나타내며;

A 및 B로 나타내는 고리들은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;

R¹은 수소를 나타내고;

R³은 수소, SR⁷또는 S(O)_pR⁸을 나타내고, 여기에서 R⁷은 알킬 또는 아릴을 나타내며; R⁸은 알킬, 아미노 또는 아릴 그룹을 나타내고; p는 1 또는 2의 정수를 나타내며;

R²및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 카복실산 또는 그의 유도체를 나타내며;

R⁵및 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 니트로소, 아미노, 포르밀, 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬설파닐, 설파모일, 알콕시알킬 그룹 또는 COR⁹를 나타내며, 이때 R⁹는 하이드록실, 아미노, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 그룹을 나타내고;

m은 0 내지 2 범위의 정수이고;

n은 0 내지 2 범위의 정수이다.
제 37 항에 있어서,

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐-페닐)-4-메틸티오-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐-2-(4-메틸설포닐-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸설포닐-2-(4-메틸티오-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

5-시아노-1-(4-메틸페닐)-4-메틸티오-2-(4-설파모일-페닐)-1,6-디하이드로-피리미딘-6-온;

중에서 선택된 화학식 Ie의 신규 피리미돈 유도체.